KR20030082970A - 쇄형 올리고젖산 에스테르 - Google Patents

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KR20030082970A
KR20030082970A KR10-2003-7011784A KR20037011784A KR20030082970A KR 20030082970 A KR20030082970 A KR 20030082970A KR 20037011784 A KR20037011784 A KR 20037011784A KR 20030082970 A KR20030082970 A KR 20030082970A
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lower alkyl
alkyl group
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KR10-2003-7011784A
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와타나베미키오
무라카미마사히로
Original Assignee
아마토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 특정 길이를 갖는 올리고젖산 에스테르를 단일 화합물로서 제조하고 분리하는 것이다. 본 발명에 의하면, 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
상기 식에서, X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, Y는 저급 알킬기를 나타내며, n은 2 내지 19의 정수를 나타낸다.

Description

쇄형 올리고젖산 에스테르{Chain Oligolactic Acid Ester}
축합도 3 내지 19의 환형 및/또는 쇄형의 폴리L-젖산 혼합물은 항악성종양제로서(참조: 특개평 제 9-227388호 공보 및 특개평 제 10-130153호 공보), 또한 암환자의 QOL 개선제로서(참조: 특개평 제 11-39894호 명세서; 일본 암치료 학회지 제 33권 제 3호 제 493페이지) 유용하다는 것이 보고되어 있다. 또한, 축합도 3 내지 19의 환형 및/또는 쇄형의 폴리젖산 혼합물이 혈당저하 작용을 갖고, 당뇨병 또는 당뇨병의 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다는 것도 판명되었으며(참조: 특개평 제 11-224883호 참조), 또한 과도한 음욕의 억제, 기초대사증진 및 비만의 개선 및/또는 예방에 유용하다는 것도 판명되었다.
상기한 바와 같이, 축합도 3 내지 19의 환형 및/또는 쇄형 올리고젖산 혼합물은 다양한 약효를 나타내는 것이 실증되어 있고, 앞으로도 의약품으로서 개발될것이 기대되고 있다. 올리고젖산을 의약품으로서 개발하기 위해서는 다른 길이의 폴리젖산으로 생성되는 혼합물이 아니라, 특정 길이를 갖는 폴리젖산을 단일 화합물로서 분리하는 것이 요망된다.
그러나, 말단의 카르복시기를 에스테르화한 축합도 3 내지 20의 쇄형 올리고젖산 에스테르를 단일 화합물로 분리한 것은 지금까지 보고되어 있지 않다.
본 발명은 쇄형 올리고젖산 에스테르에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 단일의 화합물로부터 생성되는 정제된 쇄형 올리고젖산 에스테르 및 상기 올리고젖산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정 길이를 갖는 올리고젖산 에스테르를 단일의 화합물로서 제조하고 분리하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다. 또한, 본 발명은 특정 길이를 갖는 올리고젖산 에스테르를 단일의 화합물로서 제조하는 방법을 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 젖산에틸 또는 락토일젖산에틸에 저급 알킬화 알칼리 금속을 반응시킨 후, 락티드를 반응시키고, 수득한 반응 혼합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 3량체 내지 8량체의 쇄형 올리고젖산 에스테르를 단리 및 동정하는 것에 성공하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성한 것이다.
즉, 본 발명에 의하면, 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서, X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, Y는 저급 알킬기를 나타내며, n은 2 내지 19의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, n은 2 내지 7의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 의하면, 하기 일반식(3) 내지 (8)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서, X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, Y는 저급알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, CH3CH(OH)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 일반식(1A)로 표시되는 화합물을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
상기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타내고, m은 3 내지 19의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 락티드와의 반응생성물을 크로마토그래피, 더욱 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피, 가장 바람직하게는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 단일의 화합물로 분리한다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
이하, 본 발명의 실시형태 및 실시방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, Y는 저급 알킬기를 나타내며, n은 2 내지 19의 정수를 나타낸다.
X로 표시되는 수산기의 보호기의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 당업자라면 적절히 선택할 수 있다. 수산기의 보호기의 구체예로서는 이하의 것을 예로 들 수 있다.
