KR20040030820A - 여드름의 치료 또는 예방을 위한 보툴리눔 독소 - Google Patents
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Abstract
보툴리눔 독소는 여드름을 유발하는 일련의 현상을 저해하는데 사용될 수 있다. 보툴리눔 독소 A의 전임상 연구 결과는 극적이었다. 보툴리눔 독소는 부교감신경 효과를 통하여 땀샘 활성을 저해하고 각화세포 이동, 항-염증 효과, 항-안드로겐 효과를 촉진함으로써 이런 결과를 달성하는 것으로 생각된다. 보툴리눔 독소는 여드름의 생성을 감소시키고 예방하는데 중요한 역할을 할 수 있다.
Description
심상성 여드름(
acne vulgaris
)
심상성 여드름(acne vulgaris)은 생명을 위협하지는 않지만 영향을 받은 개체에게 상당한 문제를 초래할 수 있다. 심각도 및 다른 인자에 기초하여, 불응성 여드름은 심리적인 고통을 초래하고 영향을 받은 개체에 상당한 경제적ㆍ감정적 비용을 유발할 수 있다. 최근에 여드름 치료에서 일부 성공 사례가 있긴 하지만, 특히 성인 여성에서 치료 실패가 훨씬 일반적이다. 대부분의 성인은 성장하면서 여드름으로부터 벗어나지만, 일부는 의학의 지속적인 진보에도 불구하고 사춘기동안 계속 고통을 받는다. 불행하게도, 현재 사용중인 가장 강력한 여드름 치료제는 기형유발성(teratogenic) 치료제로서 전신 투여되는데, 이는 많은 여성에게 중요한 문제이다. 최소한의 부작용으로 여드름의 좀더 국소적이고 효과적인 치료가 여전히 필요하다.
사춘기동안 가장 흔히 발생하는 여드름은 여러 인자의 영향을 받는다. 병리는 피지선(sebaceous gland), 모낭(털구멍), 연모(Vellus hair)로 구성되는 모피지선 모낭(pilosebaceous follicle)에 중심한다. 면표(comodone)(흑두 또는 백두)의 생성을 촉진하는 인자는 다음과 같다: (1) 증가된 피지 생산; (2) 염증성 매개물질에 의한 피부와 모낭의 염증; (3) 모낭의 상부 영역에서 과다각화(hyperkeratinization)와 폐색; (4) 여드름균(Propionibacterium acnes, 프로피오니박테리움 아크네스)에 의한 모낭의 전이증식(colonization).
사춘기는 순환 안드로겐, 특히 디하이드로에피안드로스테론 설페이트(DHEAS)의 수준 증가로 특성화된다. 증가된 안드로겐 수준은 피지선을 확대시키고 피지 생산을 증가시키는 것으로 생각된다. 대부분의 여드름 환자에서 호르몬 수준이 정상적이긴 하지만, 증가된 피지 생산은 여드름에서 중요한 역할을 수행한다. 가령, 피지 생산 속도와 여드름의 심각도간에 상관관계가 존재한다. 이에 더하여, 여드름 환자에서는 리놀산이 결핍된 피질이 만들어지는데, 이는 비정상적 각화와 모낭 폐색의 잠재적 원인이 된다.
증가된 피지 수준에 반응하여, 그람 파지티브 혐기성 디프테로이드 박테리아인 여드름균(Propionibacterium acnes)이 피지 모낭을 전이증식한다. 여드름균(P. acne)은 호중구(백혈구의 일종, 다형핵 백혈구 또는 PMN)의 화학-유인물질로 작용함으로써 여드름을 악화시킨다. 호중구는 여드름균(P. acne)을 섭취하고, 따라서 모낭 벽을 손상시키는 다양한 가수분해 효소를 방출시킨다. 이후, 방출된 모낭 내용물은 피부에 침투하여 농포, 홍반성 구진 또는 작은 혹과 같은 염증 반응을 유발한다. 별도의 루트에서, 여드름균(P. acne)은 트리글리세리드를 유리 지방산으로 가수분해시킬 수 있는데, 유리 지방산 역시 염증과 모낭 폐색을 증가시킨다. 여드름균(P. acne)은 면역계의 보체 성분을 활성화시킬 수도 있는데, 이들 성분 역시 모낭 폐색을 유발할 수 있다.
모낭에는 피부 표면에 인접하는 세포층인 편평 상피(squamous epithelium)가 정렬되어 있다. 여드름에 민감한 개체에서. 이런 내층(lining)으로부터 세포의 발산(shedding)은 세포의 보존을 촉진하는 세포내 유착(adhesion)의 수준 증가로 인하여 저해되는 것으로 보인다. 보존된 세포는 모낭을 폐색하여 면표를 유발할 수 있다. 이런 저해된 발산의 정확한 원인은 확인되지 않았지만 상피 분화에서 비정상이나 비정상적 피지 조성(예, 리놀산의 결핍)과 연관하는 것으로 생각된다.
또한, 증가된 피지 수준은 각화세포를 자극하여 인터루킨-1의 방출을 유발할 수 있는데, 인터루킨-1 역시 모낭 과다각화를 유발할 수 있다.
이들 여드름-유발 루트 각각에서 최종적인 공통 경로는 모낭 폐색이다.
현재의 여드름 치료제
현재 사용중인 여드름 치료제는 여드름 캐스케이드의 다양한 단계를 목표한다. 가장 일반적으로 사용되는 치료제는 국소성 과산화벤조일인데, 이는 항생 효과를 나타내고, 유리 지방산을 감소시켜 염증과 모낭 폐색을 감소시킨다.
