CN101568341A - 用于治疗耳鸣和耳聋的包含nk-1受体拮抗剂和ssri的组合物 - Google Patents

用于治疗耳鸣和耳聋的包含nk-1受体拮抗剂和ssri的组合物 Download PDF

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CN101568341A CNA2007800477150A CN200780047715A CN101568341A CN 101568341 A CN101568341 A CN 101568341A CN A2007800477150 A CNA2007800477150 A CN A2007800477150A CN 200780047715 A CN200780047715 A CN 200780047715A CN 101568341 A CN101568341 A CN 101568341A
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Abstract

NK1受体拮抗剂与选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。

Description

用于治疗耳鸣和耳聋的包含NK-1受体拮抗剂和SSRI的组合物
本发明涉及NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在治疗耳鸣和/或耳聋中的新用途。
P物质是一种短链多肽，其用作神经递质和神经调节剂。它属于速激肽神经肽家族。在中枢神经系统中，P物质与情感障碍、焦虑、应激反应、强化、神经发生、呼吸节律、神经毒性、恶心/呕吐和疼痛的调节相关连。P物质的内源性受体是神经激肽1受体(NK1受体)。许多NK1受体拮抗剂是已知的，包括阿瑞匹坦(EmendTM)，其用于预防急性和延迟型化疗引起的恶心和呕吐以及用于预防术后恶心和呕吐。NK1受体拮抗剂的其它潜在用途包括治疗焦虑和抑郁症、疼痛、炎性疾病、膀胱过度活动症、变应性疾病、CNS疾病、皮肤疾病、咳嗽和胃肠道疾病。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是用于治疗抑郁症、焦虑和惊恐性病症以及人格障碍的一类抗抑郁药。它们通过抑制神经递质5-羟色胺(5-羟基色胺)再摄取到突触前的裂缝中，即抑制突触前的裂缝中5-羟色胺的水平增加起作用。有一些市场上销售的SSRI，包括西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和氟伏沙明。
US6117855描述了CNS-渗透的NK1受体拮抗剂与抗抑郁药或抗焦虑药一起用于制备用于治疗或预防抑郁症和/或焦虑的药物中的用途。
WO2004/091624(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物(combination)，其包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，涉及含有所述组合药物的药物组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦虑中的用途。
WO2004/004122(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物，其包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，涉及含有所述组合的药物组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦虑中的用途。
WO2004/091615(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物，其包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，涉及含有所述组合药物的药物组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦虑中的用途。
耳鸣，亦称为耳中响声，已经被定义为″在物主头部以一种非自愿的方式产生的声音的有知觉的表达″。这种症状在一般人群的约10-15％中发现，在一般人群中的0.5-1％达到伤残的严重程度。耳鸣是多病因引起的症状。它通常与感觉神经性耳聋有关，但是可在听觉传导通路内的许多着火点发生。耳鸣，经历内部发生的声音，可以通过它的音调、响度、音色和相关的痛苦表现。约40％的耳鸣患者还遭受听觉过敏、讨厌的敏感性和遭受不会造成大部分个体麻烦的日常生活声音的痛苦。
目前的治疗使用以咨询为基础的治疗，其效果难以用对照试验进行测定。耳鸣产生机理的不确定使得很难设计一种有效的治疗方法。最一致的但瞬时的药理学作用由利多卡因的静脉输液产生，高达60％的患者对耳鸣部分或完全抑制产生反应。当长期给药苯并二氮杂
Figure A20078004771500071
γ-氨基丁酸能药物或三环抗抑郁药时报道了一些改善的证据。报道了用SSRI，包括高剂量帕罗西汀(高达50mg/天)，治疗8-12周后，具有适度效果。但是，就有关的治疗来说与耳聋有关的耳鸣治疗仍然是重要的未满足的需要。
耳聋和听觉处理问题可能出现在任何年龄段，但特别是成年人或老年人中。根据聋人皇家国家协会(Royal National Institute for Deaf People，RNID)，在英国约有九百万人是聋人或耳背患者。他们中的大多数人随年龄的增长逐渐失去他们的听力(老年聋)。在所有60岁以上人群的一半以上中都是耳背或耳聋。成人中造成耳聋的最常见原因之一是与听觉损伤有关。
本发明提供的解决方案是NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在治疗耳鸣和/或耳聋中的用途。
因此，在本发明的第一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在制备用于治疗耳鸣的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在制备用于治疗耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在制备用于治疗耳鸣(tinnitus)、耳聋(hearing loss)或耳鸣耳聋(tinnitus and hearing loss)的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供治疗患有耳鸣的患者的方法，其包括将有效量的NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供治疗患有耳聋或耳鸣耳聋的患者的方法，其包括将有效量的NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供治疗患有耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的患者的方法，其包括将有效量的NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，所述药物组合物用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，所述药物制剂用于治疗耳聋或耳鸣耳聋中。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合，所述药物制剂用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂包括一般地和具体地在下列专利说明书中公开的那些拮抗剂，其内容在此引入作为参考：
美国专利说明书号4839465、5338845、5594022、6169097、6197772、6222038、6204265、6329392、6316445、2001039286、2001034343、2001029297、2002193402、2002147212、2002147207、2002143003和2002022624；和欧洲专利说明书号284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、436334、443132、446706、482539、484719、499313、512901、512902、514273、514275、517589、520555、522808、525360、528495、532456、533280、577394、591040、615751、684257、1176144、1110958、1176144、1172106、1103545和1256578；和国际专利申请号90/05525、90/05729、91/02745、91/12266、91/18016、91/18899、92/01688、92/06079、92/15585、92/17449、92/20676、92/21677、92/22569、93/00331、93/01159、93/01160、93/01165、93/01169、93/01170、94/01402、94/26735、95/06645、95/08549、95/14017、95/16679、95/18124、95/23798、95/28389、95/33744、96/05181、96/18643、96/21661、96/29326、96/32386、96/34857、96/37489、97/02824、97/05110、97/08166、97/13514、97/14671、97/16440、97/17362、97/19074、97/19084、97/19942、97/21702、97/22597、97/22604、97/23455、97/24324、97/24350、97/25322、97/25988、97/27185、97/30989、97/30990、97/30991、97/32865、97/38692、97/44035、97/49393、97/49710、98/02158、98/04561、98/07694、98/07722、98/08826、98/13369、98/17276、98/18761、98/18785、98/18788、98/20010、98/24438、98/24439、98/24440、98/24441、98/24442、98/24442、98/24443、98/24444、98/24445、98/24446、98/24447、98/28297、98/43639、98/45262、98/49170、98/54187、98/57954、98/57972、99/00388、99/01444、99/01451、99/07677、99/07681、99/09987、99/21823、99/24423、99/25364、99/26924、99/27938、99/36424、99/52903、99/59583、99/59972、99/62893、99/62900、99/64000、00/02859、00/06544、00/06571、00/06572、00/06578、00/06580、00/15621、00/20003、00/21512、00/21564、00/23061、00/23062、00/23066、00/23072、00/20389、00/25745、00/26214、00/26215、00/34243、00/34274、00/39114、00/47562、01/77069、01/25233、01/30348、01/87866、01/94346、01/90083、01/87838、01/85732、01/77100、01/77089、01/77069、01/46176、01/46167、01/44200、01/32625、01/29027、01/25219、02/32865、02/00631、02/81461、02/92604、02/38575、02/57250、02/22574、02/74771、02/26710、02/28853、02/102372、02/85458、02/81457、02/74771、02/62784、02/60898、02/60875、02/51848、02/51807、02/42280、02/34699、02/32867、02/32866、02/26724、02/24673、02/24629、02/18346、02/16344、02/16343、02/16324、02/12168、02/08232和02/06236；和英国专利说明书号2216529、2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689；和日本专利说明书号6040995。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂选自阿瑞匹坦(aprepitant)(EmendTM)、奈妥匹坦(netupitant)(R-1124)、福沙匹坦(fosaprepitant)(MK-0517)、SSR-240600、西唑来汀、AV 608、TA-5538、E 6039和苯磺诺匹坦铵(SR 140333)。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂是式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物
Figure A20078004771500101
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基；或R1和R2分别与它们相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基；
