WO2002072531A1 - Ester d'acide oligolactique a chaine - Google Patents

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WO2002072531A1
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salt
lactide
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Mikio Watanabe
Masahiro Murakami
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Amato Pharmaceutical Products, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a linear oligolactic acid ester. More specifically, the present invention relates to a purified linear oligolactic acid ester comprising a single compound, and a method for producing the above-mentioned linear oligolactic acid ester.
  • Background art
  • Cyclic and Z- or chain-like poly L-monolactic acid mixtures having a degree of condensation of 3 to 19 can be used as antineoplastic agents (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Hei 9-122 7388 and Hei 10-130 15). No. 3) and as a QQL improver for cancer patients (Japanese Patent Application No. 11-39894; Japanese Journal of Cancer Therapy Vol. 33, No. 3, page 493) It is reported that there is. Further, a cyclic and / or chain polylactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 has a blood glucose lowering effect, and may be useful as a medicament for preventing and / or treating diabetes or diabetic complications. It has also been found to be useful for suppressing excessive appetite, enhancing basal metabolism, and improving and / or preventing obesity (Japanese Patent Application No. 111-2224883). .
  • oligolactic acid mixtures having a degree of condensation of 3 to 19 are being demonstrated to exhibit a wide variety of medicinal effects, and are expected to be developed as pharmaceuticals in the future.
  • -ethyl ethyl lactate is obtained by reacting ethyl lactoyl lactate with a lower alkylated alkali metal and then reacting with lactide to obtain the obtained reaction. Separation of the mixture by flash silica gel force column chromatography successfully isolated and identified the trimer to octamer chain oligoester L-ester. The present invention has been completed based on this finding.
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • ⁇ represents a lower alkyl group
  • n represents an integer of 2 to 19
  • n represents an integer from 2 to 7.
  • X represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • Y represents a lower alkyl group.
  • CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) COOY wherein Wherein Y represents a lower alkyl group
  • CH 3 CH (OH) COOY (where Y represents a lower alkyl group) is reacted with lactide in the presence of a lower alkylated alkali metal.
  • a method for producing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is provided.
  • a method for producing a compound or a salt thereof is provided.
  • a compound represented by the general formula (1A) is reacted with lactide in the presence of a lower alkylated alkali metal.
  • a process for producing the compound or salt thereof represented is provided.
  • the reaction product with lactide is separated into single compounds using chromatography, more preferably column chromatography, particularly preferably flash column chromatography.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (1) or c a salt thereof
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • ⁇ represents a lower alkyl group
  • n represents an integer of 2 to 19
  • the type of the protecting group for the hydroxyl group represented by X is not particularly limited, and those skilled in the art You can choose. Specific examples of the hydroxyl-protecting group include the following.
  • Methyl methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy ) Methyl group, 2- (trimethylsilinole) ethoxymethyl group, tetrahydrovinylilyl group, 3-bromotetrahydrovinylyl group, tetrahydrothiopyranyl group, 4-methoxytetrahydrovinylanyl group, 4-methoxytetrahydrothiolanyl group Pyranyl group, 4-methoxytetrahydrothioviranyl S, S-dioxide group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group;
  • 9-1 anthryl group
  • 9-1 (9-phenyl) xanthur group
  • 9-1 9-1 ('9-phenyl-10-oxo) anthryl group
  • benzisothiazolyl S-dioxide group
  • trimethylsilyl group triethylsilyl group
  • isopropyldimethyl Silyl group t-butyldimethylsilyl group (TBDMS group)
  • TDMS group t-butyldimethylsilyl group
  • a tri-p-xylylsilyl group a triisopropylsilyl group, a triphenylsilyl group
  • TDMS group t-butyldimethylsilyl
  • the number of carbon atoms in the lower alkyl group represented by Y is not particularly limited, but is generally 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
  • the chain type of the lower alkyl group is not particularly limited either, and may be a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination thereof.
  • the lower alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, Examples thereof include a pentyl group and a hexyl group.
  • n represents an integer of 2 to 19, preferably an integer of 2 to 7. When ⁇ is 2, it becomes a trimer of lactic acid, when ⁇ is 3, it becomes a tetramer of lactic acid, and similarly, when ⁇ is 19, it becomes a 20-mer of lactic acid.
  • the compound of the present invention is not obtained as a mixture of oligolactic esters having different chain lengths (that is, compounds having different ⁇ in the general formula (1)), and is not obtained as a mixture of oligolactic esters having a specific chain length (ie, It is obtained as a single compound of the general formula (1) in which ⁇ has a constant value.
  • the compound of the present invention can also exist as a metal salt, and such a metal salt includes a sodium metal salt, an alkali metal salt such as a potassium salt and the like. , Magnesium salts, calcium salts and other alkaline earth metal salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • the compounds of the present invention contain asymmetric carbon atoms, stereoisomers exist, and all possible isomers and mixtures containing two or more of these isomers in any ratio are within the scope of the present invention. Things. That is, the compound of the present invention includes a mixture of various optical isomers such as an optically active substance, a racemate, and a diastereomer, and an isolated form thereof.
  • the configuration of the compound of the present invention depends on the configuration of a lactic acid unit in the compound used as a raw material. That is, the configuration of the compound of the present invention also depends on whether the L-form, D-form or a mixture thereof is used as the lactic acid unit in the compound used as a raw material. It will be diverse. In the present invention, it is preferable to use the L-form as the configuration of the lactic acid unit.
  • the compound of the present invention is CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) COOY, CH 3 CH (OH) COOY, or CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) COO CH (CH 3 ) COOY, Y represents a lower alkyl group) by reacting lactide in the presence of a lower alkylated alkali metal.
  • Y represents a lower alkyl group
  • the reaction product obtained by the above reaction is usually a mixture of lactic acid oligomers having different chain lengths, this is separated by flash column chromatography to isolate and purify the single compound of the present invention.
