KR20100100254A - 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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하종천
이정식
양재균
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김정윤
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Abstract

본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타나므로, 본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating cancer comprising human serum albumin-TIMP-2 fusion protein and anti-cancer agent}
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암의 발병률과 암으로 인한 사망률은 의학의 혁신적인 발전에도 불구하고 계속 증가 추세에 있다. 우리나라 보건복지부와 국립암센터에 따르면 2001년에 발생되고 등록된 암은 9만 1천 9백 44건으로 전년에 비해 약 9.75% 증가하였으며, 여자의 경우는 유방암, 남자의 경우는 전립선암이 크게 늘어나는 등 우리나라의 암 발생이 선진국과 비슷한 양상을 보이는 것으로 조사되었다.
암 중에서 전립선암은 전립선의 주변부로부터 시작되는 악성 종양으로서 다른 암들과 같이 뼈나 폐 등 신체의 다른 중요 장기에까지 전이되며, 다른 암에 비해 척추나 골반뼈 등 골 전이율이 높다고 알려져 있다. 이에 암 조직 내에 새로운 혈관의 형성을 억제함으로써 암의 성장과 전이를 차단하고자 하는 신생혈관 형성 억제제를 통한 함암제의 개발이 증가되고 있으며, 암의 치료 가능성을 확인하기 위 하여 많은 임상 연구가 진행되고 있다.
일반적으로 신생혈관을 형성하기 위해서는 기저막의 분해가 필수적이며, 이러한 기저막의 분해에 중요한 역할을 하는 효소가 매트릭스 메탈로프로테아제 (matrix metalloproteinase; 이하 "MMP"라고 함)이다. MMP는 혈관신생 시에 필연적으로 진행되는 세포외 기질(extracellular matrix: ECM)의 분해에 중요한 역할을 한다. MMP의 활성형 MMP-2와 MMP-9는 암의 전이와 혈관 형성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, 기저막의 주요 골격을 이루고 있는 타입 Ⅳ 콜라겐을 특이적으로 붕괴시키고 암의 전이와 직접적인 관계가 있다고 여러 연구에서 보고되어 있다 (Garbisa 등, Cancer Res. 47, 1523-1528, 1987: Ostrowski 등, Mol. Carcinogenesis. 1, 13-19, 1988; Liotta 등, Nature. 284, 67-68, 1980).
팀프(TIMP; tissue inhibitor of metalloproteinase)는 생체에 존재하고 있는 천연의 MMP 억제제로서, 현재까지 팀프-1,2,3,4 등 네가지 종류가 보고되어 있다. 팀프-2는 MMP-2의 잠복형 및 활성형과 결합하고 활성형의 모든 MMP를 억제한다고 보고되어 있다. 또한, 팀프-2의 항암 및 혈관신생억제 효과는 유전자 치료법을 이용한 동물실험에서 보고된 바 있다(Hajitou 등, Cancer Res. 61, 3450-3457, 2001; Li 등, Human Gene Ther. 12, 515-526, 2001; Sacco 둥, Gene Ther. 8, 67-70, 2001). 이러한 결과는 팀프-2의 항암 및 혈관신생 억제제로의 사용 가능성을 제시하는 것이다. 그러나, 지금까지 팀프-2를 대량생산하지 못하였기 때문에 동물 실험 및 임상 실험이 이루어지지 않았으며, 그 효과 또한 제대로 증명되지 못하였다.
종래에는 단백질의 항암 효과를 확인하기 위한 동물 실험으로는 in vivo 발광영상기법을 사용하였으며, 이 기법은 실험동물에서 특정세포를 표지하고 이를 분석하는 방법이다. 암세포 증식과 암전이, 신경줄기세포 추적, 면역세포 추적 등 기초연구와 암, 급성면역거부반응 질병을 포함한 많은 전임상 실험 동물 연구에 응용되고 있다. 특히 암 연구시 기존의 연구 방법을 이용하면 실험 동물의 희생이 필수적이므로 한 개체 내에서 반복 실험이 불가능하다. 그러나 분자 영상을 이용하여 발광 암세포를 사용하면 실험 동물의 손상이 거의 없이 한 개체 내에서 반복 실험이 가능하므로 시간에 따른 암세포의 성장의 차이를 영상을 이용하여 추적이 가능할 것으로 생각된다.
한편, 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA)은 전체 혈장 단백질의 60%를 차지하는 585개의 아미노산으로 구성된 단일 사슬 비당화 폴리펩티드로, 분자량이 66.6 kDa 이다. 인간 혈청 알부민은 혈액 내에서 반감기가 최고 19일 정도 되는 매우 안정한 단백질이다. 재조합 인간 혈청 알부민은 현재까지 사카로마이세스 세레비지애를 포함한 다양한 효모들에서 과량 발현, 분비된다는 보고가 있다 (Goodey AR, Trends Biotechnol. 11, 430-433, 1993; Kang 등, Biotechnol. Bioeng. 76, 175-186, 2001).
따라서, 팀프-2 단백질을 발현 및 분비 효율이 뛰어나고 혈액 내에서 반감기가 긴 인간 혈청 단백질에 융합시키면, 생체 내에서 안정성이 우수한 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 제조할 수 있어, 팀프-2 단백질을 사카로마이세스 세레비지애를 비롯한 효모에서 대량으로 제조할 수 있을 것으로 생각된다.
현재 사용되고 있는 대부분의 항암제는 일반적으로 세포증식을 억제하는 독성물질이기 때문에, 비정상적으로 성장하는 암세포뿐 아니라 정상세포에도 작용하여 심각한 부작용을 가져온다. 따라서, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하면 기존의 항암제와는 다른 기작으로 암세포에 영양을 공급하는 혈관을 막아 암세포가 더 이상 커지지 못하게 하며, 또다른 전이를 막을 수 있을 것으로 기대된다.
따라서, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하여 암세포에만 작용하고 정상세포에는 영향을 미치지 않는 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 암세포에만 작용하고 정상세포에는 영향을 미치지 않는 항암제에 대해 연구하던 중, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관신생억제 효과를 이용하여 기존의 항암제와 함께 투여한 결과 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타남을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물에서 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질은 재조합 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 발현 및 생산하는 사카로마이세스 세레비지애 형질전환 세포주를 이용하여 대량 배양한 다음, 크로마토그래피 정제법을 이용하여 순수 정제한 재조합 단백질을 사용한다.
