PT1296647E - Composições de micelas poliméricas - Google Patents
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Description
ΡΕ1296647 1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES DE MICELAS POLIMERICAS"
1. AREA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições compreendendo micelas poliméricas que são úteis para administração de agentes terapêuticos, incluindo, mas não limitados a fármacos anticancerigenos.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um dos principais obstáculos associados à utilização de agentes quimioterapêuticos é a falta de selec-tividade para células cancerosas. Esta falta de selec-tividade foi associada aos efeitos secundários tóxicos da utilização desses agentes devida à sua administração tanto a células normais como anormais. A falta de selectividade de fármacos em relação a células alvo é também um problema no tratamento de uma variedade de doenças para além do cancro. Muitos esforços de investigação têm-se centrado no desenvolvimento de transportadores para fármacos que podem administrar selectivamente o fármaco a células alvo. Por exemplo, para melhorar a administração especifica de fármacos com baixo índice terapêutico, foram estudados vários transportadores de fármacos tais como lipossomas, 2 ΡΕ1296647 micropartículas, nano-associaçoes e conjugados fármaco-polímero.
Dos dispositivos direccionantes estudados os li-possomas (vesículas fosfolipídicas) têm atraído considerável atenção. A sua eficácia direccionante está, contudo, limitada por rápida captura por células retículoendoteliais (RE) do fígado e baço, instabilidade no plasma, capacidade limitada de extravasamento devido ao tamanho, problemas técnicos com a sua produção e susceptibilidade à oxidação. Foram encontradas soluções para problemas individuais, mas soluções para mais do que um problema raramente foram combinadas numa única composição. Por exemplo, se o reconhecimento por células de RE for reduzido e a estabilidade melhorada, é difícil obter lipossomas estáveis com um diâmetro inferior a 50 nm.
As micelas poliméricas foram primeiro propostas como transportadores de fármacos por Bader, H. et ai. em 1984. Angew. Makromol. Chem. 123/124 (1984) 457-485. As micelas poliméricas foram objecto de atenção científica crescente e emergiram como um transportador potencial para fármacos com fraca solubilidade em água porque podem solubilizar esses fármacos no seu núcleo interno e oferecem características atraentes tais como um tamanho genericamente pequeno (<100 nm) e uma propensão para evadir a captura pelo sistema reticuloendotelial (RES).
As micelas são frequentemente comparadas com 3 ΡΕ1296647 transportadores de ocorrência natural tais como virus ou lipoproteínas. Todos estes três transportadores apresentam uma estrutura semelhante em núcleo e camada que permite que os seus conteúdos fiquem proteqidos durante o transporte até à célula alvo, quer seja ADN para vírus ou fármacos insolúveis em água para lipoproteínas e micelas.
As lipoproteínas foram propostas como um transportador para o direccionamento de compostos antitumorais a células cancerosas porque os tumores exprimem uma necessidade acrescida de lipoproteínas de baixa densidade. A eficácia das lipoproteínas como transportadores foi questionada, contudo, sobretudo porque as lipoproteínas incorporadas em fármacos também seriam reconhecidas por células saudáveis e porque teriam de competir com lipoproteínas naturais pelos sítios receptores em tumores. Inversamente, os transportadores virais são sobretudos utilizados para a administração de material genético e podem ter utilização óptima em aplicações que não requerem a aplicação repetida do transportador de administração, uma vez que é provável que induzam uma resposta imune.
