CN100562310C - Uv稳定的透皮硬膏剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及UV稳定的透皮治疗系统(TTS)，其由背衬层、至少一层含有活性物质的基质以及任选地一层可剥离层以及UV照射吸收剂组成。含有所述UV照射吸收剂的粘附层位于背衬层以及与表面距离尽可能远的含有活性物质的基质层之间，隔离层位于含有所述UV照射吸收剂的粘附层以及尽可能地远离所述表面的含有活性物质的基质之间，且为活性成分及UV照射吸收剂都不能透过的。本发明的透皮治疗系统具有高度稳定性，并且不存在现有的含有光敏物质的TTS的不便之处。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的UV稳定的透皮治疗系统(TransdermalTherapeutic System，TTS)，其由背衬层、至少一层含有活性成分的基质层、以及任选的可剥离层组成，且含有UV吸收剂，其中在背衬层与距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间存在至少一层含有UV吸收剂的粘附层，并包括至少一层隔离层，活性成分与位于含有该UV吸收剂的粘附层及距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间的UV吸收剂都不能透过该隔离层。
背景技术
如Briscart & Plaizier-Vercammen(Proc.2nd World Meeting onPharmaceutics，Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology，APGI/APV，1998，1231-1232)所述，人们试图应用能吸收UV-A和UV-B射线并通常用于防晒霜(suncream)中的光敏活性成分是已知的。
还已知，可通过以可见的镀铝或涂漆的覆盖层(cover sheet)作为TTS的背衬层来保护含有光敏活性成分的透皮治疗系统。DE-A1-19912623记载了一种保护治疗制剂、系统或其成分的方法，目的是在各种情况下分别保护它们不受有害因素如空气中的氧、水分和/或光线分解。吸收或反射电磁波的光保护(photoprotective)物质得以应用，并采用其吸收或反射谱能够覆盖导致光敏物质或其成分不稳定的波长范围的吸收剂或反射剂。就此而言，如以1，4-二氢吡啶衍生物拉西地平为例，着色的塑料片及其他物质被用作覆盖层。
高度柔韧性的塑料片的着色证明是困难的，并且由于在塑料片的着色层经常出现裂纹，因此并不能对光提供可靠的保护。
此外，DE-C1-10053375公开了由含有活性成分的聚合物基质以及背衬层组成的透皮治疗系统(TTS)，其中聚合物基质以及背衬层被紧密连接并形成叠层(laminate)，并且聚合物基质及背衬层都含有在UV区域有吸收且本身无药理作用的无色物质。该解决方案存在以下不利因素：
一在UV区域有吸收的无色物质与活性成分在聚合物基质内相互作用，有时会导致对TTS的稳定性产生不利的影响；
-聚合物基质及活性成分可透过的背衬层之间的紧密连接可能——主要在背衬层由聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯组成的情况下——导致活性成分自聚合物基质大量地、不能接受地扩散至背衬层中，并可能最终出现或析晶于背衬层/覆盖层的上面；
-由于在UV区域有吸收并存在于背衬层/覆盖层中的物质与皮肤直接接触，可能会出现皮肤刺激。
发明内容
因此，本发明的目的之一为提供一种具有光敏活性成分并用于透皮给药的治疗制剂，其具有高度稳定性，却不存在前述的不利因素。
根据本发明，该目的通过如下的透皮治疗系统(TTS)得以实现，其由背衬层、至少一层含有活性成分的基质层、以及任选的可剥离层组成，且含有UV吸收剂，其中在背衬层与距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间存在至少一层含有UV吸收剂的粘附层，并在含有该UV吸收剂的粘附层与所述距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间包括至少一层隔离层，所述活性成分和UV吸收剂都不能透过该隔离层。
具体实施方式
依照本发明，自远离皮肤的一边开始，该透皮治疗系统的各层的次序可以为背衬层、含有UV吸收剂的粘附层、隔离层、以及最终的单或双层含活性成分的基质，基质的压敏粘附表面由可剥离的保护层覆盖。并且，依照本发明，透皮治疗系统中的隔离层的层厚度可为4-23μm，优选为4-10μm，并且由阻滞聚合物(barrier polymer)组成。合适的阻滞聚合物为聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏1，2-二氯乙烯或其共聚物或共叠层(colaminate)。本发明透皮治疗系统中的基质可被设计为自粘附型且不具有控制活性成分释放的膜，并且主要由选自以下组中的聚合物组成：聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸盐/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/异戊二烯嵌段共聚物或聚异戊二烯。依照本发明，基质每单位面积的重量可为30-150g/m2，优选为50-120g/m2，特别优选为约100g/m2。
本发明透皮治疗系统中的背衬层可为选自以下组中的透明层：聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或聚对苯二甲酸乙二酯或其混合物，且可为活性成分可透过的。
此外，本发明透皮治疗系统中粘附层中的UV吸收剂可以溶解的形式存在，浓度为0.5-10％(m/m)、优选为1.0-5.0％(m/m)、特别优选为2.0-4.0％(m/m)；且该粘附层可设计为自粘附型并主要由选自以下组中的聚合物组成：聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸盐/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/异戊二烯嵌段共聚物或聚异戊二烯。此外，该粘附层每单位面积的重量可为5-50g/m2，优选为20-30g/m2。
本发明透皮治疗系统中的粘附层还可仅含有所述UV吸收剂，该UV吸收剂可为无色或淡黄色。