본 발명의 조성물에서 항암제는 파클리탁셀, 5-FU, 도세탁셀, 타목신, 아나스테로졸, 카보플라틴, 토포테칸, 벨로테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 플록수리딘, 비노렐빈, 겜시타빈, 루프롤리드(leuprolide), 플루타미드, 졸레드로네이트, 시스플라틴, 독소루비신, 빈크리스틴, 히드록시우레아, 스트렙토조토신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물을 전립선암 세포주가 이식된 동물 모델에 투여한 결과, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 함께 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질, 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 우수하게 나타난다.
따라서, 본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암으로는 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 구체적으로는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 특히 폐암, 췌장암, 대장암, 전립선암이 바람직하다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 조성물의 일일 투여량은 약 5~200㎎/㎏, 바람직하게는 약 10~100㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질에 대하여 in vivo에서의 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 암의 성장 억제
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 30마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 23 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 20, 40, 60, 80, 100㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하고 2일 간격으로 16일 동안 복강 주사하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 처리를 시작한 날을 0 일로 하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 1에 나타내었으며, 도 1의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 처리한지 10일째부터 농도가 증가함에 따라 전립선암의 성장이 억제되었고, 16일째에 대조군에 비하여 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 40㎎/㎏ 처리한 군은 약 45.7%, 80㎎/㎏ 처리한 군은 약 74.1%, 100㎎/㎏ 처리한 군은 약 94.5%의 전립선암의 성장이 억제되었다.
2. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제 효과를 화이버 형광측정기(cell-vizio)를 통하여 관찰하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 처리한지 16일째 되는 날, 각 실험군의 실험 동물을 이용하여 꼬리 정맥에 혈관을 조영할 수 있는 FITC-dextran 1㎎/㎖의 용액을 100㎕ 주입하고 화이버 형광측정기로 종양 주위의 혈관 분포를 관찰하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 정상 피하조직에 비하여 암이 형성되었을 때 혈관의 형성이 많이 증가되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 60㎎/㎏ 이상 처리하였을 때 혈관의 형성이 약 42% 이상 억제됨을 확인하였다.
실시예 2 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀의 투여에 의한 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀의 투여에 의한 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
파클리탁셀은 미세소관(micortubule)의 해중합(depolymerization)을 억제함으로서 정상 미세소관 구조를 파괴하며, 이는 유사분열 과정을 방해하여 세포 분열 의 G2-M기에 멈추어 있도록 하여 아폽토시스를 유발함으로써 암세포의 증식을 막는 항암제이다.
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 20마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 27 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏, 파클리탁셀 20㎎/㎏, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏ + 파클리탁셀 20㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하였다. 처리를 시작한 날을 0 일로 하였으며, 파클리탁셀 투여군은 0, 3, 6일에 복강주사하여 총 3회 처리하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 투여군은 1일부터 2일 간격으로 복강주사하여 총 6회 처리하였다. 0일부터 격일로 전립선암의 성장 효과를 IVIS 200을 통하여 동물 영상으로 관찰하였다. 또한, 종양의 크기를 격일로 재어 종양의 부피를 산출하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 4에 나타내었으며, 도 4의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 5에 나타내었고, 종양의 부피는 도 6에 나타내었다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 약물처리 12일 째 파클리탁셀만 복강 주사한 군은 대조군에 비하여 암의 성장이 18% 억제되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질만을 복강 주사한 군은 암의 성장이 54.6% 억제되었으며, 파클리탁셀과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 암의 성장이 86.2% 억제되었다.
또한 도 6에 나타난 바와 같이, 파클리탁셀과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 대조군에 비하여 종양의 부피가 약 40% 정도 줄어든 것을 확인하였다.
실시예 3 : 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU의 투여에 의한 항암 활성
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU(5-플루오로우라실)의 투여에 의한 항암 활성 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
5-FU는 세포주기에서 특정 과정의 진행을 막는 항 대사성물질로서 피리미딘 누클레오티드의 합성을 억제하고 더 나아가서 핵산의 합성을 방해함으로써 종양의 치료 목적에 사용되고 있는 항암제이다.