R3表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R4表示氢、(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7；
R5表示氢、C1-4烷基或COR6；
R6表示氢、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
R7表示氢、羟基或NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或任选被羟基或氨基取代的C1-4烷基；
R10表示氢、C1-4烷基或
R10与R2一起表示C3-7环烷基；
m是0或1-3的整数；n是0或1-3的整数；p和r两个独立地是0或1-4的整数；q是1-4的整数；条件是，当R1和R2分别与它们所相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基时，i)m是1或2；ii)当m是1时，R不是氟以及iii)当m是2时，所述两个取代基R不都是氟。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2001年4月12日公开的PCT出版物WO01/25219中。该参考文献的内容在此全部引入作为参考。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO01/25219中所述的任何方法制备。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂是式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物
Figure A20078004771500111
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基；
R5表示氢、C1-4烷基或COR6；
R6表示C1-4烷基、C3-7环烷基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数。
式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2002年4月25日公开的PCT出版物WO02/32867中。该参考文献的内容在此全部引入作为参考。式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO02/32867中所述的任何方法制备。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂是式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物
Figure A20078004771500121
R表示卤素或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2或R3独立地表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5表示氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R6是氢以及R7是式(W)的基团：
Figure A20078004771500122
或R6是式(W)的基团以及R7是氢；
X表示CH2、NR5或O；
Y表示氮以及Z是CH，或Y表示CH以及Z是氮；
A表示C(O)或S(O)q，条件是当Y是氮以及Z是CH时，A不是S(O)q；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数；
p和q独立地是1-2的整数。
式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2003年8月14日公开的PCT出版物WO03/066635中。该参考文献的内容在此全部引入作为参考。式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO03/066635中所述的任何方法制备。
在另一方面中，本发明中使用的NK1受体拮抗剂选自2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在上文中所述的药学上的盐和溶剂合物包括与药学上可接受的有机或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。
所述溶剂合物例如可以是水合物。
在本发明的另一方面中，所述SSRI是一种化合物，其用作选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，这使用在Wong等人，Neuropsychopharmacology 8，337-344(1993)中所述的标准药理学试验进行测定，在此引入作为参考。许多化合物具有这种活性，并且无疑将有更多的这类化合物在将来被鉴定出来。在本发明的实施中，本发明包括再摄取抑制剂，其在上文Wong所述的方案中显示出约1000nM或更低的50％有效浓度。
在本发明的另一方面中，本发明的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括，但不局限于：
氟西汀，N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，其以盐酸盐的形式销售，并且是其两个对映异构体的外消旋混合物。美国专利号4,314,081是关于此化合物的较早参考文献。Robertson等人，J.Med.Chem.31，1412(1988)教导了氟西汀的R和S对映异构体的分离，并且表明它们在5-羟色胺吸收抑制剂的活性方面彼此类似。在此参考文献中，单词″氟西汀″被用于是指任何酸加成盐或游离碱，并且是指包括外消旋混合物或R和S对映异构体中任何一个。
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈，其在美国专利号4,136,193中作为5-羟色胺再摄取抑制剂被公开。它的药理学由Christensen等人，Eur.J.Pharmacol.41，153(1977)所公开，以及它在抑郁症的临床效果方面的报道可以在Dufour等人，Int.Clin.Psychopharmacol.2，225(1987)和Timmerman等人，ibid.，239中找到；
氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟，其被美国专利号4,085,225所说明。关于该药物的科学论文已经由Claassen等人，Brit.J.Pharmacol.60，505(1977)和De Wilde等人，J.Affective Disord.4，249(1982)和Benfield等人，Drugs 32，313(1986)公开；
帕罗西汀，反式-(-)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，其可以在美国专利号3,912,743和4,007,196中找到。该药物活性报道在Lassen，Eur.J.Pharmacol.47，351(1978)；Hassan等人，Brit.J.Clin.Pharmacol.19，705(1985)；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71，249(1985)和Battegay等人，Neuropsychobiology 13，31(1985)中。在此所使用的术语”帕罗西汀”包括其任何生理学上可接受的盐或溶剂合物。特别地，帕罗西汀的生理学上可接受的盐或溶剂合物包括，但不限于，帕罗西汀盐酸盐、帕罗西汀盐酸盐半水合物、帕罗西汀盐酸盐无水合物(anhytrate)、帕罗西汀甲磺酸盐以及其所有的多晶型形式。
舍曲林，(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐，是一种作为抗抑郁药销售的5-羟色胺再摄取抑制剂。它由美国专利号4,536,518公开。
上述所有与本发明所使用的化合物有关的美国专利在此引入作为参考。
在另一方面中，本发明中使用的SSRI是帕罗西汀。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐或其溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供维替匹坦(vestipitant)与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣患者的方法，其包括将有效量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供casopitant与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣患者的方法，其包括将有效量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供orvepitant与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣患者的方法，其包括将有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋患者的方法，其包括将有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合给药至所述患者。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳聋或耳鸣耳聋。
在另一方面中，本发明提供药物制剂，其包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合，其用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋。
本发明的辅助治疗(adjunctive trerapy)通过以任何方式给药NK1受体拮抗剂和SSRI进行，其在体内同时提供有效含量的所述化合物。可以理解，该组合的化合物可以以同一剂型或单独剂型同时给药，或依次给药。还可以理解，该组合的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，不管是同时或依次给药，可以单个或多个一起或其任何组合的方式给药。
在本发明的组合药物中，NK1受体拮抗剂对SSRI的比值，例如可以为1∶15到10∶1(通过游离碱的重量进行测定)。在另一方面中，该比值可以为1∶4-4∶1(通过游离碱的重量进行测定)。在另一方面中，该比值可以为1∶4-1∶1(通过游离碱的重量进行测定)。
有效的用于治疗耳鸣所需的本发明组合的量当然可以改变，并且最终由主治医生所决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、患者哺乳动物的体重、年龄和一般状况以及所治疗病症的性质和严重程度。
除非另有说明，活性组分的所有重量都以药物本身进行计算。所需剂量可以优选以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个分剂量在一天的适宜的时间间隔给药。
该组合药物的活性组分虽然有可能以原料化学物质的形式给药，但是它们优选以药物制剂的形式给药。本发明的药物制剂包括本发明的组合药物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选其它治疗剂。所述载体必须是可接受的，在某种意义上与所述制剂的其它组分相容并且对接受者是无毒害作用的。当该组合药物的各个组分单独给药时，它们通常以药物制剂的形式单独存在。在下文中提到制剂时，除非另有说明，是指含有所述组合药物或其组分的制剂。
用于治疗耳鸣的NK1受体拮抗剂和SSRI的组合方便地以单位剂型的药物制剂形式存在。因此，包含两种化合物的药物制剂是本发明重要的实施方案。这些制剂可以采取任何药学上可接受的外型，例如可口服使用的药物制剂。这些辅助性药物制剂(adjunctive pharmaceutical formulation)含有有效量的每个化合物，其有效量与所给药的化合物的日剂量有关。每一辅助剂量单位可以含有所有化合物的日剂量，或可以含有一部分日剂量，例如所述剂量的三分之一。或者，每一剂量单位可以含有所述化合物之一的整个剂量，以及其它化合物的一部分剂量。在此情况下，患者将每日服用一个该组合药物剂量单位，以及一个或多个仅含有其它化合物的剂量单位。包含在每一剂量单位中的每一药物的数量可以取决于所选治疗药物的特性。
本发明中使用的NK1受体拮抗剂和SSRI的制剂包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域公知的任何方法进行制备。这些方法代表本发明的其它特点，且包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合在一起，然后如果需要的话对产物进行成形，制备所述的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以以分散的单位形式存在，例如胶囊、囊片、扁囊剂或片剂，每种含有预定数量的活性组分；以及粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性组分还可以以丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。
