JPH09315961A - アルツハイマー病の治療用１，１，２−トリフェニルブト−１−エン誘導体 - Google Patents
アルツハイマー病の治療用１，１，２−トリフェニルブト−１−エン誘導体Info
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- JPH09315961A JPH09315961A JP9040458A JP4045897A JPH09315961A JP H09315961 A JPH09315961 A JP H09315961A JP 9040458 A JP9040458 A JP 9040458A JP 4045897 A JP4045897 A JP 4045897A JP H09315961 A JPH09315961 A JP H09315961A
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- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明はアルツハイマー病の治療用１，１，２
−トリフェニルブト−１−エン誘導体に関する。 【解決手段】本発明は、治療を必要とするヒトに有効量
の式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、Ｒ1と
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することを特徴とする
アルツハイマー病の新規抑制方法を提供する。
−トリフェニルブト−１−エン誘導体に関する。 【解決手段】本発明は、治療を必要とするヒトに有効量
の式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、Ｒ1と
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することを特徴とする
アルツハイマー病の新規抑制方法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアルツハイマー病の
治療用１，１，２−トリフェニルブト−１−エン誘導体
に関する。
治療用１，１，２−トリフェニルブト−１−エン誘導体
に関する。
【０００２】
【従来技術】アルツハイマー病（ＡＤ）は記憶、認識、
推理、判断及び情緒安定の進行性低下を臨床的特徴とす
る変性脳障害であり、徐々に深刻な精神的退化をもたら
し、ついには死に至る。ＡＤは老人の進行性精神障害
（痴呆）の一般原因の１つであり、米国では病死因の第
４位を占めると考えられている。ＡＤは世界中の様々の
民族及び人種で認められており、現在及び将来の重大な
公衆衛生問題の１つである。ＡＤ患者は米国だけでも現
在約２００万〜３００万人であると推定される。今日ま
でＡＤは不治とされている。
推理、判断及び情緒安定の進行性低下を臨床的特徴とす
る変性脳障害であり、徐々に深刻な精神的退化をもたら
し、ついには死に至る。ＡＤは老人の進行性精神障害
（痴呆）の一般原因の１つであり、米国では病死因の第
４位を占めると考えられている。ＡＤは世界中の様々の
民族及び人種で認められており、現在及び将来の重大な
公衆衛生問題の１つである。ＡＤ患者は米国だけでも現
在約２００万〜３００万人であると推定される。今日ま
でＡＤは不治とされている。
【０００３】ＡＤ患者の脳は神経細胞変性と、アミロイ
ド生成斑、アミロイド血管症及び神経原繊維錯綜などの
種々の名称で呼ばれる特徴的な病変を示す。これらの病
変の多数のもの、特にアミロイド生成斑と神経原繊維錯
綜は、一般にＡＤ患者では記憶及び認識機能に重要なヒ
ト脳の数箇所の領域に認められる。臨床的ＡＤに罹患し
ていない殆どの老人の脳ではこれらの病変は少なく、よ
り制限された解剖学的分布で存在する。アミロイド生成
斑とアミロイド血管症はトリソミー２１（ダウン症候
群）やオランダ型アミロイド症併発遺伝性脳出血（ＨＣ
ＨＷＡ−Ｄ）患者の脳の特徴でもある。現在、ＡＤの最
終診断には、該当疾患で死亡した患者の脳組織中、又は
稀ではあるが侵襲神経外科処置中に取出した脳組織の小
生検試料中に上記病変を確認することが通常必要であ
る。
ド生成斑、アミロイド血管症及び神経原繊維錯綜などの
種々の名称で呼ばれる特徴的な病変を示す。これらの病
変の多数のもの、特にアミロイド生成斑と神経原繊維錯
綜は、一般にＡＤ患者では記憶及び認識機能に重要なヒ
ト脳の数箇所の領域に認められる。臨床的ＡＤに罹患し
ていない殆どの老人の脳ではこれらの病変は少なく、よ
り制限された解剖学的分布で存在する。アミロイド生成
斑とアミロイド血管症はトリソミー２１（ダウン症候
群）やオランダ型アミロイド症併発遺伝性脳出血（ＨＣ
ＨＷＡ−Ｄ）患者の脳の特徴でもある。現在、ＡＤの最
終診断には、該当疾患で死亡した患者の脳組織中、又は
稀ではあるが侵襲神経外科処置中に取出した脳組織の小
生検試料中に上記病変を確認することが通常必要であ
る。
【０００４】特定のアミロイド生成タンパク質であるβ
−アミロイドタンパク質（βＡＰ）の進行性脳沈着はＡ
Ｄの発病に重要な役割を果たし、認識症状よりも数年又
は数十年早く現れることが数件の研究で立証されてい
る。Ｓｅｌｋｏｅ，（１９９１） Ｎｅｕｒｏｎ ６：
４８７参照。最近では、βＡＰは培養増殖した神経細胞
から放出され、正常個体とＡＤ患者の両者の脳脊髄液
（ＣＳＦ）中に存在することが報告されている。Ｓｅｕ
ｂｅｒｔら，（１９９２） Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３
２５−３２７参照。
−アミロイドタンパク質（βＡＰ）の進行性脳沈着はＡ
Ｄの発病に重要な役割を果たし、認識症状よりも数年又
は数十年早く現れることが数件の研究で立証されてい
る。Ｓｅｌｋｏｅ，（１９９１） Ｎｅｕｒｏｎ ６：
４８７参照。最近では、βＡＰは培養増殖した神経細胞
から放出され、正常個体とＡＤ患者の両者の脳脊髄液
（ＣＳＦ）中に存在することが報告されている。Ｓｅｕ
ｂｅｒｔら，（１９９２） Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３
２５−３２７参照。
【０００５】斑病理学との可能な相関は数グループによ
り発表されており、培養ニューロンに対するβＡＰの直
接神経毒性が立証されている。βＡＰの直接神経毒性は