(에테르형)
메틸기, 메톡시메틸기, 에틸티오메틸기, 벤질옥시메틸기, t-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 비스(2-클로로에톡시)메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐S,S-디옥시드기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오페닐기;
1-에톡시페닐기, 1-메틸-1-메톡시에틸기, 1-(이소프로폭시)에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-(페닐셀레닐)에틸기, t-부틸기, 아릴기, 신나밀기(cinnamyl), p-클로로페닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, p-할로벤질기, p-시아노벤질기, 3-메틸-2-퓨릴-N-옥시드기, 디페닐메틸기, 5-디벤조스베릴기, 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기, p-메톡시페닐디페닐메틸기, p-(p'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸기, 9-안트릴기, 9-(9-페닐)퀴산테닐기, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴기, 벤즈이소티아졸릴S,S-디옥시드기;
트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기(TBDMS기), (트리페닐메틸)디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 메틸디-t-부틸실릴기, 트리벤질실릴기, 트리-p-퀴실릴실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리페닐실릴기;
(에스테르형)
포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 3-벤조일프로피오네이트, 이소부틸레이트, 모노숙시노에이트, 4-옥소펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트(crotonate), 4-메톡시크로토네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, 벤조에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트;
(카보네이트형)
메틸카보네이트, 에틸카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸카보네이트, 이소부틸카보네이트, 비닐카보네이트, 아릴카보네이트, 신나밀카보네이트, p-니트로페닐카보네이트, 벤질카보네이트, p-메톡시벤질카보네이트, 3,4-디메톡시벤질카보네이트, o-니트로벤질카보네이트, p-니트로벤질카보네이트, S-벤질티오카보네이트;
(기타)
N-페닐카르바메이트, N-이미다졸릴카르바메이트, 보레이트(borate), 니트레이트, N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미다이트, 2,4-디니트로페닐술페네이트:
또한, 상기한 바와 같은 보호기의 도입법 및 탈보호법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대 Teodora, W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc.(1981) 등에 개시되어 있다.
본 명세서에서, Y로 표시되는 저급 알킬기의 탄소수는 특별히 한정되지는 않지만, 일반적으로 1 내지 10이고, 바람직하게는 1 내지 6이며, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 또한, 저급 알킬기의 쇄형도 특별히 한정되지 않으며, 직쇄, 분지쇄, 환형쇄 또는 이들의 조합 등 어느 것이어도 무방하다. 저급 알킬기의 구체예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 예로 들 수 있다.
n은 2 내지 19의 정수를 나타내고, 바람직하게는 2 내지 7의 정수를 나타낸다. n이 2인 경우, 젖산의 3량체가 되고, n이 3인 경우, 젖산의 4량체가 되며, 이하 동일하게 n이 19인 경우, 젖산의 20량체가 된다.
본 발명의 화합물은 다른 길이의 올리고젖산 에스테르(즉, 일반식(1)에서 n이 다른 화합물)의 혼합물로서 수득되는 것이 아니고, 특정 길이를 갖는 올리고젖산 에스테르(즉, 일반식(1)에서 n이 일정한 값을 나타내는 화합물)의 단일물로서 수득되는 것이다.
일반식(1)에서 X가 수소원자인 경우, 본 발명의 화합물은 금속염으로서도 존재할 수 있고, 이와 같은 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염,마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토금속염, 알루미늄염 또는 아연염 등을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 각종 수화물, 용매화물 또는 결정다형의 물질도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 화합물에는 부제탄소가 존재하기 때문에 입체이성체가 존재하지만, 모든 가능한 이성체 및 2종 이상의 전기 이성체를 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 본 발명의 범위내에 속한다. 즉, 본 발명의 화합물은 광학활성체, 라세미체, 디아스테레오머(diastereomer) 등의 각종 광학이성체의 혼합물 및 이들이 단리된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 입체배치는 원료로 사용하는 화합물에서 젖산 단위의 입체배치에 의존한다. 즉, 원료로 사용하는 화합물에서 젖산 단위로 L체, D체 또는 이의 혼합물을 사용하는 것에 의해 본 발명의 화합물의 입체배치도 다양하게 된다. 본 발명에서, 젖산 단위의 입체 배치는 L체를 사용하는 것이 바람직하다.