并且，本发明透皮治疗系统中粘附层的UV吸收剂成分可由在UV区域具有吸收的两种或多种物质的混合物组成，该UV吸收剂可选自以下组中：对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸衍生物，优选为4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯和/或4-双(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙基酯；肉桂酸、肉桂酸衍生物，优选为4-甲氧基肉桂酸异戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯；3-苄叉莰烷-2-酮、苄叉莰烷-2-酮衍生物，优选为3-(4’)-甲基苄叉莰烷-2-酮、3-(4-砜)-苄叉莰烷-2-酮和/或3-(4’-三甲基铵)-苄叉莰烷-2-酮甲基硫酸酯；水杨酸衍生物，优选为水杨酸4-异丙基苄基酯、水杨酸2-乙基己基酯、和/或水杨酸3，3，5-三甲基环己基酯；苯并三唑类，优选为2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基酚、2，4，6’-三苯胺-对-(碳-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪(2，4，6’-trianiline-p-(carbo-2’-ethylhexyl-1’-oxy)-1，3，5-triazine)；3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑-4-基-3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亚苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或其K、Na以及三乙胺(＝TEA)盐；2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(terephthaloylidenedicamphorsulphonic acid)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物，优选为二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。此外，该UV吸收剂可为无色或淡黄色。
本发明透皮治疗系统另一种可能性为透明或略微不透明。
用于本发明透皮治疗系统中的活性药物成分可为至少一种激素，并可为孕激素，优选为孕二烯酮或左炔诺孕酮。
相对于传统的含有光敏活性成分的系统而言，本发明透皮治疗系统具有以下优点：
-可通过改变含有UV吸收剂的层的厚度或其中UV吸收剂的浓度来调节所需的UV保护。这比应用结合UV保护的传统TTS具有很大的优势。
-UV吸收剂以及含活性成分的基质中的一种或多种活性成分之间的接触得以排除，从而UV吸收剂以及在光的作用下可能出现的其分解产物都不会与活性成分反应。
-如果应用可透过活性成分的覆盖层，则在系统被储藏时活性成分的扩散可能达到不能接受地高的水平，从而活性成分可能出现或析晶于覆盖层的表面之上。该结果可在例如覆盖层由聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯组成时见到。而依照本发明所提供的位于含有UV吸收剂的层以及含有活性成分的层之间的隔离层可作为屏障，用于防止活性成分透过覆盖层扩散而损失。
此外，可避免皮肤与UV吸收剂的接触以及由此可能产生的皮肤刺激。
现将通过以下实施例对本发明以及其有益的性能更为详细地进行说明。
实施例
实施例1
生产两种选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂。
制剂I含有粘附层以及隔离层，其中粘附层含有以重量计3％的UV吸收物质。制剂II不含有粘附层和隔离层，并作为参比制剂。
两种制剂都包含含有光敏孕激素的含有活性成分的基质，且具有聚乙烯背衬层，两种制剂都被制备为TTS。
制剂I组成如下：
1.含有活性成分的基质：
-1.9％的孕激素
-98.1％的聚异丁烯基粘合剂
2.粘附层：
-3％的
326
-97％的聚异丁烯基粘合剂
为了研究光保护作用，在长达14小时的时间内用具有300-800nmUV谱的光照射两种制剂。所用的照射源为氙灯。一种滤光器系统(类型：
滤光器)被置于照射源以及所要照射的样品之间，以模拟在TTS应用的实际条件下的照射。然后测定TTS中的活性成分含量。据发现，在14小时的照射之后，含有具有UV吸收物质的粘附层以及隔离层的制剂A的TTS仍然含有原始应用量约99％的光敏活性成分，而仅在7小时的照射之后，制剂B的TTS仅含有原始应用量约24％的光敏活性成分(图1)。这说明，由于本发明系统(制剂A)的UV保护作用比参比系统(制剂B)的大得多，因此在实际应用条件下，本发明的系统具有更佳的抗日光保护作用。
实施例2
含有选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂，在所有情况下，其含有粘附层以及隔离层，其中隔离层由聚对苯二甲酸乙二酯组成(
Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)。
该制剂组成如下：
1.含有活性成分的基质：
-1.9％的孕激素
-98.1％的聚异丁烯基粘合剂
2.粘附层：
-3％的
MC80
-97％的聚丙烯酸盐/酯基粘合剂
MC80(BASF，Ludwigshafen)为一种甲氧基肉桂酸衍生物。
实施例3
含有选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂，在所有情况下，其含有两层粘附层及隔离层，其中各隔离层均由聚对苯二甲酸乙二酯组成(Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)。
制剂I组成如下：
1.含有活性成分的基质：
-1.9％的孕激素
-98.1％的聚异丁烯基粘合剂
2.粘附层：
-3％的M40
-97％的聚丙烯酸盐/酯基粘合剂
实施例4-12
含有选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂，在所有情况下，其含有至少一层粘附层及隔离层，其中含有活性成分的基质与实施例1-3中的类似，粘附层含有聚异丁烯基粘合剂且其组分如下表所示：
实施例13-21
含有选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂，在所有情况下，其含有至少一层粘附层及隔离层，其中含有活性成分的基质与实施例1-3中的类似，粘附层含有聚丙烯酸盐/酯基粘合剂且其组分如下表所示：
实施例22-30
含有选自孕激素组中的光敏活性成分的制剂，在所有情况下，其含有至少一层粘附层及隔离层，其中含有活性成分的基质与实施例1-3中的类似，粘附层的组分如下表所示：
Claims (27)
1.一种含有UV吸收剂的透皮治疗系统，其由背衬层、至少一层含有活性成分的基质层、至少一层含有UV吸收剂的粘附层、至少一层所述活性成分以及UV吸收剂都不能透过的隔离层以及任选的可剥离层组成，其特征在于：
-所述至少一层含有UV吸收剂的粘附层在背衬层以及距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间，
-所述隔离层在所述含有UV吸收剂的粘附层以及所述距离皮肤表面最远的含有活性成分的基质层之间。
2.如权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于自远离皮肤的一边开始，系统中各层的顺序为背衬层、含有UV吸收剂的粘附层、隔离层以及最后的其压敏粘附表面被可剥离的保护层所覆盖的单或双层含有活性成分的基质层。
3.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述粘附层的单位面积的重量为5-50g/m2。
4.如权利要求3所述的透皮治疗系统，其特征在于所述粘附层的单位面积的重量为20-30g/m2。
5.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层的层厚度为4-23μm。
6.如权利要求5所述的透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层的层厚度为4-10μm。
7.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述隔离层由选自聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏1，2-二氯乙烯或其共聚物的阻滞聚合物或叠层组成。
8.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述基质层和/或粘附层设计为压敏胶，且主要由选自以下组中的聚合物组成：聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸盐/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/异戊二烯嵌段共聚物或聚异戊二烯。
9.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述基质层单位面积的重量为30-150g/m2。
10.如权利要求9所述的透皮治疗系统，其特征在于所述基质层单位面积的重量为50-120g/m2。
11.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述背衬层为活性成分可透过的，且由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、或包含这些材料的多层复合物组成。
12.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂以溶解的形式存在于粘附层中，浓度为0.5-10重量％。
13.如权利要求12所述的透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂的浓度为1.0-5.0重量％。
14.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述粘附层仅含有UV吸收剂。
15.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂是选自以下组中的一种物质或多种物质的混合物：对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸衍生物、肉桂酸、肉桂酸衍生物、3-苄叉莰烷-2-酮、苄叉莰烷-2-酮衍生物、水杨酸衍生物、苯并三唑类、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物。
16.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述氨基苯甲酸衍生物为4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯和/或4-双(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙基酯。
17.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述肉桂酸衍生物为4-甲氧基肉桂酸异戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯。
18.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述苄叉莰烷-2-酮衍生物为3-(4’)-甲基苄叉莰烷-2-酮、3-(4-砜)-苄叉莰烷-2-酮和/或3-(4’-三甲基铵)-苄叉莰烷-2-酮甲基硫酸盐。
19.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述水杨酸衍生物为水杨酸4-异丙基苄基酯、水杨酸2-乙基己基酯、和/或水杨酸3，3，5-三甲基环己基酯。
20.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述苯并三唑类为2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基酚、2，4，6’-三苯胺-对-(碳-2’-乙基己基-1’-氧代)-1，3，5-三嗪、3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑-4-基-3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亚苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或其K、Na以及三乙胺盐。
21.如权利要求15所述的透皮治疗系统，其特征在于所述二苯甲酮衍生物为二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。
22.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂为无色或淡黄色。
23.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述系统为透明或略微不透明。
24.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于至少一种激素作为活性成分。
25.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述活性药物成分为孕激素。
26.如权利要求25所述的透皮治疗系统，其特征在于所述活性药物成分为为孕二烯酮或左炔诺孕酮。
27.如权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其特征在于所述透皮治疗系统不含有控制活性成分释放的膜。
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