ＴＧＦ−βで同時処置することにより緩和されることが
最近報告された（Ｃｈａｏら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ． Ａｂｓ．，１９： １２５１（１９９３））。
り発表されており、培養ニューロンに対するβＡＰの直
接神経毒性が立証されている。βＡＰの直接神経毒性は
ＴＧＦ−βで同時処置することにより緩和されることが
最近報告された（Ｃｈａｏら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ． Ａｂｓ．，１９： １２５１（１９９３））。
【０００６】更に最近では、直接神経毒性に加え、βＡ
Ｐにより誘発されると予想されるＡＤ脳内の炎症性応答
も病因と考えられている。ＮＳＡＩＤインドメタシンを
用いた制限臨床試験は、アルツハイマー痴呆の進行を遅
らせることを示した（Ｒｏｇｅｒｓら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２６０： １７１９−１７２０（１９９３））。ヨ
ーロッパ特許出願第０６５９４１８ Ａ１号はアルツハ
イマー病の抑制のために所定のベンゾチオフェネンを使
用することを記載している。
Ｐにより誘発されると予想されるＡＤ脳内の炎症性応答
も病因と考えられている。ＮＳＡＩＤインドメタシンを
用いた制限臨床試験は、アルツハイマー痴呆の進行を遅
らせることを示した（Ｒｏｇｅｒｓら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２６０： １７１９−１７２０（１９９３））。ヨ
ーロッパ特許出願第０６５９４１８ Ａ１号はアルツハ
イマー病の抑制のために所定のベンゾチオフェネンを使
用することを記載している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】ＡＤの基本的メカニズ
ムの解明は進んでいるが、これらの疾患の治療用組成物
及び治療方法を開発する必要は残されたままである。脳
内のＴＧＦ−β発現を増加させ、その結果、β−アミロ
イドペプチドに媒介される神経毒性とＡＤに関連する炎
症性応答を改善するような薬剤を用いた治療方法を実現
できるならば有利であろう。
ムの解明は進んでいるが、これらの疾患の治療用組成物
及び治療方法を開発する必要は残されたままである。脳
内のＴＧＦ−β発現を増加させ、その結果、β−アミロ
イドペプチドに媒介される神経毒性とＡＤに関連する炎
症性応答を改善するような薬剤を用いた治療方法を実現
できるならば有利であろう。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は治療を必要とす
るヒトに有効量の式Ｉ：
るヒトに有効量の式Ｉ：
【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、Ｒ1と
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することを特徴とする
アルツハイマー病の抑制方法に関する。式Ｉの好適化合
物は、Ｒ1とＲ2がメチルである化合物である。好適塩は
クエン酸塩である。
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することを特徴とする
アルツハイマー病の抑制方法に関する。式Ｉの好適化合
物は、Ｒ1とＲ2がメチルである化合物である。好適塩は
クエン酸塩である。
【０００９】本発明はアルツハイマー病の抑制方法に関
する。「抑制」なる用語はその一般に認められている意
味であると定義され、これらの疾患状態の１種以上の発
生を予防するために被験者を予防的に処置すること、こ
のような疾患状態の症状を抑えること、及び／又はこの
ような症状を治療することを包含する。従って、本発明
の方法は医学的治療及び／又は予防処置の両者を適宜含
む。
する。「抑制」なる用語はその一般に認められている意
味であると定義され、これらの疾患状態の１種以上の発
生を予防するために被験者を予防的に処置すること、こ
のような疾患状態の症状を抑えること、及び／又はこの
ような症状を治療することを包含する。従って、本発明
の方法は医学的治療及び／又は予防処置の両者を適宜含
む。
【００１０】本発明の方法は、治療を必要とする個体に
有効量の式Ｉ：
有効量の式Ｉ：
【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、Ｒ1と
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することにより実施さ
れる。
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することにより実施さ
れる。
【００１１】式Ｉの化合物は当該技術分野で公知であ
り、参考資料として本明細書の一部とする米国特許第
５，０４７，４３１号に記載の方法により主に製造され
る。
り、参考資料として本明細書の一部とする米国特許第
５，０４７，４３１号に記載の方法により主に製造され
る。
【００１２】好適な式Ｉの化合物はＲ1とＲ2が各々メチ
ルである化合物である。この好適化合物はドロロキシフ
ェンとして知られる（Ｅ）−１−［４’−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）−２−フェニルブト−１−エンであり、抗エ
ストロゲン剤として従来記載されており、ホルモン依存
性哺乳動物腫瘍の治療（米国特許第５，０４７，４３１
号）及びエストロゲン等の欠乏に起因する骨疾患の緩和
（米国特許第５，２５４，５９４号）に有用である。更
に、ドロロキシフェンはタモキシフェン等の他の抗エス
トロゲン化合物よりも子宮向性作用が低いことも知られ
ている。
ルである化合物である。この好適化合物はドロロキシフ
ェンとして知られる（Ｅ）−１−［４’−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）−２−フェニルブト−１−エンであり、抗エ
ストロゲン剤として従来記載されており、ホルモン依存
性哺乳動物腫瘍の治療（米国特許第５，０４７，４３１
号）及びエストロゲン等の欠乏に起因する骨疾患の緩和
（米国特許第５，２５４，５９４号）に有用である。更
に、ドロロキシフェンはタモキシフェン等の他の抗エス
トロゲン化合物よりも子宮向性作用が低いことも知られ
ている。
