KR20030071993A - 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물 - Google Patents

엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030071993A
KR20030071993A KR1020020011500A KR20020011500A KR20030071993A KR 20030071993 A KR20030071993 A KR 20030071993A KR 1020020011500 A KR1020020011500 A KR 1020020011500A KR 20020011500 A KR20020011500 A KR 20020011500A KR 20030071993 A KR20030071993 A KR 20030071993A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
protein
composition
mmp
angiogenesis
disease
Prior art date
Application number
KR1020020011500A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100450578B1 (ko
Inventor
이공주
김은희
김민영
박병영
Original Assignee
주식회사 안지오랩
김민영
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 안지오랩, 김민영 filed Critical 주식회사 안지오랩
Priority to KR10-2002-0011500A priority Critical patent/KR100450578B1/ko
Priority to PCT/KR2003/000419 priority patent/WO2003074074A1/en
Priority to AU2003212677A priority patent/AU2003212677A1/en
Publication of KR20030071993A publication Critical patent/KR20030071993A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100450578B1 publication Critical patent/KR100450578B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 함유하는, MMP 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 Nm23 단백질을 유효성분으로 함유하는 조성물은, MMP의 과다한 활성에 의해 매개되는 광범위한 질환 및 혈관신생에 의해 야기되는 각종 질환의 예방 및 치료제로 사용할 수 있다.

Description

엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물{Compositions comprising Nm23 protein for the use of matrix metalloproteinase inhibitor and angiogenesis inhibitor}
본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 하는 매트릭스 메탈로프로테아제(Matrix metalloproteinase, 이하 'MMP'라 한다) 활성 억제용 조성물 및 혈관신생 억제용 조성물에 관한 것이다.
혈관신생은, 혈관이 기존 혈관의 내피세포에서 나와 자라는 과정으로, 배아의 발생(embryonic development), 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때에만 일어나는 엄격히 조절되는 과정이다[Folkman and Cotran, Relation of vascular proliferation to tumor growth,Int Rev Exp Pathol16, 207 - 248(1976)].
그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 비정상적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 병리학적 상태에서 나타나는 혈관신생에 관련된 질환으로는 혈관종, 혈관섬유종, 혈관기형 및 심혈관 질환인 동맥경화, 혈관유착, 부종성 경화증이 있고, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 각막이식성 혈관신생, 혈관신생성 녹내장, 당뇨병성 망막증, 신생혈관에 의한 각막 질환, 반점의 변성, 익상편, 망막 변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염등이 있으며, 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름과 같은 피부과 질환이 있으며, 암의 성장과 전이는 혈관신생에 의존한다[D'Amato RJ and Adamis AP,Ophthalmol102, 1261-1262, 1995 ; Arbiser JL,J Am Acad Derm34(3):486-497, 1996 ; O'Brien K.D. et al.Circulation93(4):672-682, 1996 ; Hanahan D and Folkman J,Cell86: 353-364, (1996)].
특히 암의 경우 암세포의 혈관신생은 암세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 혈관신생에 의하여 종양의 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급할 뿐 아니라, 종양까지 침투한 신생 모세혈관들이 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어갈 수 있게 기회를 주어 암세포가 온몸에 전이(metastasis) 되게 하는 것이다[Polverini P.J.,Critical Reviews in Oral Biology, Vol.6, No.3, 230-247 (1995)].
비정상적인 혈관신생으로 인한 질환은 상기 여러 가지 질환의 발병이나 진행과정에 깊이 관련되어 있어 이들 질환의 예방 또는 치료를 위하여 혈관생성을 억제하는 물질을 찾아내려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
혈관신생이 일어나기 위해서 가장 중요한 과정은 먼저 기저막이 효소에 의해서 분해되어야 하며, 분해된 기저막을 통해 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다. 이때 기저막의 주성분인 제4형 교원질(Type IV collagen)을 분해하는데 중요한 역할을 하는 효소는 MMP족에 속하는 효소들로서 현재까지 약 20가지 이상의 MMP가 발견되고 있다.
