KR20040011471A - 항-감염제로서의 표면적 친양쪽성 중합체 - Google Patents

항-감염제로서의 표면적 친양쪽성 중합체 Download PDF

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KR20040011471A
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Abstract

본 발명은 표면적 친양쪽성 폴리페닐렌 및 헤테로아릴렌 중합체 및 이로부터 제조된, 살균 표면을 보유하는 물품에 관한 것이다. 본 발명의 중합체는 상기 표면과 접촉하여 존재하거나 또는 상기 살균 표면에 인접한 영역에 존재하는 미생물의 성장을 억제할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명은 고체 지지체에 표면적 친양쪽성 중합체를 부착시키는 방법을 개시하고 있다. 접촉 살균제로서의 유용성도 개시되어 있다.

Description

항-감염제로서의 표면적 친양쪽성 중합체{FACIALLY AMPHIPHILIC POLYMERS AS ANTI-INFECTIVE AGENTS}
종래 출원에 대한 참조
본 출원은 2001년 3월 8일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/274,145호를 우선권으로 주장한다.
정부 지원
본 발명은 부분적으로 미국 정부 기금 (NSF Grant DMR00-79909)에 의해 지원되었으며, 따라서 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 가질 수 있다.
친양쪽성 분자는 극성 및 비극성 특징의 독특한 부위를 나타낸다. 이러한 부위는 형태적으로 한정된 분자의 특이적인 독특한 부위로의 소수성 및 친수성 치환기의 치환으로부터 기인할 수 있다. 대안적으로는, 형태적 가요성의 분자 또는 거대분자는, 당해 분자 상의 소수성 및 친수성 치환기가 이 분자의 상이한 영역 또는 면으로 분리되는 질서화 구조를 채택할 수 있다. 통상 나타나는 친양쪽성 분자는 계면활성제, 비누, 세제, 펩티드, 단백질 및 공중합체를 포함한다. 이러한 분자는 적합한 용매 중에서, 또는 계면에서 자가 결집되어 다양한 친양쪽성 구조체를 형성하는 능력을 가진다. 이러한 구조체의 크기 및 형상은 친양쪽성 분자의 특정 조성 및 용매 조건, 예를 들어 pH, 이온 강도 및 온도에 따라 달라진다.
유일무이한 광범위-스펙트럼의 항미생물 특성을 가지는 친양쪽성 펩티드가 식물, 개구리, 나방, 누에, 돼지 및 인간을 포함하여 다양한 천연원으로부터 단리되었다 (H. G. Boman Immunol Rev. 2000 173: 5-16; R. E. Hancock 및 R. Lehrer, Trends Biotechnol. 1998 16: 82-88). 상기 화합물은 개구리의 피부로부터 단리된 마가이닌 1 (1) 및 더마셉틴 S1 (2)과, 멧누에나방 (cecropiamoth)으로부터 단리된 세크로핀 A (3)을 포함한다. 상기 천연 화합물은 광범위-스펙트럼의 항박테리아 활성을 가지며, 박테리아 내성이 쉽게 발전되되게 하지 않는다. 상기 화합물은 소수성 매질 중에서, 또는 소수성 표면 가까이에서 α-나선형 형태를 채택하는 성향을 가지며, 그 결과 표면적 친양쪽성인 비교적 저분자량의 펩티드이다 (즉, 상기 나선형 펩티드에 의해 생성되는 실린더의 1/3 ∼ 2/3는 소수성 측쇄를 가지는 반면, 하기:
GIGKFLHSAGKFGKAFVGEIMKS-CO2H (1)
ALWKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-CO2H (2)
KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2(3)
RGGRLCYCRRRFCVCVGR-NH2(4)
의 나머지 화합물은 친수성 측쇄를 가진다. 상기 친수성 측쇄는 중성 pH에서 주로 양으로 하전되어 있다. 소수성 아미노산은 대부분의 항-미생물 펩티드에서 총 잔기 갯수의 40-60%를 구성한다. 친양쪽성 펩티드의 선택성 (예를 들어 박테리아 대 인간 적혈구의 경우)은 전체 소수성에 따라 달라진다. 상기 화합물의 생물학적 활성은 소수성 (h) 잔기에 대한 하전 (c) 잔기의 비에 따라 달라진다. 상기 비가 1: 1 (c:h) ∼ 1:2 (c:h)로 변할 경우, 소수성 잔기를 더 많이 가지는 펩티드가 적혈구 막에 대하여 더욱 활성을 가지는 경향이 있다. 특정 아미노산의 존재 또는 측쇄의 3차 구조보다는 물리화학적 특성. 관련 펩티드가 포유류로부터 단리되었으며, 상기 항-미생물 펩티드는 선천적 면역 응답의 중요한 성분인 것으로 제안되었다 (Gennaro, R. 등, Biopoylmers (Peptide Science) 2000,55, 31).
이러한 관찰은 최근 β-아미노산으로 이루어진 펩티드 (β-펩티드)에까지 확장되었다. 상기 비천연 폴리펩티드 모방체도, 비록 α-나선형 및 β-시트형 구조의 정확한 기하학적 구조가 α-아미노산 올리고머에 의해 생성되는 것과는 상이하다 해도, 안정한 α-나선형 및 β-시트형 구조를 채택할 수 있다. 그러나, 소수성 및 친수성 잔기의 적합한 위치화에 의해 유사한 항미생물 특성을 가지는 친양쪽성 형태가 생성된다. 이는 또한 표면 친양쪽성 항미생물 화합물을 제조하는 데에 있어서 정확한 아미노산 서열과 비교하여 소수성 및 친수성 기의 반복 주기성의 중요성을 확인해 준다 (D. Seebach 및 J. L. Matthews, Chem Commun. 1997 2105;Hamuro, Y., Schneider, J. P., DeGrado, W. F., J. Am. Chem. Soc. 1999,121,12200-12201; D. H. Appella 등, J. Am. Chem. Soc., 1999 121, 2309).
나선형 이외의 2차 구조도 친양쪽성 화합물이 생성되게 할 수 있다. 프로테그린 (4)는 관련 항-미생물 펩티드 시리즈이다 (J. Chen 등, Biopolymers (Peptide Science), 2000 55 88). Cys6-Cys15와 Cys8-Cys13사이의 디설파이드 결합 쌍이 존재하면 사슬 말단에 의해 형성되며 β-턴에 의해 결합되는 친양쪽성의 단량체 항-평행형 β-시트가 생성된다. 친양쪽성 β-시트 형태는 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 둘 모두에 대한 항-미생물 활성에 필수적이다.
항-미생물 펩티드와 관련된 데이터는, 표면 친양쪽성, 펩티드 골격에 의해 형성되는 2차 구조 요소의 반대면 상의 극성 (친수성) 및 비극성 (소수성) 측쇄의 정렬이 상기 항-미생물 펩티드의 생물학적 활성에 책임이 있으며, 아미노산 서열, 임의의 특정 2차/3차 구조, 키랄성 또는 수용체 특이성은 그러하지 않음을 암시한다.
폴리아미드 결합이 결여된 적당하게 치환된 중합체도 친양쪽성 형태를 채택할 수 있다. 적합한 용매 중에서 나선형 구조체로 폴딩되는 메타 치환 페닐아세틸렌류를 합성하는 데에 고체상 화학 기술이 이용되었다 (J. C. Nelson 등, Science 1997 277: 1793-96; R. B. Prince 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2000 39: 228-231). 상기 분자는 모든 에틸렌 옥사이드 측쇄 포함 탄화수소 골격을 포함하여 극성 용매 (아세토니트릴)에 노출될 경우, 상기 골격은 접어져 상기 극성 용매와의 그의 접촉이 최소화된다. 메타 치환의 결과로서는, 바람직하게 폴딩된 형태가 나선형이다. 이러한 나선형 폴딩은, 폴딩 상태에서의 유리한 π-π 방향족성 상호작용의 중요성도 중요하기는 하지만, "소용매성 (solvophobic)" 에너지 면 덕분이다. 또한, 덜 극성인 용매 (CHCl3)를 첨가하면 나선형 구조체의 미폴딩이 일어나는데, 이는 상기 폴딩이 가역적임을 입증하는 것이다.
위치규칙적 (regioregular) 폴리티오펜 (5 및 6)은, 고도로 질서화된 π-스택 정렬체의 하나의 측면에는 소수성 측쇄를 포함하고 다른 측면에는 친수성 측쇄를 포함하며 상기 고도로 질서화된 π-스택 정렬체 중에 친양쪽성 형태를 채택하는 것으로 밝혀졌다. 상기 중합체는 나노회로의 제작에 유용한 박막을 형성한다 (Bjomholm 등, J. Am. Chem. Soc., 1998 120, 7643), 상기 물질은 본원에 정의된 바와 같은 표면적 친양쪽성체이지만, 상기 화합물의 생물학적 특성은 전혀 보고되어 있지 않다.
약간의 항미생물 특성을 보유하는 항미생물 펩티드가 표면 또는 벌크 물질 상으로 혼입되어 왔다. DuPont의 Haynie 및 동료는 항박테리아 펩티드의 활성이 고체 표면에 공유 결합에 의해 부착된다는 것을 조사하였다 (S. L. Haynie 등, Antimicrob Agents Chemother, 1995 39 : 301-7; S. Margel 등, J Biomed MaterRes, 1993,27: 1463-76). 다양한 천연 펩티드 및 드 노보 (de novo) 고안 펩티드가 합성되어 고체 지지체에 여전히 부착되어 있는 동안 활성에 대하여 시험되었다. 펩티드의 활성은, 고체 지지체에 부착될 경우, 펩티드가 그의 광범위한 활성 스펙트럼을 계속 유지하기는 하지만 감소하였다. 예를 들어 E14LKK라고 칭해지는 드 노보 고안 펩티드는, 고체상 비드에 부착될 경우 1.5 mg/ml인데 반하여 31 ㎍/ml의 용액 중 MBC (최소 살박테리아 활성, minium bactericidal activity)를 가진다. 상기 합성에 사용되는 수지인 펩신 (Pepsyn) K의 다공도는 박테리아에 비하여 작아 (0.1 ∼ 0.2 ㎛), 미생물은 상기 수지의 내부 내로 침투할 수 없다. 따라서, 대다수의 펩티드는 세포 결합에 이용될 수 없다. 항미생물 활성은 가용성 성분으로부터 생기지 않으며, 침출되거나 가수분해된 펩티드는 전혀 관찰되지 않고, 가용성 추출물은 불활성이었다. 이러한 연구는, 항미생물 펩티드가 심지어 고체 지지체에 부착되는 경우에도 그의 활성을 보유한다는 것을 매우 설득력있게 나타낸다. 그러나, 펩티드의 제시를 최적화하여 그의 능력을 증가시킬 필요가 존재한다.