【００１３】本発明の方法では遊離塩基形態の式Ｉの化
合物も使用できるが、医薬的に許容可能な塩形態を製造
及び使用するほうが好ましい。従って、本発明の方法で
使用される化合物は多種多様の無機酸及び好ましくは有
機酸と共に医薬的に許容可能な酸及び塩基付加塩を形成
するものであり、薬化学で多用される生理的に許容可能
な塩を含む。このような塩も本発明の一部である。この
ような塩を形成するために使用される典型的な無機酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、
脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から誘導される
塩も使用できる。従って、このような医薬的に許容可能
な塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシ
ン−１，４−ジオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸
塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン
酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水
素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル
酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリ
チル酸塩、セバスチン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙
げられる。好適塩はクエン酸塩である。
合物も使用できるが、医薬的に許容可能な塩形態を製造
及び使用するほうが好ましい。従って、本発明の方法で
使用される化合物は多種多様の無機酸及び好ましくは有
機酸と共に医薬的に許容可能な酸及び塩基付加塩を形成
するものであり、薬化学で多用される生理的に許容可能
な塩を含む。このような塩も本発明の一部である。この
ような塩を形成するために使用される典型的な無機酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、
脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から誘導される
塩も使用できる。従って、このような医薬的に許容可能
な塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシ
ン−１，４−ジオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸
塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン
酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水
素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル
酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリ
チル酸塩、セバスチン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙
げられる。好適塩はクエン酸塩である。
【００１４】医薬的に許容可能な酸付加塩は、典型的に
は式Ｉの化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させるこ
とにより形成される。反応体は一般にジエチルエーテル
又はベンゼン等の相互溶剤中で化合される。塩は通常約
１時間〜１０日以内に溶液から沈殿し、濾過により単離
してもよいし、溶剤を慣用手段により除去してもよい。
は式Ｉの化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させるこ
とにより形成される。反応体は一般にジエチルエーテル
又はベンゼン等の相互溶剤中で化合される。塩は通常約
１時間〜１０日以内に溶液から沈殿し、濾過により単離
してもよいし、溶剤を慣用手段により除去してもよい。
【００１５】式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は一
般に元の化合物よりも高い可溶性特徴をもつので、多く
の場合には液体又はエマルションとして調合し易い。
般に元の化合物よりも高い可溶性特徴をもつので、多く
の場合には液体又はエマルションとして調合し易い。
【００１６】一旦調製した遊離塩基又は塩形態の式Ｉの
化合物は、本明細書に記載する方法で治療を必要とする
個体に投与することができる。以下の非限定的な試験例
は本発明の方法を具体的に説明するものである。
化合物は、本明細書に記載する方法で治療を必要とする
個体に投与することができる。以下の非限定的な試験例
は本発明の方法を具体的に説明するものである。
【００１７】本発明の方法では、式Ｉの化合物を持続的
又は１日に１〜４回投与する。
又は１日に１〜４回投与する。
【００１８】本明細書で使用する「有効量」なる用語
は、本明細書に記載する病理状態の症状を抑制すること
が可能な本発明の方法の化合物の量を意味する。本発明
に従って投与する化合物の特定用量は、当然のことなが
らその症例を取り巻く特定状況により決定され、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の現状態及び治療する
病理状態の重度に依存する。典型的な１日量は、非毒性
用量レベルの約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発
明の化合物を含む。好適１日量は一般に約１ｍｇ〜約１
００ｍｇ／日であり、１日１回又は２回に分けて投与す
る。
は、本明細書に記載する病理状態の症状を抑制すること
が可能な本発明の方法の化合物の量を意味する。本発明
に従って投与する化合物の特定用量は、当然のことなが
らその症例を取り巻く特定状況により決定され、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の現状態及び治療する
病理状態の重度に依存する。典型的な１日量は、非毒性