MMP는 아연을 함유한 엔도펩티다아제로서 결합조직 및 기저막의 분해에 관여하며 콜라게나아제류(MMP-1, MMP-8등), 젤라티나아제류(MMP-2, MMP-9등), 스트로멜리신류(MMP-3등) 및 막에 존재하는 콜라게나아제류(MMP-14등)로 분류된다. 이들 중 젤라티나아제류는 기저막을 분해시켜 주로 암의 성장 및 전이에 관여하는데 비하여 콜라게나아제는 골관절염에 관여하는 것으로 알려져 있다[Howell.D.S.; Pelaetier, J.P. In Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D.J.; Koopman, W.J., Eds; Lea and Febiger; Philadelphia, 1993;12th Edition Vol.2 pp.1723].
MMP는 이 밖에도 많은 질환에 연관되어 있다. 과다한 MMP 활성이 관찰되는 질환으로는 재협착증, MMP-매개 골감소증, 중추신경계의 염증질환, 피부노화, 주름, 피부염, 류마티스성 관절염, 패혈증성 관절염, 각막궤양, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안과 종양, 각막이식 거부 등이 있다.
이와 같이 MMP는 기저막의 분해를 통하여 혈관신생 및 암전이에 매우 중요한 역할을 할 뿐 아니라 이에 의해 매개되는 질환이 실로 다양하므로 이를 억제할 수 있는 억제제의 개발이 요구되고 있다.
또한 이러한 억제제는 보통 환자에게 장기적으로 투여하여야 하기 때문에 독성이 적은 약제의 개발이 요구되어지고 있다.
Nm23 단백질은 내인성 단백질이며, 그 기능에 대하여는 NDP(Nucleoside diphosphate)-키나제 효소활성이 있음이 보고된 바 있으며[Biggs et al., A Drosphila gene that is homologous to a mammalian gene associated with tumor metastasis codes for a nucleoside diphosphate kinase. Cell 63, 933-940 (1990)], 전사 활성화 인자(transcription factor), 세포분화억제제(I factor)로도 알려져 있다[Postel et al., Human c-myc transcription factor PuF identified as Nm23-H2 nucleoside diphosphate kinase, a candidate suppressor of tumor metastasis. Science 261, 478-480 (1993); Okabe-Kado et al., Inhibitory action of Nm23 proteins on induction of erythroid differentiation of human leukemiacells. Biochim. Biophys. Acta 1267, 101-106 (1995)].
Nm23 단백질의 유전자는 사람에서 Nm23-H1과 Nm23-H2의 두 종류가 발견되었으며, 모두 암전이 억제에 연관되어 있는 것으로 알려져 있다[Rosengard et al. Reduced Nm23/Awd protein in tumor metastasis and aberrant Drosophila development. Nature 342, 177-180 (1989); Charpin C. et al., Automated and quantitative immuocytochemical assays of Nm23/NDPK protein in breast carcinomas, Int. J. Cancer, 74, 416-420 (1997)].
그러나 위와 같은 몇 몇 작용효과가 밝혀졌음에도 불구하고, Nm23 단백질의 구체적인 작용기전이 밝혀지지 않고 있어 그 유용성이 극히 제한되어 있으므로, Nm23 단백질의 작용기전을 구체적으로 규명함으로써 보다 다양한 질환에 유용한 용도를 제공할 필요성이 대두되게 되었다. 또한 MMP의 과다발현과 비정상적인 혈관신생에 의하여 야기되는 수많은 질환에 대하여 효과적인 예방 및 치료제의 개발에 대한 필요성도 절실하게 되었다.
이에 본 발명자는 Nm23 단백질과 MMP의 활성 및 혈관신생과의 관계를 규명함으로서 MMP의 과다발현과 비정상적인 혈관신생에 의하여 야기되는 다양한 질환에 대한 효과적인 예방 및 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
도 1은 Nm23-H1과 Nm23-H2에 의한, MMP 활성 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 사람 제대혈관내피세포의 관 형성을 나타낸 도이다.