국소와 전신 항생제는 여드름균(P. acne)을 표적하는데 사용된다. 이런 목적으로 사용되는 항생제는 에리트로마이신, 테트라사이클린, 클린다마이신, 독시사이클린 등이다. 하지만, 항생제가 장기간 사용되면 여드름균(P. acne)의 저항성 균주가 발생하게 된다.
국소와 전신 레티노이드(비타민 A의 유도체)는 모낭의 각화를 정상화시켜, 모낭 폐색과 파괴를 감소시키는데 사용된다. 여드름에 매우 효과적인 전신 이소트레티노인(Accutane™)은 불행하게도 심각한 부작용, 특히 기형(teratogenicity)을 유발한다. 국소 레티노이드에는 이소트레티노인과 화학적 구조가 유사한 트레티노인(Retin-A™)이 포함된다.
여드름 치료와 관련된 선행 기술은 다음과 같은 2가지 리뷰 논문에 요약되어 있다: D. Krowchuk, "Managing Acne in Adolescents,"Pediatric Dermatology, vol. 47, pp. 841-857 (2000); B. Johnson et al.,"Use of Systemic Agents in the Treatment of Acne Vulgaris,"American Family Physician, vol. 62, pp. 1823-1830, 1835-1836 (2000).
여드름 치료제가 발전하면서 여러 원인이 좀더 명확하게 인식되었다. 대부분의 치료제는 케라틴 생산의 정상화(예, 레티노이드 사용을 통하여), 또는 박테리아 전이증식의 조절을 목표한다. 본원의 발명자들이 인지한 바에 의하면, 선행 치료제는 여드름을 유발하는 모낭 폐색의 요인인 땀샘 생산 또는 각화세포 이동을 목표하지 않았다.
보툴리눔(botulinum) 독소와 약리학
혐기성 박테리아인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 유사한 신경독성 효과를 보이지만 항원적으로 구별되는 여러 독소: 혈청형 A-G를 생산한다. 이들 독소는 신경근 접합점과 신경샘 접합점에서 아세틸콜린의 방출을 저해하는 강력한 신경마비제이다(M.F. Brin, "Botulinum toxin: Chemistry, Pharmacology, Toxicity, and Immunology," Muscle and Nerve Supp. 6, pp. S146-S168 (1997); I. Kinkelin et al.,"Effective Treatment of Frontal Hyperhidrosis with botulinum toxin A,"Brit. J. Dermatol., vol. 143, pp. 824-827 (2000)).
아세틸콜린의 합성과 저장 모두 보툴리눔 독소의 영향을 받지 않는다. 따라서, 이의 효과는 일시적이다. 보툴리눔 독소는 엔도솜 막을 통하여 세포질로 침투하고, 여기서 아세틸콜린의 분비가 차단된다. 보툴리눔 독소는 항-염증 효과를 보유하는 것으로 보인다. 샘 기능에 대한 보툴리눔 독소의 효과 연구에서, 이런 효과는 콜린성 부교감신경의 전시냅스 말단에서 나타나는 것으로 밝혀졌다.
보툴리눔 독소 A(Botoxㄾ , Allergan(Irvine, California); Dysportㄾ , Ipsen Limited(Maidenhead, Berkshire, United Kingdom))는 신경샘과 신경근 접합점 모두에서 특정한 치료 목적으로 사용되고 있다. 이의 일시적인 신경근 차단은 사시(
strabismus), 편두통, 아칼라지아(achalasia), 반측안면경련증(hemifacial spasm), 주름살(rhytids), 경직성 부전실성증(spastic dysphonia)의 치료를 비롯하여 다양한 용도가 확인되었다. 이의 주사는 이들 목적에 안전하고 효과적이며 부작용이 국소 부종과 주변 근육의 일시적인 쇠약과 같이 경미한 것으로 검증되었다. 보툴리눔 독소 A와 B는 이를 사용하는 환자에서 내약성인 것으로 보고되었다.
피내 보툴리눔 독소 A는 겨드랑이, 손바닥, 태양, 이마다한증(hyperhidrosis)(과도한 발한) 및 미각성 다한증(프라이 증후군)의 주요 치료제로 부상하였다. 또한, 이는 주로 샅(groin)과 겨드랑이 주름(높은 습도 부위)에 영향을 주는 양성 가족성 천포창(pemphigus)인 헤일리 헤일리 병(Hailey-Hailey disease)에서 수술의 효과적인 대안인 것으로 밝혀졌다.
여러 연구에서, 사람 조직에서 보툴리눔 독소 A의 장기 효과는 관찰되지 않았다. 조직학적 연구에서, 치료에 기인한 신경 섬유 퇴행 및 땀샘 위축은 관찰되지 않았다. 보툴리눔 독소 A에 대한 항체는 보툴리눔 독소 A 주사를 받은 환자중 5% 미만에서 관찰되었다. 보툴리눔 독소 A 주사에 따른 과민증 사례는 보고된 바가 없다.
보툴리눔 독소 B(Myobloc™과 NeuroBloc™, Elan Pharmaceuticals(Dublin, Ireland))는 경부 긴장성 이상(cervical dystonia) 환자를 치료하는데 FDA로부터 사용 승인을 받았다.
7가지 보툴리눔 독소 혈청형(A-G) 모두 Metabiologics, Inc.(Madison, Wisconsin)로부터 상업적으로 구입가능하다.
신경근 접합점 차단
보툴리눔 독소 A의 첫 임상적 사용 및 사시(strabismus) 치료에서 이의 사용은 1970년대에 보고되었다. 소량의 외안근(extraocular muscle)을 주사하면, 근육이 재조정되고 안구가 교정(straightening)되며 일부 경우에 시각 조준이 향상되었다. 이후, 보툴리눔 독소 A는 여러 다른 기능적ㆍ미용적 목적의 치료에 사용되었다. 이는 발성장애(dysphonia), 안검경련증(blepharospasm),반측안면경련증(hemifacial spasm), 사경(torticollis), 경부 긴장성 이상(cervical dystonia)을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 최근에는 특히 주름살을 치료하는 안면 성형술에 사용되고 있다.
1990년에, 보툴리눔 독소 A는 서로 다른 근육 군(muscle group)을 주사하여 경직성 양마비(spastic diplegia)를 치료함으로써 이동성과 비이동성 뇌성 마비(cerebral palsy)에 효과가 보고되었다. 가령, 손발 긴장성 이상과 경직에 대한 보툴리눔 독소 A의 효과와 관련된 이중 맹검 위약-대조 연구에서 의미있는 주관적ㆍ객관적 효과가 관찰되었다.
American Academy of Ophthalmology, American Academy of Neurology, American Academy of Otolaryngology, National Institutes of Health 모두 다양한 임상적 질환에 대한 보툴리눔 독소 A의 치료 효능을 뒷받침하는 성명을 발표하였다. 보툴리눔 독소 A가 사용되는 질환은 안검경련증, 사시, 경부 긴장성 이상, 사경증, 주름살, 반측안면경련증, 안면경련증, 경련성 발성장애, 국한성 손 긴장성 이상, 과다기능성 안면 주름살, 프라이 증후군, 다한증, 성인 경직, 뇌성 마비에서 경직의 보조 치료, 하악근의 비정상적 긴장, 다른 긴장성 이상 등이다.
신경샘 접합점 차단
신경샘 접합점에서 항콜린제로서 보툴리눔 독소 A의 효과는 신경근 접합점에서처럼 광범위하게 조사되지는 않았다. 국한성 다한증에 대한 피내 보툴리눔 독소의 효과를 조사하는 임상 연구에서, 주사된 부위에서 발한이 3 내지 7일 이내에 완전히 소멸되는 것으로 관찰되었다. 부작용은 보고되지 않았고, 5개월간의 추적 조사동안 다한증은 임상적으로 재발하지 않았다(I. Kinkelin et al., "Effective Treatment of Frontal Hyperhidrosis with botulinum toxin A," Brit. J. Dermatol., vol. 143, pp. 824-827(2000)).
미각성 다한증은 보툴리눔 A의 효과가 입증된 다른 신경샘 기능이상이다. 미각성 다한증(또는 프라이 증후군)은 뺨 피부가 식사동안 과도하게 발한하는 무력화 질환이다. 이 증후군은 이하선절제술(parotidectomy)이후에 종종 발병하고, 안면의 땀샘을 약화시키는 부교감신경 섬유를 재생시키는 오인명령(misdirection)에 기인하는 것으로 보인다. 피내 보툴리눔 독소 A는 환자에서 안면 쇠약의 임상적 흔적없이 6개월 이상동안 발한을 현저하게 감소시키거나 예방하는 것으로 보고되었다.
턱밑샘(submandibular gland)에 주사된 보툴리눔 독소 A는 혀 신경의 자극으로 타액분비를 현저하게 감소시키는 것으로 보고되었다. 이런 감소된 타액분비는 일시적이고 샘의 샘꽈리 세포(acinar cell)에 직접적인 독성을 보이지 않았다(D. Suskind et al., "Clinical study of botulinum A toxin in the treatment of sialorrhea in children with cerebral palsy,"Laryngoscope, vol. 112, pp. 73-81 (2002)).
또한, 개(canine)를 이용한 연구에서 부교감신경에 의해 조절되는 현상인 혈관운동신경성 비염이 국소성 보툴리눔 독소 A에 반응하는 것으로 밝혀졌다.
신경근 접합점에서 보툴리눔 독소 A의 작용 기간은 대략 3개월이지만, 샘 수준에서는 좀더 오랜 기간동안 효과가 지속하는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 A는미각성 다한증 환자에서 12개월 이상동안 땀 분비 감소(anhydrosis)를 유도하였다. 작용 기간의 차이에 대한 이유는 분명하지 않다. 이의 가설은 신경근 시냅스에서 SNAP-25(보툴리눔 독소에 의해 절단되는 단백질)의 좀더 높은 재-합성 비율 및 샘 조직에서보다 근육 섬유에서 좀더 넓은 영역의 축삭 발아(axonal sprouting)와 연속 신경재지배(consecutive reinervation)이다.
본원의 발명자들이 인지한 바에 의하면, 보툴리눔 독소가 여드름의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다고 제안한 선행 기술은 없다.
본원은 35 U.S.C.ㄷ 119(e)하에 2001년 7월 27일 제출된 미국 분할 출원 60/308,205에 우선권을 주장한다.
본원 발명은 심상성 여드름(acne vulgaris)을 치료하거나 예방하는 방법, 특히 여드름을 치료하거나 예방하기 위한 보툴리눔 독소의 용도에 관한다.
본원의 발명자들은 보툴리눔 독소가 여드름을 유발하는 일련의 현상을 저해하는데 사용될 수 있다는 사실을 확인하였다. 보툴리눔 독소 A의 전임상 연구 결과는 극적이었다. 보툴리눔 독소는 부교감신경 효과를 통하여 땀샘 활성을 저해하고 각화세포 이동을 촉진함으로써 이런 결과를 달성하는 것으로 생각된다. 연관된 항-염증과 항-안드로겐 효과 역시 도움이 된다. 치료는 여드름의 재발을 저해하기 위하여 주기적으로, 바람직하게는 3 내지 6개월 간격, 좀더 바람직하게는 매 4개월마다 반복한다.