用量レベルの約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発
明の化合物を含む。好適１日量は一般に約１ｍｇ〜約１
００ｍｇ／日であり、１日１回又は２回に分けて投与す
る。
【００１９】本発明の化合物は経口、経直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む種々の経路により
投与することができる。これらの化合物は投与前に調合
するのが好ましく、その選択は主治医により決定され
る。典型的には、式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な
その塩を医薬的に許容可能なキャリヤー、希釈剤又は賦
形剤と組み合わせて医薬調合物を形成する。
下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む種々の経路により
投与することができる。これらの化合物は投与前に調合
するのが好ましく、その選択は主治医により決定され
る。典型的には、式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な
その塩を医薬的に許容可能なキャリヤー、希釈剤又は賦
形剤と組み合わせて医薬調合物を形成する。
【００２０】このような調合物中の合計活性成分は調合
物の０．１〜９９．９重量％を構成する。「医薬的に許
容可能な」とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤及び／又
は塩が調合物の他の成分と相溶性でなければならず、そ
のレシピエントに有害であってはならないことを意味す
る。
物の０．１〜９９．９重量％を構成する。「医薬的に許
容可能な」とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤及び／又
は塩が調合物の他の成分と相溶性でなければならず、そ
のレシピエントに有害であってはならないことを意味す
る。
【００２１】式Ｉの化合物を含有する医薬調合物は、容
易に入手可能な周知成分を使用して当該技術分野で公知
の手順により調製することができる。例えば、式Ｉの化
合物を慣用賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと調合し、錠
剤、カプセル、懸濁液、散剤等にすることができる。こ
のような調合物に適した賦形剤、希釈剤及びキャリヤー
の例としては、充填剤及び増量剤（例えば澱粉、糖類、
マンニトール）、ケイ酸誘導体結合剤（例えばカルボキ
シメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギ
ン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドン）、湿潤
剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば炭酸カルシ
ウム及び重炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えばパラ
フィン）、再吸着促進剤（例えば第４級アンモニウム化
合物）、界面活性剤（例えばセチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレート）、吸着キャリヤー（例えばカ
オリン及びベントナイト）、並びに滑剤（例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム及び固体ポリエチレングリコール）が挙げられる。
易に入手可能な周知成分を使用して当該技術分野で公知
の手順により調製することができる。例えば、式Ｉの化
合物を慣用賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと調合し、錠
剤、カプセル、懸濁液、散剤等にすることができる。こ
のような調合物に適した賦形剤、希釈剤及びキャリヤー
の例としては、充填剤及び増量剤（例えば澱粉、糖類、
マンニトール）、ケイ酸誘導体結合剤（例えばカルボキ
シメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギ
ン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドン）、湿潤
剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば炭酸カルシ
ウム及び重炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えばパラ
フィン）、再吸着促進剤（例えば第４級アンモニウム化
合物）、界面活性剤（例えばセチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレート）、吸着キャリヤー（例えばカ
オリン及びベントナイト）、並びに滑剤（例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム及び固体ポリエチレングリコール）が挙げられる。
【００２２】化合物は簡便な経口投与用エリキシル剤又
は溶液として調合してもよいし、例えば筋肉内、皮下又
は静脈内経路等の非経口投与に適した溶液として調合し
てもよい。
は溶液として調合してもよいし、例えば筋肉内、皮下又
は静脈内経路等の非経口投与に適した溶液として調合し
てもよい。
【００２３】更に、化合物は徐放剤形等として調合する
のにも好適である。調合物は、場合によっては所定時間
にわたって活性成分を特定生理的位置に限定的又は優先
的に放出するように構成することができる。コーティン
グ、エンベロープ及び保護マトリックスは例えばポリマ
ー物質又はろうから製造することができる。
のにも好適である。調合物は、場合によっては所定時間
にわたって活性成分を特定生理的位置に限定的又は優先
的に放出するように構成することができる。コーティン
グ、エンベロープ及び保護マトリックスは例えばポリマ
ー物質又はろうから製造することができる。
【００２４】式Ｉの化合物は一般に簡便な調合物として
投与される。下記調合例は単に例示の目的であり、本発
明の範囲を制限するものではない。
投与される。下記調合例は単に例示の目的であり、本発
明の範囲を制限するものではない。
【００２５】下記調合物において、「活性成分」とは式
Ｉの化合物又はその塩を意味する。
Ｉの化合物又はその塩を意味する。
【００２６】
調合例１：ゼラチンカプセル 下記成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【００２７】
【表１】
【００２８】上記組成は妥当な変形に従って変更するこ
とができる。
とができる。
【００２９】下記成分を用いて錠剤調合物を調製する。
【００３０】調合例２：錠剤
【表２】
【００３１】成分をブレンド及び圧縮し、錠剤を形成す
る。
る。
【００３２】別法として、１錠当たり０．２５〜１００
ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のように調製する。
ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のように調製する。
【００３３】調合例３：錠剤
【表３】
【００３４】活性成分、澱粉及びセルロースをＮｏ．４
５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけて十分に混合する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合した後、Ｎ
ｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩にかける。こうして製造さ
れた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ
Ｕ．Ｓ．篩にかける。次に、予めＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．篩
にかけておいたナトリウムカルボキシメチルセルロース
澱粉、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤とする。
５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけて十分に混合する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合した後、Ｎ
ｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩にかける。こうして製造さ
れた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ
Ｕ．Ｓ．篩にかける。次に、予めＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．篩
にかけておいたナトリウムカルボキシメチルセルロース
澱粉、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤とする。
【００３５】５ｍｌ用量当たり０．２５〜１００ｍｇの
薬剤を各々含有する懸濁液を次のように調製する。
薬剤を各々含有する懸濁液を次のように調製する。
【００３６】調合例４：懸濁液
【表４】
【００３７】薬剤をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にか
け、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロッ
プと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、フレーバー及び着色剤を水の一部で希釈し、撹拌下
に加える。次いで必要容量とするに十分な水を加える。
下記成分を含有するエアゾール溶液を調製する。
け、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロッ
プと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、フレーバー及び着色剤を水の一部で希釈し、撹拌下
に加える。次いで必要容量とするに十分な水を加える。
下記成分を含有するエアゾール溶液を調製する。
【００３８】調合例５：エアゾール
【表５】
【００３９】活性成分をエタノールと混合し、混合物を
噴射剤２２の一部に加え、３０℃まで冷却し、充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残り
の噴射剤で希釈する。次いで弁装置を容器に取り付け
る。
噴射剤２２の一部に加え、３０℃まで冷却し、充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残り
の噴射剤で希釈する。次いで弁装置を容器に取り付け
る。
【００４０】座薬を次のように調製する。
【００４１】調合例６：座薬
【表６】
【００４２】活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩
にかけ、最小限の必要熱を使用して予め溶融させておい
た飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公
称容量２ｇの座薬金型に注入し、冷却させる。
にかけ、最小限の必要熱を使用して予め溶融させておい
た飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公
称容量２ｇの座薬金型に注入し、冷却させる。
【００４３】静脈内調合物を次のように調製する。
【００４４】調合例７：静脈内溶液
【表７】
【００４５】上記成分の溶液を約１ｍＬ／分の速度で患
者に静脈内投与する。
者に静脈内投与する。
【００４６】式Ｉの化合物はアルツハイマー病の予防及
び／又は治療処置のために投与することができる。治療
用では、既に疾患に罹患している宿主に化合物を投与す
る。
び／又は治療処置のために投与することができる。治療
用では、既に疾患に罹患している宿主に化合物を投与す
る。
【００４７】予防用では、アルツハイマー病の疑いのあ
る宿主に式Ｉの化合物を投与するが、宿主は必ずしも既
にアルツハイマー病に罹患している必要はない。このよ
うな宿主は、医学文献に記載されているような遺伝子ス
クリーニング及び臨床分析により識別することができ、
例えばＧｏａｔｅ，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７
０６（１９９１）を参照されたい。予防又は治療用とし
て本発明の化合物を投与するのに好適な群は閉経期後の