  • the method of obtaining CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) COOY (where Y represents a lower alkyl group) used as a starting material is not particularly limited.
  • lactide may be opened in the presence of a metal alkoxide. It can be produced by ringing.
  • Examples of the metal alkoxide used here include a metal alkoxide composed of a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol) and an alkali metal (eg, Li, Na, or K).
  • a metal alkoxide composed of a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol) and an alkali metal (eg, Li, Na, or K).
  • the method of obtaining the metal alkoxide is not particularly limited, and can be obtained as appropriate by those skilled in the art. For example, by reacting an alkylated alkali metal (eg, n_butyllithium, etc.) with a lower alcohol (eg, ethanol, etc.). Obtainable.
  • CH 3 CH (OH) COOY (where Y represents a lower alkyl group) used as a starting material is a known compound, and can be easily synthesized from lactic acid and a lower alcohol.
  • CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) COOCH (CH 3 ) COOY used as a starting material is also a compound within the scope of the present invention, and as described above, CH 3 CH (OH) COOCH (CH 3 ) It can be obtained by using COOY or CH 3 CH (OH) COOY and reacting it with lactide in the presence of a lower alkylated alkali metal.
  • the lower alkylated alkali metal used in the method of the present invention means a compound represented by the formula: R—Me.
  • R represents a lower alkyl group
  • Me represents an alkali metal.
  • the number of carbon atoms of the lower alkyl group represented by R is not particularly limited, but is generally 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
  • the chain type of the lower alkyl group is not particularly limited, and may be any of a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination thereof.
  • the lower alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an iso'propyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropylmethyl group, Examples thereof include a cyclobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the alkali metal represented by Me examples include Li, Na and K, and preferably] Li.
  • the amount of each compound used is not particularly limited, and can be appropriately set.
  • the reaction temperature at the time of carrying out the method of the present invention is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably from 1100C to room temperature, more preferably from 178C to 0C.
  • the reaction in the method of the present invention is preferably carried out in the presence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but preferably a cyclic ether such as tetrahydrofuran (THF), getyl ether, dimethoxetane, or the like can be used.
  • reaction atmosphere an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas can be used.
  • TDMS—C 1 t-butyldimethylsilane chloride
  • imidazole a solution of imidazole in methylene chloride at room temperature under an inert atmosphere such as a nitrogen atmosphere
  • a methylene chloride solution of the above oil is added, and the mixture is stirred for a certain period of time.
  • Water and ether are added to the reaction mixture, and the mixture is separated. The organic layer is washed with saturated saline and dried using sodium sulfate. After filtration, remove the solvent with an evaporator. .
  • the reaction product obtained by the above reaction is usually a mixture of dicarboxylic acid oligomers having different chain lengths. In the production method of the present invention, this is separated using flash column chromatography. Flash column chromatography is preferably flash silica gel column chromatography.
  • any single ethyl ester selected from the trimer to 20-mer ethyl ester obtained by the above-mentioned method can be used as a starting compound in the subsequent reaction. That is, by reacting this single ester compound with lactide in the presence of a lower alkylated alkyl metal, a linear oligolactic acid ester having a higher molecular weight (ie, a higher degree of condensation) is synthesized and isolated. can do.