도 3은 Nm23-H1 단백질이, 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포의 관 형성을 억제하는 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 Nm23-H2 단백질이, 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포의 관 형성을 억제하는 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질이, 마우스 마트리젤 모델에서 혈관신생을 억제하는 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 하는 MMP 활성 억제용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 하여 MMP가 매개된 질환 즉, 재협착증, MMP-매개 골감소증, 중추신경계의 염증질환, 피부노화, 주름, 피부염, 류마티스성 관절염, 패혈증성 관절염, 각막궤양, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안과 종양, 각막이식 거부 등의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 하는 혈관 신생 억제용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 Nm23 단백질을 유효성분으로 하여 혈관신생에 의한 질환 즉, 혈관종, 혈관섬유종, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 퇴화반, 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 비만, 여드름 및 관절염등의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 Nm23 단백질은 사람 Nm23 유전자에 의하여 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질(미국특허공보 제 6,329,198호)과 동일한 기능을 나타내는 Nm23 단백질, 그 유도체 및 그 단편을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 Nm23 단백질은 사람 Nm23-H1 유전자 및 사람 Nm23-H2 유전자에 의해서 코딩되는 단백질과 동일한 기능을 나타내는 Nm23 단백질, 그 유도체 및 그 단편을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 Nm23 단백질은 천연으로부터 추출한 것이나, 펩타이드 합성기를 사용한 전형적인 펩타이드 화학에 의해 제조한 것이나 또는 유전공학적 방법으로 제조한 것이나 어느 것에 국한되지 않는다. 본 발명에서 사용하는 Nm23 단백질은 대장균(E.coli)을 이용하여 대량 생산할 수 있으며, 이 경우 ATP-세파로즈 컬럼 크로마토그라피법으로 정제하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 Nm23 단백질을 포함하는 조성물은 유효성분으로 사람 Nm23 단백질과 동일한 기능을 나타내는 Nm23 단백질, 그 유도체 및 그 단편 중 하나 또는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 Nm23 단백질을 포함하는 조성물은 유효성분으로 사람 Nm23 단백질과 동일한 기능을 나타내는 Nm23 단백질, 그 유도체 및 그 단편 중 하나 또는 하나 이상의 성분을 포함하고, 이들 성분과 함께 다른 유효성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 Nm23 단백질을 포함하는 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 허용 가능한 약제학적 담체로는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제,분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 이 중 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 경피 및 동맥내 주사 및 주입 등의 투여방법을 포함한다.
특정 질환에 대한 구체적인 유효량은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물(예, 화학요법제)을 비롯한 다양한 인자에 따라 그 범위가 다양하나, 일일 투여량이 0.05㎎ 내지 2g의 양을 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 분광형광계를 이용한 MMP 활성 억제 실험에서 MMP의 활성을 강력히 억제함이 확인되었다.
또한 본 발명의 조성물은, 젤(gel)화시킨 마트리젤을 이용한 혈관내피세포의 관 형성(tube formation) 실험과, 마우스 마트리젤 모델을 이용한 동물실험에서, 혈관신생을 강력히 억제함이 확인되었다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 예시한다. 그러나 이는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 : Nm23-H1 단백질 및 Nm23-H2 단백질의 제조
본 발명에 사용된 Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질은 재조합 단백질로 대장균(E. coli)에서 과발현시킨 후, ATP-세파로즈 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 99% 이상의 순도를 갖는 단백질을 제조하였다[Kim et al., Rapid purification and characterization of NDP kinase using ATP-Sepharose affinity column chromatography, Mol. Cell 7, 630-634 (1997)]. 이렇게 얻어진 재조합 Nm23 단백질은 천연에 존재하는 Nm23 단백질과 구조적으로 동일함을 확인한 후 사용하였다.
실시예 1 : MMP의 활성억제 효과
Nm23 단백질의 MMP 활성 억제 효과를 분광 형광계(Spectrofluorometer, Perkin-Elmer LS50B)를 이용하여 알아보았다.
이 때 사용된 MMP들은 바쿨로바이러스 시스템(Baculovirus system)을 이용하여 곤충 세포에서 유전공학적으로 제조하였다.
