KR20030044042A

KR20030044042A - 감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템

Info

Publication number: KR20030044042A
Application number: KR10-2003-7005782A
Authority: KR
Inventors: 안야 데겐; 프란크 테오발드
Original assignee: 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2003-06-02
Also published as: EP1328259B1; DE10053375C1; WO2002034200A3; US20040022836A1; JP2004512286A; EP1328259A2; KR100624502B1; DK1328259T3; ES2477997T3; WO2002034200A2; PT1328259E

Abstract

본 발명의 TTS는, 활성성분(들)을 함유하는 중합체 매트릭스와 지지층으로 되는 구조이고, 적어도 하나의 감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템(TTS)으로서, 이 TTS는, UV 영역에서 광을 흡수하고, 그자체로는 어떠한 약리 작용을 갖지 않고, TTS의 중합체 매트릭스에 분산 또는 용해되고, 및/또는 TTS의 지지층에 균일하게 분포되는 적어도 하나의 무색 성분을 함유함을 특징으로 한다.

Description

감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS COMPRISING PHOTOSENSITIVE ACTIVE SUBSTANCES}

니코틴 또는 니페디핀 등의 각종 약제 활성성분은 높은 감광성을 갖는다. 이러한 감광성 활성성분을 함유하는 약제에서는, 약제의 적용시까지 저장하는 동안 또는 적용 기간 동안, 광 침투에 대해 활성성분이 보호되지 않을 경우, 일광 또는 태양광의 작용 하에 활성성분의 광화학적 분해, 및 그 결과 활성성분 함량의 현저한 감소가 일어날 수 있다.

경구적, 비경구적 또는 결막 등으로 적용되는 투여 형태 등의 고전적인 투여 형태의 경우는, 대부분 활성성분으로의 광 침투 방지에 적합한 1차 또는 2차 포장을 선택함으로써 이미 일광 작용에 대한 충분한 저항성을 갖는다. 일반적으로 포장에서 투여 형태를 꺼내어 투여하는 사이의 시간은 단시간이기 때문에, 이들 투여형태에서는 광 작용의 결과로서의 활성성분의 분해는 대부분 배제된다. 주사액 사용 시 등과 같이, 적용에 장시간을 필요로 하는 경우에는, 감광성 활성성분의 분해를 막기 위해서 염색 또는 2차 포장한 주사액 병을 사용할 수 있다.

상술한 수단은 저장하는 동안 및/또는 짧은 적용 기간 동안, 적용되는 활성성분의 안정성을 보장하기에 일반적으로 충분하다.

그러나, 경피 치료 시스템(TTS)은 이러한 고전적인 적용 형태와 다르다. 경피 치료 시스템은 화학 조성이 다른 자기 접착성(self-adhesive) 또는 비자기 접착성(non-self-adhesive) 중합체류에 함유되는 활성성분을 갖고 있는 시스템을 나타낸다. 그 안에 함유된 활성성분은 지속적으로 환자의 피부에 전달되고, 즉, TTS는 피부에 부착되어 장시간, 예를 들면 수시간에서 수일동안 피부에 남아있다.

따라서, 활성성분은 부착 기간 동안에도 각 부착 부위에 따라 일광에 다소 노출되어, 부착하는 동안, 현저하게 무시할 수 없는 활성성분의 손실이 일어날 수 있다. 이는, 극단적인 경우, 예를 들면 특히 감광성 활성성분의 경우, 활성성분의 치료 유효량의 전달 결핍을 유도하여, 치료 결과를 악화시킬 수 있다.

시판되고 있는 감광성 활성성분 함유 TTS에서는, 상술한 문제점을 통상 알루미늄 증착 또는 코팅된 커버 필름을 사용함으로써 해결한다. 이러한 필름은 상기 시스템의 지지층을 형성하여 활성 성분 함유 매트릭스의 표면을 덮어서 일광이 활성물질에 침투하는 것을 최소화 함으로써, 활성성분이 태양광에 의해 분해되는 것을 막는다.

DE-A1-199 12 623에는, 예를 들면, 감광성 TTS의 안정성을 향상시키기 위해서, TTS에 염색된 플라스틱 필름을 커버 필름으로써 마련함을 제안하고 있다.

그러나, 어떤 경우에는, 이렇게 알루미늄 증착, 코팅 또는 염색한 커버 필름에 의하여 광으로부터 보호하는 방법이 바람직하지 않으며, 또한 문제나 부적합성을 유발할 수 있다.

