KR20040007544A - Ａｄｈｄ의 치료 - Google Patents

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Abstract

주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한 하기식을 갖는 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.

Description

ＡＤＨＤ의 치료{TREATMENT OF ADHD}
ADHD는 임상적으로 상대적으로 일반적인 증후군(역학 연구는 일반 인구중 ADHD의 발병율이 2 내지 10 퍼센트임을 주장하고 있다)에 속한다. ADHD는 유년기에 시작하여 전형적으로 성인기에 경감된다(SzatmariChild Adolesc. Psychiat. Clin. North Am. 1982, 1, 361-371). ADHD는 임상적으로 주의력 결핍 (예컨대, 정밀한 주의력 부족, 주의력을 유지하는데 어려움, 업무와 활동의 조직화 곤란, 그리고 외부 자극에 의해 쉽게 혼란됨), 과잉행동(예컨대, 앉아있기 어려움, 비적절한 상황에서 과도한 운동 활동, 환자가 "발동에 사로잡힌" 것처럼 행동) 그리고 충동성(예컨대, 차례를 기다리기 어려움, 질문이 끝나기전에 대답, 진행되고 있는 대화에 대한 잦은 차단이나 개입: 미국정신병 협회,정신적 무질서의 진단과 통계학적인 안내서(DSM-IV), 1994년)을 특징으로 한다.
ADHD의 쌍둥이 연구는 ADHD의 원인의 약 80 퍼센트가 유전적인 인자에 기인하는 것을 보여주고 있다(Gjone 등 공동연구자J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 588-596). 이 질환의 강력한 유전적 성분, 즉 ADHD의 병태생리는 현재까지 알려져 있지 않다. 인식, 생리 및 화상진찰 연구는 ADHD가 피질하의 구조의 피질 억제의 기능장애를 수반함을 보여주고 있다(Faraone & BiedermanNeurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler & Bunney, Oxford University Press,1999, 60, 788-801). 피질 부분의 가설적인 관련과 모노아민 대사에 흥분제의 투약시 잘 인지된 효과 모두는 ADHD는 (도파민 작용성 및 세로토닌 작용성 계를 포함하는) 피질에 투사되는 모노아민 작용성 경로의 기능장애와 관련이 있을 수 있다는 것을 시사하고 있다.
ADHD의 아주 유용한 동물 모델은 DAT 노크-아웃(KO) 생쥐이다(Gainetdinov 등 공동연구자Science 1999, 283, 397-401). 이들 생쥐는 도파민 수송체를 암호화하는 유전자가 부족하여 현저한 과잉 운동증을 나타내는데, ADHD의 약물 요법에 빈번히 사용되는 약물인, 메틸페니데이트 및 암페타민과 같은 정신자극제에 의해 역전될 수 있다. 흥미롭게도, 세로토닌성 신경전달 예컨대 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴, 세로토닌 수용체 아고니스트 퀴파진 그리고 세로토닌 전구체 5-히드록시트립토판 및 L-트립토판이 또한 이들 DAT-KO 생쥐의 과잉행동을 중화시킨다는 것을 발견하였다(Gainetdinov 등 공동연구자Science 1999, 283, 397-401).
다양한 임상 연구는 세로토닌 수송체를 봉쇄하는 삼환계 항우울 약물이 ADHD의 처리에 효과적이라는 것을 보여준다(Spencer 등 공동연구자J. Am. Acad. ChildAdolesc. Psychiat. 1996, 35, 409-432; Wilens 등 공동연구자J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, 270-279). 더욱이, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴이 ADHD의 증상을 감소시키는데 효과적이라는 증거가 있다(Barrickman 등 공동연구자J.Am.Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1991, 30, 762-767).
그러나, 정신자극제, 특히 메틸페니데이트와 덱스트로암페타민은 ADHD를 가진 환자의 치료시에 고려해야하는 약물이다(Faraone & Biederman In:Neurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler & Bunney, Oxford University Press,1999, 60, 788-801). 정신자극제는 효과적으로 나타나지만, ADHD 환자의 치료시에 그의 사용과 관련된 많은 문제가 있다. 예컨대, 일부 환자는 치료시에 전혀 반응하지 않거나 단지 부분적으로 반응한다. 더욱이, 이러한 정신자극제로 치료된 ADHD 환자로부터 불면증, 식욕 저하, 과민성, 안면경련 그리고 장시간 치료후 우울 증상과 같은 부작용이 상대적으로 빈번하다.
그 결과, 상기 증상의 치료를 위해 보다 효율적이고 우수한 약물에 대한 요구가 많이 있어왔다.
WO 98/28293은 도파민 D4수용체에 대해 효과를 갖는 일련의 치환된 인단 및 디히드로인돌 화합물을 기술하고 있다. 기술된 화합물은 음성 및 양성 정신 분열증, 다른 정신병, 불안 장애, 예컨대 일반화된 불안 장애, 공포 장애 및 강박성 장애, 알콜 남용, 충동 제어 장애, 공격성, 종래 정신병 치료약에 의해 야기된 부작용, 빈혈 질환 상태, 편두통, 노인성 치매, 심혈관 장애 그리고 수면 개선 장애를포함하는 정신 및 신경 장애의 범위내에서 치료를 위해 유용하다고 생각된다.
이제 놀랍게도 WO98/28293의 화합물, 즉 이 문헌에 강력한 도파민 D4리간드로 기술된 하기 식(I)을 갖는 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌이 특히 ADHD의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다:
본 발명의 요약
따라서, 본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 위한 식(I)의 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 위한 (S)-(+)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌과 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 위한 약학 조성물의제조용 식(I)의 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체, 특히 (S)-(+)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 화합물 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌 및 그의 거울상 이성질체는 WO 98/28293에 처음 개시되었다. 이 출원은 또한 이 화합물이 강력한 도파민 D4리간드임을 보여주는 데이터를 가지고 있다.
본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 위한 식 (I)의 화합물의 라세미 화합물 그리고 그의 각 거울상 이성질체의 용도를 포괄한다.
식 (I)의 화합물과 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염은 WO 98/28293 (참고 특히 실시예 20과 34)에 기재되어 있는 대로 제조될 수 있다.
화합물 (S)-(+)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌은 DAT-KO 생쥐, 즉 ADHD와 각각과 공통적인 정신 자극제에 대한 다양한 행동 패턴 및 반응을 가지고 있는 동물 모델에서 시험하였다(Gainetdinov 등 공동연구자Science 1999, 283, 397-401).이들 화합물이 이러한 모델에 효과가 있다는 것이 발견되었다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물은 선행 기술의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 정제는 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합한후 종래의 타정기에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 겔라틴, 락토스, 검, 등을 포함한다. 활성 성분과 혼화성이 있다면 착색, 향미, 보존 등과 같은 목적에 통상사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제가 사용될 수 있다.
주사용 제제는 활성 성분과 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시키고, 이 용액을 원하는 부피로 조정한후 멸균하고 적절한 앰플이나 유리병에 채움으로써 제조될 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제 등과 같은 선행 기술에 사용되어온 임의의 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.

Claims (6)

  1. 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한 하기식을 갖는 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도:
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 화합물이 (S)-(+)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 사용된 화합물이 (R)-(-)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  4. 하기식을 갖는 3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌, 그의 거울상 이성질체 그리고 약학적으로 허용가능한 그의 염을 필요로 하는 개인에게 투여하는 것을 포함하는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 방법:
  5. 제 4 항에 있어서, 사용된 화합물이 (S)-(+)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 사용된 화합물이 (R)-(-)-3-〔1-〔2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸〕-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일〕-6-클로로-1H-인돌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
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