항미생물 활성을 가지는 것으로 알려진 화학적 작용성을 포함하는 다른 항미생물 중합체 물질이 보고되었다 (J. C. Tiller 등, Proc Natl Acad Sci USA, 2001 98 : 5981-85). 이러한 연구의 대부분에서는, 포유류 세포에 대하여 독성인 것으로 알려진 알킬화 피리디늄 유도체와 같은 화학적 작용기가 사용된다. 항생제 시프로플록사신이 분해가능한 중합체 골격에 그래프팅되었다 (G. L. Y. Woo, 등, Biomaterials 2000 21: 1235-1246). 상기 물질의 활성은 중합체 골격으로부터의 활성 성분의 절단에 의존적이다.
소수성 및 친수성 측쇄를 랜덤하게 중합시켜 친양쪽성 특성을 가지는 중합체를 제조한 항-감염성 비닐 공중합체도 최근에 W. H. Mandeville III 등에 의해 기술되었다 (미국 특허 제6,034,129호). 상기 물질은 소수성 및 친수성 아크릴레이트 단량체의 중합에 의해 제조된다. 대안적으로는, 소수성 측쇄는 이온 기가 카르복실산에 결합된 친수성 아크릴레이트 단량체와 공중합되는 스티렌 유도체로부터 유도된다. 그러나 상기 중합체는 비교적 랜덤한 정렬의 극성 및 비극성 기를 가지며 본원에 정의된 것과 같은 표면적 친양쪽성을 가지지 않는다.
친양쪽성 중합체의 대안적 제조 방법은, 통상 각각 폴리프로필렌옥시 및 폴리에틸렌옥시 절편인 소수성 블록 (A) 및 친수성 블록 (B)로 이루어지는 블록 공중합체를 A-B, A-B-A 또는 유사 공중합체로 제조하는 것이다. 상기 공중합체도 본원에 정의된 것과 같은 표면적 친양쪽성을 가지지 않는다.
본 발명은 물질 상에 도료되거나 물질 내로 혼입될 수 있으며 살미생물 특성을 가지는 표면적 친양쪽성 중합체 화합물의 고안 및 합성과, 그의 고안 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 표면적 친양쪽성 중합체의 동정 및 고안 방법과, 미생물 성장의 방지 또는 제한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시 형태는 예시 및 기술 목적으로 선택되었으며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하려고 하는 것은 아니다. 본 실시 형태를 첨부된 도면에 예시하는데, 여기에서:
도 1은 친양쪽성 p-페닐렌 단량체인 Ⅰa 및 Ⅰb, 및 m-페닐렌 공중합체인 Ⅰg의 완전 구조를 나타내는 것이다.
도 2는 아릴렌 중합체 Ⅰ 및 4개의 헤테로아릴렌 단량체인 Ⅰc∼Ⅰf의 통상적인 예의 일반 구조를 나타내는 것이다.
도 3은 페닐렌 에티닐렌 올리고머의 합성을 나타내는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 하나의 목적은 장치, 물품 및 표면에 적용하거나 장치, 물품 및 표면 도처에 분산시킬 수 있으며 접촉시 미생물을 사멸시킬 수 있지만 종래의 소분자 항-미생물제보다는 더 서서히 환경 내로 침출되며 항-미생물 특성을 가지는 새로운 중합체 화합물을 제공하는 것이다.
상기 화학식 Ⅰ의 중합체 물질은 기재 표면 상에 필름으로 증착시키거나 기재 도처에 분산시켜 항-미생물 표면을 제공할 수 있다. 본 발명의 중합체 물질은 미생물 세포벽의 존재 하에 친양쪽성 특성을 보유하여 막을 파열시켜 이 유기체를 사멸시키도록 고안된 항-미생물 중합체이다. 또한 본 중합체 물질은 포유류 세포에 대하여 저독성을 가지도록 고안된다.
본 발명의 표면적 친양쪽성 중합체는, 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이거나 존재하지 않으며 A 및 B는 극성 및 비극성 기로 적절하게 치환된 방향족, 헤테로방향족 부분인 화학식 Ⅰ의 폴리페닐렌 및 헤테로아릴렌 화합물이다. R, R1및 R2는 특정 중합체 사슬에 적합한 말단 기이며, 그의 고안은 중합체 분야에서 잘 알려져 있다.
본 표면적 친양쪽성 중합체는 당해 분자의 극성 및 비극성 부위가 상이한 공간 부위로 분리되게 하는 반복 2차 구조 모티프를 채택할 수 있다. 항-미생물 중합체는 미생물의 세포 벽과 접촉되게 둘 경우 친양쪽성 형태를 채택하며, 친양쪽성 분자는 필수적인 세포 벽 기능을 파열시켜 미생물이 사멸되게 할 수 있다.
본 발명은 또한 표면적 친양쪽성 중합체를 배치함으로써 표면 상에서 미생물을 사멸시키는 방법을 제공한다. 표면적 친양쪽성 중합체를 혼입시키는 조성물의 제조 방법은 중합체의 용액 분산물 또는 현탁물을 제공하고 그를 표면에 적용하는 것을 포함한다. 대안적으로는, 조성물은 중합체를 플라스틱 내로 혼입시키고, 그 후 몰딩, 성형, 또는 압출시킴으로써 제조될 수 있다. 중합체를 전달하는 최적의 방법은 원하는 도료 두께 및 기재의 성질 및 배치와 표면적 친양쪽성 중합체의 물리적 특징을 포함하여 여러 요소에 따라 달라진다.
본 발명의 표면적 친양쪽성 중합체는 상당한 범위의 분자량을 가질 수 있다. 분자량이 약 0.8 kD ∼ 약 20 kD인 표면적 친양쪽성 분자가 기재 표면으로부터 더 침출되기 쉽다. 표면적 친양쪽성 중합체는 공유 결합, 이온 상호작용, 쿨롱 상호작용, 수소 결합 또는 교차 결합을 포함하여 임의의 적합한 방법으로 기재 상에 부착 또는 고정화될 수 있다. 본 발명의 중합체는 표면과 접촉하는 유기체만을 사멸시키는 표면-매개 살미생물제를 제공한다. 또한, 본 발명의 중합체는 장기간 동안 안정하며 그의 생활성을 보유하고, 새, 어류, 포유류 및 기타 고등 유기체에 대하여 비독성이다.
또한 본 발명은 중합체 형태 에너지를 평가하고, 친양쪽성 거동을 나타내는 능력을 가지는 중합체를 동정하며, 친양쪽성을 부여하는 극성 및 비극성 치환기의치환에 최적인 자리를 동정하는 데에 있어서 도움을 주는 컴퓨터에 의한 계산 기술을 제공한다.
미생물 감염은 인간 및 동물 건강에 있어서 심각하고 지속적인 문제를 나타낸다. 친양쪽성의 α 및 β-펩티드가 강력한 항박테리아 활성을 나타냄에도 불구하고, 상기 펩티드의 다량 제조는 어려우며 비용이 많이 든다. 펩티드는 효소 및 화학적 가수분해에 대하여 민감하다. 미생물 병원체에 대한 노출은 다양한 방식으로 발생할 수 있다. 매일 마주치는 대부분의 대상이 감염성 유기체를 포함할 가능성을 가지며, 미생물 성장의 조절을 위한 새로운 화합물 및 접근법이 극히 유용하고 현저한 상업적 가능성을 가진다. 마가이닌과 관련된 항미생물 펩티드가 바람직한 생물학적 활성을 가지지만, 그의 유용성은 제한된다. 본 발명의 목적은 저가이며 손쉽게 입수가능한 단량체로부터 입수가능하며 매우 다양한 물질 내로, 또는 물질 상에 혼입될 수 있으며 화학적 및 효소적 분해를 견딜 수 있는 새로우면서도 안정한 항미생물 중합체를 제공하는 것이다.
근년에, 잘 규정된 2차 및 3차 구조를 가지는 비-생물학적 중합체의 고안 (S. H. Gellman 등, Acc. Chem. Res. 1998 31: 173-80; A. E. Barron 및 R. N. Zuckerman, Curr. Opin. Chem. Biol., 1999 3: 681-687; K. D. Stigers 등, Curr. Opin. Chem. Biol., 1999 3: 714-723)이 활발한 연구 분야가 되었다. 이러한 관심의 한가지 이유는, 먼저, 고체상 유기 화학의 현대적 방법 (E. Atherton 및 R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford1989)이 5,000 달톤에 달하는 분자량을 가지는 호모분산의 순서-특이적 올리고머의 합성을 가능하게 하였기 때문이다. 이러한 새로운 호모분산성의 순서-특이적 올리고머 분야의 발전은 중합체와 단백질 과학 사이의 갭에 걸친 신규한 화학적 및 물리적 특성을 가지는 분자의 생성을 약속한다. 중합체는 일반적으로 하나 ∼ 수개의 단량체로 구성된 분자의 통계학적 혼합물이다. 대조적으로, 펩티드 및 단백질은 일반적으로 서열, 기하 구조, 및 입체화학 구조가 정확하게 조절되며 일반적으로 >15의 단량체로부터 구성되는 분자이다. 이러한 호모분산성의 순서-특이적 올리고머는 중합체 및 단백질 모두의 특징을 가지는 분자를 대표한다.
표면적 친양쪽성 중합체는, 하나의 단량체가 비극성 및 극성 치환기 둘 모두로 치환된 호모중합체, 또는 하나의 단량체가 극성 치환기로 치환되고 다른 하나의 단량체는 비극성 치환기로 치환된 공중합체일 수 있다. 항미생물 활성은 측쇄의 정확한 공간 배열보다는 측쇄의 주기적 패턴에 의해 부여되는 친양쪽성 특징으로부터 기인하기 때문에, 다른 치환 패턴도 표면적 친양쪽성 중합체를 생성할 것으로 기대되며 상기 패턴은 모두 본 발명에 포함된다.