기질로는 MMP-1의 경우 2,4-dinitrophenyl-Pro-Leu-Ala-Leu-Trp-Ala-Arg(서열번호 1, CALBIOCHEM Cat. No. 444211)을 사용하였고, MMP-2와 MMP-9의 경우 2,4-dinitrophenyl-Pro-Leu-Gly-Met-Trp-Ser-Arg(서열번호 2, CALBIOCHEM Cat. No. 444215)을, MMP-3의 경우 2,4-dinitrophenyl-Pro-Tyr-Ala-Tyr-Trp-Met-Arg(서열번호 3, CALBIOCHEM Cat. No. 444220)을 사용하였다.
여기파장(Excitation wavelength) 280㎚, 방출파장(Emission wavelength) 360㎚에서 형광강도를 측정하였다.
그 결과, 도 1에서 보는바와 같이 Nm23 단백질은 2㎍/㎖농도에서, 대조군과 비교하였을 때 Nm23-H1 단백질은 MMP-1을 63%, MMP-2를 90%, MMP-3를 82% 각각 억제하였으며, Nm23-H2 단백질은 MMP-1을 40%, MMP-2를 84% 각각 억제하였다.
실시예 2 : Nm23 단백질의 시험관 내 혈관신생억제 효과
혈관신생에 대한 효과를 간접적으로 알 수 있는 시험관 실험으로서 사람의 혈관내피세포에 의한 모세혈관과 같은 구조 형성에 미치는 영향을 관찰하였다. 혈관내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial cell : HUVEC)는, 제왕절개수술로 얻은 신선한 사람의 탯줄에서 정맥의 내피세포를 분리한 후 배양하고 Ⅷ 인자의 항체를 이용한 세포 면역학적 염색으로 혈관 내피세포임을 확인하여 사용하였다. 이렇게 얻은 혈관 내피세포를 젤화된 마트리젤(Matrigel, Collaborative Biomedical Products사에서 시판)상에서 37℃, 16~18시간 배양하였다.
상기 방법으로 배양한 혈관 내피세포를 대조군으로 하고, 상기 Nm23 단백질을 125㎍/㎖ 농도로 처리하여 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포와 비교하였다.
도 2는 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포가 망상의 관구조를 형성한 것을 관찰한 것으로 혈관형성의 한 과정이라고 생각되는 망상의 관구조가 생성되고 있음을 알 수 있다.
도 3은 Nm23-H1 단백질을 125㎍/㎖ 농도로 처리하여 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포를 관찰한 것으로, 망상의 관 구조 연결이 끊어지는 것을 볼 수 있다.
도 4는 Nm23-H2 단백질을 125㎍/㎖ 농도로 처리하여 마트리젤 상에서 배양한 혈관내피세포를 관찰한 것으로, 망상의 관 구조 연결이 끊어지는 것을 볼 수 있다.
마트리젤 상에서 형성된 관의 면적을 이미지 프로 플러스(Image-Pro Plus, Media Cybernetics사)로 분석하였을 때, 하기 표 1에 나타난 바와 같이 Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질을 처리한 경우 대조군에 비하여 관 형성이 약 41%와 45%의 정도로 각각 억제됨을 알 수 있다.
관형성 면적 관 형성율(%)
대조군 92 100
Nm23-H1 단백질 처리군 54 59
Nm23-H2 단백질 처리군 51 55
실시예 3 : Nm23 단백질의 생체 내 혈관신생 억제효과
혈관신생을 억제하는 것을 정량적으로 측정할 수 있는 동물실험인 마우스 마트리젤 모델(mouse matrigel model)을 이용하여 Nm23-H1단백질과 Nm23-H2 단백질의 혈관신생억제 효과를 측정하였다.