예컨대, 원료로 L-락티드를 사용하는 경우, 이하와 같은 화합물이 수득된다.
또한, 원료로 D-락티드를 사용하는 경우, 이하와 같은 화합물이 수득된다.
또한, 원료로 D,L-락티드를 사용하는 경우, 이하와 같은 화합물이 수득된다.
이어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 대해서 설명한다.
본 발명의 화합물은 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY, CH3CH(OH)COOY 또는 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 에스테르 화합물을 저급 알킬화 알칼리 금속의 존재하에서 락티드를 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에 의해 수득되는 반응생성물은 통상, 다른 길이의 젖산올리고머의 혼합물이기 때문에 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하는 것에 의해 본 발명의 단일 화합물을 분리하고 정제할 수 있다.
출발물질로 사용하는 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)의 입수방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 락티드를 금속 알콕시드의 존재하에서 개환시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
여기에서 사용되는 금속 알콕시드는 예컨대, 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등) 및 알칼리금속(예컨대, Li, Na 또는 K 등)으로부터 생성되는 금속 알콕시드를 예로 들 수 있다. 금속 알콕시드의 입수방법은 특별히 한정되지 않지만, 당업자라면 적절히 입수할 수 있고, 예컨대 알킬화 알칼리 금속(예컨대, n-부틸리튬 등)에 저급 알콜(예컨대, 에탄올 등)을 반응시켜 수득할 수 있다.
출발물질로 사용하는 CH3CH(OH)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)은 공지 화합물이고, 젖산과 저급 알콜로부터 용이하게 합성할 수 있다.
출발물질로 사용하는 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)은 본 발명의 범위내의 화합물이고, 상기한 바와 같이 출발물질로서 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY 또는 CH3CH(OH)COOY을 사용하여 이것을 저급 알킬화 알칼리 금속의 존재하에서 락티드와 반응시켜 입수할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하는 저급 알킬화 알칼리 금속은 화학식:R-Me로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 식에서, R은 저급 알킬기를 나타내고, Me는 알칼리 금속을 나타낸다. R로 표시되는 저급 알킬기의 탄소수는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 1 내지 10이고, 바람직하게는 1 내지 6이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4이다. 또한 저급 알킬기의 쇄형도 특별히 한정되지 않지만, 직쇄, 분지쇄, 환형쇄 또는 이들의 조합 중 어느 것이어도 무방하다. 저급 알킬기의 구체예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 예로 들 수 있다. Me로 표시되는 알칼리금속은 예컨대, Li, Na 또는 K 등을 예로 들 수 있고, 바람직하게는 Li이다.
본 발명의 발명에 따라 알칼리히드록시에스테르를 저급 알킬화 알칼리 금속의 존재하에서 락티드와 반응시키는 경우, 각 화합물의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만 적절히 설정할 수 있다. 바람직하게는, 알칼리히드록시에스테르:저급 알킬화 알칼리 금속=1:0.1 내지 10이고, 더욱 바람직하게는 알칼리히드록시에스테르:저급 알킬화 알칼리 금속=1:0.5 내지 2이다. 또한, 바람직하게는 알칼리히드록시에스테르:락티드=1:0.1 내지 10이고, 더욱 바람직하게는 알칼리히드록시에스테르:락티드=1:0.5 내지 2이다.
본 발명의 방법을 수행할 경우, 반응온도는 반응이 진행하는 한, 특별히 한정되는 것은 아니고, 바람직하게는 -100℃ 내지 실온이고, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃에서 수행한다.
본 발명의 방법에서 반응은 바람직하게는 반응용매의 존재하에서 실시된다. 반응용매는 반응에 불활성인 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란(THF) 등의 환형에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응 분위기로서는 질소 가스 또는 아르곤 가스 등의 불활성 가스 분위기를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시태양의 일례를 이하에 구체적으로 설명한다.
질소 분위기 등의 불활성 분위기하, -100℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃내지 -50℃에서, CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY, CH3CH(OH)COOY, 또는 CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 에스테르 화합물의 THF 용액에 n-BuLi을 가하고, 일정시간 교반한다. 또한, L-(-)-락티드의 THF 용액를 가하고, 일정시간 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 에테르를 추출한 후, 포화식염수로 세정하고 황산나트륨을 사용하여 건조한다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하면 유상물이 수득된다.