일반적으로 고유연성 플라스틱 필름의 염색이나 알루미늄 증착은 곤란하며, 그 필름을 잡아당겨 펼치면, 염색 층이나 알루미늄 증착 층에 크랙이 발생하여, 활성성분 함유 중합체 매트릭스에 광이 일부 침투하여 매트릭스 중의 활성성분의 분해를 유발시킬 수 있으므로, 확실한 광 보호가 이루어지지 않는다.

염색 또는 알루미늄 증착 커버 필름의 대안으로서, 어떠한 경우에 탄성이 높은 유연한 염색 직물이 있다. 그러나, 이들은 특히, 샤워하거나, 땀을 흘리거나 사우나 등을 하는 경우 환경적 영향을 견딜 수 없기 때문에, 수일 이상 부착하는데는 적합하지 않아 유용하지 않다.

알루미늄 증착, 코팅 또는 염색한 커버 필름은 부가적으로 경우에 따라서 매우 눈에 잘 띄므로, 환자로 인식되게 할 수 있다. 환자가 상기 커버 층을 가진 TTS를 부착한 경우, "병든" 사람으로서 인식될 수 있어서 사회적 고립을 유도하여, 환자가 부착하기를 꺼리게 된다.

본 발명은 감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 본 발명은 투명 또는 무색 투명한 외관을 갖는 TTS에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 상술한 결점의 발생 없이 광의 영향에 대한 내성을 증가시킨, 경피 적용가능한 감광성 활성성분 함유 약제를 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 이러한 목적은, 활성성분 함유 중합체 매트릭스와 지지층(backing layer)으로 되는 구조를 갖고, 적어도 하나의 감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템으로서, UV 영역에서 광을 흡수하는 적어도 하나의 무색성분이 용해 또는 분산된 형태로 활성성분 함유 매트릭스에 균일하게 분포되어 있고, 및/또는 상기 성분이 상기 지지층(커버 필름)에 균일하게 분포되어 있는 경피 치료 시스템(TTS)에 의해 성취된다. UV 영역에서 광을 흡수하는 성분 그자체는 약리 작용을 나타내지 않으며, 즉, 그 자체는 치료 활성이 없다.

감광성 활성 성분의 예로는, 니코틴, 또는 니페디핀 또는 라시디핀 등의 디하이드로피리딘 유도체 군에 속하는 활성성분, 또는 게스타겐류, 비타민 B12, 및 항생제류는 물론, 상기 감광성 성분들의 염을 들 수 있다.

UV를 흡수하는 무색 성분의 존재에 기인하여, 투명한 지지층 및/또는 투명한 활성성분 매트릭스를 가짐에도 불구하고 광에 의해 유도되는 분해에 대한 감광성 활성성분의 보호를 보장하는 TTS를 제조할 수 있다. 이러한 점에서 완전히 투명한 TTS를 제조할 수 있으므로 피부에 부착했을 때 거의 드러나지 않는다. 이는 특히, 더 바람직한 태양에 의하여, TTS를 무색 투명하게 만들 수 있으며, 즉, 지지층(커버 필름)과 중합체 매트릭스 둘다 또한, 다른 층들을 무색 투명하게 만들 수 있다.

본 발명의 TTS의 커버 필름 재료로서는, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 또는 이들 중합체의 혼합물로 된 투명 필름이 바람직하게 사용된다.

본 발명에 의한 TTS의 활성성분 함유 중합체 매트릭스는 단층 또는 다층이어도 좋고; 바람직하게는 감압 접착성을 가져도 좋다. 또한 지지층(커버 필름)과 강고하게 접속되거나 적층체를 형성한다. 상기 중합체 매트릭스의 피부에 접하는, 감압 접착면은 통상 박리할 수 있는 보호층이나 부착 전에 제거되는 보호층으로 덮혀있다. 이러한 보호 필름도 광 불투과성으로 만들 수 있다.

본 발명에 의한 TTS의 중합체 매트릭스의 기제(base material)로는 합성 또는 부분 합성 중합체를 함유하거나 함유하지 않는 폴리아크릴레이트류, 폴리이소부틸렌류, 폴리디메틸실록산류, 스티렌-이소프렌 블록 공중합체류 또는 이소프렌 중합체류가 바람직하게 사용된다.