6 내지 8주의 C57BL/6 마우스에 마트리젤 0.4㎖와 혈관신생 유도인자인 염기성 FGF(Fibroblast Growth Factor) 50 ng/㎖ 및 헤파린 50 unit/㎖을 혼합하여 피하 주사하면 강한 혈관신생을 나타낸다. 3~5일 후 표피를 제거하여 마트리젤을 조심스럽게 분리하여 젤을 회수한 후, 혈액에서 총 헤모글로빈 양을 측정하는 시약인드랩킨 시약(Drabkin's reagent, Sigma사에서 시판)을 이용하여 헤모글로빈 양을 측정하여 대조군으로 사용하였다. 또한 상기 Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질을 마리 당 각각 49㎍씩 마트리젤에 섞어 동일하게 실시한 후 헤모글로빈 함량을 측정하여 대조군과 비교하였다.
그 결과, 하기 표 2와 도 5에서 보는 바와 같이, Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질을 함유한 경우에 대조군에 비하여 헤모글로빈 함량이 매우 낮게 나타남을 알 수 있다. 즉 Nm23-H1 단백질과 Nm23-H2 단백질은 각각 74%, 77% 정도의 혈관신생 억제율을 보임을 알 수 있다.
헤모글로빈 함량(g/㎗) 혈관신생 억제율(%)
대조군 390±254 100
Nm23-H1 단백질 처리군 102±134 74
Nm23-H2 단백질 처리군 91±96 77
본 발명의 Nm23을 포함하는 조성물은 MMP의 활성을 억제하는 작용효과를 나타내므로, MMP 과다 발현이 매개된 다양한 증상 및 질환을 미리 예방하거나 이미 진행된 증상 및 질환의 정도를 경감시키고 또한 소멸시켜 치료하는 작용효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 Nm23 단백질을 포함하는 조성물은 혈관신생을 억제하는 작용효과를 나타내므로, 비정상적인 혈관신생으로 인하여 야기되는 다양한 증상 및 질환을 미리 예방하거나 이미 진행된 증상 및 질환의 정도를 경감시키고 또한 소멸시켜 치료하는 작용효과를 나타낸다.

Claims (10)

  1. Nm23 단백질을 유효성분으로 하는 MMP 활성 억제용 조성물
  2. 제 1항에 있어서, Nm23 단백질은 Nm23-H1 단백질임을 특징으로 하는 MMP 활성 억제용 조성물
  3. 제 1항에 있어서, Nm23 단백질은 Nm23-H2 단백질임을 특징으로 하는 MMP 활성 억제용 조성물
  4. 제 1항 내지 제 3항에 있어서, 재협착증, MMP-매개 골감소증, 중추신경계의 염증질환, 피부노화, 주름, 피부염, 류마티스성 관절염, 패혈증성 관절염, 각막궤양, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안과 종양, 각막이식 거부 등의 질환의 예방 및 치료에 사용하는 MMP 활성 억제용 조성물
  5. 제 4항에 있어서, 제형이 주사제, 흡입제, 분무제, 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 또는 도포제인 MMP 활성 억제용 조성물
  6. Nm23 단백질을 유효성분으로 하는 혈관신생 억제용 조성물
  7. 제 6항에 있어서, Nm23 단백질은 Nm23-H1 단백질임을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 조성물
  8. 제 6항에 있어서, Nm23 단백질은 Nm23-H2 단백질임을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 조성물
  9. 제 6항 내지 제 8항에 있어서, 혈관종, 혈관 섬유종, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 퇴화반, 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유 증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름, 비만 및 관절염 등의 예방 및 치료에 사용되는 혈관신생 억제용 조성물
  10. 제 9항에 있어서, 제형이 주사제, 흡입제, 분무제, 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 또는 도포제인 혈관신생 억제용 조성물
KR10-2002-0011500A 2002-03-05 2002-03-05 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물 KR100450578B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0011500A KR100450578B1 (ko) 2002-03-05 2002-03-05 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물
PCT/KR2003/000419 WO2003074074A1 (en) 2002-03-05 2003-03-05 COMPOSITIONS COMPRISING Nm23 PROTEIN FOR THE USE OF MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR
AU2003212677A AU2003212677A1 (en) 2002-03-05 2003-03-05 COMPOSITIONS COMPRISING Nm23 PROTEIN FOR THE USE OF MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0011500A KR100450578B1 (ko) 2002-03-05 2002-03-05 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030071993A true KR20030071993A (ko) 2003-09-13
KR100450578B1 KR100450578B1 (ko) 2004-09-30

Family

ID=27785970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0011500A KR100450578B1 (ko) 2002-03-05 2002-03-05 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR100450578B1 (ko)