片剂可以通过压制或模压方法，任选与一种或多种助剂一起制备。通过将以自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒，任选与粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合后在适宜的机器中进行压制，可以制备压制片剂。模压片可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制备。该片剂可以任选进行包衣或刻痕，且可以配制以实现对活性组分的缓释或控释，其中使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可以任选包被肠溶衣，以便在除胃以外的肠部分内释放药物。
适合口腔局部给药的制剂包括在调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性组分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。直肠给药制剂可以以栓剂形式存在，其含有适宜的基质，例如包括可可脂或聚乙二醇。
局部给药还可以通过经皮离子电渗装置进行。
适于阴道给药的制剂可以以片剂、阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，这些剂型除含有活性组分外，还含有本领域已知的合适载体。
适用于直肠给药的药物制剂，其中所述载体是固体，最优选以单位剂量栓剂的形式存在。适宜的载体包括可可脂以及在本领域中通常所使用的其它物质。通过将活性组合药物(active combination)与软化或融化的载体混合，接着冷却和在模具中成形，可以方便地制备所述栓剂。
适用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和使溶液与指定接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液；以及脂质体或其它微粒体系，其被设计成能将所述化合物靶向血液组分或一种或多种器官。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿剂和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下存储，其仅需要在临用时加入无菌液体载体，例如注射用水。临时配制的注射溶液和悬浮液可以从之前所述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
应当理解，除上面特别指出的组分外，本发明的制剂可以包括在本领域中常规的有关所述制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括如甜味剂、增稠剂和调味剂的其它添加剂。
含有两种活性组分的本发明的药物制剂可以根据制药工业中公知的常规技术进行制备。因此，例如帕罗西汀和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，可以与适宜的赋形剂，例如如上所述用于单独配制每一活性组分的那些赋形剂一起混合。例如通过直接压制这样的混合物或使用其它常规方法，可以制备片剂。双层片剂可以根据常规方法进行制备。因此，例如，通过单独将两种混合物在适宜的具有两个填充位置的压片机中进行压制。通过将该混合物与适宜的赋形剂使用适宜的填充机器填充到胶囊中，制备胶囊剂。口服或直肠给药的控释剂型可以用与控释剂型有关的常规方法进行配制。
药物制剂经常以″患者包(patient packs)″的形式开处方给患者，所述的″患者包″含有以单一包装形式，通常泡罩包装的整个疗程。患者包优于传统处方，其中药剂师将患者药物供给量从整体供给量中分开，因为患者总是可以获得包含在患者包中的包装说明书，通常传统处方中缺失。包装说明书的内容已经被证明改善患者对医生指示的依从性，并通常导致更加成功的治疗。
应理解，通过单一患者包或每一制剂的患者包给药本发明的组合药物，所述患者包在其内含有包装说明书，指导患者正确使用药物构成本发明所希望的另一特征。
根据本发明的另一方面，本发明的提供多个，例如，两个或三个，包含NK1受体拮抗剂和SSRI的药包，以及包含指导使用本发明的组合药物的信息插页。
实验数据
中间体1
(4-氟-2-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯
1)在室温下，在N2中，向镁屑(617mg)在无水THF(6mL)中的悬浮液中加入小晶体I2，接着加入10％商购的2-溴-5-氟甲苯(4.0g)在无水THF(15mL)中的溶液。该悬浮液温和地进行加热(使用加热枪)，直到棕色消失为止。滴加剩余的溴化物溶液，同时用油浴保持反应混合物温热(50-60℃)。加入完毕(15分钟)后，将该悬浮液在70℃进行搅拌，直到镁屑几乎完全反应为止(2小时)。该新的棕色溶液用于下一步中。
2)将LiBr(4.41g)在无水THF(50mL)中的溶液滴加到CuBr(3.64g)在无水THF(50mL)中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时(在悬浮液中有少量白色固体的深绿色溶液)。然后，滴加前面制得的Grignard溶液(冰浴用来保持温度＜25℃)，接着滴加甲基草酰氯(methyl oxalyl chloride)(1.95mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除THF，残余物溶于AcOEt中。有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x)洗涤并干燥。固体过滤，蒸除溶剂，得到粗油，其用快速色谱法(CH/AcOEt 95∶5)提纯，获得澄清油状的标题化合物(2.44g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.74(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)。
中间体2
3-(4-氟-2-甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
在室温下，在N2中，向中间体1(2.01g)和乙二胺(684μL)在甲苯(40mL)中的溶液中加入无水Na2SO4(2g)。所述反应混合物在回流下加热6小时。然后，将其冷却至室温，接着过滤。所述固体用DCM冲洗。蒸除溶剂，粗油用快速色谱法(AcOEt)提纯，得到白色固体的标题化合物(1.29g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.56(m，1H)，3.97(m，2H)，3.58(m，2H)，2.31(s，3H)。
中间体2a
3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
在25℃下，在氮气中，向中间体2(168g)在甲醇(2400mL)中的溶液中加入10％Pd/C(44g)。将反应混合物置于H2氛中，在25℃搅拌约16小时(直到不再消耗氢气为止，反应通过TLC，EA/MeOH 9/1测定是否完成)。在氮气氛中过滤除去催化剂，除去溶剂至小体积(360mL)，然后加入甲醇(2040mL)和乙酸乙酯(9600mL)并通过二氧化硅填料(pad)(800g)；浓缩洗脱的溶液，获得标题化合物(168g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
中间体3
(+)(S)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
方法A
向中间体2(35g)在AcOEt(900mL)中的悬浮液中加入L(+)-扁桃酸(27.3g)。所述悬浮液在室温下搅拌1小时，然后在3-5℃搅拌2小时，过滤并在室温下在真空中干燥，获得粗的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)-扁桃酸盐(37g)，将其悬浮在AcOEt(370mL)中并加热到回流，直到完全溶解为止，然后冷却至室温并再搅拌2小时，过滤，用AcOEt(150mL)洗涤，接着在真空中干燥，获得白色固体的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(+)L-扁桃酸盐(30.4g)。将此物质(30.4g)悬浮在AcOEt(300mL)中并通过用NaCl饱和的NaOH(0.73M，155mL)处理。然后，将有机相用水(90mL)洗涤。水相用AcOEt(90mL)反萃取4次。合并的有机相(1800mL)用10g Na2SO4干燥并在真空中浓缩，获得白色泡沫状的标题化合物(25.04g)。
方法B
在45℃加热下，向中间体2a(168g)在乙酸乙酯(2000mL)中的溶液中加入L(+)-扁桃酸(116g)和3，5-二氯-水杨醛(10.8g)。该溶液在45℃搅拌30分钟，然后用3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)扁桃酸盐(0.4g)的白色晶体种晶。将获得的悬浮液在氮气氛中在45℃下搅拌16小时，然后在0℃下再搅拌4小时，用冷乙酸乙酯(2×200ml)洗涤，然后在室温下在真空中干燥2小时，获得白色/浅黄色固体的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)扁桃酸盐(126.22g)，将其悬浮在DCM(2760mL)中，然后加入在盐水中的0.8M NaOH溶液(17.35g NaOH在530mL盐水中)。然后，有机相用盐水(380mL)洗涤，水相用DCM(4×1500mL)反萃取四次。将合并的有机相干燥，浓缩，获得标 题化合物(60.35g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
HPLC：Chiralcel OJ(4.6×250mm)来自Daicel；流动相：正己烷/乙醇80∶20v/v；流速：1mL/分钟；检测器：UV@265nm(或210nm用于更高的信号)；溶出相：正己烷/乙醇80/20v/v；
样品浓度1mg/ml；注射体积：5uL；保留时间：2:8.4分钟。
[α]D(溶剂CHCl3，光源：Na；样品池体积[ml]：1；样品池光程长度[dm]：1；样品池温度[℃]：20；波长[nm]：589；样品浓度[％p/v]：1.17)＝+17.9。
中间体4
(S)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪二盐酸盐
在0-3℃下，在N2中，向中间体3(60.35g)在无水THF(180ml)中的溶液中滴加BH3·THF 1M/THF(1220mL)。将所述溶液回流4小时，然后冷却至0-3℃，接着加入甲醇(240mL)。将该反应混合物加热至室温，然后将它浓缩至干。将残余物再溶解在甲醇(603.5mL)中，加入过量的1N HCl的Et2O溶液(1207mL)，接着将该混合物回流2小时，然后在3℃冷却4小时。过滤该悬浮液，获得白色固体，将该白色固体用Et2O(60.35mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(72.02g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)11.0-9.5(b，4H)；7.99-7.19(dd-m，3H)；4.96(dd，1H)；3.65-3.15(m，6H)；2.42(s，3H)。
中间体5
(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺
在25℃下，在N2中，在15分钟内，向3，5-双-三氟甲基乙酰苯(300g)在MeOH(1120mL)中的溶液中滴加8M甲胺的EtOH溶液(372mL)。所得混合物在25℃下在N2中搅拌24小时，然后在0℃下、在30分钟内分批加入NaBH4(27.9g)。在30分钟内加入第二批NaBH4(17.1g)，接着将该混合物再搅拌1.5小时。
混合物通过在真空中蒸除600mL溶剂进行浓缩，然后将它缓慢地倾倒到AcOEt(1500mL)/NH4Cl饱和溶液(750mL)和水(750mL)的混合物中。水相用AcOEt(1500mL)反萃取。合并的有机相用水/盐水(150mL/150mL)洗涤，然后蒸发，获得黄色油状的3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(305g)。
向3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(245.6g)在EtOAc(2380mL)中的溶液中分批加入L(+)苹果酸(118g)。所得悬浮液在25℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌3小时。将所述悬浮液过滤，滤饼用EtOAc(240mL)洗涤。将所述固体在真空中干燥，获得白色固体的粗3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺L(+)苹果酸盐(135.3g)，将其悬浮在乙酸乙酯(1760mL)中，然后加热到回流，直到完全溶解为止，然后在25℃冷却。所述悬浮液过滤，用乙酸乙酯(135mL)洗涤，然后干燥，获得3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺L(+)苹果酸盐(128.5g)。所述固体在10％v/v NaOH(720mL)和乙酸乙酯(650mL)的混合物中进行搅拌。将有机相用水(720mL)洗涤，然后浓缩，得到标题化合物(82.2g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.99(s，2H)；7.85(s，1H)；3.78(q，1H)；2.34(s，1H)；2.09(s，3H)；1.23(d，3H)。