어떤 경우에는, UV 흡수제 또는 UV 차단제로 불리는, UV 영역에서 광을 흡수하는 성분의 존재에 의하여, 감광성 활성성분이 광화학적 분해로부터 보호된다. 여기서 "UV 영역"이라 함은 100∼400nm 사이의 전자기 스펙트럼의 영역을 의미한다. 의도한 목적에 대해, 대부분의 경우 UV 흡수성분이 250∼400nm 영역에서 광을 흡수하면 충분하며, 바람직하게는 사용되는 UV 흡수 성분은 UV-A 영역 및/또는 UV-B 영역에서 광을 흡수한다(UV-A 흡수제 또는 UV-B 흡수제).

UV 흡수제로는 사용되는 활성성분의 분해를 일으키는 파장 영역에서 흡수 최대점을 갖는 UV 흡수제가 바람직하다.

본 발명의 TTS를, 더 넓은 UV 스펙트럼 영역에 대하여 광화학적 분해로부터 보호하기 위해서, 최고 흡수성이 다른 UV 영역에서 광을 흡수하는 적어도 두 성분의 조합물을 함유함이 유용하다.

일반적으로, UV 흡수제는 화장품에 사용했을 때 무해한 것으로 이미 판명된 것, 또는 피부에 도포시 독소학적으로 무해한 것이 바람직하게 사용된다.

첨가되는 UV 흡수제의 전체 함량은, TTS 당 각각의 경우, 1∼20중량% 임이 바람직하고, 5∼10중량% 임이 특히 바람직하다.

UV 영역에서 광을 흡수하는 성분(들)은, p-아미노벤조산 및 아미노벤조산 유도체, 바람직하게는 4-디메틸아미노벤조산-2-에틸헥실에스테르, 4-비스(폴리에톡실)아미노벤조산-폴리에톡시에틸에스테르, 또한 신남산 및 그 유도체, 바람직하게는 4-메톡시신남산이소아밀에스테르, 4-메톡시신남산-2-에틸헥실에스테르, 또한 3-벤질리덴-보르난-2-온 및 벤질리덴-보르난-2-온 유도체, 바람직하게는 3-(4')메틸벤질리덴-보르난-2-온, 3-(4-설포)벤질리덴-보르난-2-온, 3-(4'-트리메틸암모늄)벤질리덴-보르난-2-온-메틸설페이트, 또한 살리실산 유도체, 바람직하게는 4-이소프로필벤질 살리실레이트, 살리실산-2-에틸헥실에스테르, 3,3,5-트리메틸-시클로헥실살리실레이트, 또한 2,4,6-트리아닐린-p-(카보-2'-에틸-헥실-1'-옥시)1,3,5-트리아진, 3-이미다졸-4-일-아크릴산 및 그의 에스테르, 2-페닐렌벤즈이미다졸-5-설폰산 및 그의 K-, Na- 및 트리에탄올아민(=TEA)염, 2-시아노-3,3-디페닐-아크릴산, 테레프탈로일리덴-디캄포-설폰산, 부틸메톡시디벤조일메탄, 또한 벤조페논 또는 벤조페논 유도체, 바람직하게는 벤조페논-3, 벤조페논-4로 구성되는 군에서 선택함이 바람직하다.

본 발명과 본 발명의 장점을 하기 실시예에 의하여 더 구체적으로 설명한다.

게스타겐류 군 유래의 감광성 활성성분을 함유하는 두 제제(A, B)를, 그 조성이 다르게, 즉, 제제(B)는 UV 흡수제를 10중량% 함유하는 반면 제제(A)는 UV 흡수제를 함유하지 않고 그 이외는 동일한 조성으로 하여 제조하였다. 상기의 두 감압 접착성의 활성성분 함유 적층체에 투명한 PET 커버 필름을 제공하여, "TTS"를제조한다.

제제(B)의 조성은 하기와 같다:

(모든 수치는 중량% 임)

2.0% 게스타겐

87.6% 아크릴레이트 중합체

0.4% 가교제

10.0% 유솔렉스(Eusolex) 6300

유솔렉스 6300(Merck, Darmstadt)은 유용(油溶)성 UV-B 흡수제(3-(4-메틸렌벤질리덴)-캄포)임.

광보호 작용을 시험하기 위해서, PET 필름으로 덮은 두 TTS 제제를 ICH 가이드 라인 "신규 활성성분 및 의약품의 광안정성 시험에 대한 가이드라인" (CPMP/ICH/279/95)에 따라 조사(照射)하였다. 조사시간은 7시간으로 하였고; 조사원으로는 크세논 램프를 사용하였다. 그 구성에 기인하여, 사용되는 광원은 D65/ID65 방출 표준에 필적하는 광을 방출한다.