AU (1) AU2003212677A1 (ko)
WO (1) WO2003074074A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0328245D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Univ Birmingham Therapeutic use of biological cells
ES2720288T3 (es) 2005-03-30 2019-07-19 Minerva Biotechnologies Corp Proliferación de células que expresan MUC1
JP2008543276A (ja) 2005-03-30 2008-12-04 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション Ｍｕｃ１発現細胞の増殖
EP4201421A1 (en) 2008-10-09 2023-06-28 Minerva Biotechnologies Corporation Method for inducing pluripotency in cells
MY157524A (en) 2009-06-11 2016-06-15 Minerva Biotechnologies Corp Culturing embryonic stem cells, embryonic stem-like cells, or induced pluripotent stem cells with a muc1 or muc1* ligand

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003212677A1 (en) 2003-09-16
KR100450578B1 (ko) 2004-09-30
WO2003074074A1 (en) 2003-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1007044B1 (en) Quinazolinone-containing pharmaceutical compositions for prevention of neovascularization and for treating malignancies
JP2002516318A (ja) ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの新規エフェクター
JPH09510202A (ja) カルボン酸エステルを用いる胎児ヘモグロビンレベルの上昇
KR100450578B1 (ko) 엔엠23 단백질을 유효성분으로 하는, 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제 및 혈관신생 억제용 조성물
EP1877043B1 (en) Use of paeonol for inhibiting angiogenesis or for enhancing radiosensitization
JP2002316929A (ja) Ｌ−セリン又はグリシンからなる抗アポトーシス剤
US20040101578A1 (en) Compositon containg ginkgo biloba that inhibit angiogenesis and matrix metalloprotinase
JP5728085B2 (ja) マクロラクチンａ及びその誘導体を有効成分として含有する抗血管新生組成物
US9505757B2 (en) Pharmaceutical composition comprising bicyclic pyridinol derivatives for preventing or treating diseases caused by angiogenesis
KR101084446B1 (ko) 아스퍼질러스 시로우사미 균주의 조효소액에 의해 생물전환된 당귀 및 대추 추출물의 신생혈관 형성에 의한 암전이 억제용 조성물
US20160000746A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating age-related macular degeneration with melatonin analogues
KR100465229B1 (ko) 2-아미노-2-데옥시-ｄ-글루코피라노오즈 또는 그의약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 혈관신생억제용 약학적 조성물
KR100473688B1 (ko) 멜리사엽 엑스를 유효성분으로 하는 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제용 약학적 조성물
JP7433625B2 (ja) Ｍｍｐ発現抑制剤
US5780513A (en) Method of inhibiting the release of bioactive IL-1
JPH01290631A (ja) 血管内皮細胞増殖抑制剤
KR20180028293A (ko) ３，４―디하이드록시벤조산 메틸 에스테르를 포함하는 섬유증 예방 또는 치료용 조성물
KR20020010230A (ko) 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘 또는 그의 염산염인 티클로피딘의혈관신생억제제로서의 용도
KR100417172B1 (ko) 은행엽 엑스를 유효성분으로 하는 혈관신생 억제제
KR100477507B1 (ko) 은행엽 엑스를 유효성분으로하는 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제용 약학적 조성물
US20100099731A1 (en) Use of Endothelial Interrupters in the Treatment of Neurodegenerative Diseases
WO2010101353A2 (ko) 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
KR100782895B1 (ko) 혈관신생억제용 조성물
JPS6041058B2 (ja) 酢酸誘導体の製造方法
KR20040041418A (ko) 설폰아미드계 유도체를 함유하는 혈관신생 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110310

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee