WO2010101353A2 - 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2010101353A2
WO2010101353A2 PCT/KR2010/000509 KR2010000509W WO2010101353A2 WO 2010101353 A2 WO2010101353 A2 WO 2010101353A2 KR 2010000509 W KR2010000509 W KR 2010000509W WO 2010101353 A2 WO2010101353 A2 WO 2010101353A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
serum albumin
human serum
fusion protein
timf
Prior art date
Application number
PCT/KR2010/000509
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2010101353A9 (ko
WO2010101353A3 (ko
Inventor
이상목
하종천
이정식
양재균
허송욱
김정윤
Original Assignee
주식회사 바이오큐어팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 바이오큐어팜 filed Critical 주식회사 바이오큐어팜
Publication of WO2010101353A2 publication Critical patent/WO2010101353A2/ko
Publication of WO2010101353A3 publication Critical patent/WO2010101353A3/ko
Publication of WO2010101353A9 publication Critical patent/WO2010101353A9/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of cancer comprising human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent.
  • prostate cancer is a malignant tumor starting from the periphery of the prostate, and spreads to other important organs of the body such as bones and lungs as other cancers, and is known to have a higher rate of bone metastasis such as spine or pelvic bone than other cancers. Accordingly, the development of anticancer agents through angiogenesis inhibitors to block the growth and metastasis of cancer by inhibiting the formation of new blood vessels in cancer tissues is increasing, and many clinical studies are being conducted to confirm the therapeutic potential of cancer.
  • MMP matrix metalloproteinase
  • ECM extracellular matrix
  • MMP's active MMP-2 and MMP-9 are known to play an important role in cancer metastasis and blood vessel formation. They specifically break down type IV collagen, which forms the main skeleton of the basement membrane, and are directly related to cancer metastasis.
  • TIM tissue Inhibitor of Metalloproteinase
  • Timp-1 tissue Inhibitor of Metalloproteinase
  • Timp-2 is reported to bind with the latent and active forms of MMP-2 and to inhibit all MMPs of the active form.
  • antitumor and angiogenesis inhibitory effects of timf-2 have been reported in animal experiments using gene therapy (Hajitou et al., Cancer Res . 61, 3450-3457, 2001; Li et al., Human Gene Ther . 12, 515- 526, 2001; Sacco Dung, Gene Ther . 8, 67-70, 2001).
  • Timp-2 has not been mass-produced, so no animal or clinical trials have been conducted, and its effectiveness has not been well documented.
  • Human serum albumin is a single chain unglycosylated polypeptide consisting of 585 amino acids, which account for 60% of the total plasma protein, and has a molecular weight of 66.6 kDa. Human serum albumin is a very stable protein with a half-life of up to 19 days in the blood. Recombinant human serum albumin has been reported to be overexpressed and secreted in various yeasts to date, including Saccharomyces cerevisiae (Goodey AR, Trends Biotechnol. 11, 430-433, 1993; Kang et al., Biotechnol. Bioeng. 76, 175-186, 2001).
  • human serum albumin-timf-2 fusion proteins having excellent stability in vivo can be prepared, and the team-2 It is thought that proteins can be produced in large quantities in yeast, including Saccharomyces cerevisiae.
  • the present inventors studied anticancer agents that act only on cancer cells and do not affect normal cells, and angiogenesis was remarkably improved when administered with conventional anticancer agents using angiogenesis inhibitory effect of human serum albumin-timp-2 fusion protein. It was confirmed that the inhibition of the tumor and the volume of the tumor was significantly reduced to show a very good effect of inhibiting the growth of cancer, and completed the present invention.
  • the present invention is to provide a composition for the prevention or treatment of cancer comprising a human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating animal growth inhibition effect of prostate cancer according to the concentration of human serum albumin-timf-2 fusion protein.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 1 numerically.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 1 numerically.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating the effect of inhibiting angiogenesis of the human serum albumin-Timf-2 fusion protein through a cell fluorescence spectrometer (cell-mulo).
  • Figure 4 is a diagram illustrating the growth inhibitory effect of prostate cancer by administration of human serum albumin-Timph-2 fusion protein and paclitaxel in an animal image.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 4 numerically.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 4 numerically.