이어서, 질소 분위기 등의 불활성 분위기하 실온에서, 이미다졸의 염화메틸렌 용액에 염화 t-부틸디메틸실란(TBDMS-Cl)의 염화메틸렌 용액를 가하여 일정시간 교반한다. 또한, 상기 유상물의 염화메틸렌 용액를 가하여 일정시간 교반한다. 반응 혼합물에 물과 에테르를 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정하며, 황산나트륨을 사용하여 건조한다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거한다.
상기 반응에 의해 수득한 반응 생성물은 통상 다른 길이의 젖산올리고머의 혼합물이기 때문에 본 발명의 제조방법에서는 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 바람직하게는, 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피이다.
전개용매는 예컨대, 에테르:헥산=1:10 내지 1:2로 할 수 있다. 이것들의 용출 분획으로부터 3량체 내지 20량체의 에틸에스테르를 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 상기 방법에 의해 수득한 3량체 내지 20량체의 에틸에스테르에서 선택된 임의의 단일 에틸에스테르를 출발 화합물로 하여 다시 반응에사용할 수 있다. 즉, 이러한 단일 에스테르 화합물을 저급 알킬화 알칼리 금속의 존재하에서 락티드와 반응시켜 더욱 분자량이 큰(즉, 축합도가 큰) 쇄형 올리고젖산 에스테르를 합성하고 단리할 수 있다.
또한, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 일본 특허출원 제 2001-69766호의 명세서에 기재된 내용은 모두 본 명세서의 개시의 일부로서 본 명세서 중에 인용된 것으로 본다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 락토일 젖산에틸의 TBDMS체(1)의 합성
질소분위기하, -78℃에서 에탄올 0.280g(6mmol)의 15㎖ THF에 n-BuLi(1.6M 헥산 용액) 3.75㎖(6mmol)을 가하고, 5분동안 교반하여 리튬에톡시드로 만들었다.이 용액에 L-(-)-락티드 0.862g(6mmol)의 12㎖ THF를 가하여 30분동안 교반하여 반응시켰다. 포화염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 에테르 추출(30㎖×3회)을 수행하였다. 에테르층을 20㎖ 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 1.5시간 건조하였다. 여과하여 황산나트륨을 제거하고, 증발기로 유기용매를 제거하여 유상물을 수득하였다. 수득한 유상물Ⅰ를 그대로 다음 반응에 사용하였다.
질소분위기하, 이미다졸 1.021g(15mmol)의 20㎖ 염화메틸렌 용액에 염화 t-부틸디메틸실란(TBDMS-Cl) 1.085g을 가하여 15분동안 교반하였다. 이 반응용액에 먼저 수득한 유상물Ⅰ(0.9858g)의 15㎖ 염화메틸렌 용액을 적하하여 15시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응혼합물을 분액로트에 이동시켜 물 50㎖와 에테르 100㎖을 가하여 분액하였다. 에테르층을 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 1.5시간동안 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 분리한 후, 증발기로 유기용매를 제거하여 유상물Ⅱ를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. 에테르:헥산(1:10)을 전개용매로 사용하여, O-t-부틸디메틸실록시락토일 젖산 에틸(1)을 수율 62%로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.07(3H, s), 0.09(3H, s), 0.885(9H, s), 1.244(3H, t, J=6.9Hz), 1.43(3H, d, J=6.9Hz), 1.48(3H, d, J=6.9Hz), 4.166(2H, q, J=6.9Hz), 4.377(1H, q, J=6.9Hz), 5.072(1H, q, J=6.9Hz)
실시예 2: 락토일 젖산에틸(2)의 합성(탈보호)
30㎖의 2구나스플라스크에 실온에서 O-t-부틸디메틸실록시락토일젖산에틸(1) 0.9858g의 12㎖ 아세토니트릴 용액에 불화수소산(46%)을 9방울 가하고, 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 처리한 후, 30㎖의 에테르로 3회 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 1.5시간 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하였다. 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 에테르:헥산=2:1)을 사용하여 순수한 락토일젖산에틸(2)을 수율 76%로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.48(3H, d, J=6.9Hz), 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.34(1H, q, J=6.9Hz), 5.15(1H, q, J=6.9Hz)
실시예 3: 락토일젖산에틸(1)과 락티드의 반응
질소분위기하, -78℃에서 락토일젖산에틸 1.1462g(6mmol)의 15㎖ THF에 n-BuLi 3.75㎖(6mmol)을 가하고, 5분동안 교반하였다. 또한, L-(-)-락티드 0.862g(6mmol)의 12㎖ THF를 가하여 5분동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 가하여 에테르 추출을 3회 수행한 후, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 2시간 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하여 유상물 Ⅲ을 수득하였다.