보툴리눔 독소는 적어도 3가지 서로 다른 경로를 통하여 여드름의 생성을 저해하는 것으로 생각된다. 첫째, 보툴리눔 독소는 땀샘에 의한 땀 생산을 저해한다. 감소된 발한 작용은 여드름균(P. acnes)의 성장을 감소시킴으로써 여드름을 임상적으로 개선할 수 있다. 따라서, 발한 작용을 감소시키는 보툴리눔 독소의 능력은 감소된 여드름을 결과한다. 둘째, 각화세포에 의한 낭포 폐색은 여드름을 유발하는 다양한 루트에서 최종적인 공통 경로이다. 각화세포 이동은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 고용량 자극에 의해 저해된다. 아세틸콜린의 방출을 저해함으로써, 보툴리눔 독소는 각화세포의 이동을 간접적으로 증가시키고, 따라서 낭포 폐색을 감소시킬 수 있다. 셋째, 사춘기동안 안드로겐 격동은 여드름의 공지된 선동자이고, 안드로겐은 아세틸콜린 수용체 숫자를 증가시킨다. 흥미롭게도, 안드로겐 수용체는 낭포 폐색에 중요한 모피지 도관 각화세포(pilosebaceous duct keratinocyte)에서 발견된다. 따라서, 사춘기동안 안드로겐은 모피지 각화세포에서 아세틸콜린 수용체 개체수를 증가시키고, 증가된 아세틸콜린 자극을 통하여 각화세포 이동을 더욱 저해하는 것으로 생각된다. 아세틸콜린의 방출을 저해함으로써, 보툴리눔 독소는 모피지 각화세포에서 아세틸콜린 수용체 숫자를 감소시키고, 따라서 감소된 아세틸콜린 자극을 통하여 각화세포 이동을 증가시킨다. 이에 더하여, 보툴리눔 독소는 항-염증 효과를 보인다.
본원 발명을 실시하기 위한 양식
실시예 1
"표지 환자"는 사춘기이후 심각한 낭포성 여드름으로 고생하고 있는 20대 후반의 한 백인 여성이었다. 그녀는 보툴리눔 독소 A 주사이후 여드름의 완전한 해결을 경험하였다. 그녀는 스피로놀락톤 및 3회 과정의 이소트레티노인을 비롯하여 여러 여드름 치료를 시도하였지만 실패하였다.
보툴리눔 독소 A의 주사이후, 깊은 낭포성 여드름으로 뒤덮였던 이마가 완전히 해결되었다.
현재, 그녀는 6개월마다 한번씩 이마, 턱, 뺨/비순(nasolabial)의 주름에 보툴리눔 독소 A 주사를 받고 있다. 대략 6개월후, 낭포가 재발하기 시작한다. 이들은 주사이후 일주일이내에 소멸된다. 주사는 서로 1.5 ㎝ 정도 이격하여 실시하고, 주사당 용량은 대략 2.5 U이다.
신체 검사에서 그녀는 피부가 매우 깨끗한 매력적인 금발 여성임을 과시하였다. 그녀의 안면 신경은 완전하였고 두개골 근육만 다소 약했다. 그녀는 보툴리눔 독소 A 주사 및 이에 따른 여드름 해결이 자신의 사회적ㆍ심리적 생활에 심대한 영향을 끼쳤다고 말한다.
이 환자의 상태에서 현저한 개선은 피부과 의사에 의해 확인되었다.
실시예 2
30대 초반의 한 백인 여성은 사춘기에 시작된 이후로 전통적인 치료제에 불응하는 심각한 낭포성 여드름을 보였다. 그녀는 여드름으로 인한 상처 자국이 심각하였다. 보툴리눔 독소 A는 그녀의 등에 주사되었다. 1주후 주사 부위에서 여드름이 현저하게 감소하였고, 1개월후 구진과 농포가 현저하게 감소하였다. 주변에는 활성 병소가 계속 존재했기 때문에, 주사가 완결된 부위에 주사 부위로부터 1 ㎝ 정도에 식별가능한 경계선이 나타났다. 서로 2-3 ㎝ 정도 이격된 주사 부위에 주사당 2.5 유닛(unit), 총 86 유닛의 보툴리눔 독소 A가 사용되었다.
이 환자의 상태에서 현저한 개선은 피부과 의사에 의해 확인되었다. 이런 개선은 구진과 농포의 재발에 앞서 대략 5개월동안 지속되었다.
실시예 3
사춘기 이후로 심각한 낭포성 여드름으로 고생했던 20세의 한 백인 남성은 얼굴, 목, 가슴, 등에 여드름 있었다. 그는 2회 과정의 이소트레티노인 및 여러 과정의 전신과 국소 항생제 치료를 받았지만 모두 실패하였다. 그의 유일한 다른 질환은 크론병이었다. 총 162 U의 보툴리눔 독소 A는 등에만 주사되었고, 여드름이 존재하는 다른 부위에는 주사되지 않았다. 1주후 주사 부위에서 여드름이 실질적으로 소멸하였고, 3주후 거의 완전히 소멸하였다. 대조적으로, 주사되지 않은 부위(즉, 얼굴, 목, 가슴)는 전혀 개선되지 않았다.
이 환자의 상태에서 현저한 개선은 피부과 의사에 의해 확인되었다. 이런 소멸은 5개월간의 추적 조사 기간동안 지속되었다.
최초 실험에서 보툴리눔 독소 치료를 검사받은 환자수(n=3)가 적긴 했지만, 통상적인 치료에 여드름이 불응했던 이들 환자 모두에서 극적인 개선이 관찰되었다. 이후, 소규모의 임상 실험이 실시되었는데, 이의 결과는 하기에 보고한다.