폴리아릴렌 및 폴리헤테로아릴렌 중합체는 표면적 친양쪽성 중합체를 형성할 수 있는 중합체의 다른 부류이다(도 1 및 도 2). 방향족 및 헤테로방향족 단량체로 이루어진 공중합체는 또한 특이한 특성을 나타낼 것으로 예상된다[U Scherf Carbon Rich Compounds Ⅱ, 1999 20:163, Berresheim, A. J et al., Chem. Rev. 1999 99:1747]. 도 1에 도시된 예들중 방향족 고리는 메타 또는 파라 치환 패턴을 보유하는데, 당업자는 동등한 중합체가 오르토 배향으로 디자인될 수 있으며, 이러한변형을 통하여, 생성되는 중합체의 형태 및 물리적 특성을 바꿀수 있다는 사실을 이해할 것이다. 뿐만 아니라, 도 2에 도시된 공중합체는 2,5-폴리아릴렌을 보유하며, 다른 입체화학은 또한 표면적 친양쪽성 헤테로아릴렌을 생성하고, 이와 같은 선택 및 입체화학은 종종 비치환 단량체의 화학적 반응성에 의하여 측정되어 가장 용이하게 작용화되는 위치를 결정한다. 극성 및 비극성 치환기의 최적의 치환 패턴은 중합체 주쇄의 형태적 특성에 의하여 결정되며, 다른 치환 패턴은 본 발명에 포함된다.
합성 공정은 분자량의 범위가 상이해지도록 변형될 수 있으며, 본 발명의 항-미생물 중합체는 고려되는 특정 용도에 최적인 물리적 및 화학적 특성을 부여하도록 선택되는 분자량을 가진다. 종래의 중합체 합성법에서는 분자량 범위의 생성물이 제조된다. 중합체 화학자라면 이러한 중합체의 사슬 길이가 중합체 분야에 알려진 기술에 의해 다양화될 수 있음을 손쉽게 알 수 있을 것이다. 본 발명의 중합체의 분자량은 약 800 달톤 ∼ 약 350 킬로달톤 범위일 수 있다. 아미노산 올리고머의 고체상 및 용액상 합성법에서의 진보는 입수가능한 기술에 의해 한정된 순서 및 크기의 균질한 중합체 또는 올리고머가 제조되게 하였으며 상기 기술은 본 발명에 적응될 수 있다.
중합체 고안 공정은, 단순히 단량체의 반복 순서가 골격에 의해 채택되는 2차 구조와 매칭되는 구조를 필요로 한다. 일단 주기성이 관찰되면, 극성 및 비극성 기 단량체로 치환된 단량체를 제조 및 도입하여 양이온성의 2차 친양쪽성체를 제조하여야 한다. 도 1 및 도 2에 예시한 바와 같이, 아릴렌 중합체는동종중합체(도 1의 Ⅰa) 또는 공중합체(도 1의 Ⅰb 및 도 2의 Ⅰc-f)일 수 있다. 상기 단량체는 모노시클릭 아릴 화합물에 한정되지 않고, 폴리시클릭 방향족 화합물(Ⅰf)은 서브유닛의 주기성을 변경시킬 기들 사이의 거리를 변형시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
원하는 2차 구조를 촉진하고 다른 구조는 냉대함으로써 포지티브 및 네가티브 고안의 요소를 조합하기 위하여 거대분자 골격에 추가의 분자 특징이 가해질 수 있다. 바이오폴더머 (biofoldamer) (단백질 및 RNA)에 대한 형태적 연구, 및 다양한 순서-특이적 중합체에 대한 초기 연구에 의하면, 중합체에 있어서 원하는 폴딩 형태를 채택하기 위해서는 여러 요소가 결정적이라는 것이 밝혀졌다. 주요 요소는 인접하거나 거리가 더 먼 단량체들 사이의 강한 정전기적 상호작용 (즉, 분자내 수소 결합) 및 골격 비틀림 또는 벌크 작용기에 의해 야기되는 경직화, 그리고 비인접 방향족 유닛 사이의 π- π스택킹(stacking) 상호작용을 포함한다.
마가이닌 및 기타 천연 항박테리아 펩티드의 사슬 길이, 소수성 및 전하 분포도는 상당히 다양하다. 그러나, 이러한 선형 펩티드는 양전하 아미노산 및 큰 소수성 모멘트를 포함하여 소수성 환경, 예를 들어 세포 표면 또는 천연 또는 합성 막에서 α-나선형 형태를 채택하는 성향이 높다 (Z. Oren 및 Y. Shai Biopolymers(Peptide science), 1998 47, 451-463). 아미노산 서열에서의 소수성 및 친수성 측쇄의 주기적 분포는 상기 나선에 의해 형성되는 실린더의 반대면으로의 소수성 및 친수성 측쇄의 분리를 가능하게 한다. 특정 서열, 2차 구조 또는 키랄성이 아니라 전체 친양쪽성이 항-미생물 활성과 가장 우수하게 상호관련된다. 이와 같이, 임의의 적당하게 친양쪽성인 물질 (반드시 α-나선형 또는 β-시트형일 필요는 없음)이 항-미생물 특성을 가지는 것으로 나타났다. 표면적 친양쪽성 구조체의 형성을 위한 필요 조건은, 당해 분자가 반복 패턴의 극성 및 비극성 측쇄를 가져야 하며, 그의 주기성은 대략 목적의 2차 구조체의 것과 동일해야 한다는 것이다.
본원에서 사용되는 "유기체"라는 용어는 박테리아, 조류, 진균류, 효모, 미코플라스미드, 기생충 및 원생 동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 "항미생물제", "살미생물제", 또는 "살생제"라는 용어는, 상기 물질이 미생물의 성장 또는 증식을 억제하거나, 방지하거나, 파괴하는 것을 의미한다. 이러한 활성은 살박테리아성 또는 정균성일 수 있다. 본원에서 사용되는 "살박테리아성"이라는 용어는 미생물을 사멸시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "정균성"이라는 용어는 특정 조건 하에서 가역적일 수 있는, 미생물의 성장을 억제하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "중합체"라는 용어는 복수개의 반복 단위 또는 단량체를 포함하는 거대분자를 나타낸다. 본 용어는 단일 유형의 단량체로부터 형성되는 호모중합체 및 2종 이상의 상이한 단량체로부터 형성되는 공중합체를 포함한다. 공중합체에 있어서, 단량체는 랜덤하게 분포되거나 (랜덤 공중합체), 교대식 (교대공중합체) 또는 블록식 (블록 공중합체)일 수 있다. 본 발명의 중합체는 호모중합체 또는 교대 공중합체이다. 본원에서 사용되는 "중합체"라는 용어는 단백질, 펩티드, 폴리펩티드 및 α 또는 β-아미노산만으로 구성된 기타 단백질성 물질을 배제하려는 의도를 가진다. 본원에서 사용되는 "올리고머"라는 용어는 규정된 순서 및 분자량을 가지는 균질한 중합체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "중합체 골격" 또는 "골격"이라는 용어는 중합시 단량체들 사이에 형성되는 결합을 포함하는 연속 사슬인 중합체의 일부를 나타낸다. 중합체 골격의 구성은, 중합체 골격에서 벗어난 분지, 또는 측쇄의 조성에 상관 없이 그가 형성되는 단량체의 아이덴티티 (identity) 면에서 기술될 수 있다.
"중합체 측쇄" 또는 "측쇄"라는 용어는, 중합 후에 중합체 골격으로부터 벗어나 연장체를 형성하는 단량체의 일부를 나타낸다. 호모중합체에 있어서, 모든 중합체 측쇄는 동일 단량체로부터 유도된다. 공중합체는 상이한 단량체로부터의 2개 이상의 독특한 측쇄를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 일가의 포화 분지 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 이러한 사슬은 1 ∼ 18개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 알킬기의 대표적인 것으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 이소-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 트리데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 등이 있다. "저급"으로 수식될 경우, 알킬기는 1 ∼ 6개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"이라는 용어는 일가의 시클릭 탄화수소 사슬을 나타낸다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
"화학적 비균등 말단을 포함하는 기"라는 구는, 에스테르 아미드, 술폰아미드 및 N-히드록시옥심과 같은 작용기를 나타내는데, 여기에서, 치환기의 배향을 반대로 하면, 예를 들어 R1C(=O)OR2대 R1O(O=)CR2로 하면, 유일무이한 화학적 실체가 생성된다.
본원에서 사용되는 "염기성 헤테로사이클"이라는 용어는, pKa가 약 5 초과이며, 생리학적 조건 하에서 양성자 첨가되는 질소 원자를 포함하는 시클릭 원자 배열을 나타낸다. 이러한 염기성 헤테로사이클의 대표적인 것으로는 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 이미다졸린, 시클릭 구아니딘, 피라졸, 피라졸린, 디히드로피라졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진, 및 그의 유도체, 예를 들어 2-아미노피리딘, 4-아미노피리딘, 2-아미노이미다졸린, 4-아미노이미다졸린, 또는 X1이 O, N, 또는 S이거나 존재하지 않으며 i가 2 ∼ 4인 하기 화학식 VII의 화합물이 있다:
본원에서 사용되는 "친양쪽성체"라는 용어는 불연속의 소수성 및 친수성 부위를 가지는 3차원 구조체를 나타낸다. 친양쪽성 중합체는 중합체 골격을 따라 소수성 및 친수성 요소 둘 모두가 존재할 것을 필요로 한다. 소수성 및 친수성 기가 존재하는 것이 친양쪽성 분자 또는 중합체의 제조에 필요한 조건이지만, 이는 충분한 조건은 아니다. 종종 중합체는, 측쇄가 공간에서 랜덤하게 위치하며 독특한 소수성 및 친수성 부위가 전혀 존재하지 않는 랜덤 또는 무질서 형태를 채택한다.
본원에서 사용되는 "표면적 친양쪽성" 또는 "표면 친양쪽성"이라는 용어는 극성 및 비극성 측쇄가 구조체의 반대 면 또는 개별적 부위로 분리되게 하는 형태(들)을 채택하며 극성 (친수성) 및 비극성 (소수성) 측쇄를 포함하는 중합체를 나타낸다. 상기 구조체는 주어진 중합체 골격에 있어서 정력적으로 접근가능한 저-에너지 형태 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 추가로, 랜덤 또는 블록 공중합체는 독특한 친수성 및 소수성 부위로 이어지지 않거나, 상이한 중합체 면을 따라 분리되지 않는 랜덤 골격 형태를 채택할 수 있다. 이러한 공중합체는 본원에서 정의되는 표면 친양쪽성체가 아니다.
"천연 아미노산"이라는 용어는 천연 아미노산의 L-이성질체를 의미한다. 천연 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 카르복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 출원에서 나타내어지는 모든 아미노산은 L-형이다.
본원에서 사용되는 "천연 아미노산의 측쇄"라는 용어는 아미노산의 a-탄소 상의 치환기를 나타낸다. "천연 아미노산의 극성 측쇄"라는 용어는 양으로 하전되거나, 음으로 하전되거나, 친수성인 아미노산의 측쇄를 나타낸다. "천연 아미노산의 비극성 측쇄"라는 용어는 소수성 아미노산의 측쇄를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "양으로 하전된 아미노산" 또는 "양이온성 아미노산"이라는 용어는 정상적인 생리학적 조건 하에서 양으로 하전된 측쇄를 가지는 천연 또는 비천연 아미노산을 포함한다. 양으로 하전된 천연 아미노산의 예로는 아르기닌, 리신 및 히스티딘이 있다.
"음으로 하전된 아미노산(negatively charged amino acid)"란 용어는, 보통의 생리적 조건하에 음으로 하전된 측쇄를 보유하는 임의의 천연 발생 또는 비천연 아미노산을 포함한다.
"친수성 아미노산"이라는 용어는 물에서 비교적 가용성인 미하전된 극성 측쇄를 가지는 아미노산을 의미한다. 천연의 친수성 아미노산의 예로는 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 및 시스테인이 있다.
"소수성 아미노산"이라는 용어는 물에 비교적 불용성인 미하전된 비극성 측쇄를 가지는 아미노산을 의미한다. 천연의 소수성 아미노산의 예로는 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌이 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태는 하기 화학식 I의 중합체 화합물이되, 단,상기 화학식 Ⅰ중 A 및 B가 티오펜이면, 극성기는 3-(프로피온산) 또는 메톡시(디에톡시)에틸일 수 없고 비극성기는 n-도데실일 수 없다.
화학식 I
[상기 식중,
A 및 B 둘 모두는 독립적으로 임의 치환된 o-, m-, p-페닐렌 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌 (여기에서, (i) A 및 B는 둘 모두 극성 (P) 기 및 비극성 (NP) 기로 치환되거나, (ii) A 및 B 중 하나는 극성 (P) 기 및 비극성 (NP) 기로 치환되고, A 및 B 중 다른 하나는 극성 (P) 기로도, 비극성 (NP) 기로도 치환되지 않거나, (iii) A 또는 B 중 하나는 1 또는 2개의 극성 (P) 기(들)로 치환되고 A 또는 B 중 다른 하나는 비극성 (NP) 기(들)로 치환됨)이거나; (iv) A 또는 B중 하나는 2번 위치에서 극성(P)기로 치환되고 5번 또는 6번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되며, 상기 A 또는 B중 다른 하나는 비극성기로 치환되거나 ; 또는
A는 상기 정의한 바와 같으며, 극성(P)기 및 비극성(NP)기로 치환되고, B는 기 C ≡C(CH2)pC ≡C [상기 식중, p는 하기 정의하는 바와 같음]이며 ;
s는 존재하지 않거나, 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합, 또는 극성(P) 및 비극성(NP) 기로 임의 치환된 하기 화학식 Ⅵ의 화합물[식중, t는 O 또는 S임]을 나타내고 ;
R1은 (i) 할로이고 R2는 수소이거나; 또는 (ii) R1은 C-s-B-s-이고 R2는 C이거나 ; 또는 (iii) R1은 C-s-이고 R2는 -A-s-C[식중, C는 피리딘 또는 페닐이며, 상기 피리딘 또는 페닐은 할로, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨]이거나 ; 또는 R1및 R2는 모두 s이며 ;
NP는 R4또는 -U-(CH2)p-R4(여기에서, R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C18분지 알킬, C3-C8시클로알킬, 하나 이상의 C1-C4알킬 또는 할로기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 페닐, 및 하나 이상의 C1-C4알킬 또는 할로기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, U 및 p는 하기에 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택되는 비극성 기이고;
P는 하기 화학식 III
-U-(CH 2 ) p -V
(여기에서,
U는 존재하지 않거나, O, S, S(=O), S(=O)2, NH, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -C(=S)NH-, -S(O)2NH-, 및 C(=NO-) (여기에서, 2개의 화학적 비균등 말단을 포함하는 기는 둘 모두의 가능한 배향을 채택할 수 있음)으로 구성된 군으로부터 선택되고;
V는 아미노, 히드록실, 티오, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 염기성 헤테로사이클, 및 하나 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로 임의 치환된 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노 및 저급 아실아미노로 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실기로 임의 치환되거나 불포화됨)
의 기, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 폴리옥시에틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 기이고;
p는 독립적으로 0 ∼ 8이며;
m는 2∼적어도 약 500임].
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 Ⅰ의 표면적 친양쪽성 중합체에 관한 것으로서, 상기 식중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 c-, m- 또는 p-페닐렌이고 ;
s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내며 ;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되며[상기 식중, R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C12분지형 알킬, C3-C8시클로알킬, 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 페닐 및 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
P는 하기 화학식 III
화학식 III
-U-(CH 2 ) p -V
(여기에서, U는 존재하지 않거나 또는 O, S, SO, SO2또는 NH4이고, V는 아미노, 히드록실, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진, 및 하나 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로 임의 치환된 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노 및 저급 아실아미노로 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실기로 임의 치환되거나 또는 불포화임)
의 기, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 폴리옥시에틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 극성 기이고;
p는 독립적으로 0 ∼ 8이며,
m은 2 ∼ 적어도 약 500임].
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 표면적 친양쪽성 중합체에 관한 것으로서, 상기 A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 m-페닐렌이며, 여기서 (i) A는 5번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되고 B는 5번 위치에서 극성(P)기로 치환되며, (ii) A는 2번 위치에서는 극성(P)기와, 그리고 5번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되고, B는 2번 위치에서는 비극성(NP)기와, 그리고 5번 위치에서는 극성(P)기로 치환되며, (iii) A 또는 B중 어느 하나가 2번 위치에서 극성기로 치환되고 5번 위치에서 비극성기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느 것에 의하여도 치환되지 않거나 ; 또는 (iv) A 또는 B중 어느 하나가 5번 위치에서는 극성기와, 2번 위치에서는 비극성기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느 것에 의하여도 치환되지 않고 ;
s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내며 ;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되고[상기 식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, U 및 p는 이하 정의한 바와 같음] ;
P는 극성기로서, -U-(CH2)p-V이며[상기 식중, U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
p는 독립적으로 0∼8이고 ;
m은 2∼적어도 약 500이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 화학식 ⅩⅨ의 표면적 친양쪽성 중합체에 관한 것이다.
상기 식중,
NP는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, 및 sec-펜틸이고 ;
P는 극성기 U-(CH2)p-V이고[식중, U는 O 또는 S이고, p는 0∼8이며 V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 구아니딘, 피리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
p는 0∼8이며 ;
m은 2∼적어도 약 30이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예는 하기 화학식 ⅩⅩ의 표면적 친양쪽성중합체에 관한 것이다.
상기 식중,
NP는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸 및 sec-펜틸이고 ;
P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이며[상기 식중, U는 O 또는 S이고, p는 0∼8이며 V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 구아니딘, 피리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
p는 0∼8이며 ;
m은 2∼적어도 약 30이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 제1항에 청구한 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 p-페닐렌으로서, 여기서 (i) A는 2번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되고 B는 5번 또는 6번 위치에서 극성(P)기로 치환되고, (ii) A와 B는 모두 2번 위치에서는 극성(P)기로 치환되고, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되거나 ; 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나는 2번 위치에서는 극성(P)기로 치환되고, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느것으로도 치환되지 않으며 ; s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되며[상기 식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
P는 극성기로서, U-(CH2)p-V 이고[상기 식중, U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
p는 독립적으로 0∼8이며 ;
m은 2∼적어도 약 500이다.
본 발명의 다른 구체예는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물인 표면적 친양쪽성 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 p-페닐렌이며, 여기서 (i) A 는 2번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되고 B는 5번 또는 6번 위치에서 극성(P)기로 치환되며, (ii) A와 B는 모두 2번 위치에서는 극성(P)기로, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되거나 ; 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나가 2번 위치에서는 극성(P)기로, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되면, A또는 B중 나머지 하나는 극성기 또는 비극성기 어느 것에 의하여도 치환되지 않으며 ;
s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고 ;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되며[식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 iso-펜틸 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고 [식중, U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
p는 독립적으로 0∼8이고 ;
m은 2∼적어도 약 500이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물인 표면적 친양쪽성 중합체로서, 상기 식중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 헤테로아릴렌이며, 여기서 A 또는 B중 어느 하나가 1 또는 2개의 극성(P)기(들)로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 1 또는 2개의 비극성(NP)기(들)로 치환되고 ;
s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내며 ;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되고[식중, R4는 수소, Cl-C4알킬, 분지형 C3-Cl2알킬, C3-C8시클로알킬, 및 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같고 ;
P는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성기이다.
화학식 Ⅲ
-U-(CH 2 ) p -V
상기 식중,
U는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2또는 NH이고 ;
V는 아미노, 히드록실, Cl-C6알킬아미노, Cl-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진 및, 1 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로로 임의 치환된 저급 아실아미노, Cl-C6디알킬아미노, Cl-C6알킬아미노 및 아미노로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환되거나 또는 불포화되고 ;
p는 독립적으로 0∼8이고 ; m은 2∼적어도 약 500이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 표면적 친양쪽성 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 2,5-티오페닐렌 또는 2,5-피롤렌이며, 여기서 (i) A는 3번 위치에서 비극성(NP)기와, B는 3번 위치에서 극성(P)기로 치환되며, (ii) A는 3번 위치에서 비극성(NP)기와, B는 4번 위치에서 극성(P)기로 치환되거나, 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나가 3번 및 4번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되면 A 또는 B중 다른 하나는 3번 및 4번 위치에서 극성(P)기로 치환되고 ;
s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고 ;
NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되며[상기 식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, iso-펜틸 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같으며 ;
P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고[상기 식중 U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
p는 독립적으로 0∼8이며 ;
m은 2∼적어도 약 500이다.
폴리페닐렌 및 폴리헤테로아릴렌 중합체는 Hecht, Stille, Suzuki 등에 의해 개발된, 팔라듐(O) 커플링 반응에 의하여 위치 특이적으로 제조될 수 있다. Bjornholm 등은 일련의 Pd(0) 매개성 오르가노주석 커플링 반응을 이용하여 폴리티오펜을 제조하였으며, 임의의 방향성 중합체에 유사한 화학적 원리가 적용될 수 있다. McCullough 및 Loewe는 Ni(II) 촉매화 커플링 오르가노마그네슘 유도체에 의한 폴리-(3-치환된)티오펜의 제조 방법에 관하여 기술하였으며[R. D. McCullough 및 R.S. Lowe, U. S. Patent 6,166,172)], Camps 등은 헤테로시클릭/방향성 전자 유도 공중합체의 관련 합성 방법에 관하여 기술하였다[M. Camps et al. U. S. Patent 4,508,639]. 대안적으로, 헤테로시클릭 중합체는 전기 분해에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 방향족 및 헤테로방향족 단량체는 또한 폴리벤조아졸(If) 및 폴리벤조티아졸에 의하여 연결될 수도 있다. 상기 화합물들은 탈수소화제의 존재하에 1,3-디아미노-4,6-디히드록시벤젠 또는 1,3-디아미노-4,6-디메르캅토벤젠중 어느 하나와 적당히 치환된 테레프탈산 유도체를 커플링시켜 제조될 수 있다[M. P. Stevens, Polymer Chemistry, Oxford University Press, 1999, p.417].