그 다음, TTS의 활성성분의 함량을 측정한다.

그 결과는 도1에 도식적으로 나타낸다.

UV 흡수제를 함유하는 TTS 제제(B)의 경우에, 사용된 감광성 활성성분의 약 95%를 확인할 수 있었고, 반면에 UV 흡수제를 함유하지 않는 TTS 제제(A)의 경우에는 처음에 존재한 활성성분 양의 46%만을 조사후에 검출할 수 있음이 판명되었다.

이것은, 본 발명에 의해 제안된 바와 같이 UV 흡수제를 첨가함에 의해 활성성분의광화학적 분해를 방지함으로써 감광성 활성성분을 함유하는 TTS를 투명 TTS로 제조할 수 있어서, 그들의 승낙이나 허용성을 향상시킬 수 있음을 나타낸다.

Claims

활성성분(들)을 함유하는 중합체 매트릭스와 지지층(backing layer)으로 되는 구조이고, 적어도 하나의 감광성 활성성분을 함유하는 경피 치료 시스템(TTS)으로서,

상기 TTS가, UV 영역에서 광을 흡수하고, 그자체로는 약리 작용을 갖지 않고, TTS의 중합체 매트릭스에 분산 또는 용해되고, 및/또는 TTS의 지지층에 균일하게 분포되는 적어도 하나의 무색 성분을 함유함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항에 있어서,

지지층으로서, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 에틸렌비닐아세테이트, 또는 상기 중합체들의 혼합물로 되는 투명 필름을 바람직하게 사용함에 의해 투명 지지층을 구비함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서,

지지층이 무색 투명함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

활성성분 함유 저장소가 투명하고, 바람직하게는 무색 투명함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

전체가 투명하고, 바람직하게는 무색 투명함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

중합체 매트릭스는 합성 또는 부분 합성 중합체를 함유하거나 함유하지 않는 실질적으로 폴리아크릴레이트류, 폴리이소부틸렌류, 폴리메틸실록산류, 스티렌-이소프렌 블록 공중합체류, 이소프렌 중합체류로 이루어진 군에서 선택되는 중합체로 됨을 특징으로 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

UV 흡수성분(들)을 1∼20중량%, 바람직하게는 5~10중량% 함유함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

UV 영역에서 광을 흡수하는 성분(들)이 UV-A 및/또는 UV-B 영역에서 광을 흡수하고, 바람직하게는 250∼400nm의 파장 영역에서 광을 흡수함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

UV 영역에서 광을 흡수하는 성분(들)은 p-아미노벤조산 및 아미노벤조산 유도체, 바람직하게는 4-디메틸아미노벤조산-2-에틸헥실에스테르, 4-비스(폴리에톡실)아미노벤조산-폴리에톡시에틸에스테르, 신남산 및 그 유도체, 바람직하게는 4-메톡시신남산이소아밀에스테르, 4-메톡시신남산-2-에틸헥실에스테르, 3-벤질리덴-보르난-2-온 및 벤질리덴-보르난-2-온 유도체, 바람직하게는 3-(4')메틸벤질리덴-보르난-2-온, 3-(4-설포)벤질리덴-보르난-2-온, 3-(4'-트리메틸암모늄)벤질리덴-보르난-2-온-메틸설페이트, 살리실산 유도체, 바람직하게는 4-이소프로필벤질 살리실레이트, 살리실산-2-에틸헥실에스테르, 3,3,5-트리메틸-시클로헥실살리실레이트, 2,4,6-트리아닐린-p-(카보-2'-에틸-헥실-1'-옥시)1,3,5-트리아진, 3-이미다졸-4-일-아크릴산 및 그의 에스테르, 2-페닐렌벤즈이미다졸-5-설폰산 및 그의 K-, Na- 및 트리에탄올아민(=TEA)염, 2-시아노-3,3-디페닐-아크릴산, 테레프탈로일리덴-디캄포-설폰산, 부틸메톡시디벤조일메탄, 벤조페논 또는 벤조페논 유도체, 바람직하게는 벤조페논-3, 벤조페논-4로 이루어진 군에서 선택함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

UV 영역에서 광을 흡수하는 성분들의 흡수 최대점이 사용되는 활성성분의 분해를 일으키는 파장 영역내에 있음을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

UV 영역에서 광을 흡수하고, 흡수 최대점이 다른 적어도 2 성분의 조합물을 함유함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.