  • Figure 6 is a diagram illustrating the volume of the tumor by administering human serum albumin-Timf-2 fusion protein and paclitaxel together.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating animal growth inhibition effect of prostate cancer by administering human serum albumin-timf-2 fusion protein and 5-FU together.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating animal growth inhibition effect of prostate cancer by administering human serum albumin-timf-2 fusion protein and 5-FU together.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 7 numerically.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating the animal image of FIG. 7 numerically.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating the tumor volume by administering the human serum albumin-timf-2 fusion protein and 5-FU together.
  • the present invention provides a composition for the prevention or treatment of cancer comprising a human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent.
  • Human serum albumin-timf-2 fusion protein in the composition of the present invention is subjected to mass culture using a Saccharomyces cerevisiae transformed cell line that expresses and produces recombinant human serum albumin-timf-2 fusion protein, followed by chromatography. Purified recombinant protein is used using the purification method.
  • the anticancer agent is paclitaxel, 5-FU, docetaxel, tamoxine, anasterazole, carboplatin, topotecan, velotecan, imatinib, irinotecan, phloxuridine, vinorelbine, gemcitabine, leuprolide (leuprolide), flutamide, zoleronate, cisplatin, doxorubicin, vincristine, hydroxyurea, streptozotocin, and one or more selected from the group consisting of valerubicin.
  • the group administered with the human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent was Angiogenesis is significantly suppressed and tumor volume is significantly reduced compared to the group in which the human serum albumin-timf-2 fusion protein and the anticancer agent are administered alone, and the growth inhibition effect of the cancer is excellent.
  • composition comprising the human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent according to the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the cancer includes various cancers of the human body, gynecological tumors, endocrine cancers, central nervous system tumors, ureter cancers, and the like, specifically, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, and rectal cancer.
  • composition of the present invention may be prepared by including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-described active ingredients for administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, as an antioxidant, buffer And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
  • Diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may also be added in addition to formulate into injectable formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component by a suitable method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient. The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the composition is about 5 ⁇ 200mg / kg, preferably about 10 ⁇ 100mg / kg, it is more preferable to administer divided once to several times a day.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormonal therapy, drug therapy and biological response modifiers for the prevention and treatment of cancer.
  • MAT-LyLu-luc (MLL-luc), a prostate cancer cell line, was used in 30 nude mice (Balb / C, male) at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells / 100 ⁇ l PBS. Subcutaneous injection was performed using a needle. On day 5 after tumor cells were transplanted into nude mice, the size of the cancer was quantified with IVIS 200, and the control and human serum albumin-timp-2 fusion proteins 20, 40, 60, 80, and 100 mg / kg were divided into groups. Five animals per group were allocated and intraperitoneally injected at two-day intervals for 16 days to observe the growth inhibitory effect of prostate cancer on animal images. The day on which treatment of the human serum albumin-timf-2 fusion protein was started was 0 days.
  • FIG. 1 The results of observing the growth inhibitory effect of prostate cancer in accordance with the concentration of human serum albumin-Timf-2 fusion protein are shown in FIG. 1, and the results of numerical representation of the animal image of FIG. 1 are shown in FIG. 2.
  • the growth of prostate cancer was inhibited with increasing concentration from day 10 of treatment with human serum albumin-Timf-2 fusion protein, and on day 16 with human serum albumin-Timf- compared to the control group
  • the group treated with 40 mg / kg of the fusion protein growth of about 44.5%
  • the group treated with 80 mg / kg growth of about 74.1%
  • the group treated with 100 mg / kg inhibited the growth of prostate cancer by about 94.5%.
  • the formation of blood vessels was much increased when cancer was formed compared to normal subcutaneous tissues, and blood vessel formation was increased by about 42% when the human serum albumin-timp-2 fusion protein was treated with 60 mg / kg or more. It was confirmed that abnormality was suppressed.
  • Example 2 Anticancer Activity by Administration of Human Serum Albumin-Timf-2 Fusion Protein and Paclitaxel
  • Paclitaxel destroys normal microtubule structures by inhibiting depolymerization of microtubules, which interferes with mitosis and stops G2-M phase of cell division, causing apoptosis to prevent cancer cell proliferation to be.