질소분위기하, 실온에서 이미다졸 1.022g(15mmol)의 염화메틸렌 20㎖에 TBDMS-Cl 1.085g의 20㎖ 염화메틸렌 용액을 가하여 15분동안 교반하였다. 또한, 유상물 Ⅲ 1.8334g의 15㎖ 염화메틸렌을 가하여 15시간 동안 교반하였다. 물 50㎖와 에테르 150㎖을 가하여 분액하였다. 에테르층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 1.5시간동안 건조하였다. 여과 후, 증발기로 유기용매를 제거하였다.
이것을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하고, 전개용매 에테르:헥산=1:10 내지 1:2 용출 분획으로부터 3량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 3%, 4량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 13% 수득하였다. 6량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 6%, 7량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 1%, 8량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 2% 수득하였다.
4량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.07(3H, s), 0.10(3H, s), 0.89(9H, s), 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.44(3H, d, J=6.9Hz), 1.50(3H, d, J=6.9Hz), 1.57(6H, dd, J=10.5Hz), 4.18(2H, q, J=6.9Hz), 4.39(1H, q, J=6.9Hz), 5.07-5.21(3H, m)
3량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.08(3H, s), 0.10(3H, s), 0.90(9H, s), 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.44(3H, d, J=6.6Hz), 1.50(3H, d, J=6.9Hz), 1.58(3H, d, J=6.9Hz), 4.18(2H, q, J=6.9Hz), 4.40(1H, q, J=6.9Hz), 5.13(2H, q, J=6.9Hz)
6량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.08(3H, s), 0.10(3H, s), 0.90(9H, s), 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.44(2H, d, J=6.9Hz), 1.51(2H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.60(4H, m), 4.18(2H, q, J=6.9Hz), 4.39(1H, q, J=6.9Hz), 5.08-5.20(5H, m)
7량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.08(3H, s), 0.10(3H, s), 0.89(9H, s), 1.26(3H, t, J=13.8Hz), 1.44(3H, d, J=6.6Hz), 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.59(5H, m), 4.19(2H, q, J=21.3Hz), 4.39(1H, q, J=20.1Hz), 5.09-5.21(6H, m)
8량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.07(3H, s), 0.09(3H, s), 0.89(9H, s), 1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.43(2H, d, J=6.9Hz), 1.49(2H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.58(6H, m), 4.18(2H, q, J=6.9Hz), 4.39(1H, q, J=6.9Hz), 5.08-5.20(7H, m)
실시예 4: 락티드와 젖산에틸의 리튬염의 반응
질소분위기하, -78℃에서 젖산에틸 0.472g(4mmol)의 25㎖ THF에 n-BuLi(1.6M헥산 용액) 2.5㎖(4mmol)을 가하고, 5분동안 교반하였다. 또한, L-(-)-락티드0.577g(4mmol)의 10㎖ THF를 가하여 5분동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 가하여 에테르 추출을 3회 수행한 후, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 2시간 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하여 유상물 Ⅳ을 수득하였다.
질소분위기하, 실온에서 이미다졸 0.680g(10mmol)의 염화메틸렌 24㎖에 TBDMS-Cl 0.724g(4.8mmol)의 염화메틸렌 20㎖을 가하여 30분동안 교반하였다. 또한, 유상물 Ⅳ의 10㎖ 염화메틸렌을 적하하여 3시간 동안 교반한 후, 물 50㎖와 에테르 150㎖을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 1.5시간동안 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하였다.