As micelas poliméricas parecem ser um dos transportadores mais vantajosos para a administração de fármacos insolúveis em água. As micelas poliméricas são caracte-rizadas por uma estrutura em núcleo e camada. A investigação farmacêutica sobre micelas poliméricas tem-se focado sobretudo em copolímeros com uma estrutura de diblocos A-B com A, as unidades de camada hidrófilas e B os polímeros 4 ΡΕ1296647 hidrófobos do núcleo, respectivamente. Os copolímeros de multiblocos tais como poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno) (PEO-PPO-PEO) (A-B-A) também se podem auto-organizar em micelas, e foram descritos como potenciais transportadores de fármacos. Kabanov, A. V. et al. , FEBS Lett. 258 (1989) 343-345. 0 núcleo hidrófobo que geralmente consiste num polimero biodegradável tal como poli(β-benzil-L-aspartato) (PBLA), poli(ácido DL-láctico) (PDLLA) ou poli (ε-caprolactona) (PCL), serve como um reservatório para um fármaco insolúvel, protegendo-o do contacto com o ambiente aquoso. 0 núcleo também pode consistir num polimero solúvel em água, tal como poli(ácido aspártico) (P(Asp)), que é tornado hidrófobo pela conjugação quimica de um fármaco hidrófobo, ou é formado através da associação de dois polianiões carregados com cargas opostas (micelas de complexos poliiónicos). Vários estudos descrevem a utilização de polímeros não ou fracamente biodegradáveis tais como poliestireno (Pst) ou poli(metacrilato de metilo) (PMMA) como constituintes do núcleo interno. Ver, e.g., Zhao, C.L. et al., Langmuir 6 (1990) 514-516; Zhang, L. et al., Science 268 (1995) 1728-1731 e Inoue, T. et al., J. Controlled Release 51 (1998) 221-229. Para serem considerados como transportadores de fármacos clinicamente relevantes, os polímeros não biodegradáveis têm de ser não tóxicos e ter um peso molecular suficientemente baixo para serem excretados pela via renal. O núcleo interno hidrófobo também pode consistir numa cadeia pequena altamente hidrófoba tal como uma cadeia alquilo ou um diacil lípido 5 ΡΕ1296647 tal como diestearoíl fosfatidil etanolamina (DSPE). A cadeia hidrófoba pode estar ligada a uma extremidade de um polímero, ou distribuída aleatoriamente no seio da estrutura polimérica. A camada é responsável pela estabilização das micelas e interacções com proteínas plasmáticas e membranas celulares. Normalmente consiste em cadeias de polímeros hidrófilos, não biodegradáveis e biocompatíveis tais como PEO. A biodistribuição do transportador é sobretudo ditada pela natureza da camada hidrófila. Outros polímeros tais como poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPA) e poli(ácido alquilacrílico) conferem sensibilidade à temperatura ou ao pH às micelas, e podem eventualmente ser utilizados para conferir propriedades bioadesivas. Também são conhecidas micelas que apresentam grupos funcionais à sua superfície para conjugação com uma unidade direccionante. Ver, e.g., Scholz, C. et al., Macromolecules 28 (1995) 7295-7297. A poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) é um polímero anfifílico bem conhecido, solúvel em água e biocompatível com o grupo lactama altamente polar rodeado por grupos metileno apoiares no esqueleto e um grupo metino no anel. A PVP é convencionalmente utilizada como estabilizador estereoquímico para a síntese de latexes de poliestireno. Ver, e.g., Gabaston, L. I. et al., Macromolecules 31 (1998) 2883-2888; Rutt, J. S. et al., J. Polym. Sei.: Par t A: Polym. Chem., 3 2 (1994) 2505-2515. A PVP também pode ser utilizada como crioprotector e lioprotector. Ver, e.g. 6 ΡΕ1296647
Skaer, Η. B. et al. , J. Microsc. 110 (1977) 257-270;
Townsend, M. W. et al. , J. Parenter. Sei. Technol. , 42 (1988) 190-199.
Em comparação com PEG, a PVP é notável pela diversidade de interaeções que apresenta para cossolutos não iónicos e iónicos. Ver, Molyneux, P., Proc. Int. Symp. Povidone (1983) 1-19. A ligação tem lugar mais acentua- damente com moléculas que têm cadeias alquilo longas ou unidades aromáticas. Analogamente ao PEG, a PVP também pode aumentar o tempo de circulação in vivo de transportadores coloidais e péptidos/proteinas. Ver, e.g., Kamada, H. et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 (1999) 448-453;
Torchilin, V. P., J. Microencapsulation 15 (1998) 1-19 .
Além disso demonstrou-se que nanopartículas contendo polímeros de diblocos de poli (ácido D,L-láctico) e poli-(etileno glicol) (PEG) se agregam após liofilização. Ver, De Jaeghere, F. et al., Pharm. Res. 16 (1999) 859-866. Este problema foi ultrapassado pela utilização de um liopro-tector. Este problema poderia ser evitado pela utilização de PVP uma vez que a PVP é ela próprio um lioprotector. A N-vinil pirrolidona (VP) pode ser copolimeri-zada com uma grande variedade de monómeros vinílicos. Com monómeros electronegativos, formas copolímeros alternantes, enquanto que com acrilatos, forma copolímeros aleatórios. Por exemplo, foi preparado um copolímero enxertado constituído por poli(L-lactido) (PLLA) e PVP. Ver, Eguiburu, J. L. et al., J. San Roman, Polymer 37 (1996) 7 ΡΕ1296647 3615-3622. Neste estudo, um macromonómero de PLLA foi copo-limerizado com VP, mas a formação de micelas poliméricas não foi avaliada. 0 EP 0 795 561 AI descreve um derivado novo de um composto de antraciclina e uma preparação farmacêutica de complexo de copolímero de blocos e fármaco e o seu derivado . 0 WO 97/10849 descreve um sistema de administração de fármacos micelar compreendendo um copolímero de blocos tendo blocos hidrófobos e hidrófilos; em que o bloco hidrófobo é um polímero hidrófobo biodegradável seleccio-nado do grupo que consiste em polilactido, poliglicolido, poli(lactido glicolido), policaprolactona e seus derivados; e o polímero hidrófilo é poli(óxido de alcileno). Um fármaco hidrófobo pode ser prontamente incorporado na micela por utilização de um método simples para se obter uma composição de fármaco terapeuticamente eficaz.
Jones M.-C. et al., "Polymeric Micelles - A New Generation of Colloidal Drug Carriers", European Journal of Pharmaceutics and Bio-Pharmaceutics, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, NL Vol. 48 N° 2, 1 September 1999 (1999-09-01), páginas 101-111, ISSN:0939-6911 relaciona-se com micelas poliméricas como transportadores coloidais novos e promissores para o direccionamento de fármacos fracamente solúveis em água e anfifílicos. As micelas poliméricas são consideravelmente mais estáveis do ΡΕ1296647 que micelas tensoactivas e podem solubilizar quantidades substanciais de compostos hidrófobos no seu núcleo interno. Devido à sua camada hidrófila e tamanho pequeno por vezes apresentam tempos de circulação prolongados in vivo e podem acumular tecidos tumorais.
Kassem, Μ. A. et al., "Effect of Bile Salt-Poly(Vinylpyrrolidone) Complexes on the Dissolution Rate of Diethyl-stilbestrol and Digoxin", Pharmazie (1982), 37(9), 280-1 relaciona-se com estádios micelares primários de sistemas de ácidos biliares, podendo a adição de polivi-nilpirrolidona potenciar ou suprimir a taxa de dissolução de fármacos. A EP 1 127 570 relaciona-se com um processo de produção de uma micela polimérica que é estável e tem um teor elevado de fármaco e com uma composição contendo essas micelas poliméricas. É descrito um processo de produção de uma micela polimérica, compreendendo os passos de dissolução de um fármaco e um copolímero especifico num solvente orgânico não miscivel em água para preparar uma solução, mistura da solução resultante com água para formar uma emulsão de tipo óleo-água e depois volatilização lenta do solvente orgânico da solução, e uma composição de micelas poliméricas carregadas com um fármaco fracamente solúvel em água, que pode ser obtida pelo processo de produção acima referido. O WO 01/87227 relaciona-se com micelas polimé- 9 ΡΕ1296647 ricas que são sensíveis ao pH e/ou temperatura e que são utilizadas para aumentar a potência de agentes terapêuticos incluindo fármacos antitumorais.