실시예 4
성인에서 심상성 여드름(acne vulgaris)의 예방이나 감소에 대한 피내 보툴리눔 독소 A(Botox™) 주사의 임상적 효과를 검사하기 위한 소규모 임상 연구가 진행되고 있다. 본원의 출원일까지 상기 연구가 진행 중이었지만, 일부 예비 결과는 가용하였다. 본 연구에 이용된 프로토콜은 다음과 같다:
본 연구는 개방-표지 예측 단일-기관 예비 조사이다. 15명의 피험자가 본 연구에 참여하게 된다. 모든 피험자로부터 숙지 동의를 받는다.
자격 기준
자격 기준은 다음과 같다:
포함
1. 남성이나 여성.
2. 최초 서면 조사에서 전반적으로 양호한 건강.
3. 얼굴과 등의 임상 검사와 사진 촬영의 수용
4. 블응성(전신 항생제를 비롯한 통상적인 치료에 반응하지 않는) 여드름의 진단.
5. 임신 검사에서 음성(여성).
6. 연구에 등록된 15명의 피험자중 적어도 10명에서 이마 또는 등에 낭포성 여드름이 있다(적어도 절반은 이마에 있어야 한다).
7. 최대 5명의 피험자에서 이마 또는 등에 비-낭포성 염증성 여드름이 있다(적어도 3명은 이마에 있어야 한다).
8. 피험자는 비-치료 대조군으로 봉사할 용의가 있어야 한다. 15명의 피험자중 3명은 비-치료 대조군으로 선정되었다(낭포성 군에서 적어도 2명; 비-낭포성 군에서 1명).
9. 본 연구의 자격 기준을 인식할 수 있고 동의서에 서명해야 한다.
10. 안면 검사 30분전에 화장품을 제거할 수 있는 용의.
배제
1. 기선(baseline) 이전에 12주(또는 그 이하)동안 에스트로겐이나 출산 조절약 치료를 받은 여성.
2. 여드름의 진단이나 평가를 방해할 수 있는 피부 질환이 있는 개체.
3. 임상 약물 연구에 현재 참여하고 있거나 또는 기선 방문으로부터 30일이내에 임상 약물 연구에 참여했었던 개체.
4. 건강 설문지에 의한 사정에서 당뇨, 고혈압, 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증과 같은 통제되지 않는 대사 질환이 있는 개체.
5. 최초 서면 조사에서 임신하거나, 수유하거나 또는 앞으로 6개월이내에 임신 계획이 있는 여성.
6. 보툴리눔 독소 A에 알레르기 또는 과민성이 있는 개체.
7. 이전의 임상 연구에서 비-협조, 치료 불응, 또는 불신임의 전력이 있는 개체.
8. 중증근무력증(Myasthenia Gravis) 또는 이톤 램버트 병(Eaton Lambert Disease)의 전력이 있는 개체
9. 최근 1.5개월 이내에 항생제 사용에 변화가 있었던 개체.
10. 아미노글리코시드, 항콜린에스테라제, 황산마그네슘 및 신경근 전달을 간섭하는 다른 약물이나 제품을 복용했던 개체.
11. 보툴리눔 독소 A 치료를 받고 있거나 여기에 노출된 적이 있는 개체.
피험자는 병력 및 연구이전의 면담과 검사 결과에 기초한 조사관의 판단으로 연구에 수용되었다. 각 피험자는 본 연구의 전체 과정을 이행할 것으로 기대된다.
연구의 실시
절차
방문 1 - 선별
예비 피험자는 건강/자격 설문지, 사진 공개 양식, 비밀 유지 계약, 숙지 동의 계약을 완결한다. 자격이 있는 사람은 얼굴과 등에 낭포성 또는 염증성 여드름의 존재를 검사받게 된다.
전술한 자격 기준을 충족하는 15명의 피험자는 본 연구에 등록하고, 1-3일내에 기선(baseline)에 복귀한다.
피험자는 여드름 위치(이마 또는 등)에 기초하여 치료군으로 배치한다. 각 피험자는 이마와 등중에서 한 곳만 치료받게 된다. 치료군의 무작위화는 방문 1과 2 사이에 진행된다(모든 피험자가 선별되고 등록된 이후).
방문 2 - 기선(baseline)
피험자는 자격 방문후 1-3일에 클리닉에 복귀한다. 치료군과 대조군의 모든 피험자가 주사전 설문지를 완결하였다.
숙련된 임상 채점자가 검사 부위에서 구진, 농포, 개방 면표, 폐쇄 면표, 낭포를 계산한다. 채점자는 또한, 병소의 홍반과 융기 및 주변 피부의 건조와 유질을 평가한다. 검사 부위에서 단일 교차-편광 사진을 촬영한다.
주사 직전에 검사 부위에 국소성 미용 크림을 도포한다. 연구 조사관은 이마에서 인접한 주사지점 사이에 1.5 내지 2 ㎝ 이격시켜 Botox™을 주사한다. 대조 환자는 식염수만 주사하였다. 하수증(ptosis)을 예방하기 위하여 이마로부터 1.5 ㎝보다 가깝게 주사하지 않았다. 주사의 피내 특성은 근육 약화의 가능성을감소시킬 것으로 전망된다(주름살을 치료하는 보툴리눔 독소 주사와 비교하여). 등에 주사는 피험자의 여드름 분포에 따라, 유사한 간격으로 실시한다. M. Naumann et al., "Focal Hyperhidrosis: Effective Treatment with Intracutaneous Botulism Toxin," Arch. Dermatol., vol.134, pp. 301-304(1998); M. Naumann et al., "Treatment of Gustatory Sweating with Botulism Toxin," Ann. Neurol., vol. 42, pp. 973-975(1997)에서 밝힌 바와 같이, 대략 2.5-3 생쥐 유닛의 Botox™을 각 부위에 주사한다. 희석은 0.05 cc당 3 유닛인데, 이는 보툴리눔 독소 A의 100 유닛당 1.66cc에 해당한다. 용량 상한선은 이마의 경우 80 유닛이고, 등의 경우 125 유닛이다. 피험자는 주사를 받은 후 30분동안 클리닉에 체류한다. 피험자의 현재 여드름 섭생은 지속한다.