플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하고, 전개용매 에테르:헥산(1:8) 용출 분획으로부터 3량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 수율 29%로 수득하였다. 기타의 TBDMS체로서 5량체를 10%, 6량체를 5%로 수득하였다.
3량체 에틸에스테르(4)의 합성(탈보호)
30㎖ 나스플라스크에 실온에서 3량체 에틸에스테르의 TBDMS체의 아세토니트릴 5㎖에 불화수소산(46%)을 4방울 가하고, 3시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 용액을 가하고, 에테르 추출을 3회 수행한 후, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 2시간 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하였다.
이것을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 에테르:헥산=2:1)을 사용하여 정제하였는 바, 3량체 에틸에스테르를 93%의 수율로 수득하였다.
실시예 5: 3량체 에틸에스테르의 리튬염 및 락티드의 반응
질소분위기하, -78℃에서 젖산에틸에스테르 0.274g(1mmol)의 25㎖ THF에 n-BuLi(1.6M 헥산 용액) 0.65㎖(1mmol)을 가하고, 5분동안 교반하였다. 여기에 L-(-)-락티드 0.151g(1mmol)의 10㎖ THF를 가하여 5분동안 교반하였다. 포화염화암모늄수용액을 가하여 에테르 추출을 3회 수행한 후, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 2시간 건조하였다. 여과 후, 증발기로 용매를 제거하여 유상물 Ⅴ을 수득하였다.
질소분위기하, 실온에서 이미다졸 0.213g(2.5mmol)의 염화메틸렌 24㎖에 TBDMS-Cl 0.210g의 20㎖ 염화메틸렌 20㎖을 가하여 30분동안 교반하였다. 또한, 유상물 Ⅴ의 10㎖ 염화메틸렌을 가하여 3시간 교반한 후, 물 50㎖와 에테르 150㎖을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 1.5시간동안 건조하였다. 여과 후, 증발기로 유기용매를 제거하였다.
이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하고, 전개용매 에테르:헥산(1:8) 용출 분획으로부터 5량체 에틸에스테르의 TBDMS체를 수율 21%로 수득하였다. 기타의 TBDMS체로서 2량체를 13%, 3량체(원료)를 41%, 6량체를 8%로 수득하였다.
5량체 에틸에스테르의 TBDMS체
1H-NMR(300MHz, CDCl2), δppm=0.08(3H, s), 0.11(3H, s), 0.90(9H, s), 1.27(3H, t, J=6.9Hz), 1.44(3H, d, J=6.9Hz), 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.59(3H, m), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.39(1H, q, J=6.9Hz), 5.08-5.21(3H, m)
본 발명에 의해 특정 길이를 갖는 올리고젖산 에스테르가 단일 화합물로서 제공된다. 본 발명에 의해 제공되는 올리고젖산 에스테르의 단일 화합물을 이용하여 전기 올리고젖산 에스테르를 의약품, 의약품 원료, 식품 첨가물, 향장료 원료, 제제원료, 제제 첨가물로서 개발할 수 있다.

Claims (10)

  1. 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고;
    Y는 저급 알킬기를 나타내며; 및,
    n은 2 내지 19의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    n이 2 내지 7의 정수인 것을 특징으로 하는
    일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  3. 하기 일반식(3) 내지 (8)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고; 및,
    Y는 저급 알킬기를 나타낸다.
  4. CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 개시된 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
  5. CH3CH(OH)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 개시된 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
  6. CH3CH(OH)COOCH(CH3)COOCH(CH3)COOY(전기 식에서, Y는 저급 알킬기를 나타낸다)을 저급 알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 개시된 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
  7. 일반식(1A)로 표시되는 화합물을 저급알킬화 알칼리 금속 존재하에서 락티드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 개시된화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    상기 식에서,
    Y는 저급 알킬기를 나타내고; 및,
    m은 3 내지 19의 정수를 나타낸다.
  8. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    락티드와 반응생성물을 크로마토그래피를 사용하여 단일 화합물로 분리하는 것을 특징으로 하는
    제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    크로마토그래피를 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는
    제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    크로마토그래피를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는
    제조방법.
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