代表性实施例1
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙 基]-甲基-酰胺甲磺酸盐
向中间体4(4.9kg)在AcOEt(137.2L)中的悬浮液中加入三乙胺(5.63L)。将所得混合物冷却至0℃，然后在35分钟内加入焦碳酸二叔丁酯(diterbutyldicarbonate)(3.134kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液，同时保持温度在0至5℃之间。该悬浮液在0℃下搅拌15分钟，在20/25℃下搅拌1小时，然后用水(3×39.2L)洗涤，浓缩至24.5L，然后加入到冷却至0℃的三光气(1.97kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液中。然后，在40分钟内加入三乙胺(3.28L)，同时保持温度在0至8℃之间。在20/25℃下，将所述悬浮液搅拌1小时45分钟，接着在70℃下搅拌30分钟，然后将中间体5的溶液用AcOEt(49L)稀释并在30分钟内加入三乙胺(2.6L)。将混合物回流15小时。
在20/25℃下冷却的该反应混合物用10％v/v NaOH水溶液(36.75L)处理。有机相用4％v/v HCl(46.55L)和11.5％p/p NaCl(4×24.5L)洗涤，然后浓缩至14.7L。接着用环己烷(39.2L)稀释。混合物通过二氧化硅填料(4.9kg)过滤，接着用CH/AcOEt 85/15(2×49L)的混合物洗涤两次。向在20/25℃冷却的洗脱相(14.7L)中加入甲基叔丁基醚(49L)和甲磺酸(4.067L)。该混合物用10％v/v NaOH(31.85L)洗涤，然后用水(4×31.85L)洗涤。将有机相浓缩至9.8L，加入甲基叔丁基醚(49L)，接着将溶液通过5微米过滤器过滤，然后浓缩至9.8L。在20/25℃，加入MTBE(29.4L)和甲磺酸(1.098L)。将悬浮液回流10分钟，在20/25℃搅拌10小时，接着在0℃搅拌2小时。然后，沉淀过滤，用甲基叔丁基醚(4.9L)洗涤，在20/25℃在真空中干燥24小时，获得白色固体的标题化合物(5.519kg)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.99(bm，1H)；8.66(bm，1H)；8.00(bs，1H)；7.69(bs，2H)；7.27(dd，1H)；7.00(dd，1H)；6.83(m，1H)；5.32(q，1H)；4.47(dd，1H)；3.50-3.20(m，4H)；2.96(m，2H)；2.72(s，3H)；2.37(s，3H)；2.28(s，3H)；1.46(d，3H)。
ES+：m/z 492[MH-CH3SO3H]+。
ES-：m/z 586[M-H]-；95[CH3SO3]-。
中间体6
1-(苄氧羰基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4-吡啶酮
在室温下，在氮气氛中，将少量碘加入到镁屑(13.2g)在无水THF(300mL)中的悬浮液中，然后该混合物剧烈回流20分钟。向此悬浮液中加入15％的2-溴-5-氟-甲苯(52.5mL)在无水THF(300mL)中的溶液。该悬浮液在剧烈回流下进行加热，直到棕色消失为止。在1小时内向该回流悬浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后将其再搅拌1小时。然后，在-23℃下，将此格氏试剂的溶液滴加到由氯甲酸苄基酯(48.7mL)和4-甲氧基吡啶(25mL)获得的在无水THF(900mL)中的吡啶鎓盐中。
将获得的溶液在-20℃搅拌1小时，然后将其升温至20℃，加入10％盐酸溶液(560mL)，接着将水层用AcOEt(2×750mL)萃取。
合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，然后在真空中进行部分浓缩。
在20℃下，在1小时内滴加CH(400mL)，接着将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到白色固体的标题化合物(66g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1726和1655(C＝O)，1608(C＝C)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.19(d，1H)；7.31-7.18(m，5H)；7.08(m，2H)；6.94(dt，1H)；5.77(d，1H)；5.36(d，1H)；5.16(2d，2H)；3.26(dd，1H)；2.32(d，1H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝340[MH]+。
中间体7
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
方法A
将2-甲基-4-氟-苯甲醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亚乙基缩酮(4-aminobutan-2-one ethylene acetal)(3.8g)在无水苯(50mL)中的溶液中，接着将该溶液在室温下在氮气氛中进行搅拌。1小时后，该混合物在回流下加热16小时，然后将其冷却至室温。将此溶液缓慢加入到之前已用Dean-Stark装置回流1小时的回流的对甲苯磺酸(10.6g)在无水苯(50mL)中的溶液中。3.5小时后，将该粗溶液冷却并用饱和碳酸钾溶液调节至碱性，然后与AcOEt(50mL)混合。所得水相用AcOEt(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。有机层干燥，并在真空中浓缩至黄色粘稠油状的残余物(7.23g)。将一部分粗混合物(3g)溶于6N盐酸溶液(20mL)中并在60℃下搅拌16小时。该溶液用固体碳酸钾碱化并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到稠黄色油状的标题化合物(2.5g)。
方法B
在80分钟内，在氮气氛中，将三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1M的无水THF溶液，210mL)滴加到之前冷却至-72℃的中间体6(50g)在无水THF(1065mL)中的溶液中。45分钟后，滴加2％碳酸氢钠溶液(994mL)，接着将该溶液用AcOEt(3×994mL)萃取。合并的有机相用水(284mL)和盐水(568mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到浅黄色粘稠油状的1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮(94g)，其作为粗产物使用。
将此粗物质(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后在氮气氛中加入10％Pd/C(30.5g)。所得淤浆在1大气压下氢化30分钟。所述混合物通过塞力特硅藻土过滤，有机相在真空中进行浓缩，得到黄色油状的粗2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮。在室温下，将此物质溶于AcOEt(518mL)中，接着加入外消旋的樟脑磺酸(48.3g)。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出固体，用AcOEt(2×50mL)洗涤，在真空中干燥18小时，得到浅黄色固体的2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟脑磺酸盐(68.5g)。(M.p.：167-169℃-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.43(bs，1H)；9.23(bs，1H)；7.66(dd，1H)；7.19(m，2H)；4.97(bd，1H)；3.6(m，2H)；2.87(m，3H)；2.66(m，1H)；2.53(m，2H)；2.37(s+d，4H)；2.22(m，1H)；1.93(t，1H)；1.8(m，2H)；1.26(m，2H)；1.03(s，3H)；0.73(s，3H)。
将此物质(68.5g)悬浮在AcOEt(480mL)中并与饱和碳酸氢钠(274mL)一起进行搅拌。分离有机层并用另外的水(274mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到黄色-橙色油状的标题化合物(31g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+。
中间体8
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮扁桃酸
将L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中间体7(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入异丙醇(616mL)，接着将所得溶液在真空中浓缩至274mL。然后，将该溶液冷却至0℃并加入另外的冷异丙醇(96mL)。将该稠的沉淀在氮气中在0℃下搅拌5小时，然后过滤并用冷Et2O(250mL)洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(20.3g)。
M.p.：82-85℃。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.32(m，2H)；7.26(m，1H)；7.0(m，2H)；4.95(s，1H)；4.04(dd，1H)；3.31(m，1H)；2.88(m，1H)；2.49-2.2(m，4H)；2.29(s，3H)。
手性HPLC：HP 1100 HPLC体系；柱子Chiralcel OD-H，25cm×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇95∶5+1％二乙胺；流速：1.3ml/分钟；检测：240/215nm；保留时间12.07分钟。
中间体9
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸，[1-(R)-3，5-双-三氟甲基- 苯基)-乙基]-甲基-酰胺(9a)和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸， [1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(9b)
方法A
在氮气氛中，将三光气(147mg)溶于无水DCM(5mL)中的溶液滴加到先前已冷却至0℃的中间体7(250mg)和DIPEA(860μL)在无水DCM(15mL)中的溶液中。2小时后，加入在无水乙腈(20mL)中的[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(503mg)和DIPEA(320L)，接着将该混合物加热至70℃，持续16小时。加入另外的[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(100μL)，接着将该混合物在70℃再搅拌4小时。接着，将混合物冷却至室温，与AcOEt(30mL)混合，用冷的1N盐酸溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 8∶2)提纯，得到：
1.白色泡沫状的中间体9a(230mg)，
2.白色泡沫状的中间体9b(231mg)。
中间体9a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体9b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.75(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.93(dt，1H)；5.29(q，1H)；5.24(t，1H)；3.56(m，1H)；3.48(m，1H)；2.70(s，3H)；2.50(m，4H)；2.26(s，3H)；1.54(d，3H)。
中间体9a
方法B
将饱和碳酸氢钠溶液(324mL)加入到中间体8(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接着将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(216mL)进行反萃取，将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油状的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)处理。在氮气氛中，将获得的溶液在40分钟内滴加到先前冷却至0℃的三光气(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同时保持温度在0℃至8℃之间。
在0℃下搅拌1小时以及在20℃下搅拌3小时后，将[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)加入到所得反应混合物中，然后将其加热回流16小时。