누드 마우스(Balb/C, 수컷) 20마리를 대상으로 전립선암 세포주인 MAT-LyLu-luc(MLL-luc) 세포를 1×105 cells/100㎕ PBS의 농도로 누드 마우스의 오른쪽 등 쪽에 27 게이지 주사바늘을 이용하여 피하주사하였다. 누드 마우스에 종양세포를 이식한 후 5일째 되는 날 IVIS 200으로 암의 크기를 정량화하여 대조군, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏, 5-FU 50㎎/㎏, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 80㎎/㎏ + 5-FU 50㎎/㎏의 실험군을 나누어 각 군당 5마리씩 할당하였다. 처리를 시작한 날을 0 일로 하였으며, 5-FU 투여군은 0, 2일에 복강주사하여 총 2회 처리하였다. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 투여군은 1일부터 2일 간격으로 복강주사하여 총 6회 처리하였다. 0일부터 격일로 전립선암의 성장 효과를 IVIS 200을 통하여 동물 영상으로 관찰하였다. 또한, 종양의 크기를 격일로 재어 종양의 부피를 산출하였다.
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 결과는 도 7에 나타내었으며, 도 7의 동물 영상을 수치로 나타낸 결과는 도 8에 나타내었고, 종양의 부피는 도 9에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타난 바와 같이, 약물처리 12일 째 5-FU만 복강 주사한 군은 대조군에 비하여 암의 성장이 27.8% 억제되었고, 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질만을 복강 주사한 군은 암의 성장이 54.6% 억제되었으며, 5-FU과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 암의 성장이 77.7% 억제되었다.
또한 도 9에 나타난 바와 같이, 5-FU과 함께 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질을 투여한 군은 대조군에 비하여 종양의 부피가 현저히 줄어든 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 산제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
유당 1.5 g
탈크 0.5 g
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2 : 정제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
락토오스 7.9 g
결정성 셀룰로오스 1.5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
상기의 성분들을 혼합한 후 직타법(direct tableting method)으로 정제를 제조하였다.
제제예 3 : 캡슐제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
옥수수전분 5 g
카르복시 셀룰로오스 4.9 g
상기의 성분들을 혼합하여 분말을 제조한 후, 상기 분말을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4 : 주사제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.02~0.2 g
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
안정화제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5 : 액제의 제조
인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제 0.1 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
본 발명에 따른 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 조성물을 투여한 군은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 각각 단독으로 투여한 군에서보다 혈관형성이 현저히 억제되고 종양의 부피가 현저히 감소되어 암의 성장 억제 효과가 매우 우수하게 나타난다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 농도에 따른 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 2는 도 1의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 3은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질의 혈관 형성 억제 효과를 화이버 형광측정기(cell-vizio)를 통하여 관찰한 도이다.
도 4는 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 5는 도 4의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 6은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 파클리탁셀을 함께 투여하여 종양의 부피를 관찰한 도이다.
도 7은 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 전립선암의 성장 억제 효과를 동물 영상으로 관찰한 도이다.
도 8은 도 7의 동물 영상을 수치로 나타낸 도이다.
도 9는 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 5-FU를 함께 투여하여 종양의 부피를 관찰한 도이다.

Claims (4)

  1. 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질과 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀, 5-FU, 도세탁셀, 타목신, 아나스테로졸, 카보플라틴, 토포테칸, 벨로테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 플록수리딘, 비노렐빈, 겜시타빈, 루프롤리드, 플루타미드, 졸레드로네이트, 시스플라틴, 독소루비신, 빈크리스틴, 히드록시우레아, 스트렙토조토신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 아데노마로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 암은 폐암, 췌장암, 대장암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100441384B1 (ko) * 2002-01-08 2004-07-21 주식회사 안지오랩 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질 발현시스템 및재조합 인간 혈청 알부민-팀프-2 융합 단백질
JP2009504157A (ja) * 2005-08-12 2009-02-05 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルブミン融合タンパク質

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190032002A (ko) 2017-09-19 2019-03-27 가톨릭대학교 산학협력단 석시네이트-폴리(입실론-카프로락톤)-석시네이트 고분자, 상기 고분자를 이용한 자기조립 나노입자 및 이를 포함하는 조성물

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