피험자에게 추후 방문 일자를 통보한다. 임상의는 각 피험자와 함께 연구 과정을 재검토하고 가정용 서면 사본을 제공한다.
방문 3-7 - 추가 평가
피험자는 치료후 대략 1주, 2주, 4주, 8주, 12주(각각, 방문 3, 4, 5, 6, 7)에 클리닉에 복귀한다. 평가는 기선에서 밝힌 바와 같이 각 방문 시점에서 실시하지만, 주사는 추가로 투여하지 않는다. 각 방문에서, 피험자는 설문지를 완결한다; 숙련된 임상 채점자는 여드름 병소를 계산하고 병소 홍반과 융기를 채점하며 주변 피부의 건조와 유질을 채점한다. 검사 부위에서 단일 교차-편광 사진을 촬영한다.
부작용을 기록한다.
피험자가 예정된 검사에 불참하면, 직원이 피험자와 접촉하여 연구 과정에 계속 참여할 지를 확인한다. 피험자는 가능한 빨리 조사를 받거나, 또는 조사관의 판단으로 연구 방문을 생략할 수 있다. 연구에서 빠진 피험자는 문서로 기록한다.
실시예 5-9
예비 결과
전술한 바와 같이, 본 연구는 본원의 출원일까지 진행중이었다. 본 연구의 일부 예비 결과는 하기에 보고한다.
"등"군에서 5명의 피험자에 대한 12주후 결과는 표 1에 요약한다.
표 1 -- "등(back)"군(n=5)
변수 | 평균 기선 스코어 | 12주후 평균스코어 | 평균 변화,기선에서12주까지 | 평균 변화%기선에서 12주까지 | 평균의 표준 오차기선에서 12주까지 | P(변화, 기선에서 12주까지) |
구진 | 19.0 | 4.8 | -14.2 | -75% | 5.3 | 0.01** |
농포 | 1.8 | 0 | -1.8 | -100% | 2.5 | 0.18 |
개방 면표 | 5.4 | 1.8 | -3.6 | -90% | 4.4 | 0.14 |
폐쇄 면표 | 5.0 | 4.8 | -0.2 | -3% | 1.8 | 0.81 |
낭포 | 1.2 | 0.6 | -0.6 | -70% | 0.9 | 0.21 |
병소 홍반 | 1.8 | 0.9 | -0.9 | -55% | 0.6 | 0.02** |
병소 융기 | 1.6 | 0.8 | -0.8 | -50% | 0.6 | 0.03** |
건조 | 0.2 | 0.0 | -0.2 | -100% | 0.5 | 0.37 |
유질 | 0.2 | 0.2 | 0.0 | 0% | 0.0 | --- |
**= 통계학적으로 유의한 변화(P<0.05)
이들 예비 결과에 대한 시료 크기(n=5)가 작긴 했지만, 기선에서 12주까지 구진, 병소 홍반의 정도, 병소 융기의 정도에서 통계학적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 3가지 다른 수치에서 많은 수적 차이가 관찰되었는데, 이런 차이가 작은시료 크기로 인하여 통계학적으로 유의하지는 않았지만 추가의 데이터가 가용해지면 통계학적 유의성을 인정받게 될 것이다: 농포 수치, 개방 면표 수치, 낭포 수치. 시료 크기에 대한 동일한 단서(但書)를 고려하면, 이들 예비 결과는 폐쇄 면표 수치, 건조 발생, 유질 발생에서 치료로부터 최소한의 차이를 암시한다. 부작용이나 독성은 보고되지 않았다.
실시예 10 - 용량과 독성
중요한 고려 사항은 적절한 용량의 선택이다. 적절한 용량은 다른 표준 용량-반응 연구 및 독성 연구를 통하여 확립한다. 본 연구에서 치료의 표적 부위가 다한증의 표적 부위와 유사하기 때문에, 임상 연구에 유사한 용량이 선택되었다(M. Naumann et al., "Focal Hyperhidrosis: Effective Treatment with Intracutaneous Botulism Toxin," Arch. Dermatol., vol. 134, pp. 301-4 (1998); M. Naumann et al., "Treatment of Gustatory Sweating with Botulism Toxin,"Ann. Neurol. vol. 42, pp. 973-975 (1997)). 전반적인 가이드라인이 만들어져 있긴 하지만, 다한증에 대한 정확한 용량-반응 곡선을 정의하는 연구는 없었던 것으로 보인다(표 2 참조). 미국에서 엄격한 FDA 감독하에 제조되는 보툴리눔 독소 A의 임상적 제형은 생쥐 유닛으로 계량한다. 1 생쥐 유닛(1U)은 장관외 주사로 18-20g 암컷 Swiss-Weber 생쥐 군의 50%를 죽이는 보툴리눔 독소 A의 함량(LD50)으로 정의된다. 보툴리눔 독소 A의 사용에서 금기 사항은 거의 없다(주의: Botox® 유닛이 Dysport® 유닛보다 3-5배 강하다는 보고가 있다. 본 연구에 사용된 보툴리눔 독소A는 Botox® 이었다; 따라서, 이들 2가지의 상업적으로 가용한 보툴리눔 독소 A 제형의 효능에서 차이가 있다는 점에서 본원 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에 사용되는 "유닛"은 Botox® 유닛으로 해석한다).
표 2
사람 보툴리눔-A 독소
예측된 용량-반응
용량 단위 (U)
1 U = LD50생쥐0.04 ng
임상적 효능
환자의 반응에 따라 체중 ㎏당 1-12 U, 통상적인 최대량 400 U,
90일마다 1회 정도 투여; 일부 환자의 경우에 좀더 낮거나 높은 용량이 적합할 수도 있다
독성
경구: 3,000-250,000 U (원숭이)
장관외: 39 U / ㎏ (원숭이)
가정:
원숭이 LD50= 사람 LD50
성체 LD50= 3000 U
안전도 인자
독성 = 40 U/㎏
앞서 보고된 예비 연구에 기초하여, 대부부의 경우에 피내 주사는 0.5 또는 1 ㎝ 내지 10 ㎝ 정도, 바람직하게는 1.5 내지 3 ㎝ 정도 서로 이격되어야 하고 주사 부위당 용량은 1 U 내지 10 U 또는 20 U 정도, 바람직하게는 2 내지 3 U 정도의 보툴리눔 독소 A가 될 것으로 예상된다. 이들 용량은 주사에 대한 개별 반응에 기초하여 변경될 수 있다.
보툴리눔 독소는 피내 또는 피하로 주사된다. 대안으로, 보툴리눔 독소는 예로써 주름살을 줄이기 위하여 특정 안면 근육을 동시에 약화시키는 것이 바람직한 경우에, 유사한 용량으로 근육내 주사될 수 있다.
대안으로, 보툴리눔 독소는 유사한 임상적 효능을 제공하는 국소나 경피 크림, 겔, 연고, 로션, 에어로졸이나 스프레이, 분말, 페이스트, 고정 붕대 또는 다른 국소나 경피 투여제로 피부에 도포될 수 있다. 보툴리눔 독소의 표면 도포는 여드름의 염증성 측면인 면표성 여드름을 개선하는데 특히 도움이 되고, 국소 도포는 흡수를 증가시키는데 도움이 된다. 이런 국소 투여제는 반감기가 제한되기 때문에, 필요할 때 최적으로 재구성하고 이후 냉장고에 저장한다. 반감기는 pH를 약산성, 예를 들면 대략 5.6으로 조정함으로써 몇주 정도 연장할 수 있다. 국소 부형약은 당분야에서 국소 약제에 통상적으로 사용되는 다른 성분, 예를 들면 세면 부형약, 보습제, 연화제, 화학적 담체(예, DMSO), 당분야에 공지된 완충제를 함유한다. 활성 성분의 전형적인 농도는 흡수율과 독소 혈청형에 따라 5 내지 200 U/㎖이다. 일반적으로, 농도는 효과적인 투여 속도가 효과적인 보툴리눔 독소 주사에서와 대등하도록 조정한다. 초음파, 또는 전기생리학적 전류 장치, 예를 들면 이온도입(iontophoresis)의 활용은 국소 도포된 독소의 흡수를 강화시킬 수 있다. 국소 도포된 약물은 땀샘과 피지선에 도달하여 여기에 임상적인 영향을 주는 것으로 알려져 있다(F. Marzulli et al. (Eds.), "Dermatotoxicology and Pharmacology" in Advances in Modern Toxicology, vol 4, John Wiley and Sons, New York (1977)).
현재 상업적으로 가용한 제형에서, 보툴리눔 독소 A는 동결 보관되는 반면, 보툴리눔 독소 B는 실온에서 저장된다.
실시예 11과 12
2명의 여드름 환자에서 보툴리눔 A 독소의 국소 도포에 관한 예비 시험을 실시하였다. 어떤 유형의 여드름이 국소 치료에 잘 반응하는 지를 확인하기 위하여, 국소 도포의 추가적인 대규모 시험이 실시될 예정이다. 국소 치료의 경우에, 보툴리눔 독소 A는 0.5 ㎖ 용매당 100 유닛의 농도로 재구성하였다. 등-중앙 치료의 경우에 용매는 중성 점안액(ophthalmic solution)인 폴리비닐 알코올의 1.4% 수용액이었고, 좌측 등 치료의 경우에 용매는 방부제-없는 식염수이었다. 상기 용액의 0.2 ㎖ 또는 40 U 분액은 이탈을 피하기 위하여 Tegaderm™ 패치로 6 ㎝ x 4 ㎝ 부위에 4시간동안 부착하였다. 결과는 하기에 제시한다.
표 3
환자 1기선 | 환자 12주 | 환자 14주 | 환자 2기선 | 환자 22주 | 환자 24주 | |
병소,등-중앙 | ||||||
구진 | 5 | 1 | 0 | 1 | 10 | 2 |
농포 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
개방 면표 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
폐쇄 면표 | 0 | 2 | 1 | 11 | 0 | 4 |
작은 혹 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
병소,좌측 등 | ||||||
구진 | 5 | 3 | 3 | 10 | 5 | 3 |
농포 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
개방 면표 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
폐쇄 면표 | 0 | 6 | 2 | 4 | 1 | 2 |
작은 혹 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
이들 데이터에는 보툴리눔 독소의 국소 투여이후 여드름이 잠재적으로 개선되는 경향이 나타난다. 추가 연구가 진행되고 있다. 국소 도포에 대한 이들 최초 실험에서 환자의 적은 개체수로 인하여, 지금 시점에서 통계학적 분석은 의미가 없다. 여드름을 치료하기 위한 보툴리눔 독소의 국소 도포는 실용의 용이성 및 피부의 딱딱한 접합점에 염증이나 다른 문제가 존재하는 부위로 약제의 직접 전달의 용이성으로 인하여 적절한 실용 방법으로 궁극적으로 입증될 것이다.
실시예 13
국소나 피내 보툴리눔 독소 A 주사가 불응성 여드름의 발생률을 안전하고 효과적으로 예방하거나 감소시킬 수 있는 지를 확인하기 위한 추가적인 Ⅱ기 임상 시험이 실시될 예정이다. II기 임상 시험에 뒤이어, Ⅲ기 임상 시험이 실시될 것이다.