所得溶液用10％氢氧化钠溶液(180mL)、1％盐酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)和盐水(180mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中进行浓缩得到残余物，将该残余物通过二氧化硅填料(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到棕色稠油状的标题化合物(21.5g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
代表性实施例2
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸， [1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐
在氮气氛中，将中间体9a(7.7g)在乙腈(177mL)中的溶液加入到1-乙酰基-哌嗪(3.9g)在乙腈(17.7mL)中的溶液中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g)。
将所得反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠(23.1mL)和水(61.6mL)猝灭。将所得溶液在真空中进行浓缩，然后加入AcOEt(208mL)；分离各层，水层用另外的AcOEt(2×77mL)反萃取。收集的有机相用盐水(2×118mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到白色泡沫状的顺式和反式非对映异构体(接近1∶1)的粗混合物(9.5g)。
在室温下，将此中间体在THF(85.4mL)中的溶液加入到甲磺酸(0.890mL)在THF(6.1mL)中的溶液中。种晶后，开始析出所需的顺式非对映异构体。在氮气氛中将所得悬浮液在0℃下搅拌3小时，然后过滤。所得滤饼用冷THF(15.4mL)洗涤并在真空中在+20℃干燥48小时，得到白色固体的标 题化合物(4.44g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.52(bs，1H)；7.99(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.23(m，1H)；6.95(dd，1H)；6.82(m，1H)；5.31(q，1H)；4.45(bd，1H)；4.20(dd，1H)；3.99(bd，1H)；3.65-3.25(bm，5H)；3.17(m，1H)；2.96(m，1H)；2.88-2.79(m+m，2H)；2.73(s，3H)；2.36(s，3H)；2.30(s，3H)；2.13-2.09(bd+bd，2H)；2.01(s，3H)；1.89-1.73(m+m，2H)；1.46(d，3H)。
m.p 243.0℃。
所述化合物以晶体形式被分离。
中间体10
1-(苄氧羰基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4-吡啶酮
在室温下，在氮气氛中，将少量碘加入到镁屑(13.2g)在无水THF(300mL)中的悬浮液中，然后该混合物剧烈回流20分钟。向此悬浮液中加入15％的2-溴-5-氟-甲苯(52.5mL)在无水THF(300mL)中的溶液。该悬浮液在剧烈回流下进行加热，直到棕色消失为止。在1小时内向该回流悬浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后将其再搅拌1小时。然后，在-23℃下，将格氏试剂的此溶液滴加到由氯甲酸苄基酯(48.7mL)和4-甲氧基吡啶(25mL)获得的在无水THF(900mL)中的吡啶鎓盐中。
将所获得的溶液在-20℃搅拌1小时，然后将其升温至20℃，加入10％盐酸溶液(560mL)，接着水层用AcOEt(2×750mL)萃取。
合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，然后在真空中进行部分浓缩。
在20℃下，在1小时内滴加CH(400mL)，接着将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到白色固体的标题化合物(66g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1726和1655(C＝O)，1608(C＝C)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.19(d，1H)；7.31-7.18(m，5H)；7.08(m，2H)；6.94(dt，1H)；5.77(d，1H)；5.36(d，1H)；5.16(2d，2H)；3.26(dd，1H)；2.32(d，1H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝340[MH]+。
中间体11
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
方法A：
将4-氟-2-甲基-苯甲醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亚乙基缩酮(3.8g)在无水苯(50mL)中的溶液中，接着将该溶液在室温下在氮气氛中进行搅拌。1小时后，该混合物在回流下加热16小时，然后将其冷却至室温。将此溶液缓慢加入到之前已用Dean-Stark装置回流1小时的对甲苯磺酸(10.6g)在无水苯(50mL)中的回流溶液中。3.5小时后，将该粗溶液冷却并用饱和碳酸钾溶液调节至碱性，然后与AcOEt(50mL)混合。所得水相用AcOEt(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。有机层干燥并在真空中浓缩至黄色粘稠油状的残余物(7.23g)。将一部分粗混合物(3g)溶于6N盐酸溶液(20mL)中，并在60℃下搅拌16小时。该溶液用固体碳酸钾碱化并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到粘稠黄色油状的标题化合物(2.5g)。
方法B
在80分钟内，在氮气氛中，将三仲丁基硼氢化锂(1M的无水THF溶液，210mL)滴加到先前冷却至-72℃的中间体10(50g)在无水THF(1065mL)中的溶液中。45分钟后，滴加2％碳酸氢钠溶液(994mL)，接着将该溶液用AcOEt(3×994mL)萃取。合并的有机相用水(284mL)和盐水(568mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到浅黄色粘稠油状的1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮(94g)，其作为粗产物使用。
在氮气氛中，将此物质(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后加入10％Pd/C(30.5g)。所得淤浆在1大气压下氢化30分钟。所得混合物通过塞力特硅藻土过滤，有机相在真空中进行浓缩，得到黄色油状的粗2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮。在室温下，将此物质溶于AcOEt(518mL)中，接着加入外消旋的樟脑磺酸(48.3g)。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出固体，用AcOEt(2×50mL)洗涤，在真空中干燥18小时，得到浅黄色固体的2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟脑磺酸盐(68.5g)。(M.p.：167-169℃-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.43(bs，1H)；9.23(bs，1H)；7.66(dd，1H)；7.19(m，2H)；4.97(bd，1H)；3.6(m，2H)；2.87(m，3H)；2.66(m，1H)；2.53(m，2H)；2.37(s+d，4H)；2.22(m，1H)；1.93(t，1H)；1.8(m，2H)；1.26(m，2H)；1.03(s，3H)；0.73(s，3H)。
将此物质(68.5g)悬浮在AcOEt(480mL)中，并与饱和碳酸氢钠(274mL)一起进行搅拌。分离有机层并用另外的水(274mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到黄色-橙色油状的标题化合物(31g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+。
中间体12
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基-酰胺(12a)
和
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基-酰胺(12b)
方法A：
在氮气氛中，将溶于无水DCM(5mL)中的三光气(147mg)溶液滴加到先前冷却至0℃的中间体11(250mg)和DIPEA(860μL)在无水DCM(15mL)中的溶液中。2小时后，加入在无水乙腈(20mL)中的[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(503mg)和DIPEA(320μL)，接着将该混合物加热至70℃，持续16小时。加入另外的[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(100μL)，接着将该混合物在70℃再搅拌4小时。接着，将混合物冷却至室温，与AcOEt(30mL)混合，用冷的1N盐酸溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 8∶2)提纯，得到：
3.白色泡沫状的中间体12a(230mg)，
4.白色泡沫状的中间体12b(231mg)。
中间体12a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体12b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.75(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.93(dt，1H)；5.29(q，1H)；5.24(t，1H)；3.56(m，1H)；3.48(m，1H)；2.70(s，3H)；2.50(m，4H)；2.26(s，3H)；1.54(d，3H)。
中间体12a
方法B
将饱和碳酸氢钠溶液(324mL)加入到中间体13(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接着将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(216mL)进行反萃取，将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油状的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)处理。在氮气氛中，将获得的溶液在40分钟内滴加到先前冷却至0℃的三光气(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同时保持温度在0℃至8℃之间。在0℃下搅拌1小时，以及在20℃下搅拌3小时后，将[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)加入到所述反应混合物中，然后将其加热回流16小时。
所得溶液用10％氢氧化钠溶液(180mL)、1％盐酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)和盐水(180mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中进行浓缩得到残余物，将该残余物通过二氧化硅填料(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到棕色粘稠油状的标题化合物(21.5g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体13
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮L-(+)-扁桃酸盐
将L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中间体11(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入异丙醇(616mL)，接着将所得溶液在真空中浓缩至274mL。然后，将所述溶液冷却至0℃并再加入冷的异丙醇(96mL)。将该稠的沉淀在氮气中在0℃下搅拌5小时，然后过滤并用冷的Et2O(250mL)洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(20.3g)。
M.p.：82-85℃。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.32(m，2H)；7.26(m，1H)；7.0(m，2H)；4.95(s，1H)；4.04(dd，1H)；3.31(m，1H)；2.88(m，1H)；2.49-2.2(m，4H)；2.29(s，3H)。