적당히 치환된 단량체의 합성은 직선적이다. The preparation of monomers for meta-페닐렌 유도체에 대한 단량체의 제조 방법은 도 3에 도시되어 있다. 오르토 및 파라 이할로겐화물 또는 보론산은 다수의 커플링 반응에 적당한 전구체이며, 다수의 경로를 통하여 극성 및 비극성 측쇄를 혼입시킬 수 있다. 상기 단량체상의 페놀기는 알킬화되어 극성 및 비극성 치환기로 형성될 수 있다. 시판되는 페놀의알킬화는 알킬화제로 에틸 브로마이드를 사용하는 비극성 측쇄의 표준 윌리암슨 (Williamson) 에테르 합성법으로 성취된다. 극성 측쇄는 이작용성 알킬화제, 예를 들어 BOC-NH(CH2)2Br을 이용하여 도입할 수 있다. 이와는 달리, 페놀기는 알킬화하여 BOCNH(CH2)2-OH, 트리페닐 포스핀, 및 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트와의 미초노부 (Mitsonobu) 반응을 이용하여 원하는 극성 측쇄 작용기를 설치할 수 있다. 적당한 단량체를 합성하는데 필요한 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다.
항미생물 시험은 이. 콜라이 (E. coli)를 이용한 마이크로-브로쓰 희석 기술을 사용하여 실시된다. 스크리닝되는 다른 유기체는 암피실린 & 스트렙토마이신-내성 이. 콜라이 D31, 비. 섭틸리스 (B. subtilis), 반코마이신-내성 엔테로코커스 파에시움 (Enterococcus facium) A436, 및 메티실린-내성 에스. 아우레우스 (S. aureus) 5332를 포함한다. 활성을 가지는 것으로 밝혀지는 임의의 펩티드는 균질하게 정제되며, 재시험되어 정확한 IC50을 수득한다. 2차 스크린은 클렙시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae) Kp1, 및 살모넬라 티피무늄 (Salmonella typhimunium) S5, 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 10을 포함한다. 종래에는, 마이크로-브로쓰 희석 기술에서는 단지 18-24시간 사이의 단일 데이터 지점이 평가되었지만, 전체 성장상 내내 세포 성장을 모니터링하기 위하여 측정을 24시간까지 연장시킬 수 있다. 이러한 실험은 (단백질 발현용 세포의 성장에 일반적으로 사용되는 풍부 배지인) LB 배지에서 수행되며, 활성에 대한 중요한 초기 스크린을 나타낸다. 염 농도, 단백질, 및 기타 용질이 항생제의 활성에 영향을 줄 수 있기 때문에, 풍부 배지에서 활성을 전혀 나타내지 않는 물질을 최소 배지 (M9)에서 재시험하여 풍부 배지가 활성을 제한하는지의 여부를 결정하였다. 배지와 활성 사이에는 관련성이 전혀 관찰되지 않았는데, 이는 작용 형식이 일반적인 막 파열을 통한 것이라고 생각되는 것과 일치되었다.
포유류, 및 박테리아 세포에 대한 독성을 측정하기 위하여, 배양 세포 및 신선하게 수득된 인간 혈액 세포 둘 모두를 사용하여 살생 활성을 평가한다. 증가 농도의 중합체를 융합성 및 비융합성 인간 배꼽 내피 세포 (HUVEC, Cambrex) 배양물에 참가한다. 배양물에 있어서 세포수, 단일층 통합성, 및 세포 생존성 (트리판 블루 배제법으로 측정)을 시간의 함수로 평가한다.
다양한 중합체 골격의 합성법이 잘 이해되어 있지만, 컴퓨터 보조의 컴퓨터 사용에 의한 계산 기술은 가능한 항미생물성 중합체의 선발에 있어서 귀중한 통찰력 및 안내를 제공할 수 있다. 이러한 컴퓨터 사용에 의한 계산의 목표는 6개 미만의 단량체 단위의 편리한 순서 반복체와 매치되는 기하학적 반복체를 가지는 가능한 저에너지의 형태를 동정하는 것이다. 예를 들어 α-아미노산 올리고머에 있어서, 기하학적 β-시트 반복은 2.0 잔기이다. 일단 상기 반복 뼈대가 동정되고 반복 빈도가 계산되면, 극성 및 비극성 치환기를 단량체 내로 혼입시켜 이 분자에 친양쪽성 특성을 부여할 수 있다.
고수준의 최초부터의 계산법은 접근가능한 저 에너지 형태를 동정하는 하나의 기술이다. 불행히도, 상기 기술은, 극히 강력하기는 하지만 본 발명의 분자의 분자 크기에 있어서는 실용적이지 않다. 분자 동역학 시뮬레이션은 본 발명에서계획되는 분자에 효율적으로 적응시킬 수 있는 대안을 제공한다. 형태 에너지 측정에 있어서의 주요 요소는 인접하거나 더 멀리 떨어져 있는 단량체 사이의 강한 정전기적 상호작용 (즉, 분자간 수소 결합) 및 골격 비틀림 또는 벌크 작용기에 의해 야기되는 강직화이다. 분자 역학 계산법에서 이러한 상호작용을 시뮬레이션하기 위하여 경험적 파라미터, 즉, 역장이 대표적 중합체 골격에 대하여 결정되어야 한다. 밀도 함수 이론 (DFT)는 기본적인 중합체 골격 구조 연결성을 공유하며 필요한 비틀림 전위를 생성하는 작은 모델 화합물에 대한 최초 계산의 실시에 사용될 수 있다. 이러한 컴퓨터 사용에 의한 계산의 실시 과정은 하기와 같다:
1. 표적 중합체 골격과 유사한 비틀림 패턴을 공유하는 단순 모델 화합물의 선발.
2. 각각의 화합물에 있어서, BLYP/6-31G(d) 수준의 이론에서 전체 기하 구조의 최적화의 수행 (전체적인 최소를 보증하는 다수의 초기 배위 수득).
3. B3LYP/6-311G++ (dp) 또는 평면파 CPMD를 사용하여 상기 단계 2에서 수득한 가장 안정한 기하 구조에서의 단일 지점 에너지 계산.
4. 세트 각도에 관련 비틀림을 강요하고 단계 2 및 3을 반복.
5. 여러 각도에 있어서 단계 4를 반복하고, 비결합 상호작용을 제하여 비틀림 에너지를 수득.
6. 에너지 대 계수가 역장 파라미터인 코사인 시리즈에 대한 비틀림 각도의 피팅.
구조 및 열역학적 특성을 컴퓨터로 계산하여 예상한 것을, 유사한 비틀림 패턴을 가지며 실험적 데이터가 입수가능한 분자와 비교함으로써 역장의 적합성을 확인한 후, 이어서 피팅 비틀림을 결합 스트레칭, 굽힘, 일-사 (one-four), 반 데르 발스, 및 CHARMM (B. R. Brooks 등, J. Comp. Chem. 1983 4: 187-217) 및 TraPPE (M. G. Martin 및 J. I. Siepmann, J. Phys. Chem B. 1999 103: 4508-17; C. D. Wick 등, J. Phys. Chem B. 2000 104: 3093-3104) 분자 동역학 역장으로부터 차용한 정전기 전위와 조합시킨다. 주기적 폴딩 패턴을 채택할 수 있는 형태를 동정하기 위하여 극성기 및 비극성기를 반대측에 정렬시켰다. 초기 구조는 가우스 패키지 (M. Frisch 등, Gaussian 98 (revision A. 7) Gaussian Inc., Pittsburgh, PA 1998)로 수득될 수 있다. 이어서, 평행화 평면파 Car-Parrinello CP-MD (R, Car 및 M. Parrinello Phys. Rev. Lett. 1985 55: 2471-2474) 프로그램 (참조: U. Rothlisberger 등, J. Chem. Phys. 1996 3692-3700)을 사용하여 최소 에너지 및 강요된 기하 구조를 수득한다. 측쇄를 포함하지 않는 중합체의 형태는 기체상에서 조사될 수 있다. MD 및 MC 방법 둘 모두 형태의 샘플링에 사용된다. 전자는 전체적인 중합체 운동에 유용하다. 후자는, 바이어싱 (biasing) 기술 (J. I. Siepmann 및 D. Frenkel Mol. Phys. 1992 75: 59-70; M. G. Martin 및 J. I. Siepmann J. Phys. Chem. B 1999 103: 4508-4517; T. J. H. Vlugt 등, Mol. Phys. 1998 94: 727-733)을 이용하여 비교적 큰 장벽에 의해 분리되는 다수의 국부적 최소 배열을 가지는 중합체의 효율적인 샘플링을 가능하게 한다.
가능한 형태에 있어서 친양쪽성 특징을 2차 구조에 부여하는 매달린 기의 부착 위치를 조사한다. 기체상 연구로부터 선발되며 적당한 골격 형태를 가지고 친양쪽성의 도입에 최적인 위치에서 측쇄를 가지는 중합체가 선택된 모델 계면 시스템인 n-헥산/물에서 추가로 평가되는데, 이는 상기 시스템이 컴퓨터 사용에 의한 계산에 있어서 간단하며 값이 싸고 반면에 지질/물 이중층 환경을 우수하게 모방하기 때문이다. 중합체간 상호작용을 필요로 하는 중합체 2차 구조는 용매의 존재 또는 부재 하에 주기적으로 반복되는 시리즈의 다양한 대칭성의 단위 셀 (소위 가변성 셀 분자 동역학 또는 몬테 카를로 (Monte Carlo) 기술)을 사용하여 상기 계산법을 반복함으로써 동정할 수 있다. 상기 계산의 결과는 합성을 위한 후보 선발의 지표가 된다.
본 발명의 실시 형태는 하기:
(1) 극성 (P) 및 비극성 (NP) 기의 위치특이적 도입에 적당한 중합체 골격 또는 뼈대를 선발하는 단계;
(2) 최초부터의 양자 역학적 계산법을 이용하여 분자 역학 역장에 있어서의 파라미터를 결정하는 단계;
(3) 분자 동역학 또는 분자 역학 계산법을 사용하여 상기 골격의 정력적으로 접근가능한 형태를 계산하는 단계;
(4) 기하학적 구조/형태적 구조 반복체의 주기성이 순서 반복체와 매치되는 상기 골격의 정력적으로 접근가능한 형태를 동정하는 단계;
(5) 극성 및 비극성 치환기를 가지는 단량체를 합성하는 단계;
(6) 용액 또는 고체상 합성법에 의해 상기 단량체를 포함하는 항미생물성 중합체를 합성하는 단계
에 의해 표면적 친양쪽성 중합체를 제조할 수 있는 중합체 골격의 동정을 위한 컴퓨터 사용에 의한 계산 기술이다.
본 발명의 표면 친양쪽성 중합체는 상당한 범위의 분자량을 가질 수 있다. 분자량이 약 0.8 kD ∼ 약 20 kD인 표면적 친양쪽성 분자는 기재 표면으로부터 더 잘 침출되는 경향이 있다. 표면적 친양쪽성 중합체는, 공유 결합, 이온 상호작용, 쿨롱 상호작용, 수소 결합 또는 교차 결합을 포함하여 적합한 방법에 의해, 그에 한정되는 것은 아니지만 목재, 종이, 합성 중합체 (플라스틱), 천연 및 합성 섬유, 천연 및 합성 고무, 옷감, 유리 및 도자기류를 포함하여 거의 모든 기재에 부착되거나 적용되거나 혼입될 수 있다. 합성 중합체의 예는, 그에 한정되는 것은 아니지만, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 고무, 예를 들어 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 또는 라텍스, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리술폰 및 폴리에틸렌술폰 중합체 또는 공중합체를 포함하여 열경화성 또는 열가소성일 수 있는 탄성적 변형성의 중합체를 포함한다. 천연 섬유의 예는 면, 양모 및 리넨을 포함한다.
이와 같이 본 발명의 중합체는 표면과 접촉시 단지 유기체만을 사멸시키는 표면-매개 살미생물제를 제공한다. 또한, 본 발명의 중합체는 장기간 동안 안정하며 그의 생활성을 보유한다. 표면에 결합되는 중합체는 표면으로부터 환경으로 침출되지 않는다. 새, 어류, 포유류 및 기타 고등 유기체에 대한 독성이 저하된 중합체를 제공할 수 있는 특이성이 미생물 세포벽에 대하여 부여될 수 있다.
박테리아 또는 미생물 오염에 노출되거나 박테리아 또는 미생물에 오염되기 쉬운 임의의 대상이 이러한 중합체로 처리될 수 있다. 이러한 필요성은 건강 케어 및 식품 산업에 있어서 특히 중대하다. 방부제에 대한 관심이 커져 방부제를 포함함이 없이 미생물 오염을 방지하는 새로운 물질에 대한 필요성이 생겨났다. 식품에서 생겨나는 병원체로부터의 감염의 발생이 지속적인 관심사이며, 항미생물성 포장재, 기구 및 표면이 귀중하다. 건강 케어 및 의료 장치 영역에 있어서, 항미생물성 기계, 포장 및 표면의 이용이 명백해진다. 그에 한정되는 것은 아니지만, 외과용 장갑, 이식 장치, 봉합사, 카테터, 투석막, 물 여과기 및 용구를 포함하여 인간 또는 동물 건강에 내부적으로 또는 외부적으로 사용되는 제품 모두에는 병원체가 번식할 수 있거나 상기 제품 모두는 병원체를 전달할 수 있다. 본 발명의 중합체는 천, 외과용 가운, 및 카펫을 포함하여 박테리아에 오염되기 쉬운 물질에 사용하기 위한 가공가능한 섬유 내로 혼입될 수 있다. 안과용 액제 및 콘택트 렌즈는 용이하게 오염되며 눈 감염을 야기한다. 콘택트 렌즈용의 항미생물성 보관 용기 및 세정액이 매우 귀중하다. 애완 동물 및 농업용 동물 모두는 동물 또는 인간에 있어서 질환을 야기할 수 있는 다양한 감염성의 병원체성 유기체에 노출되며 상기 동물에는 상기 유기체가 번식하고 있다. 도료, 페인트, 접착제는 모두 미생물 오염원에 노출되며 미생물 성장이 바람직하지 않은 장소에서 사용된다.
종래에는, Blodgett 및 Langmuir의 독창적인 연구로 거슬러 올라가 많은 연구체에 문서화되어 있듯이, 단일층은 공기/물 계면에서 생성되며 다양한 화학적 및 구조적 특성화용 표면으로 전가되었다. 단일층은 고체 지지체에 화학적으로 결합되어 흡수에 의해 자가 결집되는 안정하며 균일하게 팩킹된 분자층을 생성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 자가 결집 단일층 (SAMS)은 알킬실록산 또는 티올레이트-금 결합을 사용하여 공유 결합에 의해 고체에 속박된다. 알킬티올레이트-금 결합은 티올 또는 디술피드의 자발적인 흡수에 의해 금의 표면에 형성될 수 있다. 금 층은 대부분의 고체 표면 상에 증착되어 큰 다목적성을 제공할 수 있다. 알킬실록산 단일층은, 트리알콕시실란 또는 트리클로로실란을 이산화규소 표면과 반응시켜 표면 상에 교차 결합 실록산의 단일층이 생성되게 함으로써 제조될 수 있다. 실록산 단일층은 원자적으로 매끄러운 표면 산화 규소 웨이퍼, 유리 및 석영을 포함하여 표면 실란올기를 포함하는 임의의 고체 상에 형성될 수 있다. 이러한 두가지 화학적 작용은 친양쪽성 중합체가 다양한 표면에 부착되게 한다.
이러한 친양쪽성 중합체는 링커를 혼입시켜 중합체가 고체 표면 주위의 환경과 더욱 효율적으로 상호작용하게 할 수 있다. 그 밑에 있는 기재와의 상호 작용을 최소화하면서 천연 형태의 펩티드 및 단백질의 제시를 가능하게 하는 속박 화학 작용이 기술되었다. 예를 들어, 일반적인 형태의 알칸 티올, HS-(CH2)11-(OCH2-CH2)n-OH (HS-C11-En, n=3-6으로 표시함)는, 수용체/리간드 상호작용의 연구를 위하여 현재 광범위하게 사용되게 되었다 (M. Mrksich, Cell Mol Life Sci, 1998 54:653-62; M. Mrksich 및 G. M. Whitesides Ann Rev Biophys Biomol Struct, 1996 25:55-78). 폴리에틸렌 글리콜 유도 아미노산, 예를 들어 Fmoc-NH-(CH2-CH2-O)2)-CH2-COOH (Neosystems)도 기술되었다. Cys는 N-말단에 첨가되어 그의 티올을 통하여, 직접, 또는 화학선택적 라이게이션을 통하여 커플링을 가능하게 하는 기로 작용한다 (T. W. Muir 등, Methods Enzymol. 1997 289:266-98; G. G. Kochendoerfer 등, Biochemistry 1999 38:11905-13). 티올기는 분자를 금 표면에 속박시키는 기능을 하는 반면, 말단 히드록실 및 에틸렌 글리콜기는 용매 쪽으로 돌출되어 친수성 표면을 제시한다. 실록산 및 폴리에틸렌 표면으로의 부착도 기술되었다 (S. P. Massia 및 J. Stark J. Biomed. Mat. res. 2001 56:390-9; S. P. Massia 및 J. A. Hubbel J. Cell Biol. 1991 114:1089-1100; S. P. Massia 및 J. A. Hubbel Anal. Biochem. 1990 187:292-301; B. T. Houseman 및 M. Mrksich Biomaterials 2001 22:943-55
수지 결합 중간체는 용이하게 변형되어 링커를 혼입시킬 수 있다. 유리 표면은, (i) 트리메톡실릴프로필아민을 이용한 처리에 의한 유리 표면의 아미노알킬화; (ii) 또한 티올기와도 반응할 수 있는 브로모아세틸 브로마이드 또는 기타 헤테로이작용성 교차결합기와 아미노기의 반응에 의해 펩티드의 티올기와 반응하도록 변형시킬 수 있다. 상기 예에 있어서, 본 출원인은 본 출원인이 펩티드 티올과의 후속 반응을 위해 브로모아세틸기를 도입한 아미노 표면을 예시한다. 대안적으로는, 티올-반응성 말레이미드, 비닐-술폰 (Michael 수용체)를 시판되는 교차 결합제를 사용하여 혼입시킬 수 있다. 대안적으로는, 표면 아미노기를 무수물로 처리하여 카르복실레이트로 전환시키고, 이어서 표준 조건 하에서 티오에스테르로 전환시킬 수 있다. 생성되는 티오에스테르는 손쉽게, 그리고 극히 위치선택적으로 N-말단 Cys 잔기와 반응한다. 다량의 불활성 "충진제"분자, 예를 들어, 그의 한 예로, 제한됨이 없이 반응성 속박기를 포함하는 일작용성 티올-말단화 단쇄 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 혼입함으로써 "충진제" 성분에 대한 올리고머의 몰비는, 고체 지지체에 부착되는 중합체의 표면 밀도를 계속하여 다양화할 수 있어야 한다.
본 발명의 실시 형태는, 표면을 제1 화학적 반응기로 처리하는 단계, 및 제2 반응기에 결합된 표면적 친양쪽성 중합체를 그에 반응시키는 단계를 포함하는, 표면에 항미생물성의 표면적 친양쪽성 중합체를 부착시킴으로써 항미생물성 표면을 생성하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 고체 표면을 1-(트리알콕시실릴)알킬아민으로 처리하는, 활성화 카르복실산을 포함하는 표면적 친양쪽성 중합체를 표면에 부착시키는 방법이다.
본 발명의 또다른 실시 형태는, 고체 표면을 ω-(트리알콕시실릴)알킬 브로모메틸아세트아미드로 처리하는, 티올을 포함하는 표면적 친양쪽성 중합체를 표면에 부착시키는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 고체 표면을 N-[ω-(트리알콕시실릴)알킬]말레이미드로 처리하는, 티올을 포함하는 표면적 친양쪽성 중합체를 표면에 부착시키는 방법이다.
본 발명의 또다른 실시 형태는, 금인 표면에 티올을 포함하는 표면적 친양쪽성 중합체를 부착시키는 방법이다.