  • MAT-LyLu-luc (MLL-luc), a prostate cancer cell line, was used in 20 nude mice (Balb / C, male) at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells / 100 ⁇ l PBS, 27 gauge on the right dorsal side of nude mice. Subcutaneous injection was performed using a needle. On day 5 after tumor cells were implanted into nude mice, cancer size was quantified using IVIS 200 to control, human serum albumin-timf-2 fusion protein 80 mg / kg, paclitaxel 20 mg / kg, human serum albumin-timf- The experimental groups of two fusion proteins 80 mg / kg + paclitaxel 20 mg / kg were divided and five animals were assigned to each group.
  • the day of starting treatment was 0 days, and the paclitaxel-administered group was intraperitoneally injected on days 0, 3, and 6 for a total of 3 treatments.
  • Human serum albumin-Timf-2 fusion protein-administered group was treated intraperitoneally every 6 days from 1 day to 2 days.
  • the growth effect of prostate cancer every other day from day 0 was observed in animal images through IVIS 200.
  • the size of the tumor was measured every other day to calculate the volume of the tumor.
  • FIG. 4 The results of observing the growth inhibitory effect of prostate cancer on the animal image by administering the human serum albumin-timf-2 fusion protein together with paclitaxel are shown in FIG. 4, and the results of the animal images of FIG. 4 are shown in FIG. 5.
  • the tumor volume is shown in FIG. 6.
  • the day 12 of the drug treatment only intraperitoneal injection of paclitaxel was 18% inhibition of cancer growth compared to the control group, the group injected only with human serum albumin-Timf-2 fusion protein cancer Growth was inhibited by 54.6%, and the administration of human serum albumin-timf-2 fusion protein with paclitaxel inhibited growth of cancer by 86.2%.
  • the group administered with human serum albumin-timf-2 fusion protein with paclitaxel was confirmed that the tumor volume is reduced by about 40% compared to the control group.
  • Example 3 Anticancer Activity by Administration of Human Serum Albumin-Timf-2 Fusion Protein and 5-FU
  • 5-FU is an anti-metabolic agent that prevents the progress of certain processes in the cell cycle, and is an anticancer agent used for the treatment of tumors by inhibiting the synthesis of pyrimidine nucleotides and further inhibiting the synthesis of nucleic acids.
  • MAT-LyLu-luc (MLL-luc), a prostate cancer cell line, was used in 20 nude mice (Balb / C, male) at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells / 100 ⁇ l PBS, 27 gauge on the right dorsal side of nude mice. Subcutaneous injection was performed using a needle. On day 5 after tumor cells were implanted in nude mice, the size of the cancer was quantified using IVIS 200 to control, human serum albumin-timf-2 fusion protein 80 mg / kg, 5-FU 50 mg / kg, human serum albumin- The experimental groups of Timp-2 fusion protein 80 mg / kg + 5-FU 50 mg / kg were divided and allocated to 5 animals in each group.
  • the day of starting treatment was 0 days, and 5-FU administration group was treated twice intraperitoneally on day 0 and day 2.
  • Human serum albumin-Timf-2 fusion protein-administered group was treated intraperitoneally every 6 days from 1 day to 2 days.
  • the growth effect of prostate cancer every other day from day 0 was observed in animal images through IVIS 200.
  • the size of the tumor was measured every other day to calculate the volume of the tumor.
  • FIG. 7 The result of observing the growth inhibitory effect of prostate cancer on the animal image by administering the human serum albumin-timf-2 fusion protein together with 5-FU is shown in FIG. 7, and the animal image of FIG. 7 is numerically shown in FIG. 8. The tumor volume is shown in FIG. 9.
  • the group injected with only 5-FU on the 12th day of the drug treatment showed 27.8% inhibition of cancer growth compared with the control group, and the group injected with the human serum albumin-timp-2 fusion protein only by intraperitoneal injection. Silver cancer growth was inhibited by 54.6%, and the group administered with human serum albumin-timf-2 fusion protein with 5-FU inhibited cancer growth by 77.7%.
  • the above ingredients were mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • a tablet was prepared by a direct tableting method.
  • the powder was prepared by mixing the above components, the powder was filled in a hard capsule according to a conventional method for preparing a capsule to prepare a capsule.
  • the amount of the above-mentioned ingredient was prepared per ampoule (2 ml).
  • Each component was added to and dissolved in purified water according to the conventional method for preparing a liquid, and lemon flavor was added appropriately, followed by mixing the above components. Then, purified water was added thereto to adjust the total volume to 100 ml, and filled into a brown bottle and sterilized to prepare a liquid.
  • the composition containing the human serum albumin-timf-2 fusion protein and an anticancer agent according to the present invention the angiogenesis was significantly suppressed than in the group to which the human serum albumin-timf-2 fusion protein and the anticancer agent were administered alone, respectively.
  • the tumor volume is significantly reduced and the cancer growth inhibitory effect is very good. Therefore, the composition according to the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타나므로, 본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암의 발병률과 암으로 인한 사망률은 의학의 혁신적인 발전에도 불구하고 계속 증가 추세에 있다. 우리나라 보건복지부와 국립암센터에 따르면 2001년에 발생되고 등록된 암은 9만 1천 9백 44건으로 전년에 비해 약 9.75% 증가하였으며, 여자의 경우는 유방암, 남자의 경우는 전립선암이 크게 늘어나는 등 우리나라의 암 발생이 선진국과 비슷한 양상을 보이는 것으로 조사되었다.
암 중에서 전립선암은 전립선의 주변부로부터 시작되는 악성 종양으로서 다른 암들과 같이 뼈나 폐 등 신체의 다른 중요 장기에까지 전이되며, 다른 암에 비해 척추나 골반뼈 등 골 전이율이 높다고 알려져 있다. 이에 암 조직 내에 새로운 혈관의 형성을 억제함으로써 암의 성장과 전이를 차단하고자 하는 신생혈관 형성 억제제를 통한 함암제의 개발이 증가되고 있으며, 암의 치료 가능성을 확인하기 위하여 많은 임상 연구가 진행되고 있다.
일반적으로 신생혈관을 형성하기 위해서는 기저막의 분해가 필수적이며, 이러한 기저막의 분해에 중요한 역할을 하는 효소가 매트릭스 메탈로프로테아제 (matrix metalloproteinase; 이하 "MMP"라고 함)이다. MMP는 혈관신생 시에 필연적으로 진행되는 세포외 기질(extracellular matrix: ECM)의 분해에 중요한 역할을 한다. MMP의 활성형 MMP-2와 MMP-9는 암의 전이와 혈관 형성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, 기저막의 주요 골격을 이루고 있는 타입 Ⅳ 콜라겐을 특이적으로 붕괴시키고 암의 전이와 직접적인 관계가 있다고 여러 연구에서 보고되어 있다 (Garbisa 등, Cancer Res. 47, 1523-1528, 1987: Ostrowski 등, Mol. Carcinogenesis. 1, 13-19, 1988; Liotta 등, Nature. 284, 67-68, 1980).
팀프(TIMP; tissue inhibitor of metalloproteinase)는 생체에 존재하고 있는 천연의 MMP 억제제로서, 현재까지 팀프-1,2,3,4 등 네가지 종류가 보고되어 있다. 팀프-2는 MMP-2의 잠복형 및 활성형과 결합하고 활성형의 모든 MMP를 억제한다고 보고되어 있다. 또한, 팀프-2의 항암 및 혈관신생억제 효과는 유전자 치료법을 이용한 동물실험에서 보고된 바 있다(Hajitou 등, Cancer Res. 61, 3450-3457, 2001; Li 등, Human Gene Ther. 12, 515-526, 2001; Sacco 둥, Gene Ther. 8, 67-70, 2001). 이러한 결과는 팀프-2의 항암 및 혈관신생 억제제로의 사용 가능성을 제시하는 것이다. 그러나, 지금까지 팀프-2를 대량생산하지 못하였기 때문에 동물 실험 및 임상 실험이 이루어지지 않았으며, 그 효과 또한 제대로 증명되지 못하였다.
종래에는 단백질의 항암 효과를 확인하기 위한 동물 실험으로는 in vivo 발광영상기법을 사용하였으며, 이 기법은 실험동물에서 특정세포를 표지하고 이를 분석하는 방법이다. 암세포 증식과 암전이, 신경줄기세포 추적, 면역세포 추적 등 기초연구와 암, 급성면역거부반응 질병을 포함한 많은 전임상 실험 동물 연구에 응용되고 있다. 특히 암 연구시 기존의 연구 방법을 이용하면 실험 동물의 희생이 필수적이므로 한 개체 내에서 반복 실험이 불가능하다. 그러나 분자 영상을 이용하여 발광 암세포를 사용하면 실험 동물의 손상이 거의 없이 한 개체 내에서 반복 실험이 가능하므로 시간에 따른 암세포의 성장의 차이를 영상을 이용하여 추적이 가능할 것으로 생각된다.