手性HPLC：HP 1100 HPLC体系；柱子Chiralcel OD-H，25cm×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇95∶5+1％二乙胺；流速：1.3ml/分钟；检测：240/215nm；保留时间12.07分钟。
中间体14
1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛
在氮气氛中，将2，3-二溴丙酸乙酯(6mL)在无水甲苯(50mL)中的溶液加入到N，N’-二苄基乙二胺(5g)和DIPEA(12mL)在无水甲苯(50mL)中的溶液中。将所得混合物加热至100℃，保持21小时，然后将其冷却至室温，用AcOEt(100mL)稀释，接着用盐水(3×100mL)洗涤。将有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，其用快速色谱法(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到黄色油状的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(5.65g)，其在没有任何提纯的情况下就用于下一步中。
在氮气氛中，将氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液-29mL)滴加到先前冷却至-78℃的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(5.47g)在无水甲苯(110mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后加入20％氢氧化钠溶液(20mL)，接着将该混合物温热至室温。加入另外20％氢氧化钠溶液(50mL)，接着将所述溶液用Et2O(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中进行浓缩，得到粗的标题化合物(5.33g)，其在没有经过任何进一步的提纯的情况下就用于下一步中。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.62(s，1H)；7.4-7.15(m，10H)；3.86(d，1H)；3.6(d，1H)；3.46(s，2H)；3.09(bt，1H)；2.82(t，1H)；2.55-2.45(m，2H)；2.4-2.3(m，3H)。
中间体15
六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮
方法A：
在氮气氛中，将(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦((carbethoxymethylene)triphenylphosphorane)(11.72g)分两批加入到中间体14(4.95g)在无水甲苯(100mL)中的溶液中。所得混合物加热至80℃，保持24小时，然后将其冷却至室温并用水(100mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 85∶15)提纯，得到：1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(4.2g-T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
将1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(2.84g)在无水EtOH(40mL)中的溶液在10％Pd/C(1.42g)中在3.5atm下氢化2天。过滤后，所述溶液浓缩至接近30mL，接着加热到70℃，持续16小时，直到成环反应完全为止。所述溶液在真空中进行浓缩，残余物用快速色谱法(DCM/MeOH 7∶3)提纯，得到浅黄色油状的标题化合物(820mg)。
方法B：
在氮气氛中，将氢化二异丁基铝(1.2M的甲苯溶液-262mL)滴加到如之前所述合成的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(48.4g)在先前冷却至-78℃的无水甲苯(450mL)中的溶液中(加入DIBAL-H，经1.5小时，并且内部温度总保持低于-70℃)。将所述溶液在-78℃搅拌2小时，然后加入10％氢氧化钠溶液(500mL)，接着将该混合物温热至室温。加入另外10％氢氧化钠溶液(400mL)，接着将所得溶液用甲苯(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，直到含有1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛的体积约为～100mL为止，其没有任何进一步地提纯就用于下一步中。
在氮气氛中，将(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(75g)分两批加入到之前的1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛在甲苯(450mL)中的溶液中。所得混合物加热至80℃过夜，然后将其冷却至室温，接着用水(2×400mL)和盐水(250mL)洗涤，有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，其用快速色谱法(CH/AcOEt 85∶15)提纯，得到1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(44.8g-T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
在氮气氛中，向1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(44.8g)在MeOH(450mL)中的溶液中加入甲酸铵(23.2g)和5％钯/碳(8.96g)。所得混合物加热至回流温度，持续6小时。用塞力特硅藻土过滤后，所得溶液在真空中进行浓缩，残余物用快速色谱法(DCM/MeOH 8∶2)提纯，得到浅黄色油状的标题化合物(14.15g)。
方法C：
将中间体17(820g)和甲苯(1680g)加入到5L不锈钢高压釜中，接着加入钯/碳(5％，干燥-50g)。用氮气使高压釜呈惰性，随后充满100巴氢气，然后加热到100℃。当内部压力降到90巴时，将所述压力再次增加到100巴。氢气吸收停止后，将该高压釜冷却低于30℃并除去反应溶液。然后，用布氏漏斗滤出催化剂，接着用甲苯(2×200mL)洗涤。滤液用旋转蒸发仪浓缩后，产物在15cm Vigreux柱(bp：115-125℃0.07毫巴)上蒸馏，得到稍微浅黄色油状的标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 7∶3，Rf＝0.17(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.01(m，1H)；3.54(m，1H)；3.16(m，1H)；3.01(m，1H)；2.81(m，1H)；2.6(dt，1H)；2.38(m，3H)；2.16(m，1H)；1.6(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H]+。
中间体16
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(16a)
和
(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(16b)
方法A：
中间体15(746mg)通过制备性HPLC被分离成所述的对映异构体(柱子：Chiralpack AD 25×2cm；流动相：正己烷/EtOH 8∶2；流速(flux)＝1mL/分钟；λ＝225nm)。因此，获得中间体16a(330mg)和中间体16b(320mg)。
中间体16a(对映异构体1)：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间10.7分钟。比例16a/16b＝100∶0。
中间体16b(对映异构体2)：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间12.8分钟。比例16a/16b＝0∶100。
中间体16b：
方法B：
在氮气氛中，将L-(+)-扁桃酸(13.03g)在异丙醇(60mL)中的溶液在20分钟内滴加到中间体15(12g)在异丙醇(60mL)中的溶液中。将所得悬浮液在23℃搅拌2小时，然后将其过滤并用另外的异丙醇(120mL)洗涤。获得的固体(对映异构体比例20∶80)用异丙醇(10体积)重结晶三次，直到检测到完全的HPLC对映体选择性。以这种方式，获得(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮L-(+)-扁桃酸盐(5.84g-对映异构体2)。
将此物质(6.469g)溶于EtOH(40mL)和水(4mL)中并与树脂IRA68(112g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(370mL)和水(4L)洗涤直到中性pH为止)在EtOH(200mL)中的悬浮液一起进行搅拌。将该混合物在23℃下搅拌1.5小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(3.1g)。
中间体16b：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间12.8分钟。比例16a/16b＝0∶100。
中间体16a：
方法B：
一部分母液(3.48g其中比例16a∶16b＝63∶37)用树脂IRA68(70g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(150mL)和水洗涤，直到pH中性为止)在EtOH(150mL)和水(1mL)中的悬浮液处理。将该混合物在23℃下搅拌2小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到无色油状的游离六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(1.6g)。将此物质(1.6g)溶于异丙醇(8mL)中并用在异丙醇(8mL)中的D-(-)-扁桃酸(1.74g)处理。
将所得悬浮液在23℃搅拌16小时，然后将其过滤并用另外的异丙醇(120mL)洗涤。获得的固体(对映异构体比例86∶14)用异丙醇(10体积)重结晶三次，直到检测到完全的HPLC对映体选择性。以这种方式，获得(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮D-(-)-扁桃酸盐(0.88g-对映异构体1)。
将此物质(0.88g)溶于EtOH(10mL)和水(1mL)中并与树脂IRA68(15g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(50mL)和水洗涤直到中性pH为止)在EtOH(30mL)中的悬浮液一起进行搅拌。将该混合物在23℃下搅拌1小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.434g)。
中间体16a：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间10.7分钟。比例16a/16b＝100∶0。
中间体17
3-吡嗪-2-基-丙酸乙酯
丁基锂(2.5M的己烷溶液-2560mL)在2小时内加入到装有THF(3350mL)和二异丙胺(658g)的10L烧瓶中，同时用冰浴将温度保持在0-5℃之间。然后，将该LDA溶液预冷至-50℃，接着在-40℃至-30℃下，在剧烈搅拌下在2小时内加入甲基吡嗪(606g)和THF(590mL)的混合物。然后，将该深红色阴离子溶液泵入在20L反应器中的冷却的(-60℃)溴乙酸叔丁酯(1255g)和THF(3360mL)的混合物中。在加入该阴离子溶液期间，反应容器内的温度不超过-55℃。加入完毕后，混合物在-55℃再搅拌30分钟，然后转移到30L反应器中(酯交换和除去溶剂可以立即在两个步骤中进行)。然后，将乙醇钠(142g)溶于EtOH(2200mL)中的溶液加入到该橙色混合物中，蒸除约12L溶剂，直到蒸馏头部的温度达到80℃以及沸腾液体的温度达到100℃为止。将混合物冷却至约30℃，然后加入甲苯(840mL)、AcOEt(840mL)和水(1180mL)。相分离后，有机层每次用AcOEt(420mL)和甲苯(170mL)萃取三次。然后，合并的有机相在真空中进行浓缩，残余物在Vigreux柱上蒸馏(沸点115至130℃在0.07毫巴)，得到标题化合物(579g)。
T.l.c.：CH/EtOAc＝1∶1，Rf＝0.36。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.57(d，1H)；8.52(dd，1H)；8.45(d，1H)；4.01(q，2H)；3.04(t，2H)；2.76(t，2H)；1.12(t，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝181[M+H]+。
中间体18
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮 S-(+)-O-乙酰基扁桃酸盐(对映异构 体1)