다양한 중합체가 살균 표면을 필요로 하는 의학적 용도의 호스트에서 사용된다. 정맥 카테터 또는 도뇨관과 같은 카테터는 심각한 감염을 야기한다. 폴리우레탄 기재의 튜빙은 출중한 주요 시판 카테터 튜빙원이다. 제조 전 및 제조 후 기술을 사용하여 친양쪽성 중합체를 폴리우레탄 및 기타 중합체 내로 혼입시킬 수 있다. 제조 전 혼입법의 잇점은 변형 방법이 더 간단하고 튜빙재 도처에 항미생물제를 분산시키는 것이 더 간단하다는 것이다. 튜빙 제법은 일반적으로 폴리우레탄 펠렛을 가열하고 염료를 통하여 가압하여 원하는 직경의 튜빙을 제조하는 압출 방법이다. 우레탄 결합의 열 안정성은 아미드와 매우 유사하며, 우레아 결합은 다시 열 가공 조건이 문제가 되어서는 아니된다는 것을 암시한다. 제조전 접근법에 있어서는, 고안된 항미생물성 중합체를 원래의 폴리우레탄 펠렛에 첨가한 후, 압출하여 압출 중합체 도처에서 균일한 분산물을 생성한다.
상기의 경우 항미생물성 중합체가 단지 튜빙의 표면 상에만 존재한다 해도, 제조 후 변형법도 가능하다. 그러나, 카테터는 최소 수명 사이클을 가지기 때문에, 물질이 그의 용도에 있어서 표면 처리에 의해 충분히 위생적이도록 해야 한다. 중합체 표면의 변형에 사용될 수 있는 다양한 방법이 존재한다 (E. Piskin J. Biomat. Sci.-Polymer Ed. 1992 4:45-60). 친양쪽성 중합체를 공유 결합에 의해 표면에 부착시키는 가장 일반적인 기술은 중합체와 계면활성제 사이에 공유 결합을 형성하는 자유 라디칼을 생성하는 조사에 의존적이다. 불행히도, 상기 방법은 배향 또는 표면에 대한 작용기의 부착을 전혀 조절할 수 없으며 완전히 랜덤하다. 대안적으로는, 폴리우레탄 표면의 광 산화 또는 화학적 산화에 의해 상기 항미생물성 중합체에 대하여 반응성인 카르복실산 또는 알콜 작용기 (양이온성 측쇄 또는 양이온성 말단기)가 생성될 수 있다. 가장 일반적인 표면 산화 기술은, 오존도 사용할 수 있지만, 플라스마 에칭법이다 (E. Piskin loc. cit.: S. H. Hsu 및 W.C. Chen, Biomaterials 2000 21:359-67). 산화 후, 표면은 이작용성 에폭시드로 처리한 후, 에폭시드와 반응할 수 있는 양이온성의 항미생물성 중합체를 첨가한다.
페인트 및 페인트 필름의 표면에서의 미생물 성장도 미해결 문제로 남아있다. 이는, 습윤 제형화 페인트에서 발생하거나 건조 표면 상에서의 미생물 성장에 의해 발생할 수 있다. 페인트 업계는 지금, 미생물로부터의 습윤 페인트의 보호를 위하여 이소티아졸론 또는 "포름알데히드 이형제"를 사용한다 (G. Sekaran 등, J. Applied Polymer Sci. 2001 81:1567-1571; T. J. Kelly 등, Environ. Sci. Technol. 1999 33:81-88; M. Sondossi 등, International Biodeterioration & Biodegradation 1993 32: 243-61). 상기 생성물 둘 모두는 인간에게 유해하며 피고용인 노출을 제한하기 위하여 굉장한 기간 및 비용이 공장에서 취해지지만, 현재로서는 산업계를 위한 실행가능한 대안이 전혀 존재하지 않는다. 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)에 대한 유효성 때문에 이소티아졸론이 주로 사용되며, 예비 데이터에서 논의된 항미생물성 중합체는 상기 균주에 대하여 활성을 가진다.
박테리아 또는 미생물 오염에 노출되거나 박테리아 또는 미생물에 오염되기 쉬운 임의의 대상이 이러한 중합체로 처리될 수 있다. 이러한 필요성은 건강 케어 및 식품 산업에 있어서 특히 중대하다. 방부제에 대한 관심이 커져 방부제를 포함함이 없이 미생물 오염을 방지하는 새로운 물질에 대한 필요성이 생겨났다. 식품에서 생겨나는 병원체로부터의 감염의 발생이 지속적인 관심사이며, 항미생물성 포장재, 기구 및 표면이 귀중하다. 건강 케어 및 의료 장치 영역에 있어서, 항미생물 기계, 포장 및 표면의 이용이 명백해진다. 그에 한정되는 것은 아니지만, 외과용 장갑, 이식 장치, 봉합사, 카테터, 투석막, 물 여과기 및 용구를 포함하여 인간 또는 동물 건강에서 내부적으로 또는 외부적으로 사용되는 제품 모두에는 병원체가 번식할 수 있거나 상기 제품 모두는 병원체를 전달할 수 있다. 본 발명의 중합체는 천, 외과용 가운, 및 카펫을 포함하여 박테리아에 오염되기 쉬운 물질에 사용하기 위한 가공가능한 섬유 내로 혼입될 수 있다. 안과용 액제 및 콘택트 렌즈는 용이하게 오염되며 눈 감염을 야기한다. 콘택트 렌즈용의 항미생물성 보관 용기 및 세정액이 매우 귀중하다. 애완 동물 및 농업용 동물 모두는 동물 또는 인간에 있어서 질환을 야기할 수 있는 다양한 감염성의 병원체성 유기체에 노출되며 상기 동물에는 상기 유기체가 번식하고 있다.
본 발명의 실시 형태는, 표면적 친양쪽성 중합체, 및 페인트, 도료, 락커, 바니시, 코크, 그라우트, 접착제, 수지, 필름, 화장품, 비누 및 세제로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물을 포함하는 항미생물성 조성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 개량된 카테터인데, 상기 개량은 표면적 친양쪽성 중합체를 그 안에, 또는 그에 혼입 또는 부착시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시 형태는 개량된 콘택트 렌즈인데, 상기 개량은 표면적 친양쪽성 중합체를 그 안에, 또는 그에 혼입 또는 부착시키는 것을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 병원 및 실험실용의 개량된 플라스틱 장치인데, 상기 개량은 표면적 친양쪽성 중합체를 그 안에, 또는 그에 혼입 또는 부착시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 병원 용도의 개량된 직물 및 부직포인데, 상기 개량은 표면적 친양쪽성 중합체를 그 안에, 또는 그에 혼입 또는 부착시키는 것을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 성질을 추가로 예시하려는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 아니되는데, 본 발명의 범주는 단지 첨부된 청구항에 의해서만 규정된다.
실시예 1
페닐렌 에티닐렌 합성(도 3)
건조 진공 플라스크에 m-디에티닐-벤젠(0.037 g, 0.284 mmole, 1.03 당량), 디요오도 단량체 3 (0.157 g, 0.275 mmole, 1.00 당량), 3 몰% Pd(PPh3)4(0.009 g), CuI(0.003 g, 0.017 mmole, 0.006 당량), 톨루엔 5 ㎖ 및 디이소프로필아민 2 ㎖로 충전시켰다. 상기 용액을 질소하에서 플러쉬시키고, 교반한 다음, 이를 70섭의 오일조에 12 시간 동안 방치하였다. 상기 용액을 교반하면서 메탄올에 신속하게 부은후 침전물을 수집하였다. 진공하에서 밤새도록 건조시킨후, 보호된 중합체 5의 분자량을 측정하였다.
7a : NP = CH2CH2CH2CH2CH3, P = 벤질 아민, Mn = 17,400, PDI = 2.2
7b : NP = (S)-CH2CH(CH3)CH2CH3, P = 벤질 아민, Mn = 9,780, PDI = 1.4
중합체(50 ㎎)를 0℃의 4 M HCl/디옥산에 취한 다음, 12 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 이 고체를 에테르로 3회 분쇄한 다음, 밤새도록 건조시켰다.
실시예 2
아릴렌 중합화-스즈키 커플링에 대한 일반적인 방법
건조 플라스크를 동몰비의 톨루엔중 디브로마이드 및 디보론산으로 충전시켰다. 팔라듐 촉매 예를 들어, Pd(O)Cl2(PPh3)2를 첨가하고, 반응물을 차광시킨 다음, 80℃ 및 양의 N2압하에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거하고 고체를 CH2Cl2/헥산으로 분쇄하였다. 다양한 몰량의 일작용성 브롬화아릴을 첨가하여 중합의 정도를 제어하였다. 상기 브롬화아릴의 몰량은 플로리(Flory) 등식으로 측정하였다.
실시예 3
항미생물 분석
억제 연구는 96-웰 포맷으로 박테리아 (106CFU/ml)를 접종한 BHI 배지를 사용하여 현탁 상태로 실시한다. 중합체 원액을 DMSO/물에 제조하고 10배 희석 시리즈의 제조에 사용하였다. 화합물을 박테리아와 함께 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하고, 590 nm에서의 모니터링에 의해 세포 성장을 측정함으로써 최소 억제 농도 (MIC)를 수득하였다.
본 출원에서 인용되는 모든 참조 문헌은, 이로서 본 명세서에 그의 전체 내용이 채택된다. 상기 상세한 설명에 비추어 볼 때 당 업계의 숙련자에게는 본 발명의 다수의 변형 및 대안적 실시 형태가 명백할 것이다. 따라서, 본 상세한 설명은, 단지 예시적인 것으로만 파악되어야 하며, 본 발명을 실시하는 최적의 양상을 당 업계의 숙련자에게 교시하기 위한 것이다. 구조의 세부 사항은 본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 실질적으로 다양해질 수 있으며, 첨부된 청구항의 범주 이내의 모든 변형의 배타적인 사용이 확보된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 중합체.