한편, 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA)은 전체 혈장 단백질의 60%를 차지하는 585개의 아미노산으로 구성된 단일 사슬 비당화 폴리펩티드로, 분자량이 66.6 kDa 이다. 인간 혈청 알부민은 혈액 내에서 반감기가 최고 19일 정도 되는 매우 안정한 단백질이다. 재조합 인간 혈청 알부민은 현재까지 사카로마이세스 세레비지애를 포함한 다양한 효모들에서 과량 발현, 분비된다는 보고가 있다 (Goodey AR, Trends Biotechnol. 11, 430-433, 1993; Kang 등, Biotechnol. Bioeng. 76, 175-186, 2001).
따라서, 팀프-2 단백질을 발현 및 분비 효율이 뛰어나고 혈액 내에서 반감기가 긴 인간 혈청 단백질에 융합시키면, 생체 내에서 안정성이 우수한 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 제조할 수 있어, 팀프-2 단백질을 사카로마이세스 세레비지애를 비롯한 효모에서 대량으로 제조할 수 있을 것으로 생각된다.
현재 사용되고 있는 대부분의 항암제는 일반적으로 세포증식을 억제하는 독성물질이기 때문에, 비정상적으로 성장하는 암세포뿐 아니라 정상세포에도 작용하여 심각한 부작용을 가져온다. 따라서, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하면 기존의 항암제와는 다른 기작으로 암세포에 영양을 공급하는 혈관을 막아 암세포가 더 이상 커지지 못하게 하며, 또다른 전이를 막을 수 있을 것으로 기대된다.
따라서, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하여 암세포에만 작용하고 정상세포에는 영향을 미치지 않는 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 암세포에만 작용하고 정상세포에는 영향을 미치지 않는 항암제에 대해 연구하던 중, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하여 기존의 항암제와 함께 투여한 결과 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타남을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
도 1은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 2는 도 1의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 3은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제 효과를 화이버 형광측정기(cell-vizio)를 통하여 관찰한 도이다.
도 4는 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 5는 도 4의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 6은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 종양의 부피를 관찰한 도이다.
도 7은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 8은 도 7의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 9는 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 종양의 부피를 관찰한 도이다.
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물에서 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질은 재조합 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 발현 및 생산하는 사카로마이세스 세레비지애 형질전환 세포주를 이용하여 대량 배양한 다음, 크로마토그래피 정제법을 이용하여 순수 정제한 재조합 단백질을 사용한다.
본 발명의 조성물에서 항암제는 파클리탁셀, 5-FU, 도세탁셀, 타목신, 아나스테로졸, 카보플라틴, 토포테칸, 벨로테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 플록수리딘, 비노렐빈, 겜시타빈, 루프롤리드(leuprolide), 플루타미드, 졸레드로네이트, 시스플라틴, 독소루비신, 빈크리스틴, 히드록시우레아, 스트렙토조토신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물을 전립선암 세포주가 이식된 동물 모델에 투여한 결과, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 함께 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질, 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 우수하게 나타난다.
따라서, 본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암으로는 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 구체적으로는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 특히 폐암, 췌장암, 대장암, 전립선암이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 조성물의 일일 투여량은 약 5~200㎎/㎏, 바람직하게는 약 10~100㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질에 대하여 in vivo에서의 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 암의 성장 억제
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 30마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 23 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 20, 40, 60, 80, 100㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하고 2일 간격으로 16일 동안 복강 주사하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 처리를 시작한 날을 0 일로 하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 1에 나타내었으며, 도 1의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 처리한지 10일째부터 농도가 증가함에 따라 전립선암의 성장이 억제되었고, 16일째에 대조군에 비하여 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 40㎎/㎏ 처리한 군은 약 45.7%, 80㎎/㎏ 처리한 군은 약 74.1%, 100㎎/㎏ 처리한 군은 약 94.5%의 전립선암의 성장이 억제되었다.
2. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제 효과를 화이버 형광측정기(cell-vizio)를 통하여 관찰하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 처리한지 16일째 되는 날, 각 실험군의 실험 동물을 이용하여 꼬리 정맥에 혈관을 조영할 수 있는 FITC-dextran 1㎎/㎖의 용액을 100㎕ 주입하고 화이버 형광측정기로 종양 주위의 혈관 분포를 관찰하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 정상 피하조직에 비하여 암이 형성되었을 때 혈관의 형성이 많이 증가되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 60㎎/㎏ 이상 처리하였을 때 혈관의 형성이 약 42% 이상 억제됨을 확인하였다.
실시예 2 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀의 투여에 의한 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀의 투여에 의한 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
파클리탁셀은 미세소관(micortubule)의 해중합(depolymerization)을 억제함으로서 정상 미세소관 구조를 파괴하며, 이는 유사분열 과정을 방해하여 세포 분열의 G2-M기에 멈추어 있도록 하여 아폽토시스를 유발함으로써 암세포의 증식을 막는 항암제이다.
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 20마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 27 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏, 파클리탁셀 20㎎/㎏, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏ + 파클리탁셀 20㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하였다. 처리를 시작한 날을 0 일로 하였으며, 파클리탁셀 투여군은 0, 3, 6일에 복강주사하여 총 3회 처리하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 투여군은 1일부터 2일 간격으로 복강주사하여 총 6회 처리하였다. 0일부터 격일로 전립선암의 성장 효과를 IVIS 200을 통하여 동물 영상으로 관찰하였다. 또한, 종양의 크기를 격일로 재어 종양의 부피를 산출하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 4에 나타내었으며, 도 4의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 5에 나타내었고, 종양의 부피는 도 6에 나타내었다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 약물처리 12일 째 파클리탁셀만 복강 주사한 군은 대조군에 비하여 암의 성장이 18% 억제되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질만을 복강 주사한 군은 암의 성장이 54.6% 억제되었으며, 파클리탁셀과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 암의 성장이 86.2% 억제되었다.
또한 도 6에 나타난 바와 같이, 파클리탁셀과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 대조군에 비하여 종양의 부피가 약 40% 정도 줄어든 것을 확인하였다.
실시예 3 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU의 투여에 의한 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU(5-플루오로우라실)의 투여에 의한 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
5-FU는 세포주기에서 특정 과정의 진행을 막는 항 대사성물질로서 피리미딘 누클레오티드의 합성을 억제하고 더 나아가서 핵산의 합성을 방해함으로써 종양의 치료 목적에 사용되고 있는 항암제이다.
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 20마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 27 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏, 5-FU 50㎎/㎏, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏ + 5-FU 50㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하였다. 처리를 시작한 날을 0 일로 하였으며, 5-FU 투여군은 0, 2일에 복강주사하여 총 2회 처리하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 투여군은 1일부터 2일 간격으로 복강주사하여 총 6회 처리하였다. 0일부터 격일로 전립선암의 성장 효과를 IVIS 200을 통하여 동물 영상으로 관찰하였다. 또한, 종양의 크기를 격일로 재어 종양의 부피를 산출하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 7에 나타내었으며, 도 7의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 8에 나타내었고, 종양의 부피는 도 9에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타난 바와 같이, 약물처리 12일 째 5-FU만 복강 주사한 군은 대조군에 비하여 암의 성장이 27.8% 억제되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질만을 복강 주사한 군은 암의 성장이 54.6% 억제되었으며, 5-FU과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 암의 성장이 77.7% 억제되었다.
또한 도 9에 나타난 바와 같이, 5-FU과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 대조군에 비하여 종양의 부피가 현저히 줄어든 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 산제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
유당 1.5 g
탈크 0.5 g
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2 : 정제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
락토오스 7.9 g
결정성 셀룰로오스 1.5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
상기의 성분들을 혼합한 후 직타법(direct tableting method)으로 정제를 제조하였다.