女子である。（例えばＰａｇａｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ，Ｓ
ｏｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ａｂｓ，１９，１０４６参
照）。
る宿主に式Ｉの化合物を投与するが、宿主は必ずしも既
にアルツハイマー病に罹患している必要はない。このよ
うな宿主は、医学文献に記載されているような遺伝子ス
クリーニング及び臨床分析により識別することができ、
例えばＧｏａｔｅ，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７
０６（１９９１）を参照されたい。予防又は治療用とし
て本発明の化合物を投与するのに好適な群は閉経期後の
女子である。（例えばＰａｇａｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ，Ｓ
ｏｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ａｂｓ，１９，１０４６参
照）。
【００４８】本発明の式Ｉの化合物の特定用量は症状の
重度、投与経路及び主治医により決定される関連因子に
依存する。一般に、許容有効１日量は約０．１〜約１０
０ｍｇ／日、より典型的には約１０〜約４０ｍｇ／日で
ある。アルツハイマー病又はその症状の作用を抑制する
ために十分な期間にわたって、治療を必要とする被験者
にこのような用量を１日１回から約３回、又は必要に応
じてそれ以上の回数に分けて投与する。
重度、投与経路及び主治医により決定される関連因子に
依存する。一般に、許容有効１日量は約０．１〜約１０
０ｍｇ／日、より典型的には約１０〜約４０ｍｇ／日で
ある。アルツハイマー病又はその症状の作用を抑制する
ために十分な期間にわたって、治療を必要とする被験者
にこのような用量を１日１回から約３回、又は必要に応
じてそれ以上の回数に分けて投与する。
【００４９】多くの場合には、医薬組成物を脳に直接又
は間接的に導入することが望ましいか又は必要になろ
う。直接法では通常、宿主の脳室系に薬剤送達カテーテ
ルを挿入して脳血液関門をバイパスさせる。一般には間
接法のほうが好ましく、その場合には親水性薬剤を脂質
可溶性薬剤に変換することにより薬剤潜在化をもたらす
ように組成物を調合する。潜在化は一般に、薬剤に存在
するヒドロキシル基とアミン基をブロックして薬剤の脂
質可溶性を高め、脳血液関門内を輸送し易くすることに
よって達せられる。あるいは、脳血液関門を一時的に開
くことが可能な高張溶液を動脈内に注入して親水性薬剤
の送達を強化することもできる。
は間接的に導入することが望ましいか又は必要になろ
う。直接法では通常、宿主の脳室系に薬剤送達カテーテ
ルを挿入して脳血液関門をバイパスさせる。一般には間
接法のほうが好ましく、その場合には親水性薬剤を脂質
可溶性薬剤に変換することにより薬剤潜在化をもたらす
ように組成物を調合する。潜在化は一般に、薬剤に存在
するヒドロキシル基とアミン基をブロックして薬剤の脂
質可溶性を高め、脳血液関門内を輸送し易くすることに
よって達せられる。あるいは、脳血液関門を一時的に開
くことが可能な高張溶液を動脈内に注入して親水性薬剤
の送達を強化することもできる。
【００５０】塩基性基をもつ薬剤の投与で通例とされて
いるように、酸付加塩の形態で式Ｉの化合物を投与する
のが通常は好ましい。
いるように、酸付加塩の形態で式Ｉの化合物を投与する
のが通常は好ましい。
【００５１】アッセイ ＡＤの治療に有効な化合物のアッセイはＥＰ ０６５９
４１８ Ａ１号に記載されている。
４１８ Ａ１号に記載されている。
【００５２】アミリンはＢａｃｈｅｍ Ｉｎｃ．（Ｔｏ
ｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｐｅｎｉｎｓ
ｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｌ
ｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入す
ることができる。アミロイド−β（１−４０）及び逆β
−アミロイドペプチド（４０−１）はＢａｃｈｅｍ，Ｉ
ｎｃ．から購入することができる。β2−ミクログロブ
リンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入することができる。
ｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｐｅｎｉｎｓ
ｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｌ
ｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入す
ることができる。アミロイド−β（１−４０）及び逆β
−アミロイドペプチド（４０−１）はＢａｃｈｅｍ，Ｉ
ｎｃ．から購入することができる。β2−ミクログロブ
リンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入することができる。
【００５３】発熱物質を含まない滅菌水中でペプチドの
ストック溶液（１ｍＭ）を新たに調製し、規定培地で指
定濃度まで希釈する。ラット海馬培養物（インビトロ１
０〜１４日）をペプチド又はビヒクルで４日間処理す
る。ラット皮質培養物の生活能力を位相差顕微鏡で目視
検査し、培地に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）を測定することにより定量する。
ストック溶液（１ｍＭ）を新たに調製し、規定培地で指
定濃度まで希釈する。ラット海馬培養物（インビトロ１
０〜１４日）をペプチド又はビヒクルで４日間処理す
る。ラット皮質培養物の生活能力を位相差顕微鏡で目視
検査し、培地に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）を測定することにより定量する。
【００５４】アッセイ１ 主ラット海馬ニューロンを標準細胞培養法によりインビ
トロ培養する。培養細胞に２５〜５０μＭの通常毒性濃
度でアミロイド−β（Ａβ）ペプチドを加える。４日間
処理後、培地に放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）を測定することにより生活能力を検査する。乳酸デ
ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は９６穴フォーマットの標準
３４０ｎｍ動的ＬＤＨアッセイ（Ｓｉｇｍａカタログ番
号＃２２８−２０）を用いて条件付けした規定ＤＭＥＭ
の２０μｌアリコート中で測定する。アッセイは、デー
タ分析用にＤｅｌｔａ Ｓｏｆｔ ＩＩソフトウェア
（ｖ．３．３０Ｂ，ＢｉｏＭｅｔａｌｌｉｃｓ，Ｉｎ
ｃ．）を用いてＰＣ駆動ＥＬ３４０ Ｍｉｃｒｏｐｌａ
ｔｅ Ｂｉｏｋｉｎｅｔｉｃｓプレートリーダー（Ｂｉ
ｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で３７℃で実施
する。正常濃度及び高濃度の血清ＬＤＨを含有する品質
管理標準（例えばＳｉｇｍａ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｓ ２Ｎ及び２Ｅ）を各アッセイで試験する。結
果をＬＤＨ／Ｌの単位として表し、１単位はアッセイの
条件下で毎分１μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチドの形成を触媒する酵素の量として定義される。保
護試験のために、アミロイド−β処理の前及び／又はそ
れと同時に培養物に式Ｉの化合物を加える。
トロ培養する。培養細胞に２５〜５０μＭの通常毒性濃
度でアミロイド−β（Ａβ）ペプチドを加える。４日間
処理後、培地に放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）を測定することにより生活能力を検査する。乳酸デ
ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は９６穴フォーマットの標準
３４０ｎｍ動的ＬＤＨアッセイ（Ｓｉｇｍａカタログ番
号＃２２８−２０）を用いて条件付けした規定ＤＭＥＭ
の２０μｌアリコート中で測定する。アッセイは、デー
タ分析用にＤｅｌｔａ Ｓｏｆｔ ＩＩソフトウェア
（ｖ．３．３０Ｂ，ＢｉｏＭｅｔａｌｌｉｃｓ，Ｉｎ
ｃ．）を用いてＰＣ駆動ＥＬ３４０ Ｍｉｃｒｏｐｌａ
ｔｅ Ｂｉｏｋｉｎｅｔｉｃｓプレートリーダー（Ｂｉ
ｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で３７℃で実施
する。正常濃度及び高濃度の血清ＬＤＨを含有する品質
管理標準（例えばＳｉｇｍａ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｓ ２Ｎ及び２Ｅ）を各アッセイで試験する。結
果をＬＤＨ／Ｌの単位として表し、１単位はアッセイの
条件下で毎分１μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチドの形成を触媒する酵素の量として定義される。保
護試験のために、アミロイド−β処理の前及び／又はそ
れと同時に培養物に式Ｉの化合物を加える。
【００５５】式Ｉの化合物の活性は、培地に放出される
ＬＤＨ（神経毒性指標）が対照に比較して少ないことに
より立証される。
ＬＤＨ（神経毒性指標）が対照に比較して少ないことに
より立証される。
【００５６】アッセイ２ ５〜５０匹のラットの４箇所の血管を１５分間閉塞して
全身虚血を誘発する。１５分間の閉塞の前、同時及び／
又はその後数時間までに実験動物と対照動物に本発明の
化合物を投与する。虚血の発症から３日後に動物を殺
し、海馬と線条体のニューロン損傷を標準組織学法によ
り目視検査する。
全身虚血を誘発する。１５分間の閉塞の前、同時及び／
又はその後数時間までに実験動物と対照動物に本発明の
化合物を投与する。虚血の発症から３日後に動物を殺
し、海馬と線条体のニューロン損傷を標準組織学法によ
り目視検査する。
【００５７】式Ｉの化合物の活性はニューロン損傷の低
下により立証される。
下により立証される。
【００５８】アッセイ３ ５〜５０人の女子を臨床試験に選択する。これらの女子
は閉経後であり、即ち試験の開始よりも６〜１２カ月前
に閉経しており、初期アルツハイマー病（ＡＤ）である
と診断され、試験期間内にＡＤの症状が悪化すると予想
されるが、他の一般健康状態は良好である。試験はプラ
シーボ対照を含み、即ち女子を２グループに分け、一方
には本発明の活性剤を投与し、他方にはプラシーボを投
与する。記憶、認識、推理及びＡＤに関連する他の症状
について患者を評価する。試験群の女子には活性剤１０
〜１００ｍｇ／日を経口経路で投与する。この療法を６
〜３６カ月続ける。両群で評価した症状について正確な
記録を続け、試験の終わりにこれらの結果を比較する。
結果を各群の患者間で比較すると共に、各患者の結果を
試験開始前の各患者に報告された症状と比較する。試験
薬剤の活性はＡＤに関連する典型的認識低下及び／又は
挙動分裂の緩和により立証される。
は閉経後であり、即ち試験の開始よりも６〜１２カ月前
に閉経しており、初期アルツハイマー病（ＡＤ）である
と診断され、試験期間内にＡＤの症状が悪化すると予想
されるが、他の一般健康状態は良好である。試験はプラ
シーボ対照を含み、即ち女子を２グループに分け、一方
には本発明の活性剤を投与し、他方にはプラシーボを投
与する。記憶、認識、推理及びＡＤに関連する他の症状
について患者を評価する。試験群の女子には活性剤１０
〜１００ｍｇ／日を経口経路で投与する。この療法を６
〜３６カ月続ける。両群で評価した症状について正確な
記録を続け、試験の終わりにこれらの結果を比較する。
結果を各群の患者間で比較すると共に、各患者の結果を
試験開始前の各患者に報告された症状と比較する。試験
薬剤の活性はＡＤに関連する典型的認識低下及び／又は
挙動分裂の緩和により立証される。
【００５９】式Ｉの化合物の効用は、上記アッセイの少
なくとも１つの活性により明らかである。
なくとも１つの活性により明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デーヴィッド・ディー・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37
Claims (3)
- 【請求項１】 アルツハイマー病の治療を必要とするヒ
トに有効量の式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、Ｒ1と
Ｒ2が同一の場合には各々メチル又はエチル基であり、
Ｒ1とＲ2が異なる場合には一方がメチル又はエチル基で
あり、他方が水素又はベンジル基である）の化合物又は
医薬的に許容可能なその塩を投与することを特徴とする
アルツハイマー病の抑制方法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物が、Ｒ1及びＲ2が各々メチ
ルである化合物又は医薬的に許容可能なその塩である請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記塩がクエン酸塩である請求項２に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2520196P | 1996-02-28 | 1996-02-28 | |
| US60/025201 | 1996-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09315961A true JPH09315961A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=21824634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9040458A Pending JPH09315961A (ja) | 1996-02-28 | 1997-02-25 | アルツハイマー病の治療用１，１，２−トリフェニルブト−１−エン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5719191A (ja) |
| EP (1) | EP0792638A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09315961A (ja) |
| KR (1) | KR970061248A (ja) |
| CN (1) | CN1165650A (ja) |
| AU (1) | AU1496597A (ja) |
| CA (1) | CA2198561A1 (ja) |
| IL (1) | IL120269A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA971716B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179507A (ja) * | 2000-10-05 | 2002-06-26 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | 均一拡散性粒状農薬製剤およびその散布方法 |
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| AU6959898A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
| DE19821723C2 (de) * | 1998-05-14 | 2000-07-06 | Disetronic Licensing Ag | Katheterkopf für subkutane Verabreichung eines Wirkstoffs |
| JP2002518329A (ja) | 1998-06-16 | 2002-06-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アセチルコリンレベルを増加させる方法 |
| US6288108B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Methods for increasing levels of acetylcholine |
| EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
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| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| DE4320896A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
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| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
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- 1997-02-20 IL IL12026997A patent/IL120269A0/xx unknown
- 1997-02-21 EP EP97301146A patent/EP0792638A1/en not_active Withdrawn
- 1997-02-21 US US08/805,039 patent/US5719191A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 JP JP9040458A patent/JPH09315961A/ja active Pending
- 1997-02-26 CA CA002198561A patent/CA2198561A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-27 AU AU14965/97A patent/AU1496597A/en not_active Abandoned
- 1997-02-27 KR KR1019970006293A patent/KR970061248A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-27 ZA ZA971716A patent/ZA971716B/xx unknown
- 1997-02-28 CN CN97103410A patent/CN1165650A/zh active Pending
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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