KR20030039332A - 중합체성 미셀 조성물 - Google Patents
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Abstract
항종양 약물을 포함한 치료제를 전달하는데 사용되는 신규의 중합체성 미셀을 개시한다.
Description
화학요법제의 사용과 관련된 주된 장애는 암 세포에 대한 선택성의 결여이다. 이러한 선택성의 결여는 상기와 같은 약제의 정상 세포 및 비정상 세포 모두로의 전달로 인한 상기 약제의 사용에 대한 독성 부작용으로 이어졌다. 표적 세포에 대한 약물의 선택성 결여는 또한 암 이외의 다양한 질환들의 치료에서 문제가 된다. 다수의 연구 노력들이 약물을 표적 세포로 선택적으로 전달할 수 있는 상기 약물에 대한 담체의 개발에 초점을 두었다. 일례로, 낮은 치료 지수를 갖는 약물의 특이적인 전달을 개선시키기 위해서, 다수의 약물 담체들, 예를 들어 리포솜, 미세입자, 나노-회합물 및 약물-중합체 결합물이 연구되었다.
연구된 표적화 장치 중에서 리포솜(인지질 소낭)이 상당한 주목을 끌었다. 그러나, 그의 표적화 효능은 간 및 비장의 세망내피계(RE) 세포에 의한 급속한 소거, 혈장에서의 불안정성, 크기에 기인한 삼출 시 제한된 능력, 그의 생산과 관련된 기술적 문제 및 산화 민감성에 의해 제한된다. 개별적인 문제들에 대한 해법은 발견되었으나, 하나 이상의 문제에 대한 해법은 단일 조성물로 좀처럼 함께 연합되지 않았다. 예를 들어, RE 세포에 의한 인식이 감소되고 안정성이 개선되는 경우 50 ㎚ 미만의 직경을 갖는 안정한 리포솜을 얻기가 어렵다.
중합체성 미셀은 1984년 바더 등(Bader, H. et al. Angew. Makromol. Chem. 123/124(1984) 457-485)에 의해 약물 담체로서 처음으로 제안되었다. 중합체성 미셀은 점점 과학적으로 주목받고 있는 대상이 되었으며, 내부 코어 중에 약물을 용해시킬 수 있고 일반적으로 작은 크기(<100 ㎚) 및 세망내피계(RES)에 의한 소거를 피하는 경향과 같은 매력적인 특징들을 제공하기 때문에 불량한 수 용해도를 갖는 약물에 대한 잠재적인 담체로서 출현하였다.
미셀은 종종 천연 담체, 예를 들어 바이러스 또는 지단백질에 비견된다. 이들 3 개의 담체들은 모두 표적 세포로 운반 도중 그의 내용물(그것이 바이러스의 경우 DNA이든지 혹은 지단백질 및 미셀의 경우 수 불용성 약물이든지 간에)을 보호하는 유사한 코어-쉘 구조를 나타낸다.
지단백질은 종양이 저 밀도 지단백질에 대해 상승된 요구를 나타내기 때문에 암 세포에 대한 항종양 화합물의 표적화를 위한 비히클로서 제안되었다. 그러나 담체로서 지단백질의 효능은 주로 약물 혼입된 지단백질이 또한 건강한 세포에 의해서도 인식되고 종양 상의 수용체 부위에 대해서 천연 지단백질과 경쟁하기 때문에 문제가 되었다. 환언하면, 바이러스 담체는, 면역 반응을 유도해내는 듯 하므로, 주로 유전자 물질의 전달에 사용되고 전달 비히클의 반복된 적용을 요하지 않는 용도에 최적으로 사용될 수 있다.
중합체성 미셀은 수 불용성 약물의 전달에 가장 유리한 담체들 중 하나인 것으로 보인다. 중합체성 미셀은 코어-쉘 구조를 특징으로 한다. 중합체성 미셀에 대한 약학적 연구는 각각 친수성 쉘 잔기인 A와 소수성 코어 중합체인 B를 갖는 A-B 이중블록 구조를 갖는 공중합체에 초점을 두었다. 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO-PPO-PEO)(A-B-A)와 같은 다중 블록이 또한 미셀로 자가 조직화할 수 있으며 잠재적인 약물 담체로서 개시되었다(Kabanov, A.V. et al., FEBS Lett. 258(1989) 343-345). 일반적으로 폴리(β-벤질-L-아스파테이트)(PBLA), 폴리(DL-젖산)(PDLLA) 또는 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)과 같은 생분해성 중합체로 이루어진 소수성 코어는 불용성 약물에 대한 수용조로서 작용하여 상기 약물을 수성 환경과 접촉하는 것으로부터 보호한다. 코어는 또한 수용성 중합체, 예를 들어 폴리(아스파르트산)(P(Asp))(이는 소수성 약물의 화학적 결합에 의해 소수성으로 된다)으로 이루어지거나 또는 2 개의 반대로 하전된 폴리이온들의 회합을 통해 형성된다(폴리이온 복합 미셀). 다수의 연구들은 내부 코어의 구성분으로서 폴리스티렌(Pst) 또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)와 같은 비-생분해성 또는 불충분하게 생분해성인 중합체의 용도를 개시한다. 예를 들어 문헌[Zhao, C.L. et al., Langmuir 6(1990) 514-516; Zhang, L. et al., Science 268(1995) 1728-1731 및 Inoue, T. et al., J. Controlled Release 51(1998) 221-229]을 참조하시오. 임상적으로 적절한 약물 담체로서 간주되기 위해서 비-생분해성 중합체는 무 독성이어야 하며 신장 경로를 통해 배출될정도로 충분히 낮은 분자량을 가져야 한다. 소수성 내부 코어는 또한 고도로 소수성인 작은 쇄, 예를 들어 알킬 쇄 또는 디아실지질, 예를 들어 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)으로 이루어질 수 있다. 상기 소수성 쇄는 중합체의 한쪽 끝에 결합되거나, 또는 중합체 구조 내에 랜덤하게 분포될 수 있다.
