JP2004528361A - Ａｄｈｄの治療方法 - Google Patents
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Abstract
３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥過活動性障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体又はその薬学的に許容し得る塩をＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＨＤは臨床上比較的によくあるシンドロームである（全人口のうちのＡＤＨＤの罹患率は２〜１０％であると疫学研究で報告された。）。ＡＤＨＤは幼児期に始まり、典型的に成人期までに軽減する(Szatmari Child Adolesc. Psychiat. Clin. North Am. 1982, 1, 361-371)。ＡＤＨＤは不注意（たとえば細心の注意を払えない、注意の持続が困難、仕事及び行動を順序立てるのが困難及び外部からの刺激で容易に注意がそらされる）、多動性（じっと座っているのが困難、不適切な状況での過剰な運動活動、患者があたかも“エンジンで動かされる”ように行動する）及び衝動性（たとえば順番を待つのが困難、質問が終わる前に答え、そしてしばしば会話の継続を妨害するか又は邪魔する；American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 1994）によって臨床上特徴づけられる。
【０００３】
ＡＤＨＤの１対の研究で、ＡＤＨＤの病因学の約８０％が遺伝的要因に起因すると示された（Gjone 等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 588-596)。だが疾患の強い遺伝的要素、ＡＤＨＤの病態生理学は現在知られていない。認識、生理学的及び画像研究で、ＡＤＨＤに皮質下構造の皮質阻害の機能障害がからんでいるらしいと示されている(Faraone and Biederman Neurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801)。皮質領域の一時的関与及び刺激薬投与のモノアミン代謝への十分認識された作用によって、ＡＤＨＤは大脳皮質に突き出たモノアミン作動性経路（ドパミン作動性及びセロトニン作動性システムを含む）の機能不全に関連するらしいことが示唆される。
【０００４】
ＡＤＨＤの極めて有用な動物モデルはＤＡＴノックアウト（ＫＯ）マウスである（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。これらのマウスはドパミントランスポーター（ＤＡＴ）をコードする遺伝子がなく、そして顕著な多動性を示す。この多動性は精神刺激薬、たとえばメチルフェニダート及びアンフェタミン、ＡＤＨＤの薬物治療でしばしば使用される薬物によって打ち勝つことができる。興味深いことに、セロトニン作動性神経伝達を増加させる化合物、たとえば選択添加的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチン、セロトニンレセプターアゴニスト キパジン及びセロトニン前駆体５−ヒドロキシトリプトファン及びＬ−トリプトファンは、これらのＤＡＴ−ＫＯマウスで多動性を妨害することも見出された（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。
【０００５】
いくつかの臨床研究はセロトニントランスポーターを遮断する三環系抗うつ薬がＡＤＨＤの治療に有効であることを見出した（Spencer 等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 409-432; Wilens 等、J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, 270-279)。更に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチンがＡＤＨＤの症状を軽減させることに有効であるという証拠もある（Barrickman等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1991, 30, 762-767)。
【０００６】
しかしながら精神刺激薬、具体的にメチルフェニダート及びデキストロアンフェタミンはＡＤＨＤの患者の治療で長い間選ばれる薬剤であった、そして今もそうあり続けている（Faraone and Biederman, In: Neurobiology of Mental Illness, eds:Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801) 。精神刺激薬が有効であるように思われるが、ＡＤＨＤ患者の治療でこの薬物を使用することに関連して多くの問題がある。たとえば何人かの患者は治療に全く応答しないか又はほんの一部しか応答しない。更に、副作用、たとえば不眠症、食欲減退、癇癪、チック及び長期の治療後のうつ症状は、精神刺激薬で治療されたＡＤＨＤ患者において比較的にしばしば見られる。
【０００７】
したがってこのような状態の治療に効果があり、症状を悪化させない薬物に対して満たされていない大きな要求が依然としてある。
【０００８】
国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に、ドパミンＤ4レセプターで有効である一連の置換されたインダン及びジヒドロインドール化合物が開示されている。開示された化合物は統合失調症の陽性及び陰性症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫神経症、うつ病、アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神薬によって誘発される副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症、心臓血管障害を含む精神医学的及び神経学的障害の範囲の治療に及び睡眠の改善に有効であると考えられる。
【０００９】
今や、驚くべきことに、本発明者は国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に記載されている化合物、すなわち式Ｉ
【００１０】
【化３】
【００１１】
で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール（有効なドパミンＤ4リガンドとしてそこに記載されている。）が注意欠陥多動性障害の治療に特に有効であることを見出した。
【００１２】
発明の要旨
したがって、本発明は式（Ｉ）で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法に関する。
【００１３】
詳しくは、本発明は（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法に関する。
【００１４】
また、本発明は式（Ｉ）で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体、しかし特に（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【００１５】
発明の詳細な説明
化合物：３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール及びその対掌体は最初、国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に記載された。この出願明細書には、この化合物が有効なドパミンＤ4リガンドであることを示すデータも含まれる。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物のラセミ化合物も、そのあらゆる対掌体も注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法を含む。
【００１７】
式（Ｉ）で表わされる化合物及びその対掌体及びその薬学的に許容し得る塩は国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書、特に例２０及び３４に記載されているように製造することができる。
【００１８】
化合物：（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドールをＤＡＴ−ＫＯマウス（多くの行動パターンを有し、ＡＤＨＤを患うヒトと同様な精神刺激薬に応答する動物実験）で試験した（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。化合物はこの実験で効果があることが分かった。
【００１９】
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を当該技術で慣用の方法で製造することができる。
【００２０】
したがって錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤（adjuvants)及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【００２１】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０００１】
本発明は、３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体又はその薬学的に許容し得る塩をＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＨＤは臨床上比較的によくあるシンドロームである（全人口のうちのＡＤＨＤの罹患率は２〜１０％であると疫学研究で報告された。）。ＡＤＨＤは幼児期に始まり、典型的に成人期までに軽減する(Szatmari Child Adolesc. Psychiat. Clin. North Am. 1982, 1, 361-371)。ＡＤＨＤは不注意（たとえば細心の注意を払えない、注意の持続が困難、仕事及び行動を順序立てるのが困難及び外部からの刺激で容易に注意がそらされる）、多動性（じっと座っているのが困難、不適切な状況での過剰な運動活動、患者があたかも“エンジンで動かされる”ように行動する）及び衝動性（たとえば順番を待つのが困難、質問が終わる前に答え、そしてしばしば会話の継続を妨害するか又は邪魔する；American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 1994）によって臨床上特徴づけられる。
【０００３】
ＡＤＨＤの１対の研究で、ＡＤＨＤの病因学の約８０％が遺伝的要因に起因すると示された（Gjone 等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 588-596)。だが疾患の強い遺伝的要素、ＡＤＨＤの病態生理学は現在知られていない。認識、生理学的及び画像研究で、ＡＤＨＤに皮質下構造の皮質阻害の機能障害がからんでいるらしいと示されている(Faraone and Biederman Neurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801)。皮質領域の一時的関与及び刺激薬投与のモノアミン代謝への十分認識された作用によって、ＡＤＨＤは大脳皮質に突き出たモノアミン作動性経路（ドパミン作動性及びセロトニン作動性システムを含む）の機能不全に関連するらしいことが示唆される。
【０００４】
ＡＤＨＤの極めて有用な動物モデルはＤＡＴノックアウト（ＫＯ）マウスである（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。これらのマウスはドパミントランスポーター（ＤＡＴ）をコードする遺伝子がなく、そして顕著な多動性を示す。この多動性は精神刺激薬、たとえばメチルフェニダート及びアンフェタミン、ＡＤＨＤの薬物治療でしばしば使用される薬物によって打ち勝つことができる。興味深いことに、セロトニン作動性神経伝達を増加させる化合物、たとえば選択添加的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチン、セロトニンレセプターアゴニスト キパジン及びセロトニン前駆体５−ヒドロキシトリプトファン及びＬ−トリプトファンは、これらのＤＡＴ−ＫＯマウスで多動性を妨害することも見出された（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。
【０００５】
いくつかの臨床研究はセロトニントランスポーターを遮断する三環系抗うつ薬がＡＤＨＤの治療に有効であることを見出した（Spencer 等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1996, 35, 409-432; Wilens 等、J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, 270-279)。更に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチンがＡＤＨＤの症状を軽減させることに有効であるという証拠もある（Barrickman等、J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiat. 1991, 30, 762-767)。
【０００６】
しかしながら精神刺激薬、具体的にメチルフェニダート及びデキストロアンフェタミンはＡＤＨＤの患者の治療で長い間選ばれる薬剤であった、そして今もそうあり続けている（Faraone and Biederman, In: Neurobiology of Mental Illness, eds:Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801) 。精神刺激薬が有効であるように思われるが、ＡＤＨＤ患者の治療でこの薬物を使用することに関連して多くの問題がある。たとえば何人かの患者は治療に全く応答しないか又はほんの一部しか応答しない。更に、副作用、たとえば不眠症、食欲減退、癇癪、チック及び長期の治療後のうつ症状は、精神刺激薬で治療されたＡＤＨＤ患者において比較的にしばしば見られる。
【０００７】
したがってこのような状態の治療に効果があり、症状を悪化させない薬物に対して満たされていない大きな要求が依然としてある。
【０００８】
国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に、ドパミンＤ4レセプターで有効である一連の置換されたインダン及びジヒドロインドール化合物が開示されている。開示された化合物は統合失調症の陽性及び陰性症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害及び強迫神経症、うつ病、アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神薬によって誘発される副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症、心臓血管障害を含む精神医学的及び神経学的障害の範囲の治療に及び睡眠の改善に有効であると考えられる。
【０００９】
今や、驚くべきことに、本発明者は国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に記載されている化合物、すなわち式Ｉ
【００１０】
【化３】
で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール（有効なドパミンＤ4リガンドとしてそこに記載されている。）が注意欠陥多動性障害の治療に特に有効であることを見出した。
【００１２】
発明の要旨
したがって、本発明は式（Ｉ）で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法に関する。
【００１３】
詳しくは、本発明は（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法に関する。
【００１４】
また、本発明は式（Ｉ）で表わされる３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール、そのあらゆる対掌体、しかし特に（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩を注意欠陥多動性障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。
【００１５】
発明の詳細な説明
化合物：３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール及びその対掌体は最初、国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書に記載された。この出願明細書には、この化合物が有効なドパミンＤ4リガンドであることを示すデータも含まれる。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物のラセミ化合物も、そのあらゆる対掌体も注意欠陥多動性障害の治療に使用する方法を含む。
【００１７】
式（Ｉ）で表わされる化合物及びその対掌体及びその薬学的に許容し得る塩は国際特許出願（ＷＯ）第９８／２８２９３号明細書、特に例２０及び３４に記載されているように製造することができる。
【００１８】
化合物：（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドールをＤＡＴ−ＫＯマウス（多くの行動パターンを有し、ＡＤＨＤを患うヒトと同様な精神刺激薬に応答する動物実験）で試験した（Gainetdinov 等、Science 1999, 238, 397-401) 。化合物はこの実験で効果があることが分かった。
【００１９】
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を当該技術で慣用の方法で製造することができる。
【００２０】
したがって錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤（adjuvants)及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【００２１】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
Claims (6)
- 式Ｉ
- 使用される化合物が（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の使用する方法。
- 使用される化合物が（Ｒ）−（−）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の使用する方法。
- 式Ｉ
- 使用される化合物が（Ｓ）−（＋）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４記載の方法。
- 使用される化合物が（Ｒ）−（−）−３−［１−［２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４記載の方法。
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