제제예 3 : 캡슐제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
옥수수전분 5 g
카르복시 셀룰로오스 4.9 g
상기의 성분들을 혼합하여 분말을 제조한 후, 상기 분말을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4 : 주사제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.02~0.2 g
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
안정화제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5 : 액제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물을 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타난다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀, 5-FU, 도세탁셀, 타목신, 아나스테로졸, 카보플라틴, 토포테칸, 벨로테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 플록수리딘, 비노렐빈, 겜시타빈, 루프롤리드, 플루타미드, 졸레드로네이트, 시스플라틴, 독소루비신, 빈크리스틴, 히드록시우레아, 스트렙토조토신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 아데노마로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 암은 폐암, 췌장암, 대장암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
PCT/KR2010/000509 2009-03-05 2010-01-28 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 WO2010101353A2 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090019032A KR20100100254A (ko) 2009-03-05 2009-03-05 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는암의 예방 또는 치료용 조성물
KR10-2009-0019032 2009-03-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2010101353A2 true WO2010101353A2 (ko) 2010-09-10
WO2010101353A3 WO2010101353A3 (ko) 2010-11-11
WO2010101353A9 WO2010101353A9 (ko) 2010-12-29

Family

ID=42710075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2010/000509 WO2010101353A2 (ko) 2009-03-05 2010-01-28 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20100100254A (ko)
WO (1) WO2010101353A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101982671B1 (ko) 2017-09-19 2019-05-27 가톨릭대학교 산학협력단 석시네이트-폴리(입실론-카프로락톤)-석시네이트 고분자, 상기 고분자를 이용한 자기조립 나노입자 및 이를 포함하는 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030060384A (ko) * 2002-01-08 2003-07-16 리드바이오 (주) 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 발현시스템 및재조합 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질
KR20080071119A (ko) * 2005-08-12 2008-08-01 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030060384A (ko) * 2002-01-08 2003-07-16 리드바이오 (주) 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 발현시스템 및재조합 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질
KR20080071119A (ko) * 2005-08-12 2008-08-01 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KANG W. K. ET AL.: 'A biologically active angiogenesis inhibitor, human serum albumin- TIMP-2 fusion protein, secreted from Saccharomyces cerevisiae' PROTEIN EXPR. PURIF. vol. 53, no. 2, 12 February 2007, pages 331 - 338 *
WESTERLUND A. ET AL.: 'Ovarian cancer cell invasion is inhibited by paclitaxel.' CLIN. EXP. METASTASIS. vol. 15, no. 3, May 1997, pages 318 - 328 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100100254A (ko) 2010-09-15
WO2010101353A9 (ko) 2010-12-29
WO2010101353A3 (ko) 2010-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200031622A (ko) 팔보시클립 및 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7h-벤조[7] 아눌렌-2-카복실산을 포함하는 조합물, 및 암의 치료를 위한 이의 용도
KR100424503B1 (ko) 암전이억제제
CN109675041A (zh) 用于治疗癌症的系统、方法和制剂
WO2023092943A1 (zh) 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用
CN101612400A (zh) 血管紧张素ⅱ的1型受体拮抗剂在抗肿瘤中的应用
CN110063953A (zh) 一种治疗子宫内膜癌的药物组合物
WO2019214723A1 (zh) 绿原酸及其组合物在制备治疗鳞状细胞癌的药物中的用途
US4384001A (en) Treatment of tumors with thiazolidine-4-carboxylic acid
KR101656834B1 (ko) 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2010101353A2 (ko) 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
JP2006515276A (ja) 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物
CN114209683A (zh) 壬二酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用
CN113786491A (zh) 一种含汉防己甲素、二氢槲皮素或槲皮素的抗肿瘤联用制剂
CN111821303A (zh) 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
NZ539141A (en) Control of cancer with annonaceous extracts
CN116549478B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
KR102655519B1 (ko) 삼릉 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
CN114712379B (zh) 黄芪甲苷iv在制备预防和治疗腹膜透析肠道并发症药物中的应用
KR102387565B1 (ko) 스트렙토니그린 및 항암제를 모두 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110384694B (zh) 一种xenicane型二萜化合物在制备抗氧化神经保护药物中的应用
CN109528718B (zh) 一种治疗宫颈癌的药物及其用途
CN110551120B (zh) 6-氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
JP2002265354A (ja) 抗ピロリ菌剤組成物
CN105853399A (zh) 百秋李醇在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用
CN115737817A (zh) 络氨酸激酶抑制剂在制备治疗棘球蚴病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10748897

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10748897

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2