  • Example 5 Reaction of lithium salt of trimeric ethyl ester with lactide in In a nitrogen atmosphere, at ⁇ 78 ° C., add 0.275 g (1 mmo 1) of n-BuL i (1.6 M hexane solution) 0.65 ml (1 mMol) to 0.274 g (1 mmo 1) of 25 ml THF. The mixture was stirred for 5 minutes.
  • TBDMS form of a pentamer ethyl ester was obtained at a yield of 21% from a developing solvent ether: hexane (1: 8) elution part.
  • TBDMS forms 13% of dimer, 41% of trimer (raw material) and 8% of hexamer were obtained.
  • an oligolactic acid ester having a specific chain length is provided as a single compound.
  • Unification of oligolactic acid ester provided by the present invention The use of the compound makes it possible to develop the oligolactic acid ester as a pharmaceutical, a pharmaceutical raw material, a food additive, a cosmetic raw material, a pharmaceutical raw material, or a pharmaceutical additive.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

明細書
鎖状オリゴ乳酸エステル 技術分野
本発明は、 鎖状オリゴ乳酸エステルに関する。 より詳細には、 本発明は単一の 化合物から成る精製された鎖状オリゴ乳酸エステル、 並びに上記した鎖状オリゴ 乳酸ェステルの製造方法に関する。 背景技術
縮合度 3〜1 9の環状及び Z又は鎖状のポリ L一乳酸混合物は、 抗悪性腫瘍剤 として（特開平 9一 2 2 7 3 8 8号公報および特開平 1 0— 1 3 0 1 5 3号公報）、 また癌患者の Q Q L改善剤として （特願平 1 1— 3 9 8 9 4号明細書； 日本癌治 療学会誌第 3 3卷第 3号第 4 9 3頁） 有用であることが報告されている。 また、 縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、 糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び/又は治療のための医薬として有用である ことも判明しており （特願平 1 1一 2 2 4 8 8 3号）、 さらに過剰な食欲の抑制、 基礎代謝増進並びに肥満の改善及び/又は予防のために有用であることも判明し ている。
上記したように縮合度 3〜 1 9の環状及び/又は鎖状のォリゴ乳酸混合物は、 多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、 今後も医薬品として開発される ことが期待されている。 オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、 異な る鎖長のポリ乳酸から成る混合物ではなく、 特定の鎖長を有するポリ乳酸を単一 の化合物として単離することが望ましい。
しかしながら、 末端のカルボキシル基をエステル化した縮合度 3〜 2 0の鎖状 のオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として単離したという報告はこれまでの所 なされていない。 発明の開示
本発明は、 特定鎖長を有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として製造か つ単離することを解決すべき課題とした。 本発明はまた、 特定鎖長を有するオリ ゴ乳酸エステルを単一の化合物として製造する方法を提供することを解決すべき 課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 -乳酸ェチルあ.るレヽ はラクトイル乳酸ェチルに低級アルキル化アルカリ金属を反応させた後、 ラクチ ドと反応させ、 得られた反応混合物をフラッシュシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一により分離することにより、 3量体から 8量体の鎖状ォリゴ孚 L酸ェステル を単離及び同定することに成功した。 本発明はこの知見に基づいて完成したもの である。
即ち、 本発明によれば、 一般式 （1 ) で表される化合物又はその塩が提供され る。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは水素原子又は水酸基の保護基を示し、 γは低級アルキル基を示し、 nは 2から 1 9の整数を示す）
好ましくは、 nは 2から 7の整数を示す。
好ましくは、 本発明によれば、 下記一般式 （3 ) 力 ら ( 8 ) で表される化合物 から成る群から選択される化合物又はその塩が提供される。
Figure imgf000005_0001
OX O O
^W 。 (5)
0丫
o = o = o
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは水素原子又は水酸基の保護基を し、 Yは低級アルキル基を示す） 本発明の別の側面によれば、 CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY (式中、 Yは低級アルキル基を示す） を低級アルキル化アルカリ金属の存在下で ラクチドを反応させることを特徴とする、 上記した一般式 （1) で表される化合 物又はその塩の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、 CH3CH (OH) COOY (式中、 Yは 低級アルキル基を示す） を低級アルキル化アル力リ金属の存在下でラクチドを反 応させることを特徴とする、 上記した一般式 （1) で表される化合物又はその塩 の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、 CH3CH (OH) COOCH (CH3) C OOCH (CH3) COOY (式中、 Yは低級アルキル基を示す） を低級アルキ ル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させることを特徴とする、 上記した 一般式 （1) で表される化合物又はその塩の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、 一般式 （1A) で表される化合物を低級ァ ルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させることを特徴とする、 上記 した一般式 （1) で表される化合物又はその塩の製造方法が提供される。
Figure imgf000006_0001
(式中、 Υは低級アルキル基を示し、 mは 3から 1 9の整数を示す）
好ましくは、 本発明の方法では、 ラクチドとの反応生成物をクロマトグラフィ 一、 より好ましくはカラムクロマトグラフィー、 特に好ましくはフラッシュカラ ムクロマトグラフィーを用いて単一の化合物に分離する。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する (
本発明は、 一般式 （1) で表される化合物又はその塩に関する c
Figure imgf000006_0002
(式中、 Xは水素原子又は水酸基の保護基を示し、 γは低級アルキル基を示し、 nは 2から 1 9の整数を示す）
Xで表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、 当業者であれば適宜選 択することができる。 水酸基の保護基の具体例としては、 以下のものが挙げられ る。
(エーテル型） "
メチル基、 メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 t一ブトキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ 口エトキシメチル基、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチル基、 2— （トリメチル シリノレ） エトキシメチル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 3—プロモテトラヒ ドロ ビラ二ル基、 テトラヒドロチォピラニル基、 4ーメ トキシテトラヒドロビラニル 基、 4ーメ トキシテトラヒドロチォピラニル基、 4—メ トキシテトラヒドロチォ ビラニル S， S—ジォキシド基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロチオフ ラニル基；
1一エトキシェチル基、 1—メチルー 1ーメ トキシェチル基、 1— (イソプロ ポキシ） ェチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 2 - (フエ-ノレセレニル） ェチル基、 t一ブチル基、 ァリル基、 シンナミル基、 p—クロ口フエニル基、 ベ ンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 ρ—-トロベンジ ル基、 ーハ口べンジル基、 p—シァノベンジル基、 3—メチル—2—ピコリル N—ォキシド基、 ジフエニノレメチル基、 5—ジベンゾスベリ/レ基、 トリフエ二ノレ メチル基、 ひ一ナフチルジフエニルメチル基、 p—メ トキシフエ二ルジフエニル メチル基、 p— ( p， 一ブロモフエナシルォキシ） フエニルジフエニルメチル基、
9一アントリル基、 9一 （9—フエニル） キサンテュル基、 9一 （'9—フエニル - 1 0ーォキソ） アントリル基、 ベンズィソチアゾリル ， S—ジォキシド基、 ； トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 イソプロピルジメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基 (T B DM S基）、 (トリフエニルメチル） ジメチル シリル基、 t—プチルジフエニルシリル基、 メチルジイソプロビルシリル基、 メ チルジー tーブチルシリル基、 トリベンジルシリル基、 トリー p—キシリルシリ ル基、 トリイソプロビルシリル基、 トリフエニルシリル基；
(エステル型） ホルメー卜、 ベンゾィルホルメート、 アセテート、 クロ口アセテート、 ジクロ 口アセテート、 トリクロ口アセテート.'、 トリフルォロアセテート、 メ トキシァセ テート、 トリフエニルメ トキシアセテート、 .フエノキシアセテート、 p—クロ口 フエノキシアセテート、 2， 6—ジクロロー 4一メチルフエノキシアセテート、
2， 6—ジクロロー 4一 ( 1， 1 , 3 , 3—テトラメチルブチル） フエノキシァ セテート、 2， 4 _ビス （1， 1ージメチルプロピル) フエノキシアセテート、 クロロジフエ二ノレアセテート、 p—P—フエ二ノレアセテート、 3—フエ二ノレプロ ピオネート、 3—ベンゾィルプロピオネート、 イソプチレート、 モノスクシノエ 一卜、 4一才キソペンタノエート、 ビバ口エート、 ァダマントエート、 クロトネ ート、 4—メ トキシク口トネート、 （E ) — 2—メチノレ一 2—ブテノエ一ト、ベン ゾエート、 o— (ジプロモメチノレ） ベンゾエート、 o— （メ トキシカノレポ二ノレ） ベンゾエート、 p—フエ二ノレべンゾエート、 2 , 4， 6— トリメチノレべンゾエー ト、 ： _ P—べンゾエート、 α—ナフトエート ；
(カーボネート型）
メチノレカーボネート、 ェチノレカーボネート、 2 , 2， 2—トリクロロェチノレ力 ーポネート、 ィソブチルカーボネート、 ビニルカーボネート、 ァリルカーボネー ト、 シンナミノレカーボネート、 ρ—二トロフエ二ノレカーボネート、 ベンジノレカー ボネート、 ρ—メ トキシベンジノレカーボネート、 3 , 4—ジメ トキシベンジ /レカ ーポネート、 ο _ニトロべンジノレカーボネート、 ρ—二トロべンジノレカーボネー ト、 S—べンジノレチ才カーボネート ；
(その他）
Ν—フエ二ルカルパメート、 Ν—イミダゾリルカルバメート、 ボレート、 ニト レート、 Ν, Ν， Ν，， Ν， ーテトラメチルホスホロジアミダート、 2 , 4—ジニ トロフエニノレスノレフエネート ：
なお、 上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、 例 は、 l eodora, W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, john & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。 本明細書において、 Yで表される低級アルキル基の炭素数は特に限定されない 、 一般的には 1〜1 0であり、 好ましくは 1から 6であり、 より好ましくは 1 から 4である。 また低級アルキル基の鎖型も特に限定されず、 直鎖、 分岐鎖、 環 •状鎖又はこれらの組み合わせの何れでもよい。低級アルキル基の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 シクロプロピルメ チル基、 シクロプチル基、 ペンチル基、 へキシル基などを挙げることができる。 nは 2から 1 9の整数を示し、 好ましくは 2から 7の整数を示す。 ηが 2の場 合は乳酸の 3量体になり、 ηが 3の場合は乳酸の 4量体になり、 以下同様に ηが 1 9の場合には乳酸の 2 0量体になる。
本発明の化合物は、 異なる鎖長のオリゴ乳酸エステル （即ち、 一般式 （1 ) に おいて ηが異なる化合物） の混合物として得られるものではなく、 特定の鎖長を 有するオリゴ乳酸エステル （即ち、 一般式 （1 ) においで ηが一定の値を示すィ匕 合物） の単一物として得られたものである。
一般式 （1 ) において Xが水素原子である場合、 本発明の化合物は金属塩とし ても存在することができ、 このような金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム 塩等のアル力リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 又は亜鉛塩等が挙げられる。
さらに、 本発明の化合物の各種の水和物、 溶媒和物や結晶多形の物質も本発明 の範囲内のものである。
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、 全ての 可能な異性体、 並びに 2種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明 の範囲内のものである。 即ち、 本発明の化合物は、 光学活性体、 ラセミ体、 ジァ ステレオマー等の各種光学異性体の混合物及ぴそれらの単離されたものを含む。 本発明の化合物の立体配置は、 原料として使用する化合物における乳酸単位の 立体配置に依存する。 即ち、 原料として使用する化合物における乳酸単位として L体、 D体またはその混合物を使用するかにより、 本発明の化合物の立体配置も 多様なものとなる。 本発明においては、 乳酸単位の立体配置としては L体を使用 することが好ましい。
例えば、 原料として L—ラクチドを使用した場合、 以下のような化合物が得ら れる。
Figure imgf000010_0001
また、 原料として D—ラクチドを使用した場合、 以下のような化合物が得られ る'
Figure imgf000010_0002
また、 原料として D， L—ラクチドを使用した場合、 以下のような化合物が得 られる。
Figure imgf000010_0003
次に、 本発明の化合物またはその塩の製造方法について説明する。
本発明の化合物は、 CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY、 CH3 CH (OH) COOY、 あるいは CH3CH (OH) COOCH (CH3) COO CH (CH3) COOY (式中、 Yは低級アルキル基を示す） で表されるエステ ル化合物を低級アルキル化アル力リ金属の存在下でラクチドを反応させることに より製造することができる。 上記反応によって得られる反応生成物は通常、 異な る鎖長の乳酸オリゴマーの混合物であるので、 これをフラッシュカラムクロマト グラフィーを用いて分離することにより、 本発明の単一化合物を単離かつ精製す ることができる。
出発物質として使用する CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY (式 中、 Yは低級アルキル基を示す） の入手方法は特に限定されないが、 例えば、 ラ クチドを金属アルコキシドの存在下で開環させることにより製造することができ る。
ここで使用する金属アルコキシドとしては、 例えば低級アルコール （メタノー ル、 エタノール、 プロパノーノレ、 ブタノール、 ペンタノール、 へキサノールなど） とアルカリ金属 （例えば、 L i、 Na又は Kなど） から成る金属アルコキシドが 挙げられる。 金属アルコキシドの入手方法は特に限定されず、 当業者であれば適 宜入手でき、例えば、 アルキル化アルカリ金属 （例えば、 n_ブチルリチウム等） に低級アルコール （例えば、 エタノール等) を反応させることによって得ること ができる。
出発物質として使用する CH3CH (OH) COOY (式中、 Yは低級アルキ ル基を示す） は公知化合物であり、 乳酸と低級アルコールから容易に合成するこ とができる。
出発物質として使用する CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOCH (C H3) COOYは、 本発明の範囲内の化合物でもあり、 上記したように出発物質 として CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY又は CH3CH (OH) COOYを使用して、 これを低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドと 反応させることにより入手することができる。
本発明の方法で用いる低級アルキル化アルカリ金属とは式： R— Meで表され る化合物を意味する。 式中、 Rは低級アルキル基を示し、 Meはアルカリ金属を 示す。 Rで表される低級アルキル基の炭素数は特に限定されないが、 一般的には 1〜10であり、 好ましくは 1から 6であり、 より好ましくは 1から 4である。 また低級アルキル基の鎖型も特に限定されず、 直鎖、 分岐鎖、 環状鎖又はこれら の組み合わせの何れでもよい。 低級アルキル基の具体例としては、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソ'プロピル基、 シクロプロピル基、 プチル基、 イソブチ ル基、 s e c一ブチル基、 t e r t _ブチル基、 シクロプロピルメチル基、 シク ロブチル基、 ペンチル基、 へキシル基などを挙げることができる。 Meで表され るアルカリ金属としては、 例えば、 L i、 Na又は Kなどが挙げられ、 好ましく は] L iである。
本発明の方法に従い、 アル力リヒドロキシエステルを低級アルキルィヒアルカリ 金属の存在下でラクチドと反応させる場合、 各化合物の使用量は特に限定されず 適宜設定することがでぎる。 好ましくは、 アルカリヒドロキシエステル：低級ァ ルキル化アルカリ金属 = 1 ： 0. 1〜10であり、 より好ましくは、 アルカリヒ ドロキシエステル：低級アルキル化アルカリ金属 = 1： 0. 5〜 2である。 また、 好ましくは、アルカリヒ ドロキシエステル：ラクチド =1 : 0. 1〜10であり、 より好ましくは、 アル力リヒ ドロキシエステル： ラクチド= 1 ： 0. 5〜2であ る。
本発明の方法を行う際の反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、 好ましくは一 100°C〜室温であり、 より好ましくは一 78°C〜0°Cである。 本発明の方法における反応は、 好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。 反 応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、 好ましくはテトラヒ ドロフラン （THF) 等の環状エーテル、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン 等を用いることができる。
また、 反応雰囲気としては、 窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を 使用することができる。
本発明の方法の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。' 窒素雰囲気などの不活性雰囲気下、 一 100°C〜室温、 好ましくは一 78°C〜
— 50°Cで CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY、 CH3CH (OH)
COOY、 あるいは CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOCH (CH3) C O O Y (式中、 Yは低級アルキル基を示す） で表されるエステル化合物の Τ Η F溶液に n— B u L iを加え、 一定時間攪拌する。 さらに、 L一 （一） ーラクチ ドの T H F溶液を加え、 一定時間攪拌する。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 エーテル抽出を行った後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム を用いて乾燥する。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を除去すると.油状物が得られ る。
次いで、 窒素雰囲気などの不活性雰囲気下、 室温でイミダゾールの塩化メチレ ン溶液に塩化 t一プチルジメチルシラン （T B DM S— C 1 ) の塩化メチレン溶 液を加えて一定時間攪拌する。 さらに、 上記油状物の塩化メチレン溶液を加え一 定時間攪拌する。 反応混合物に水とエーテルを加え分液し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を 除去する。 .
上記した反応により得られる反応生成物は通常、 異なる鎖長の ¾酸オリゴマー の混合物であるので、 本発明め製造方法ではこれをフラッシュカラムクロマトグ ラフィーを用いて分離する。 フラッシュカラムクロマトグラフィは、 ¾^ましくは フラッシュシリカゲル力ラムクロマトグラフィ である。
展開溶媒は、 例えば、 エーテル：へキサン = 1 ： 1 0〜1 ： 2とすることがで きる。 これらの溶出部より、 3量体から 2 0量体のェチルエステルを得ることが できる。
本発明の方法では、 上記した方法により得た 3量体から 2 0量体のェチルエス テルから選択される何れかの単一のェチルエステルを出発化合物としてさらに次 の反応に使用することができる。 即ち、 この単一のエステル化合物を低級アルキ ル化アル力リ金属の存在下でラクチドを反応させることにより、 さらに分子量の 大きい （即ち、 縮合度が大きい） 鎖状オリゴ乳酸エステルを合成かつ単離するこ とができる。
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる日本特許出願である特願 2 0 0 1 - 6 9 7 6 6号の明細書に記載の内容は全て、 本明細書の開示の一部として本明 細書中に引用するものとする。 '
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、 本発明は実施例によつ て限定されることはない。 実施例
実施例 1 ： ラクトイル乳酸ェチルの T B D M S体— ( 1 ) の合成
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
窒素雰囲気下、 一 78°Cでエタノール 0. 280 g (6mmo 1 ) の 15ml THFに n_BuL i (1. 6 Mへキサン溶液） 3. 75m l ( 6 mm o 1 ) を 加え、 5分間攪拌してリチウムエトキシドとした。 この溶液に L— (-) —ラク チド 0. 862 g (6mmo 1 ) の 12m 1 T H Fを加え 30分間攪拌し反応 させた。 飽和塩化アンモユウム水溶液を加え反応を停止し、 エーテル抽出 （30 m 1 X 3回) を行った。 エーテル層を 20 m 1飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ トリウムで 1. 5時間乾燥した。 濾過して硫酸ナトリウムを取り除き、 エバポレ 一ターで有機溶媒を除去し油状物を得た。 得られた油状物 Iをそのまま次の反応 に用いた。
窒素雰囲気下、 ィミダゾール 1. 021 g (1 5 mm o 1 ) の 20 m 1塩ィ匕メ チレン溶液に塩化 t—ブチルジメチルシラン （TBDMS— C 1 ) 1. 085 g を加えて 1 5分間攪拌した。 この反応溶液に、 先に得られた油状物 I ( 0. 9 858 g) の 1 5m l塩化メチレン溶液を滴下し 15時間攪拌し反応させた。 反 応混合物を分液ロートに移し、水 5 Om 1 とエーテル 1 O Om lを加え分液した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで 1. 5時間乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾別した後、 エバポレーターで有機溶媒を除去し油状物 II を 得た。 この油状物 II をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い て分離した。 エーテル：へキサン （1 : 10) を展開溶媒'として用いて O— t— プチルジメチルシ口キシラク トイル乳酸ェチル (1) を収率 62%で得た。
'H-NMR (300MHz, CDC 12), δ p pm= 0. 07 (3Η， s), 0. 09 (3Η， s)， 0. 885 (9Η, s)， 1. 244 ( 3 H， t, J = 6. 9Hz)， 1. 43 (3H， d, J = 6. 9H z), 1. 48 (3H， d， J = 6. 9Hz)， 4. 166 (2H， q， J = 6. 9H z), 4. 377 (1H， q, J = 6. 9Hz)， 5. 072 ( 1 H, q, J = 6. 9Hz) 実施例 2 ： ラクトイル¾酸ェチル （2) _の合成 （脱保護）
Figure imgf000015_0001
74%
30m 1の 2口ナスフラスコに、 室温で O— t—：
トイル乳酸ェチル （1) 0. 9858.gの 1 2m 1ァセトニトリル溶液にフッ化 水素酸 （46%) を 9滴加え、 1時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を 加え反応を処理した後、 3 Om 1のエーテルで 3回抽出を行い、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで 1. 5時間乾燥した。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を 除去した。 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 エーテ ル：へキサン =2 ： 1) を用い純粋なラタトイル乳酸ェチル （2) を収率 76% で得た。 .
一 NMR (30 OMH z , CDC 12) δ ρ pm = l. 26 (3Η， t， J = 6. 9Ηζ)， 1. 48 (3Η， d， J = 6. 9Hz), 1. 51 (3Η， d， J = 6. 9Hz), 4. 19 (2H， q, J = 6. 9H z), 4. 34 ( 1 H， q, J = 6. 9Hz), 5. 1 5 (1H， q, J = 6. 9 H z) 実施例 3 ： ラク トイル乳酸ェチル （1) _とラクチドとの反応
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
CH2CI2 ,rt,3 h
Figure imgf000016_0003
窒素雰囲気下、 一 78°Cでラクトイル乳酸ェチル 1. 1462 g (6mmo 1 ) の 1 5ml THFに n— BuL i 3. 75ml ( 6 mm o 1 ) を加え、 5分間 攪拌した。 さらに、 L— (一） ーラクチド 0. 862 g (6mmo 1 ) の 12m 1 THFを加え 5分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 エーテ ル抽出を 3回行った後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 2時間乾燥した。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を除去し油状物 IIIを得た。
窒素雰囲気下、 室温でイミダゾール 1. 022 g (15mmo 1 ) の塩化メチ レン 2 Om 1に TBDMS— C 1 1. 085 gの 20 m 1塩ィ匕メチレン溶液を 加えて 15分間攪拌した。 さらに、 油状物 III 1. 83 4 gの 15m l塩化 メチレンを加え 15時間攪拌した。 水 5 Om 1とエーテル 150mlを加え分液 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 1. 5時間乾燥した。 濾 過後、 エバポレーターで溶媒を除去した。 ·
これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い分離し、 展開溶 媒 エーテノレ ：へキサン = 1 ： 10〜1 ： 2溶出部より 3量体ェチルエステル T B DM S体を 3 %、 4量体ェチルエステル T B DM S体を 13 %で得た。 6量体 ェチルエステル TB DM S体を 6 %、 7量体ェチルエステル TB DM S体を 1 %、 8量体ェチ/レエステル T B D M S体を 2 %で得た。
4量体ェチルエステルの TB DM S体
一 NMR (300MHz, CDC 12), δ p pm= 0. 07 ( 3 H, s)， 0. 10 (3H, s)， 0. 89 (9H, s)， 1. 26 (3H, t, J = 6. 9 Hz), 1. 44 (3 H, d, J = 6. 9Hz), 1. 50 (3H, d， J = 6. 9Hz), 1. 57 (6H， d d， J = 10. 5Hz)， 4. 18 (2H， q， J = 6. 9Hz), 4. 39 (1H， q, J = 6. 9Hz), 5. 07-5. 21 (3 H， m)
3量体ェチノレエステルの T B D M S体
XH-NMR (30 OMH z , CDC 12), δ p pm= 0. 08 (3H， s)， 0. 10 (3H, s)， 0. 90 (9 H, s)， 1. 26 (3 H, t , J = 6. 9 Hz), 1. 44 (3H， d， J = 6. 6Hz), 1. 50 (3 H, d， J = 6. 9Hz)， 1. 58 (3H， d, J = 6. 9Hz), 4. 18 (2H,' q， J = 6. 9Hz), 4. 40 (1H, q_, J = 6. 9H z), 5. 13 (2H, q， J = 6. 9H z)
6量体ェチルエステノレの T B DMS体
^-NMR (30 OMH z , CDC 12), δ p pm= 0. 08 ( 3 H， s)， 0. 10 (3H， s)， 0. 90 (9H， s), 1. 26 (3H， t, J = 6. 9 Hz), 1. 44 (2H， d, J = 6. 9Hz)， 1. 51 (2H, d, J = 6. 9Hz)， 1. 56- 1. 60 (4H, m)， 4. 18 ( 2 H, q, J = 6. 9H z)， 4. 39 (1H, q, J = 6. 9Hz), 5. 08- 5. 20 ( 5 H, m) 7量体ェチルエステルの TB DMS体
一 NMR (30 OMH z , CDC 12), 6 p pm= 0. 08 (3H， s), 0. 10 (3H， s)， 0. 89 (9H， s)， 1. 26 (3H， t, J = 13. 8 Hz), 1. 44 (3H， d, J = 6. 6Hz), 1. 51 ( 3 H， d， J = 6. 9Hz)， 1. 56- 1. 59 (5H, m)， 4. 19 ( 2 H, q, J = 21. 3 Hz), 4. 39 (1H, q, J = 20. 1Hz), 5. 09-5. 21 (6 H, m)
8量体ェチルエステノレの T B DM S体
'H-NMR (30 OMH z , CDC 12), 8 p pm=0. 07 (3H， s)， 0. 09 (3 H, s), 0. 89 ( 9 H， s)， 1. 25 (3 H, t, J = 6. 9 Hz), 1. 43 (2 H, d， J = 6. 9Hz), 1. 49 (2H， d, J = 6. 9Hz)， 1. 56- 1. 58 (6H, m)， 4. 18 ( 2 H， q, J = 6. 9H z), 4. 39 (1H, q, J = 6. 9Hz)， 5. 08- 5. 20 (7H, m) 実施例 4 ： ラクチドと乳酸ェチルのリチウム塩との反応
Figure imgf000019_0001
OTBDMSO ■ O ！ O
6 ；:量体 (5%)
窒素雰囲気下、 — 78°Cで乳酸ェチル 0. 472 g (4mmo 1 ) の 25m l THFに n— B uL i (1. 6Mへキサン溶液） 2, 5 m 1 (4mmo 1 ) をカロ え、 5分間攪拌した。 さらに L— (一） ラクチド 0. 577 g (4mmo 1 ) の 10ml THFを加え 5分間攪拌した。 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 エーテル抽出を 3回行った後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 2時間乾 燥した。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を除去し油状物 IVを得た。
窒素雰囲気下、 室温でイミダゾール 0. 680 g (l Ommo l) の塩化メチ レン 24m 1に TBDMS— C 1 0. 724 g (4. 8 mm o 1 ) の塩化メチ レン 20 m 1を加えて 30分間攪拌した。 さらに、 油状物 IVの 10m 1塩ィ匕メ チレンを滴下し 3時間攪拌した後、 水 50 m 1とエーテル 1 50 m 1を加え分?夜 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 1. 5時間乾燥した。 濾 過後、 エバポレーターで溶媒を除去した。
■ フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い分離し、 展開溶媒 ェ 一テル：へキサン （1 ： 8) 溶出部より 3量体エチ^^エステルの TBDMS体を 収率 29%で得た。 その他の TBDMS体として 5量体を 10%、 6量体を 5% で得た。 3量体ェチルエステル （4) の合成 （脱保護）
Figure imgf000020_0001
30m lナスフラスコに、 室温で 3量体ェチノレエステノレの TB DM S体のァセ トニトリル 5m 1にフッ化水素酸 （46%) を 4滴加え、 3時間攪拌した。 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 エーテル抽出を 3回行った後、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで 2時間乾燥した。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を除去 した。
これをフラッシュカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 エーテル：へキサン =2 ： 1) を用い精製したところ 3量体ェチルエステルを 93%の収率で得た。 実施例 5 ： 3量体ェチルエステルのリチウム塩とラクチ.ドの反応 in
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
窒素雰囲気下、 一 78°Cで乳酸ェチルエステル 0. 274 g (1 mm o 1 ) の 25m l THFに n— BuL i (1. 6 Mへキサン溶液） 0. 65m l ( 1 m mo 1 ) を加え、 5分間攪拌した。 これに、 L— (一） 一ラクチド 0. 1 5 1 g (1 mmo 1 ) の 10ml THFを加え 5分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 エーテル抽出を 3回行 た後、 飽和食塩 で洗浄し、 硫酸ナト リウムで 2時間乾燥した。 濾過後、 エバポレーターで溶媒を除去し油状物 Vを得 た。
窒素雰囲気下、 室温でイミダゾール 0. 21 3 g (2. 5 mmo 1 ) の塩化メ チレン 24 m 1に TBDMS— C 1 0. 210 gの塩ィ匕メチレン 20 m 1を加 えて 30分間攪拌した。 さらに、 油状物 Vの 1 Om 1塩ィ匕メチレンを加え 3時間 攪拌した後、 7 5 Om 1とエーテル 150m lを加え分液した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 1. 5時間乾燥した。 濾過後、 エバポレーター で溶媒を除去した。
これをフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い分離し、 展開溶媒エーテル： へキサン（1： 8)溶出部より 5量体ェチルエステルの TBDMS体を収率 21 % で得た。その他の T B DM S体として 2量体を 13 %、 3量体（原料）を 41 %、 6量体を 8%で得た。
5量体ェチルエステルの T B DM S体
— NMR (30 OMH z , CDC 12), δ p p m= 0. 08 (3H, s)， 0. 1 1 (3H， s), 0. 90 (9 H, s)， 1. 27 ( 3 H， t， J = 6. 9 Hz), 1. 44 (3H, d， J = 6. 9Hz)， 1. 51 ( 3 H， d, J = 6. 9Hz)， 1. 56- 1. 59 (3 H, m)， 4. 19 (2H， q, J = 6. 9 Hz), 4. 39 (1H, q, J = 6. 9Hz)， 5. 08-5. 21 (3H， m) 産業上の利用の可能性
本発明により、 特定の鎖長を有するオリゴ乳酸エステルが単一の化合物として 提供されることになつた。 本発明により提供されるオリゴ乳酸エステルの単一化 合物を利用することにより該オリゴ乳酸エステルを医薬品、 医薬品原料、 食品添 加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物として開発していくことが可能になる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩。
Figure imgf000023_0001
(式中、 Xは水素原子又は水酸基の保護基を示し、 Yは低級アルキル基を示し、 nは 2から 1 9の整数を示す） '
2. nが 2から 7の整数を示す、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。 '
3. 下記一般式 （3) から （8) で表される化合物から成る群から選択され る化合物又はその塩。
Figure imgf000024_0001
(式中、 Xは水素原子又は水酸基の保護基を示し、 Υは低級アルキル基を示す）
4. CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOY (式中、 Yは低級アル キル基を示す） を低級アルキ /レイヒアルカリ金属の存在下でラクチドを反応させる ことを特徴とする、 請求項 1から 3の何れかに記載の化合物またはその塩の製造 方法。
5. CH3CH (OH) COOY (式中、 Yは低級アルキル基を示す） を低 級アルキル化アル力リ金属の存在下でラクチドを反応させることを特 ί敷とする、 請求項 1から 3の何れかに記載の化合物またはその塩の製造方法。
6. CH3CH (OH) COOCH (CH3) COOCH (CH3) COOY (式中、 Yは低級アルキル基を示す） を低級アルキル化アルカリ金属の存在下で ラクチドを反応させることを特徴とする、 請求項 1から 3の何れかに記載の化合 物またはその塩の製造方法。
7 . 一般式 （1 A) で表される化合物を低級アルキル化アルカリ金属の存在 下でラクチドを反応させることを特徴とする、 請求項 1カゝら 3の何れかに記載の 化合物またはその塩の製造方法。
Figure imgf000025_0001
(式中、 Yは低級アルキル基を示し、 mは 3から 1 9の整数を示す）
8 . ラクチドとの反応生成物をクロマトグラフィーを用いて単一の化合物に 分離することを特徴とする、 請求項 4から 7の何れかに記載の製造方法。
9 . クロマトグラフィーをカラムクロマトグラフィーにより行う、 請求項 8 に記載の製造方法。
1 0 . クロマトグラフィーをフラッシュカラムクロマトグラフィ一により行 う、 請求項 8に記載の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016259A3 (de) * 2001-08-16 2003-09-12 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
US6861538B1 (en) 1999-09-20 2005-03-01 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Process for the preparation of cyclic lactic acid oligomer

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646492A (zh) * 2002-02-19 2005-07-27 天藤制药株式会社 链状低聚乳酸硫酯
TW200303210A (en) * 2002-02-19 2003-09-01 Amato Pharm Prod Ltd Process for producing chain oligolactic acid ester
CA2489592A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Inhibitor of anticancer drug side effect
US7663570B2 (en) 2003-02-27 2010-02-16 Nec Corporation Image display device, portable terminal device and display panel
WO2005077882A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Tokai Education Instruments Co., Ltd. 側鎖に置換基を有するオリゴ乳酸エステル
US8383851B2 (en) * 2010-09-15 2013-02-26 Caravan Ingredients Inc. Lactylate synthesis methods using dilactides
EP2810640A1 (de) * 2013-06-03 2014-12-10 Basf Se Ester von Oligohydroxycarbonsäuren und deren Verwendung

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06228287A (ja) * 1993-02-04 1994-08-16 Toyobo Co Ltd 水酸基末端をエステル封鎖したポリ乳酸およびその製造法
JPH09227388A (ja) * 1996-02-15 1997-09-02 Naganushi Tetsuaki 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤
JPH10158370A (ja) * 1996-11-27 1998-06-16 Shimadzu Corp ポリ乳酸の製造法
JPH10231358A (ja) * 1997-02-20 1998-09-02 Shokuhin Sangyo Kankyo Hozen Gijutsu Kenkyu Kumiai ポリ乳酸の製造方法
JP2000239171A (ja) * 1999-02-18 2000-09-05 Tokai Kyoiku Sangyo Kk 経口ｑｏｌ改善剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1020324B (de) * 1954-12-17 1957-12-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von esterartigen Milchsaeurederivaten mit definierter Kettenlaenge und endstaendiger Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe
CN1165314C (zh) * 1999-08-09 2004-09-08 天藤制药株式会社 聚乳酸混合物在制备糖尿病治疗剂中的用途
CA2393193A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Yukio Oizumi Radiation protecting agent
WO2001054705A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Inhibiteurs d'implantation de cellules cancereuses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06228287A (ja) * 1993-02-04 1994-08-16 Toyobo Co Ltd 水酸基末端をエステル封鎖したポリ乳酸およびその製造法
JPH09227388A (ja) * 1996-02-15 1997-09-02 Naganushi Tetsuaki 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤
JPH10158370A (ja) * 1996-11-27 1998-06-16 Shimadzu Corp ポリ乳酸の製造法
JPH10231358A (ja) * 1997-02-20 1998-09-02 Shokuhin Sangyo Kankyo Hozen Gijutsu Kenkyu Kumiai ポリ乳酸の製造方法
JP2000239171A (ja) * 1999-02-18 2000-09-05 Tokai Kyoiku Sangyo Kk 経口ｑｏｌ改善剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIEBICH H.M. ET AL.: "Identification of side-products formed by derivation of 2-hydroxy carboxylic acids with methyl and ethyl chloroformate", J. CHROMATOGR., vol. 626, no. 2, 1992, pages 289 - 293, XP002953849 *
MATSUO SHUNJI ET AL.: "Analysis of optical rotatory dispersion of poly- and oligo(L-lactate) by two-term drude equation", MAKROMOL. CHEM., vol. 152, 1972, pages 203 - 215, XP002953850 *
PASKE ERIN E. ET AL.: "Determining stereochemical relationships in polylactide; synthesis and characterization of polylactide hexads", POLYMER PREPRINTS (AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, DIVISION OF POLYMER CHEMISTRY), vol. 41, no. 2, 2000, pages 1378, XP002953848 *
See also references of EP1378502A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861538B1 (en) 1999-09-20 2005-03-01 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Process for the preparation of cyclic lactic acid oligomer
WO2003016259A3 (de) * 2001-08-16 2003-09-12 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe

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