쉘은 미셀 안정화 및 원형질 단백질 및 세포막과의 상호작용에 기여한다. 상기는 대개 친수성, 비-생분해성, 생체 적합성 중합체, 예를 들어 PEO로 이루어진다. 상기 담체의 생체 분포는 주로 상기 친수성 쉘의 성질에 의해 지시된다. 다른 중합체들, 예를 들어 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPA) 및 폴리(알킬아크릴산)은 미셀에 대해 온도 또는 pH 감수성을 부여하며, 결국 생체 접착성을 부여하는데 사용될 수 있다. 표적화 잔기와의 결합을 위해 표면에 작용기들이 존재하는 미셀이 또한 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Scholz, C. et al., Macromolecules 28(1995) 7295-7297]을 참조하시오.
폴리(N-비닐-2-피롤리돈)(PVP)은 주쇄 중의 비극성 메틸렌 그룹과 고리 중의 메틴 그룹에 의해 둘러싸인 고도로 극성인 락탐 그룹을 갖는 널리 공지된 수용성, 생체 적합성, 양쪽성 중합체이다. PVP는 통상적으로 폴리스티렌 라텍스의 합성을 위한 입체 안정화제로서 사용된다. 예를 들어 문헌[Gabaston, L.I. et al., Macromolecules 31(1998) 2883-2888; Rutt, J.S. et al., J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem., 32(1994) 2505-2515]을 참조하시오. PVP를 또한 내냉동제 및 부동제로서 사용할 수도 있다. 예를 들어 문헌[Skaer, H.B. et al., J. Microsc. 110(1977) 257-270; Townsend, M.W. et al., J. Parenter. Sci. Technol.,42(1988) 190-199]을 참조하시오.
PVP는 PEG와 비교 시 비-이온 및 이온성 공용질에 대해 보이는 다양한 상호작용이 현저하다. 예를 들어 문헌[Molyneux, P., Proc. Int. Symp. Povidone(1983) 1-19]을 참조하시오. 결합은 장쇄 알킬 또는 방향족 잔기를 갖는 분자에서 가장 현저하게 일어난다. PEG와 유사하게, PVP는 또한 콜로이드 담체 및 펩티드/단백질의 생체 내 순환 시간을 증가시킬 수 있다. 예를 들어 문헌[Kamada, H. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257(1999) 448-453; Torchilin, V.P., J. Microencapsulation 15(1998) 1-19]을 참조하시오. 더욱이, 폴리(D,L-젖산) 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)의 이중블록 공중합체를 함유하는 나노입자가 동결 건조 후에 응집됨이 또한 입증되었다(De Jaeghere, F. et al., Pharm. Res. 16(1999) 859-866). 이러한 문제는 부동제를 사용하여 회피되었다. 상기 문제는 PVP 자체가 부동제이므로 PVP의 사용으로 미연에 방지될 것이다.
N-비닐 피롤리돈(VP)을 광범위하게 다양한 비닐 단량체와 공중합시킬 수 있다. 음성 단량체의 경우에 교번 공중합체를 형성하는 반면, 아크릴레이트의 경우에는 랜덤 공중합체를 형성한다. 예를 들어 폴리(L-락타이드)(PLLA)와 PVP로 구성된 그래프트 공중합체를 제조하였다(Eguiburu, J.L., et al., J. San Roman, Polymer 37(1996) 3615-3622). 이 연구에서, PLLA 거대단량체를 VP와 공중합하였으나, 중합체성 미셀의 형성은 평가되지 않았다.
지금까지, 생분해성 중합체성 미셀의 제조를 다루는 대부분의 연구들은 친수성 쉘의 형성을 위한 PEG의 사용에 초점을 두어왔다(X. Zhang, X., et al., Inter.J. Pharm. 132(1996) 195-206; Yokoyama, M., et al., J. Control. Release 55(1998) 219-229; and Allen, C., et al., J. Control. Release 63(2000) 275-286).
따라서, PEG를 함유하지 않지만 양호한 용해 성질을 나타내고 다양한 약물에 대해 다수의 결합 부위들을 제공하는 새로운 생체적합성-생분해성 중합체성 미셀 시스템에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 상기 시스템들은 또한 동결 건조된 형태로 물의 첨가에 따라 쉽게 재 분산되거나 재 용해되어야 한다. 본 발명의 상기와 같은 시스템은 이중블록 PVP-폴리(D,L-락타이드)(PDLLA)로 구성되었다.
발명의 요약
본 발명은
친수성 쉘로 둘러싸인 소수성 코어를 포함하고 이때 상기 친수성 쉘이 PVP인 미셀-형성 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한
치료제, 및 친수성 쉘로 둘러싸인 소수성 코어를 포함하고 이때 상기 친수성 쉘이 PVP인 미셀-형성 조성물을 제공하며, 이때 상기 치료제는 상기 미셀 내에 함유된다.
본 발명은 또한 중합체성 미셀을 하나 이상의 적합한 치료제로 장진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료제를 포함하는 중합체성 미셀 조성물을 제공하며, 이때상기 치료제는 상기 미셀의 소수성 코어 또는 친수성 쉘 내에 함유됨으로써 가수분해와 같은 화학적 상호작용으로부터 보호될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 특징들 및 이점들은 하기의 상세한 설명을 읽음으로써 당해 분야의 통상적인 숙련가들에 의해 보다 쉽게 이해될 것이다.
본 발명은 치료제, 예를 들어 비 제한적으로 항암 약물의 전달에 유용한 중합체성 미셀을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 불충분한 수용해도 및/또는 친수성 쉘에 대해 특이적인 친화성을 갖는 치료제를 전달하는데 사용될 수 있는 중합체성 미셀들로 이루어진 콜로이드 조성물을 제공한다. 상기 중합체성 미셀은 코어 쉘 구조를 특징으로 하며, 이때 소수성 코어는 친수성 쉘에 의해 둘러싸여 있다. 상기 친수성 쉘은 친수성 중합체 또는 공중합체를 포함한다.
본 발명의 친수성 중합체는 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)(PVP)의 중합체 또는 공중합체이다.
소수성 잔기는 미셀의 코어를 구성한다. 상기 소수성 잔기는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리(글리콜산), 폴리(젖산), 폴리(D-젖산), 폴리(D,L-젖산), 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 폴리카프로락톤 및 그의 유도체; 폴리오르토에스테르 및 그의 유도체; 폴리무수물 및 그의 유도체; 티로신 유도된 슈도-폴리(아미노산) 및 그의 유도체; 폴리포스파젠 및 그의 유도체; 폴리(알킬아크릴레이트) 및 그의 유도체; 폴리(β-벤질-L-아스파테이트) 및 그의 유도체, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 소수성 잔기는 폴리(D,L-락타이드)(PDLLA)이다. 상기PDLLA는 약 10% 내지 약 50%(w/w)로 변하는 농도로 존재한다.
1. 미셀의 제조
미셀의 형성은 2 가지 힘의 결과로서 일어난다. 하나는 분자들을 회합시키는 인력이고, 반면에 다른 하나는 미셀이 별개의 거시적인 상으로 무제한 성장하는 것을 방지하는 척력이다. 양쪽성 공중합체는 친수성이거나 또는 소수성인 중합체에 대해 선택성인 용매에 놓였을 때 자기 회합된다.
양쪽성 공중합체의 미셀화 과정은 저 분자량 계면활성제에 대한 것과 유사하다. 상기 중합체는 매우 낮은 농도에서는 단지 단일 쇄로서 존재한다. 농도가 임계 회합 농도("CAC")라 칭하는 임계값까지 증가하면 중합체 쇄는 상기 공중합체의 소수성 부분이 상기 중합체를 희석시키는 수성 매질과의 접촉을 피하는 방식으로 회합되어 미셀을 형성하기 시작한다. CAC에서, 중요량의 용매가 미셀 코어 내에서 발견될 수 있으며, 미셀은 보다 높은 농도에서 형성되는 것보다 큰 크기를 나타내는 느슨한 응집체로서 기술된다. 상기와 같은 농도에서, 평형은 미셀 형성을 촉진시키며, 미셀은 낮은 에너지 상태 배열을 채택할 것이고, 나머지 용매는 소수성 코어로부터 점진적으로 방출되어 미셀 크기가 감소될 것이다. 양쪽성 공중합체는 대개 저 분자량 계면활성제보다 훨씬 낮은 CAC를 나타낸다. 예를 들어, PEO-PBLA 및 PNIPA-PSt의 CAC는 0.0005 내지 0.002%이다. 그러나, 일부 양쪽성 공중합체는 폴록사머의 경우에 0.01 내지 10%에 달하는 훨씬 더 높은 CAC를 나타낸다. 높은 CAC를 갖는 양쪽성 공중합체는 수성 환경에서 불안정하고 희석 시 쉽게용해되므로 약물 표적화 장치로서 적합하지 않을 수 있다.
양쪽성 공중합체의 미셀화는 소수성 쇄가 친수성 중합체에 랜덤하게 결합되는지 또는 상기 친수성 쇄의 한쪽 단부에 그래프트되는지에 따라 2 가지 상이한 유형의 미셀을 생성시킬 수 있다. 랜덤하게 변형된 중합체로부터 형성되는 미셀은 일반적으로 단부-변형된 중합체보다 작다. 미셀의 크기는 주로 코어 중의 소수성 쇄를 격리시키는 소수력, 및 상기의 크기를 제한하는 쇄들 간의 배제된 부피 척력에 의해 결정된다. 랜덤 및 말단-변형된 공중합체들에서 이들 2 개 힘들간의 균형차는 이들의 상이한 크기에 기인할 수 있다. 말단 소수성 그룹들이 회합하여 미셀을 형성하는 경우, 상기 소수성 구획의 둘레에 고정화된 수 분자 무리들은 코어로부터 차단되어 상기 코어와 친수성 쉘 사이에 직접적인 상호작용이 존재하지 않고, 상기 쉘은 미셀 구조 중에 이동성 선형 쇄로서 남는다. 그러나, 랜덤하게 변형된 중합체들은 상기 중합체의 소수성 및 친수성 부분들이 함께 얽혀 코어와 수성 매질간의 접촉을 가능하게 하는 방식으로 회합한다. 이는 중요한 문제인데, 왜냐하면 노출된 소수성 코어가 중합체성 미셀의 2 차 응집을 생성시킬 수도 있기 때문이다. 2 차 응집은 또한 독소루비신(DOX)이 결합된 PEO-P(Asp)의 미셀 시스템 중의 큰 입자(>100 ㎚)의 존재를 설명하는 가설로서 제안되기도 했다.
2. 임계 회합 농도(CAC)의 측정
미셀의 분자량 및 응집 수를 측정하는데 광 산란이 널리 사용된다. 그러나, 미셀화의 개시는 오직 CAC가 상기 산란 방법의 감도 내에 있는 경우에만 탐지될 수 있다. 이는 수 중 중합체에 대해 드문 경우이다. 수성 조건 하의 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용할 수 있는데 그 이유는 공중합체의 단일 쇄 및 미셀 분획들이 상이한 용출 부피를 나타내기 때문이다. 미셀의 분자량 및 그의 응집 수를 GPC에 의해 동시에 측정하는 것도 또한 가능하다. 중합체성 미셀의 완전성이 크기 배제 컬럼을 통해 용출되는 동안 유지되는 것은 중요하다. 컬럼 상에서의 중합체의 흡착이 또한 미셀이 큰 느슨한 응집체로 이루어진 경우에 특히 CAC에 가까운 농도에서 문제가 될 수도 있다.
CAC를 측정하기 위한 바람직한 방법은 형광 탐침(파이렌이 널리 사용된다)의 사용을 포함한다. 파이렌은 대단히 소수성이고 주변 환경의 극성에 민감한 축합된 방향족 탄화수소이다. 파이렌은 CAC 이하에서 높은 극성의 매질인 물에 용해된다. 미셀이 형성되면, 파이렌은 상기 미셀 코어에 의해 제공된 소수성 영역을 향해 우선적으로 분배되고, 따라서 비극성 환경을 경험한다. 결과적으로, 형광 강도의 증가, 방출 스펙트럼의 진동 상 미세 구조의 변화 및 여기 스펙트럼 중의 (0,0) 밴드의 적색 이동과 같은 다수의 변화들이 관찰된다. 파이렌의 형광성 플롯인 농도에 대한 방출 스펙트럼의 I1/I3비 또는 여기 스펙트럼의 I338/I333비로부터 겉보기 CAC를 얻을 수 있다. 기울기의 주요 변화는 미셀화의 개시를 가리킨다. 상기 I1/I3비는 제 1과 제 3의 최고 에너지 방출 피크간의 강도 비이며, I1및 I3에 상응하는 일정한 여기 파장과 가변적인 방출 파장에서 측정된다. 형광 기법에 의해 측정된 CAC는 2 가지 이유로 조심스럽게 해석될 필요가 있다. 첫째로,파이렌의 농도는 기울기의 변화가 미셀화의 발생으로서 정확하게 탐지될 수 있도록 대단히 낮게(10-7M) 유지되어야 한다. 둘째로, 형광 스펙트럼의 점진적인 변화는 때때로 소수성 불순물의 존재 또는 탐침과 개별적인 중합체 쇄 또는 전 미셀 응집체와의 회합에 기인할 수 있다. 형광 탐침의 이방성의 변화가 또한 미셀화의 개시와 관련이 있었다.
본 발명 조성물의 미셀과 같은 중합체성 미셀은 작은 크기(10 내지 100 ㎚)를 특징으로 한다. 담체 물질의 삼출에 대한 필요성 이외에, 이러한 작은 크기는 상기 조성물의 멸균을 여과에 의해 간단히 수행할 수 있게 하고 모세관의 색전증 위험성을 최소화시킨다. 이는 보다 큰 약물 담체의 경우에 접하게되는 상황이 아니다. 미셀의 크기는 다수의 인자들, 예를 들어 공중합체 분자량, 친수성 및 소수성 쇄의 상대적인 비율 및 응집 수에 따라 변한다. 투석에 의해 제조된 미셀의 크기는 중합체의 용해에 사용된 유기 용매에 의해 영향을 받을 수 있다.
미셀 직경 및 크기 다분산도를 동적인 광 산란(DLS)에 의해 물에서 또는 등장성 완충액 중에서 직접 얻을 수 있다. DLS는 또한 중합체성 미셀의 구형도에 대한 정보를 제공할 수 있다.
미셀 크기는 또한 원자력 현미경 검사(AFM), 투과형 전자 현미경 검사(TEM) 및 주사 전자 현미경 검사(SEM)에 의해 평가될 수 있다. 이러한 방법들은 미셀의 형상 및 크기 분산도를 특성화한다. 한외 원심분리 속도 연구를 때때로 수행하여 중합체성 미셀의 다분산도를 평가한다.
3. 치료제의 중합체성 미셀 내로의 혼입
치료제를 미셀에 장진하는 것을 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 기법에 따라 실현할 수 있다. 예를 들어, 장진을 예비 성형된 미셀을 함유하는 용액에 화합물을 수중 유적형 과정 또는 투석법에 의해 용해시켜 수행할 수 있다.
사용될 수 있는 치료제는 임의의 화합물, 예를 들어 하기 열거되는 것들이며, 이들을 적합한 방식으로 중합체성 미셀 내에 포착시키고 치료 유효량으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 치료제는 미셀 내에 효율적으로 장진되기 위해서 소수성이다. 그러나, 이온성 미셀과 반대로 하전된 친수성 화합물, 예를 들어 안티센스 올리고뉴클레오티드간에 안정한 복합체를 형성시키는 것도 가능할 수 있다. 적합한 약물로는 항종양 화합물, 예를 들어 프탈로시아닌(예: 알루미늄 클로라이드 프탈로시아닌), 안트라사이클린(예: 독소루비신(DOX)), 불충분하게 가용성인 대사길항 물질(예: 메토트렉세이트, 미토마이신, 5-플루오로우라실) 및 알킬화제(예: 카르무스틴)가 있다. 미셀은 또한 탁산, 예를 들어 패클리탁셀을 함유할 수도 있다.
미셀 중에 함유될 수 있는 추가의 약물로는 통상적인 소수성 항생제 및 항진균제, 예를 들어 암포테리신 B, 불충분하게 수용성인 면역조절제, 예를 들어 사이클로스포린, 불충분하게 수용성인 항바이러스 약물, 예를 들어 HIV 프로테아제 억제제 및 불충분하게 수용성인 스테로이드성(예: 덱사메타손), 비-스테로이드성(예: 인도메타신) 소염 약물 및 게놈 단편이 있다.
더욱이, 약물을 화학적 결합에 의해 또는 투석, 유화 기법, 수성 매질 중에서의 약물과 미셀의 단순한 평형 또는 물에 대한 약물/중합체 고체 분산액의 용해를 통한 물리적 포착에 의해 본 발명의 중합체성 미셀 조성물에 혼입시킬 수 있다.
단백질과 같은 친수성 화합물도 또한 본 발명의 중합체성 미셀 조성물에 혼입시킬 수 있다. 그러나, 상기와 같은 친수성 종들의 혼입은 분자의 화학적 소수성화 또는 친수성 쉘에 대한 특정한 친화성을 요할 수 있다. 폴리이온 화합물을 폴리이온성 복합 미셀의 형성을 통해 혼입시킬 수 있다.
약물의 물리적인 포착은 일반적으로 투석 또는 수중 유적형 유화 과정에 의해 수행된다. 투석법은 약물 및 공중합체를 이들이 모두 용해되는 용매, 예를 들어 에탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 단지 상기 중합체의 친수성 부분에 대해서만 선택성인 용매, 예를 들어 물로 가져가는 것이다. 양호한 용매를 선택성 용매로 대체시킴에 따라 상기 과정 중에 상기 중합체의 소수성 부분이 회합되어 상기 불용성 약물이 혼입된 미셀 코어를 형성한다. 유기 용매의 완전한 제거는 상기 투석을 수 일에 걸쳐 연장시킴으로써 수행될 수 있다. 수중 유적형 유화 방법에서, 수 불용성 휘발성 용매, 예를 들어 클로로포름 중의 약물의 용액을 상기 공중합체의 수용액에 가하여 수중 유적형 유화액을 제조한다. 용매가 증발됨에 따라 미셀-약물 결합물이 형성된다. 후자의 방법에 대한 투석 과정의 주요 이점은 잠재적으로 독성인 용매, 예를 들어 염소화된 용매의 사용을 피할 수 있다는 것이다.
상기 약물 장진 과정은 미셀 내의 약물의 분포에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어 문헌[Cao et al. Macromolecules 24(1991) 6300-6305]에는 미셀이 형성되는 중에 혼입된 파이렌뿐만 아니라 미셀이 형성된 후에 혼입된 파이렌은 상기 첫 번째 방법이 두 번째 방법보다 3 배 이상 높은 약물 장진을 제공한다하더라도 수성 환경으로부터 보호되지 않음이 나타나 있다.
본 발명의 중합체성 미셀의 포착 효율은 첨가된 약물의 초기량에 따라 변한다. 최대 장진 용량을 초과하면 치료제의 침전이 발생하고, 결과적으로 수율이 낮아진다. 더욱이, 치료제의 장진 효율은 공중합체의 응집 수에 따라 변한다. 보다 많은 응집 수를 나타내는 미셀은 그의 내부 코어에 보다 많은 양의 약물을 용해시킨다.
4. 치료제-장진된 중합체성 미셀들의 예
중합체성 미셀에 장진된 화합물들의 예뿐만 아니라 상응하는 약물 장진 과정을 표 1에 나타낸다. 본 발명의 중합체성 미셀 조성물은 광범위한 치료제, 예를 들어 비 제한적으로 항암 약물, 플라스미드 DNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 전달 시스템으로서 사용하기에 적합하거나 또는 신체의 특정 기관으로 진단제를 전달하는데 적합한 것으로 여겨진다.
중합체성 미셀 내로 장진된 약물 및 추적자의 예 | |||
약물 | 중합체 | 혼입 모드 | 약물이 있는 미셀 크기(㎚) |
암포테리신 B | PEO-PBLA | P | 26 |
안티센스 올리고뉴클레오티드 | PEO-P(Lys) | EA | 50 |
시스플라틴 | PEO-P(Asp) | C | 16 |
사이클로포스파미드 | PEO-P(Lys) | C | n.a. |
데쿠알리늄 | PEO-PE | P | 15 |
독소루비신(DOX) | PEO-P(Asp) | C | 50 |
DOX | PEO-P(Asp) | C | 14-131 |
DOX | PEO-P(Asp) | C | 17-42 |
DOX | PEO-PBLA | P | 30 |
DOX | PEO-PDLLA | P | n.a. |
DOX | PEO-PBLA | P | 37 |
DOX | PEO-P(Asp) | P + C | n.a. |
DOX | PNIPA-PBMA | P | n.a. |
DOX | PAA-PMMA | P | n.a. |
Gd-DTPA-PE111In-DTPA-SA | PEO-PE | P | 20 |
할로페리돌 | PEO-PPO-PEO | P | n.a. |
할로페리돌 | PEO-PPO-PEO | P | 15 |
인도메타신 | PEO-PBLA | P | 25-29 |
인도메타신 | PEO-PCL | P | 145-165 |
인도메타신 | PEO-PCL | P | 114-156 |
벤조산의 요오드 유도체 | PEO-P(Lys) | C | 80 |
KRN-5500 | PEO-PBLA | P | |
PEO-(C16,BLA) | 71* | ||
PEO-P(Asp,BLA) | |||
패클리탁셀 | PEO-PDLLA | P | n.a. |
패클리탁셀 | LCC | P | <100 |
플라스미드 DNA | PEO-P(Lys) | EA | 140-150 |
대두 트립신 억제제 | PEO-PE | P | 15 |
테스토스테론 | PEO-PDLLA | P | n.a. |
국소이성화효소 II 억제제 엘립티신 | PEO-PE | P | n.a. |
n.a.: 입수할 수 없음, P: 물리적 포착, C: 화학 결합, EA: 정전기적 회합*PEO(C16, BLA) 응집체의 초음파 처리 후 |
약물 혼입의 증거를 GPC 또는 DLS에 의해 얻을 수 있는데, 그 이유는 이들 두 개의 방법이 모두 미셀 크기의 변화를 탐지하기 때문이다. 약물의 존재는 대개 상기와 같은 미셀 크기의 증가와 관련이 있다. 미셀 코어 내부의 약물의 위치는 실험들을 급냉시킴으로써 입증될 수 있다. 예를 들어, DOX의 수용성 급냉제인 요오드(I)는 미셀-혼입된 약물의 형광성에는 영향을 미치지 않지만 유리 약물의 형광성은 소멸시킨다. 이러한 실험들은 DOX가 동결 건조 및 물에 재 조성된 후에 PEO-PBLA 중에 유지됨을 입증하였다. DOX의 경우에, 미셀 코어 중의 약물의 자기 회합은 또한 상기 약물의 형광 강도를 감소시킨다. 최근에, 중합체성 미셀로부터의 암포테리신 B의 유지 및 느린 방출이 PEO-PBLA 미셀 내로의 혼입 후에 그의 용혈 활성의 감소를 측정함으로써 간접적으로 확인되었다.
5. 약학적 용도
본 발명의 중합체성 미셀 조성물은 다양한 약학 분야, 예를 들어 경구 전달, 서방성 및 부위 특이적인 약물 표적화에 사용하기 적합하다. 바람직하게는, 본 발명의 미셀을 수 불용성 약물의 운반에 사용한다.
하기 실시예는 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
물질
상업적인 용매들을 모퀸 사이언티픽(Moquin Scientific, Terrebonne, Quebec)으로부터 구입하였으며, 시약들은 알드리치(Aldrich, Milwaukee, WI)로부터 구입하였다. N-비닐-2-피롤리돈(VP), 2-이소프로폭시에탄올, 무기 오일 중의 수소화 칼륨(KH) 35 중량% 및 18-크라운-6을 추가의 정제 없이 사용하였다. D,L-락타이드를 60 ℃에서 무수 에틸 아세테이트로부터 3 회 재 결정시키고 이어서 실온에서 감압 하에 P2O5상에서 24 시간 동안 건조시켰다. 테트라하이드로푸란(THF)을 환류시키고 사용 직전에 무수 아르곤 분위기 하에서 나트륨 및 벤조페논 상에서 증류시켰다. 1,1'-아조비스(사이클로헥산-카보니트릴)(ACCN)을 에탄올 용액으로부터 수 중에 침전시켜 정제하고 진공 하에서 4 일간 건조시켰다. 세파로스 2B를 시그마(Sigma, Saint Louis, MO)로부터 수득하고 사용 전에 물로 평형화시켰다. 미셀 제조에 사용된 투석 백은 스펙트라/포어 멤브레인(Spectra/Por Membranes, Rancho Dominguez, CA), MWCO 6000-8000이었다. 모든 반응을 미리 화염처리하고 고무 격막이 장착되어 있는 환저 플라스크에서 무수 아르곤 분위기 하에 수행하였다.
분자량을 밀레니엄 소프트웨어 프로그램을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC, 워터스 모델 600, Milford, MA)에 의해 측정하였다. 3 개의 스타이라겔(Styragel) 컬럼(Waters, HR1, HR3, HR4, 4.6 x 300 ㎜)과 차동 굴절계 검출기(Waters 2410)를 사용하였다. 이동 상은 CHCl3(30 ℃ 및 1 ㎖/분)이었다. 컬럼 눈금화를 폴리스티렌 표준(Aldrich, Milwaukee, WI)을 사용하여 수행하였다.1H 및13C NMR 스펙트럼을 각각의 배리안(Varian) 300 및 브룩커(Brucker) AMX 600 분광계 상에 이중 클로로포름 중에서 기록하였다.
임계 회합 농도(CAC)를 정상상태의 파이렌 형광 방법에 의해 측정하였다. 앞서 파이렌 수용액 중의 증가된 농도의 양쪽성 중합체의 경우에 파이렌의 여기 스펙트럼에서 (0,0) 밴드가 333에서 338.5 ㎚로 이동함이 입증되었다. 이러한 변화는 I338/I333강도 비에 의해 측정 시 파이렌 분자가 수 환경에서 소수성 미셀 코어로 이동함을 수반하며 이를 사용하여 겉보기 CAC를 추정할 수 있다. 중합체 농도는 변하지만 각각 10-7M의 파이렌을 함유하는 다수의 중합체 수용액들을 제조하고 4 ℃에서 암실에서 밤새 교반하였다. 정상 상태의 형광 스펙트럼을 세리에 2 아민코 보우만(Serie 2 Aminco Bowman) 형광계(Spectronics Instruments Inc., Rochester, NY)를 사용하여 20 ℃에서 교반 5 분 후에 측정하였다(λem=390 ㎚). 미셀 크기를 단정상 및 차동 크기 분포 프로세서(SDP) 강도 분석(N4Plus, Coulter Electronics, Hialeah, FL)을 사용하여 동력학적 레이저 산란(DLS)에 의해 20 ℃에서 물 및 PBS 중에서 측정하였다.
PVP-OH의 제조
하이드록시-종결된 PVP(PVP-OH)를 쇄 전달제로서 2-이소프로폭시에탄올을 사용하여 라디칼 중합에 의해 제조하였다. VP(5 ㎖, 47 밀리몰) 및 ACCN(0.11 g, 0.45 밀리몰)을 60 내지 300 ㎖의 2-이소프로폭시에탄올에 용해시켰다. 상기 용액들을 아르곤으로 탈기시켰다. 중합을 80 ℃에서 무수 아르곤 분위기 하에 교반하면서 24 시간 동안 수행하였다. 2-이소프로폭시에탄올을 증발시킨 후에, 중합체를 과잉의 디에틸 에테르로 침전시켰다. 그렇게 수득된 백색 분말을 최소량의 CH2Cl2에 용해시켜 3 회 정제하고 디에틸 에테르로부터 재 침전시키고 최종적으로 진공에서 건조시켰다.
PVP-OH의 특성화
1H NMR δ(ppm): 1.15(m, CH3), 3.5-4(넓은 신호, CHPVP)
13C NMR δ(ppm): 175(C=O PVP), 63.04(CH2OH)
[표 1]
PVP 평균 분자량 | ||||
PVP-OH 배치# | 용매/VP(부피비) | Mw | Mn | Mw/Mn |
1 | 12 | 8516 | 4731 | 1.8 |
2 | 30 | 5726 | 4090 | 1.4 |
3 | 30 | 7163 | 3964 | 1.8 |
4 | 40 | 5900 | 3278 | 1.8 |
5 | 60 | 4585 | 2413 | 1.9 |
PVP-OH의 평균 분자량을 표 1에 나타낸다. 용매/VP 부피비가 증가할 때 분자량이 감소함을 알 수 있다.
블록 공중합체 PVP-PDLLA의 제조
블록 공중합체를 음이온 고리-개방 중합에 의해 수득하였다.
KH(0.567 g, 14 밀리몰)를 아르곤 퍼징 하에 환저 플라스크에 넣었다. 무수 THF를 이중 팁의 바늘을 통해 가하고, 생성된 분산액을 간단히 교반하고 이어서 상기 THF를 제거하였다. THF 30 ㎖을 상기 플라스크에 가하고 분산액을 0 ℃로 냉각시켰다. 60 ℃에서 P2O5상에서 24 시간 동안 미리 건조시킨 PVP-OH(1.5 g)를 60 ℃에서 THF 30 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 이중 팁의 바늘을 사용하여 교반된 분산액에 가하고 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 가온시킨 후에, 교반을 4 시간 동안 유지시켰다. 상기 분산액을 또 다른 플라스크로 옮기고 18-크라운-6(0.085 g, 0.32 밀리몰)을 실온에서 가하고 30 분간 교반하였다. D,L-락타이드의 중합을 THF 20 ㎖에 용해시킨 D,L-락타이드(1.5 g, 10 밀리몰)를 신속히 도입시킴으로써 개시시켰다. 16 시간 후에, 아세트산 1 ㎖ 및 물 5 ㎖을 가하여 중합을 종료시켰다. 중합체 용액을 4 ℃에서 24 시간 동안 물에 투석시켜 미셀을 제조하였다. 투석 후에, 용액을 40790 x g에서 30 분간 원심분리시켜 임의의 폴리(D,L-락타이드)(PDLLA) 공중합체를 제거하였다. 상등액을 동결시키고 동결 건조 시스템(Labconco, model 77535, Kansas City, Missouri)에서 동결건조시켰다. 상기 동결 건조된 분말을 물에 재 용해시키고 유리 PVP-OH를 세파로스 2B 컬럼(Pharmacia, 1 x 40 ㎝)에 통과시켜 제거하였다. 미셀 용액을 동결시키고, 2 일간 동결건조시키고, 사용 시까지 -20 ℃에서 보관하였다.
PVP-PDLLA의 특성화
1H NMR δ(ppm): 5.2(m, CHPDLLA), 3.5-4(넓은 신호, CHPVP)
13C NMR δ(ppm): 175(C=O PVP), 169(C=O PDLLA), 69.8(CH-CH3PDLLA), 17.2(CH-CH3PDLLA)
PVP-PDLLA 및 중합체성 미셀의 특성화 | ||||||||
PVP-OH 배치# | PVP-PLA 배치# | PVP:PLA(중량%)a | Mw | Mn | Mw/Mn | 수중 미셀크기b(㎚) | PBS 중 미셀크기b(㎚) | CAC(㎎/ℓ) |
1 | 1a | 59:41 | 15151 | 7955 | 1.9 | 56±24 | 44±21 | 10.2 |
2 | 2a | 74:26 | 8500 | 5500 | 1.5 | 54±24 | 59±25 | 3.4 |
3 | 3a | 60:40 | 8985 | 6576 | 1.3 | 106±45 | 95±37 | 2 |
3 | 3b | 33:67 | 14500 | 12084 | 1.2 | 168±71 | 160±64 | 2.6 |
3 | 3c | 88:12 | 6700 | 4500 | 1.4 | 74±31 | 92±41 | 22.4 |
4 | 4a | 60:40 | 7134 | 5488 | 1.3 | 51±22 | 48±19 | 1.9 |
4 | 4b | 64:36 | 7920 | 5100 | 1.5 | 50±22 | 68±31 | 2.5 |
5 | 5a | 65:35 | 5737 | 3685 | 1.5 | 48±21 | 58±23 | 4.3 |
a: GPC에 의해 측정; b: 단정상 분석으로부터 |
가변적인 조성을 갖는 다수의 PVP-PDLLA 블록 공중합체들을 합성하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 미셀의 평균 크기는 44 내지 168 ㎚이며, CAC는 낮았다. 최단 PLA 구획을 갖는 샘플 3a는 최고의 CAC를 제공하였다. 그러나 크기 분포는 SDP 분석에 의해 밝혀진 바와 같이 단정상이 아니었다(표 3).
PVP-PDLLA 미셀의 크기 분포, SDP 강도 분석 | ||||
PVP-PDLLA 배치# SDP 피크 양 | 물 | PBS | ||
SDP 피크 평균(㎚) | SDP 피크 양 | SDP 피크 평균(㎚) | ||
1a | 85% | 62±29 | 63% | 41±13 |
15% | 419±133 | 34% | 290±60 | |
2a | 50% | 29±6 | 56% | 124±51 |
50% | 199±54 | 44% | 36±12 | |
3a | 60% | 106±22 | 82% | 154±69 |
30% | 328±111 | 18% | 38±12 | |
3b | 63% | 319±46 | 96% | 243±138 |
37% | 100±15 | 4% | 40±13 | |
3c | 69% | 129±44 | 59% | 326±59 |
31% | 34±7 | 41% | 78±28 | |
4a | 72% | 48±26 | 52% | 37±11 |
28% | 158±51 | 48% | 89±21 | |
4b | 64% | 39±23 | 86% | 119±37 |
36% | 248±88 | 14% | 26±8 | |
5a | 55% | 36±10 | 62% | 106±36 |
45% | 109±46 | 38% | 36±11 |
표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 샘플들은 이정상 분포를 갖는 미셀을 제공하였으며, 작은 입자들의 크기는 26 내지 124 ㎚이었고, 보다 큰 응집체의 크기는 106 내지 419 ㎚이었다.
약물 포착 효율을 조사하기 위해서, 인도메타신을 표 4에 나타낸 바와 같이 PVP-PDLLA 및 PEG-PDLLA 미셀에 포착시켰다.
중합체성 미셀 중의 인도메타신의 혼입 | ||||
초기 약물 장진율(%) | PEG-PDLA(63:37 중량%) | PVP-PDLLA(60:-40 중량%) | ||
최종 약물 장진율(%) | 포착 효율(%) | 최종 약물 장진율(%) | 포착 효율(%) | |
10 | 3±1.0 | 30±10 | 2±0.5 | 20±5 |
20 | 5±1.2 | 25±6 | 7±3.1 | 35±16 |
30 | 10±0.9 | 33±3 | 12±1.8 | 40±6 |
40 | 12±1.2 | 30±3 | 18±1.2 | 45±3 |
50 | 12±1.0 | 24±2 | 22±2.0 | 44±4 |
PGE-PDLLA(63:37 중량%) Mn=7900, 평균 직경(단정상 분석)=110±42 ㎚PVP-PDLLA(60:40 중량%) Mn=6600, 평균 직경(단정상 분석)=106±45 ㎚인용된 데이터는 3 개 측정치의 평균 ± 표준 편차이다. |
약물 및 공중합체를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 암실에서 물에 대해 24 시간 동안 투석시켰다. 용액들을 0.22 ㎛ 기공-크기 필터를 통해 여과시키고 동결 건조시켰다. 인도메타신 장진율을 휴렛 팩카드 8452A 다이오드 배열 분광광도계(Boise, ID)를 사용하여 320 ㎚에서의 DMF 중의 미셀 용액의 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다.
PVP-PDLLA 및 PEG-PDLLA 미셀의 인도메타신 포착 효율은 낮은 약물 수준에서 유사하였다. 약물 장진율이 증가함에 따라, PVP-PDLLA 미셀의 포착 효율은 PEG-PDLLA 미셀의 효율보다 우수하였다(공중합체들이 동일한 분자량을 갖는 것으로 간주하였다). 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 낮은 약물 비에서 약물은 먼저 코어 중에 혼입되고, 이어서 보다 높은 비에서 PVP 친수성 쉘 내로 혼입되는 것으로여겨진다.
Claims (22)
- 친수성 쉘에 의해 둘러싸인 소수성 코어를 포함하고 이때 상기 친수성 쉘이 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)인 미셀 형성 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 치료제를 또한 포함하고, 이때 상기 치료제가 미셀 내에 함유되는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 소수성 코어가 폴리(D,L-젖산)인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 소수성 코어가 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르; 폴리무수물; 티로신 유도된 슈도-폴리(아미노산); 폴리포스파젠; 폴리(알킬아크릴레이트); 폴리(β-벤질-L-아스파테이트) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리(글리콜산), 폴리(젖산), 폴리(D-젖산), 폴리(D,L-젖산), 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 폴리카프로락톤 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 소수성 코어가 폴리(D,L-젖산)인 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 소수성 코어가 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르; 폴리무수물; 티로신 유도된 슈도-폴리(아미노산); 폴리포스파젠; 폴리(알킬아크릴레이트); 폴리(β-벤질-L-아스파테이트) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리(글리콜산), 폴리(젖산), 폴리(D-젖산), 폴리(D,L-젖산), 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 폴리카프로락톤 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 치료제가 항종양 화합물인 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 항종양 화합물이 하나 이상의 프탈로시아닌 화합물, 안트라사이클린 화합물, 대사길항 물질, 알킬화제 및 탁산 중에서 선택되는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 프탈로시아닌 화합물이 알루미늄 클로라이드 프탈로시아닌인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 안트라사이클린 화합물이 독소루비신인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 대사길항 물질이 메토트렉세이트, 미토마이신 및 5-플루오로우라실 중에서 선택되는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 알킬화제가 카르무스틴인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 탁산이 패클리탁셀인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 대사길항 물질이 메토트렉세이트, 미토마이신 및 5-플루오로우라실 중에서 선택되는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 치료제가 소수성 항생제, 소수성 항진균제, 면역조절제, 항바이러스 약물 및 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 소염 약물 중에서 선택되는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 치료제가 게놈 단편을 포함하는 조성물.
- 유효량의 치료제가 중합체성 미셀 내에 포착되어 있는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 치료제가 투석, 수중 유적형 과정, 수중 약물/중합체 고체 분산액의 용해 또는 약물과 미셀의 단순한 평형에 의해 중합체성 미셀 내에 포착되는 조성물.
- 제 2 항의 미셀 형성 조성물을 제공하고, 상기 미셀 형성 조성물을 상기가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 치료제를 투여하는 방법.
- 치료제를 미셀 형성 조성물 내에 캡슐화시킴을 포함하는, 상기 치료제의 보호 방법.
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