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 o-, m-, p-페닐렌이거나 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌으로서, 여기서 (i) A 및 B는 모두 극성(P)기 및 비극성(NP)기로 치환되거나, (ii) A 또는 B중 어느 하나가 극성(P)기 및 비극성(NP)기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성(P)기 또는 비극성(NP)기 어느 것에 의하여도 치환되지 않거나, 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나가 1 또는 2개 극성(P)기(들)로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 1 또는 2개 비극성(NP)기(들)로 치환되거나, 또는 (iv) A 또는 B중 어느 하나가 2번 위치에서는 극성(P)기로 치환되고, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되면, A 또는 B중 나머지는 비극성기로 치환되거나 ; 또는
    A 는 상기 정의한 바와 같고 극성(P)기 및 비극성(NP)기로 치환되고, B는 C ≡C(CH2)pC ≡C기이며[상기 식중, p는 이하에 정의하는 바와 같음] ;
    s는 존재하지 않거나, 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합, 또는 극성(P) 및 비극성(NP) 기로 임의 치환된 하기 화학식 Ⅵ의 화합물[식중, t는 O 또는 S임]을 나타내고 ;
    Rl은 (i) 할로이고 R2는 수소이거나 ; 또는 (ii) Rl은 C-s-B-s-이고 R2는 C이거나; 또는, (iii) Rl은 C-s-이고 R2는 -A-s-C[상기 식중, C는 피리딘 또는 페닐이고, 상기 피리딘 또는 페닐은 할로, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 벤질옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨]이거나 ; 또는 R1및 R2는 모두 s이며 ;
    NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4[상기 식중, R4는 수소, C1-C10알킬, 분지형 C3-C18알킬, C3-C8시클로알킬, 1 이상의 C1-C4알킬 또는 할로 기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 페닐 및, 1 이상의 C1-C4알킬 또는 할로 기로 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, U 및 p는 이하에 정의하는 바와 같음]로부터 독립적으로 선택된 비극성기이며 ;
    P는 극성기로서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
    단, A 및 B가 티오펜이면, 극성기들은 3-(프로피온산) 또는 메톡시(디에톡시)에틸일 수 없으며 비극성기는 n-도데실일 수 없다.
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅲ
    -U-(CH 2 ) p -V
    상기 식중,
    U는 존재하지 않거나 또는 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH- 및 C(=NO-)로 이루어진 군으로부터 선택되고[여기서 2개의 화학적으로 불균등한 말단부를 갖는 기들은 2개의 가능한 배향을 모두 취할 수 있음];
    V는 아미노, 히드록실, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 염기성 복소환, 및 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노 및 1 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로 임의 치환된 저급 아실아미노로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환되거나 또는 불포화되고 ;
    p는 독립적으로 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 o-, m-, 또는 p-페닐렌이고 ;
    s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고 ;
    NP는 비극성기로서, 독립적으로 R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 선택되고[식중, R4는 수소, C1-C4알킬, 분지형 C3-C12알킬, C3-C8시클로알킬, 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 페닐 및, 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하에 정의하는 바와 같음] ;
    P는 극성기로서, 하기 화학식 III의 화합물, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    화학식 Ⅲ
    -U-(CH 2 ) p -V
    상기 식중, U는 존재하지 않거나, O, S, SO, S02, 또는 NH이며 ;
    V는 아미노, 히드록실, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진 및, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노 및 1 이상의 아미노,저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로 임의 치환된 저급 아실아미노로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
    알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환되거나 또는 불포화되며 ;
    p는 독립적으로 0∼8이고 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중 A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 m-페닐렌이며, 여기서 (i) A는 5번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되고 B는 5번 위치에서 극성(P)기로 치환되며, (ii) A는 2번 위치에서는 극성(P)기와, 그리고 5번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되고, B는 2번 위치에서는 비극성(NP)기와, 그리고 5번 위치에서는 극성(P)기로 치환되며, (iii) A 또는 B중 어느 하나가 2번 위치에서 극성기로 치환되고 5번 위치에서 비극성기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느 것에 의하여도 치환되지 않거나 ; 또는 (iv) A 또는 B중 어느 하나가 5번 위치에서는 극성기와, 2번 위치에서는 비극성기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느 것에 의하여도 치환되지 않고 ;
    s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내며 ;
    NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되고[상기식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, U 및 p는 이하 정의한 바와 같음] ;
    P는 극성기로서, U-(CH2)p-V[상기 식중, U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며 ;
    p는 독립적으로 0∼8이고 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 ⅩⅨ의 화합물을 포함하는 중합체.
    화학식 ⅩⅨ
    상기 식중,
    NP는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, 및 sec-펜틸이고 ;
    P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고[식중, U는 O 또는 S이고, p는 0∼8이며 V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 구아니딘, 피리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
    p는 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 30이다.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 포함하는 중합체.
    화학식 ⅩⅩ
    상기 식중,
    NP는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, 및 sec-펜틸이고 ;
    P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고[상기 식중, U는 O 또는 S이고, p는 0∼8이며 V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 구아니딘, 피리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
    p는 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 30이다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중 A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 p-페닐렌이고, 여기서 (i) A는 2번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되고 B는 5번 또는 6번 위치에서 극성(P)기로 치환되고, (ii) A와 B는 모두 2번 위치에서는 극성(P)기로 치환되고, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되거나 ; 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나가 2번 위치에서는 극성(P)기로 치환되고, 5번 또는 6번 위치에서는 비극성(NP)기로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 극성기 또는 비극성기중 어느 것으로도 치환되지 않으며 ;
    s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
    NP는 비극성기로서, 독립적으로 R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 선택되며[상기 식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 iso-펜틸, 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
    P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고[상기 식중, U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
    p는 독립적으로 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  7. 제1항에 있어서,
    A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 헤테로아릴렌이며, 여기서 A 또는 B중 어느 하나가 1 또는 2개의 극성(P)기(들)로 치환되면, A 또는 B중 다른 하나는 1 또는 2개의 비극성(NP)기(들)로 치환되고 ; s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내며 ;
    NP는 비극성기로서, 독립적으로 R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 선택되고[식중, R4는 수소, Cl-C4알킬, 분지형 C3-Cl2알킬, C3-C8시클로알킬, 및 1 이상의 C1-C4알킬기로 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
    P는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성기인 화합물을 포함하는 중합체.
    화학식 Ⅲ
    -U-(CH 2 ) p -V
    상기 식중,
    U는 존재하지 않거나, O, S, SO, SO2또는 NH이고 ;
    V는 아미노, 히드록실, Cl-C6알킬아미노, Cl-C6디알킬아미노, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카르바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진 및, 1 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로로 임의 치환된 저급 아실아미노, Cl-C6디알킬아미노, Cl-C6알킬아미노 및 아미노로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    알킬렌 사슬은 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환되거나 또는 불포화되고 ;
    p는 독립적으로 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 중합체로서, 상기 화학식 Ⅰ중, A 및 B는 독립적으로 임의 치환된 2,5-티오페닐렌 또는 2,5-피롤렌이며, 여기서 (i) A는 3번 위치에서 비극성(NP)기로, B는 3번 위치에서 극성(P)기로 치환되며, (ii) A는 3번 위치에서 비극성(NP)기로, B는 4번 위치에서 극성(P)기로 치환되거나, 또는 (iii) A 또는 B중 어느 하나가 3번 및 4번 위치에서 비극성(NP)기로 치환되면 A 또는 B중 다른 하나는 3번 및 4번 위치에서 극성(P)기로 치환되고 ;
    s는 존재하지 않거나 또는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 나타내고 ;
    NP는 비극성기로서, R4또는 -U-(CH2)p-R4로부터 독립적으로 선택되며[상기 식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, iso-펜틸 및 sec-펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, U 및 p는 이하 정의하는 바와 같음] ;
    P는 극성기로서, U-(CH2)p-V이고[상기 식중 U는 존재하지 않거나 또는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, V는 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬아미노, 이미다졸, 구아니딘, NH(CH2)pNH2, N(CH2CH2NH2)2, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택됨] ;
    p는 독립적으로 0∼8이며 ;
    m은 2∼적어도 약 500이다.
  9. 접촉 사멸성의, 비여과성 표면적 친양쪽성 중합체를 기재에 배치시켜 상기 중합체가 상기 표면으로부터 유출되지 않도록 만드는 단계 ; 및
    상기 표면에 존재하는 표면적 친양쪽성 중합체 사이의 접촉을 촉진하여 상기 미생물의 세포벽에 공극을 형성시키는 단계
    를 포함하는 미생물 사멸 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 기재는 목재, 합성 중합체, 플라스틱, 천연 및 합성섬유, 천, 종이, 고무 및 유리로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 기재는 폴리설폰, 폴리아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리에테르설폰, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리비닐리덴플루오라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 셀룰로직스(cellulosics)로 이루어진 군으로부터 선택된 플라스틱으로 제조된 것인 방법.
  12. 표면적 친양쪽성 중합체 및 목재, 합성 중합체, 천연 및 합성 섬유, 천, 종이, 고무 및 유리로 이루어진 군으로부터 선택된 고체 지지체를 포함하는 살미생물 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 고체 지지체는 폴리설폰, 폴리아크릴레이트, 폴리에테르설폰, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리비닐리덴플루오라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 셀룰로직스로 이루어진 군으로부터 선택되는 플라스틱인 것인 방법.
  14. 표면을 제1 화학 반응기로 처리하고, 이것에 제2 반응기와 결합된 표면적 친양쪽성 중합체를 반응시키는 것을 포함하는, 살미생물성 표면적 친양쪽성 중합체를 표면에 부착시킴으로써 살미생물성 표면을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제1 반응기는 1-(트리알콕시실릴)프로필아민이고, 상기 제2 반응기는 활성화된 카르복실산인 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 제1 반응기는 ω- (트리알콕시실릴)알킬 브로모메틸아세트아미드이고, 상기 제2 반응기는 티올인 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 제1 반응기는 N-[ω-(트리알콕시실릴)알킬]말레이미드이고, 상기 제2 반응기는 티올인 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 제1 반응기는 금 표면이고, 상기 제2 반응기는 티올인 것인 방법.
  19. 표면적 친양쪽성 중합체 및 페인트, 도료, 락커, 바니쉬, 코크(caulk), 그라우트(grout), 접착제, 수지, 필름, 화장품, 비누 및 세제로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 포함하는 살미생물 조성물.
  20. 개선된 카테터에 있어서, 상기 카테터 내부 또는 표면에 살미생물성 표면적 친양쪽성 중합체를 혼입시키거나 또는 부착시키는 것을 특징으로 하는 개선된 카테터.
  21. 개선된 콘택트 렌즈에 있어서, 콘택트 렌즈 내부 또는 표면에 살미생물성 표면적 친양쪽성 중합체를 혼입시키거나 또는 부착시키는 것을 특징으로 하는 개선된 콘택트 렌즈.
  22. 개선된 플라스틱 장치에 있어서, 플라스틱 장치 내부 또는 표면에 살미생물성 표면적 친양쪽성 중합체를 혼입시키거나 또는 부착시키는 것을 특징으로 하는 병원 및 실험실용의 개선된 플라스틱 장치.
  23. 개선된 직조 직물 또는 부직포 직물에 있어서, 직조 직물 또는 부직포 직물의 내부 또는 표면에 살미생물성 표면적 친양쪽성 중합체를 혼입시키거나 또는 부착시키는 것을 특징으로 하는 병원용의 개선된 직조 직물 또는 부직포 직물.
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