在20℃下，将(S)-(+)-O-乙酰基扁桃酸(2.77g)在丙酮(12mL)中的溶液滴加到中间体15(4g)在丙酮(28mL)中的溶液中。所得混合物种晶，引起析出沉淀。
获得的沉淀在20℃搅拌4小时以上，然后过滤并用丙酮(12mL)洗涤。所得固体在40℃在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(3.44g)。
HPLC：柱子Chiralpack AD 25×4.6×5μm；流动相：正己烷/EtOH＝1∶1；流速＝1ml/分钟；λ＝210nm；保留时间：标题化合物5.42分钟，(8aR)对映异构体6.06分钟。E.e.＞94％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.5(宽峰，1H)；7.42(m，2H)；7.32(m，3H)；5.62(s，1H)；3.79(dd，1H)；3.55(m，1H)；3.14-3.02(2dd，2H)；2.80(dt，1H)；2.52(dt，1H)；2.40(t，1H)；2.19(m，2H)；2.06(s，3H)；2.05(m，1H)；1.49(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H-PhCH(OAc)COOH]+。
代表性实施例3
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例 3a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例 3b)
方法A：
在氮气氛中，将中间体12a(168mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(127mg)加入到中间体16a(80mg)在无水乙腈(4mL)中的溶液中。混合物在23℃下搅拌14小时。所得溶液用5％碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并用AcOEt(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(AcOEt/MeOH 9∶1)提纯，得到三种馏分：
1.白色固体的实施例3a(18mg)。
2.实施例3a和3b的混合物(160mg)。
3.白色固体的实施例3b(8mg)。
方法B：
在氮气氛中，将中间体16a(2.4g)在无水乙腈(80mL)中的溶液加入到中间体12a(5.7g)在无水乙腈(30mL)中的溶液中。每隔15分钟分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.36g)，接着将该混合物在23℃搅拌22小时。所得溶液用水(75mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释，接着用AcOEt(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt/MeOH 50∶50∶8)提纯，得到四种馏分：
1.实施例3a和实施例3b(1.27g)以1∶1比例的混合物
2.实施例3b(1.66g)(比例3a∶3b＝13∶87)
3.实施例3b(420mg)(比例3a∶3b＝5∶95)
4.实施例3b(800mg)(比例3a∶3b＝2∶98)
实施例3a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.55。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5μ；流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间9.27分钟。
实施例3b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.48。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5μ；流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间8.84分钟。
代表性实施例4
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
在0℃下，在氮气氛中，实施例3b(8mg)在无水Et2O(1mL)中的溶液用盐酸(1M的Et2O溶液-14mL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，然后将所述混合物在真空中进行浓缩。沉淀用戊烷(2mL)洗涤，得到白色固体的标题化合物(7.6mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.22(bs，1H)；7.99(s，1H)；7.67(s，2H)；7.22(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.81(t，1H)；5.31(q，1H)；4.2(dd，1H)；4.0-3.86(bm，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.1-2.7(m，4H)；2.73(s，3H)；2.4-2.0(m，5H)；2.35(s，3H)；1.94(m，1H)；1.74(q，1H)；1.57(d，3H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H-HCl]+。
HPLC：柱子Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5μ，流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10∶90 10分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间8.86分钟。
Column X-Terra 4.6×100mm，RP18 3.5μm；流动相：洗脱液A：NH4HCO35mM(pH＝8)/CH3CN 90/10-洗脱液B：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5分钟内从50％B到100％B；100％B 0.5分钟，然后50％B 3分钟；柱温：40℃；流速＝1mL/分钟；λ＝210nm；保留时间4.15分钟。
代表性实施例4a
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐为 无水晶体形式
将2％氢氧化钠溶液(100mL)加入到实施例5(10g)在AcOEt(150mL)中的悬浮液中。然后，将两相混合物搅拌10分钟，接着分离各层。有机相用水(100mL)洗涤，然后在真空中进行浓缩至达40mL。将AcOEt(100mL)加入到有机相中，其然后在真空中再次进行浓缩至达40mL。所得溶液进一步用AcOEt(60mL)稀释，接着加入5-6N盐酸的异丙醇溶液(3mL)。5分钟后，该透明溶液种晶。几分钟内发生沉淀，接着再搅拌20分钟后，在10-15分钟内加入正庚烷(100mL)。将获得的混合物在20℃搅拌2小时。然后，过滤固体，用AOEt/正庚烷1/1(60mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥16小时，得到白色固体的标题化合物(8.08g)。
X射线粉末衍射数据在表1中给出。
表1
以d间距表示的实施例4a产物的X-射线粉末衍射图如下所示
  角度(°2-θ)   d值(A)
  3,412   25,87492
  6,87   12,85613
  9,867   8,95664
  12,877   6,86899
  14,274   6,19974
  15,4   5,74895
  16,732   5,29424
  17,323   5,11486
  17,966   4,93311
  18,521   4,78656
  19,557   4,53525
  22,12   4,01529
  22,382   3,96884
  24,311   3,65818
  27,117   3,28566
  27,836   3,20239
  28,374   3,14292
  28,846   3,0925
  29,372   3,03835
  33,9   2,64214
代表性实施例4b
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐为 二水合物结晶形式
向265mg实施例4a中加入3ml水。所述悬浮液在25℃搅拌过夜，然后以10000rpm离心5分钟。所得固体使用离心滤器过滤(MilliporeUltrafree-MC 0.45μm)，获得标题化合物(250mg)
X射线粉末衍射数据在表2中给出。
表2
以d间距表示的实施例4b产物的X-射线粉末衍射图如下所示
  角(°2-θ)   d值(A)
  3,233   27,30972
  6,353   13,90157
  12,14   7,28437
  12,647   6,99378
  13,282   6,6605
  13,5   6,55347
  15,48   5,71928
  16,324   5,42557
  16,779   5,27951
  17,825   4,97188
  19,022   4,66158
  19,414   4,5685
  19,901   4,45772
  21,339   4,1605
  21,915   4,05245
  22,21   3,99923
  23,161   3,83714
  23,521   3,77915
  24,179   3,67782
  25,417   3,50136
  26   3,42415
  26,668   3,33994
  28,052   3,17821
  28,553   3,1236
  29,551   3,0203
  31,297   2,85568
  32,8   2,72816
  34,148   2,62353
代表性实施例5
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺马来酸盐
方法A：
将中间体18(25g)悬浮在乙腈(300mL)中，然后快速加入TEA(10.4mL)以获得游离碱：当生成新的TEA-乙酰基扁桃酸盐沉淀时，所得淤浆的外观没有变化。将所得混合物搅拌下保持15-20分钟。同时，将中间体12a(25g)溶于乙腈(125mL)中，接着将如此获得的溶液快速加入到所述淤浆中。然后，立刻加入三乙酰氧基硼氢化钠(15g)，接着将该混合物在搅拌条件下保持22小时。滤出白色沉淀，并将母液蒸发至100mL。将AcOEt(250mL)加入到如此获得的混合物中，所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×125mL)洗涤，然后用5％氯化钠溶液(125mL)洗涤。将有机层干燥，接着蒸发至100mL。加入异丙醇(150mL)，接着将该混合物再次蒸发至100mL。重复此操作。加入另外的异丙醇(100mL)，将混合物的最终体积调节到200mL。在约10分钟内，滴加马来酸(5.8g)在异丙醇(50ml)中的溶液。该混合物种晶，并在数分钟内出现沉淀。该淤浆在20℃搅拌1小时，并在10分钟内加入异辛烷(250mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌22小时。过滤固体并用异丙醇/异辛烷1/1(150mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化 合物(13.75g)。
方法B：
将中间体18(1g)悬浮在乙腈(12mL)中，然后快速加入TEA(0.415mL)以获得游离碱：当生成新的TEA-乙酰基扁桃酸盐沉淀时，所得淤浆的外观没有变化。搅拌30分钟后，所得混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g)加甲酸(0.224mL)处理。
同时，将中间体12a(1g)溶于乙腈(6mL)中，如此获得的溶液快速加入到所述淤浆中，接着将所得混合物在搅拌条件下保持18小时。将所述淤浆蒸发至小体积。将AcOEt(10mL)加入到如此获得的混合物中，所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×5mL)洗涤，然后用5％氯化钠溶液(5mL)洗涤。将有机层干燥并蒸发，得到白色泡沫体。
加入异丙醇(10mL)，接着将该混合物再次蒸发至干燥。将所得泡沫体再次溶于异丙醇(8mL)中，并滴加马来酸(0.232g)在异丙醇(2mL)中的溶液处理。30分钟后，该混合物种晶，并在数几分钟内出现沉淀。所述淤浆在20℃搅拌1小时，然后在5-10分钟内滴加异辛烷(10mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌19小时。过滤固体并用异丙醇/异辛烷1/1(5mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(0.639g)。