본원의 발명자들은 다른 이유(예, 주름살)로 보툴리눔 독소 치료를 받았던 환자의 부분 모집단 역시 하나의 부작용으로서 여드름의 개선을 우연히 경험했을 것으로 추정한다. 하지만, 본원의 발명자들이 인지하는 바에 의하면, 보툴리눔 독소 치료에서 이런 부작용의 존재를 암시하거나 또는 보툴리눔 독소와 여드름 개선 사이의 인관 관계가 있다고 암시하는 기존의 보고서는 전혀 존재하지 않았다.
본원 발명에서 보툴리눔 독소의 "효과량"은 임상적으로 유의한 수준으로, 여드름을 예방하거나, 여드름의 생성을 저해하거나 또는 여드름의 수준을 감소시킬 만큼 충분한 함량이다. "유의성"은 P<0.05 수준, 또는 당분야에서 특정 유형의 실험적 측정에 통상적으로 활용되는 통계학적 유의성의 다른 척도로 결정된다.
앞서 보고된 예비 실험에서는 보툴리눔 독소 A를 사용했지만, 다른 보톨리눔 독소 혈청형, 다시 말하면 보툴리눔 독소 B, C, D, E, F, G 역시 여드름을 치료하거나 예방하는 본원 발명의 방법에 사용될 수 있다. 적절한 용량과 독성은 보툴리눔 독소 A에서 밝힌 바와 같이 결정한다. 보툴리눔 독소 C는 2가지 변종, 신경독성 활성을 보유하는 변종과 이런 활성이 부재하는 변종이 존재하는 것으로 알려져 있다. 보툴리눔 독소 혈청형의 이런 변종이 존재한다는 점에서, 항-여드름 활성을 보이는 모든 변종의 사용은 본원 발명의 범주에 포함된다.
가령, 환자에서 특정 혈청에 대한 면역 반응이 발생하면 사용되는 혈청형을 교체할 수 있다. 용량 및 효과의 지속 기간은 혈청형 A에서 밝힌 계통의 실험으로 측정할 경우에 혈청형에 따라 서로 달라질 수 있다. 면역 반응이 발생할 가능성을 줄이기 위하여, 각 환자에서 최소한의 효과량을 사용하고 연속하는 치료 사이의 기간을 가능한 길게 한다.
본원 발명의 명세서에 언급된 모든 간행물은 참고 문헌으로 한다. 하지만, 서로 대립되는 내용이 있는 경우에, 본원 발명의 명세서가 우선한다.
Claims (29)
- 심상성 여드름(acne vulgaris)에 민감한 사람에서 심상성 여드름을 저해하는데 유용한 제약학적 조성물에 있어서, 심상성 여드름에 민감한 사람의 피부에서 하나 이상 부위에 투여되는 보툴리눔 독소 A의 효과량으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소 A의 피내 주사로 달성되고, 인접한 주사 부위는 0.5 내지 10 ㎝ 이격되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소 A의 피내 주사로 달성되고, 인접한 주사 부위는 1.5 내지 3 ㎝ 이격되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 피부의 민감한 부위에 보툴리눔 독소 A를 함유하는 조성물의 국소 도포로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 보툴리눔 독소 A의 피하 주사로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 보툴리눔 독소 A의 근육내 주사로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 주기적으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 3개월 내지 6개월의 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 4개월의 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소 A의 피내 주사로 달성되고, 각 부위에 1 U 내지 20 U의 보툴리눔 독소 A가 주사되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소 A의 피내 주사로 달성되고, 각 부위에 2 U 내지 3 U의 보툴리눔 독소 A가 주사되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 심상성 여드름에 민감하고 적어도 하나의 주름살을 보유하는 피부의 하나 이상 부위에 투여되는 보툴리눔 독소 A의 효과량으로 구성되는 제약학적 조성물에 의해 적어도 하나의 주름살이 추가로 저해되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 심상성 여드름(acne vulgaris)에 민감한 사람에서 심상성 여드름을 저해하는데 유용한 제약학적 조성물에 있어서, 심상성 여드름에 민감한 사람의 피부에서 하나 이상 부위에 투여되는 보툴리눔 독소의 효과량으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소의 피내 주사로 달성되고, 인접한 주사 부위는 0.5 내지 10 ㎝ 이격되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 피부의 여러 부위에 보툴리눔 독소의 피내 주사로 달성되고, 인접한 주사 부위는 1.5 내지 3 ㎝ 이격되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 피부의 민감한 부위에 보툴리눔 독소를 함유하는조성물의 국소 도포로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 보툴리눔 독소의 피하 주사로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 보툴리눔 독소 A의 근육내 주사로 달성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 주기적으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 3개월 내지 6개월의 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 투여는 심상성 여드름의 재발을 저해하기 위하여 4개월의 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 심상성 여드름에 민감하고 적어도 하나의 주름살을 보유하는 피부의 하나 이상 부위에 투여되는 보툴리눔 독소의 효과량으로 구성되는 제약학적 조성물에 의해 적어도 하나의 주름살이 추가로 저해되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 B인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 C인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 D인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 E인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 F인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 G인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 심상성 여드름에 민감하고 적어도 하나의 주름살을 보유하는 피부의 하나 이상 부위에 투여되는 보툴리눔 독소의 효과량으로 구성되는 제약학적 조성물에 의해 적어도 하나의 주름살이 추가로 저해되고, 상기 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 B, 보툴리눔 독소 C, 보툴리눔 독소 D, 보툴리눔 독소 E, 보툴리눔 독소 F, 보툴리눔 독소 G에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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