HPLC：柱子X-Terra 4.6×100mm，RP18 3.5μm；流动相：洗脱液A：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 90/10-洗脱液B：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5分钟内从50％B到100％B；100％B进行0.5分钟，然后50％B进行3分钟；柱温40℃；流速＝1mL/分钟；λ＝210nm；保留时间4.15分钟，＞99％a/a。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.21(dd，1H)；6.93(dd，1H)；6.81(dt，1H)；6.09(s，2H)；5.31(q，1H)；4.19(dd，1H)；3.93(m，1H)；3.74(bm，1H)；3.46(m，1H)；3.45(bm，1H)；3.30(bm，2H)；2.93(bt，1H)；2.79(t，1H)；2.73(s，3H)；2.73(bm，1H)；2.60(bm，1H)；2.35(s，3H)；2.23(m，2H)；2.12(m，1H)；2.04(bd，1H)；1.98(bd，1H)；1.84(m，1H)；1.64(q，1H)；1.56(m，1H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝629[MH-HOOCCHCHCOOH]+。
化合物用作NK1受体拮抗剂的能力可以使用沙土鼠顿足模型(gerbillfoot tapping model)进行测定，该模型由Rupniak & Williams，Eur.Jour.ofPharmacol.，1994所述。
化合物口服给药，以及四小时后将NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))(3pmol在5μL icv)直接输注到动物的脑室内。由NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))引起的后足顿足的持续时间使用停表连续记录3分钟。抑制50％由NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))引起的顿足所需的测试化合物的剂量表示为mg/kg，称为ED50值。或者，所述化合物可以皮下或腹膜内给药。
化合物用作SSRI的能力可以使用标准药理学试验进行测定，其在Wong等人，Neuropsychopharmacology 8，337-344(1993)中阐述，在此引入作为参考。
化合物与5-羟色胺转运蛋白(SERT)的再摄取部位结合的亲和力可以使用[3H]西酞普兰结合试验进行测定，该试验在用人SERT(hSERT/LLCPK)稳定转染的重组体上皮猪肾细胞中进行。细胞在500cm2培养皿中生长，并在80％融合时用于膜制备。在含有5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中采集细胞，并在4℃以900g离心8分钟。在30-50体积试验缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，10μM帕吉林，0.1％抗坏血酸(pH＝7.7))中将沉淀匀浆，并在4℃以48000g离心20分钟。将所述沉淀再悬浮在相同的体积缓冲液中，在37℃下培养20分钟后，如前所述离心并最后以～0.2mg蛋白/ml在冷的试验缓冲液中进行等分。对于[3H]西酞普兰结合试验，加入4μl测试化合物(100倍，在纯的DMSO中)(定义为总的结合)或在DMSO中的最终浓度为10μM的氟西汀(定义为非特异性结合)，200μl的[3H]西酞普兰(在试验缓冲液中的最终浓度为0.25nM)和在试验缓冲液中以2μg/孔蛋白的浓度稀释的200μl膜(最终试验体积400μl)。加入膜引发反应并在室温下培养2小时。通过在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中预浸渍的GF/B 96-过滤板使用Packard细胞收集器快速过滤终止反应。用1ml/孔的冷0.9％NaCl溶液洗涤96孔过滤板3次，并在Packard TopCount中计数放射性。
临床试验A
研究设计
随机、双盲、安慰剂-对照、交叉试验，其用于研究单次给药和多次给药2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐-帕罗西汀的组合和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐单独相对安慰剂在耳鸣患者的富集种群中的影响。
耳鸣患者将参加2次临床筛选访问，然后随机分成六个多次给药治疗程序中之一。治疗阶段由三个治疗周期组成，每个周期14天，每个治疗周期间隔(wash-out interval)为14天。用自我评价量表、听力图和音质测试在每一治疗周期的第1天和第14天在最后给药后4小时内进行评估。所有患者将接受所有治疗并且在最后给予药物后14天进行追踪访问。治疗如下：
1.安慰剂
2.2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐25mg/天+帕罗西汀20mg/天
3.2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐25mg/天
所包括的人群的主要富集标准基于存在轻度至中度的听觉减退，所述听觉减退可能与听觉损伤(即，或者是历史记录，自我报告，或音调听力图曲线)和对利多卡因测试的正应答有关。
第一次筛选访问将由耳鸣诊断的临床评估组成，包括听力图和调查表，以及医学筛选包括，ECG，对血液和尿的实验室检测，当前的治疗，以及他们同意参加该研究。
第二次筛选访问只有在第一访问期间发现所述患者临床上合格的时候才进行。第二次访问将在一个安静的房间中进行，在那里患者进行利多卡因反应测试。患者输入安慰剂或利多卡因(1.5mg/kg体重)以随机、平衡设计(balanced order)、双盲治疗5分钟。在输液前和每次输液后5分钟，收集耳鸣的音调、响度和痛苦的VAS和存在听觉过敏。两种输液间隔至少20-30分钟。只包括在下列情况下的患者：
a)在两个输液前数值间是一致的(最高和最低输液前值，基准值的差异小于30％)
b)至少10mm的利多卡因后，响度的VAS的基准线降低大于安慰剂后的降低。
研究人群
患者数目
征募二十四位患者进行研究，至少19位患者完成了该研究。
合格标准
合格的患者是男性或女性患者，年龄在18至60岁之间，确诊为耳鸣，基于标准化的ONH访问和检查，包括耳镜检查和听力图。听力图完全正常的患者或重度耳聋的患者将被排除在研究之外。如果疾病与耳鸣有关，例如梅尼尔病或耳硬化症，患者也将被排除在外。
患者应患有耳鸣至少六个月。富集标准将基于确证的存在听觉损伤和检测由利多卡因输液所引起的耳鸣响度的瞬时变化(相对于安慰剂归一化为基准线，减少20％或以上)的能力。
最终结果
主要
直观类比标度(VAS)以评估在给药后2小时(或在任何其它时间点对给药前基准线)的测量时所觉察到的耳鸣响度变化。
次要
1.直观类比标度(VAS)以评估在测定时所觉察到的耳鸣音调和耳鸣痛苦的水平
2.VAS以评估觉醒/焦虑(即，疲劳的-精力充沛的，活泼的-昏昏欲睡的，紧张的-平静的，和忧虑的-放松的)
3.纯音测听(听力图)
4.耳鸣音调、音质、强度、最低掩蔽级的心理听觉评估(如果可能的话自动的)
5.自我报道调查表(仅指给药后试验当天的综合评价)：耳鸣致残量表(THI)
6.自我报道调查表(过去一周直至测定时的综合评价)：
a.耳鸣致残量表(THI)
b.抑郁症状快速调查表(QIDS-SR 16)。
c.利兹氏睡眠评价问卷(LSEQ)
7.日记(在晚上填写)：
a.苯并二氮杂
Figure A20078004771500491
止痛药或任何其它在每天消耗的镇静输液的数量
b.耳鸣响度、音调和/或痛苦的VAS(全天的综合评价)
c.听觉过敏、发生器的简短说明和总痛苦的VAS痛苦评分的数量
8.临床医生评价量表：
a.耳鸣的烦恼：问题：你耳鸣加重的情况如何，请从0到7强度分进行评价″(8-分评价量表，[Robinson等人，Psychosomatic Med.2005；67：981-988和Zenner等人，Acta Oto-Laryngologica.2005：125：1184-1188]。
b.听觉过敏的烦恼：回答问题：(i)，″你感觉对噪音过敏吗(是/没有反应)；和(ii)，如果是，分数＞1(根据0-10的分数)表明听觉过敏对日常生活的总影响[Dauman等人，Acta Oto-Laryngologica.2005.125：503-509]。
临床试验B
研究设计
多中心、双阶段交叉、双盲、随机、安慰剂对照的研究，其用于研究单次给药和多次给药2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐-帕罗西汀的组合相对安慰剂在耳鸣患者人群中的影响。
耳鸣患者进行14天为一周期的双周期治疗，治疗周期中间有14天的洗出时间间隔。治疗如下：
1.安慰剂
2.2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐25mg/天+帕罗西汀20mg/天
研究人群
患者数目
征募足够的患者进行研究，至少35位患者完成了该研究。
合格标准
合格的患者是男性或女性患者，年龄在18至60岁之间，确诊为耳鸣，基于标准化的ONH访问和检查，包括耳镜检查和听力图。如果疾病与耳鸣有关，例如梅尼尔病或耳硬化症，患者也将被排除在外。患者应患有耳鸣至少六个月。
最终结果
主要
测定了2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐25mg/天和帕罗西汀20mg/天的组合相对安慰剂在单次给药(第1天)后和/或多次给药后(在第14天对第1天基准线)对耳鸣响度变化[直观类比标度(VAS)]的影响，或对耳鸣匹配的影响。

Claims (9)

1.NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述NK1受体是式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
Figure A2007800477150002C1
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基；或R1和R2分别与它们相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基；
R3表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R4表示氢、(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7；
R5表示氢、C1-4烷基或COR6；
R6表示氢、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
R7表示氢、羟基或NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或任选被羟基或氨基取代的C1-4烷基；
R10表示氢、C1-4烷基或
R10与R2一起表示C3-7环烷基；
m是0或1-3的整数；n是0或1-3的整数；p和r两个都独立地是0或1-4的整数；q是1-4的整数；条件是，当R1和R2分别与它们所相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基时，i)m是1或2；ii)当m是1时，R不是氟以及iii)当m是2时，所述两个取代基R不都是氟。
3.根据权利要求1的用途，其中所述NK1受体是式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
Figure A2007800477150003C1
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基；
R5表示氢、C1-4烷基或C(O)R6；
R6表示C1-4烷基、C3-7环烷基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数。
4.根据权利要求1的用途，其中所述NK1受体是式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
R表示卤素或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2或R3独立地表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5表示氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R6是氢以及R7是式(W)的基团：
Figure A2007800477150004C1
或R6是式(W)的基团以及R7是氢；
X表示CH2、NR5或O；
Y表示氮以及Z是CH，或Y表示CH以及Z是氮；
A表示C(O)或S(O)q，条件是当Y是氮以及Z是CH时，A不是S(O)q；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数；
p和q独立地是1-2的整数。
5.根据权利要求1的用途，其中所述NK1受体选自2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述SSRI是帕罗西汀。
7.2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
8.4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
9.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物与帕罗西汀的组合在制备用于治疗耳鸣、耳聋或耳鸣耳聋的药物中的用途。
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