Até agora, a maioria dos estudos que tratam da preparação de micelas poliméricas biodegradáveis têm sido focados na utilização de PEG para a formação da camada hidrófila. Ver, e.g., X. Zhang, X. et al., Inter. J. Pharm. 132 (1996) 195-206; Yokoyama, M. et al., J. Control. Release 55 (1998) 219-229 e Allen, C. et al., J. Control. Release 63 (2000) 275-286.
Permanece portanto a necessidade de novos sistemas micelares poliméricos biocompatíveis e biodegradáveis que não contenham PEG, mas que possam apresentar boas propriedades de solubilização e proporcionar vários sítios de ligação para uma variedade de fármacos. Devem também ser rapidamente redispersados ou redissolvidos na sequência da adição de água è forma liofilizada. A presente invenção proporciona esse sistema constituído por diblocos de PVP-Poli(D,L-lactido)(PDLLA).
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição para formação de micelas, compreendendo: um núcleo hidrófobo rodeado por uma camada hidrófila, 10 ΡΕ1296647 em que o núcleo hidrófobo é poli(D,L-lactido) e a referida camada hidrófila é poli(N-vinil-2-pirro-lidona); e um agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico está fisicamente retido no seio da referida micela; sendo a referida composição prontamente redispersada ou redissolvida na sequência da adição de uma solução aquosa a uma forma liofilizada da composição para formação de micelas.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização da composição para formação de micelas para o fabrico de um medicamento para administração de um agente terapêutico a um indivíduo dele necessitado.
Estas e outras características e vantagens da invenção serão mais prontamente compreendidas pelas pessoas com conhecimentos correntes da matéria a partir da leitura da descrição pormenorizada seguinte.
4. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição coloidal consistindo em micelas poliméricas que podem ser utilizadas para administrar agentes terapêuticos que têm 11 ΡΕ1296647 fraca solubilidade em água e/ou uma afinidade especifica para a camada hidrófila. As micelas poliméricas são caracterizadas por uma estrutura de núcleo e camada, em que um núcleo hidrófobo está rodeado por uma camada hidrófila de poli(N-vinil-2-pirrolidona). 0 polímero hidrófilo da presente invenção é poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP). A unidade hidrófoba constitui o núcleo da micela. A unidade hidrófoba pode ser seleccionada de poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido D,L-láctico), copolímeros de lactido/glicolido, policaprolactona e os seus derivados; poliortoésteres e os seus derivados; polianidridos e os seus derivados; pseudo-poli(aminoácidos) derivados de tirosina e os seus derivados; polifosfazenos e os seus derivados; poli(β-benzil-L-aspartato) e os seus derivados e as suas associações. Uma unidade hidrófoba preferida é de poli(D,L-lactido) (PDLLA). 0 PDLLA está presente numa concentração que varia entre cerca de 10% e cerca de 50% (p/p). 4.1 Formação de Micelas A formação de micelas ocorre como resultado de duas forças. Uma é uma força atractiva que conduz à associação de moléculas, enquanto que a outra é uma força repulsiva que impede o crescimento ilimitado das micelas numa fase macroscópica distinta. Os copolímeros anfifílicos 12 ΡΕ1296647 auto-associam-se quando colocados num solvente que é selectivo para o polímero hidrófilo ou hidrófobo. 0 processo de micelização dos copolímeros anfifílicos é semelhante aos dos tensoactivos de baixo peso molecular. A concentrações muito baixas, os polímeros só existem como cadeias simples. À medida que a concentração aumenta para atingir um valor critico chamado a concentração de associação critica ("CAC"), as cadeias de polímero começam a associar-se para formar micelas de tal modo que a parte hidrófoba do copolímero vai evitar o contacto com o meio aquoso em que o polímero está diluído. Na CAC, uma quantidade importante de solvente pode ser encontrada dentro do núcleo da micela, e as micelas são descritas como agregados soltos que apresentam tamanho maior do que as micelas formadas às concentrações mais altas. A essas concentrações, o equilíbrio vai favorecer a formação de micelas, as micelas vão adoptar a sua configuração com estado de energia mais baixo e o solvente remanescente vai ser gradualmente libertado do núcleo hidrófilo resultando num decréscimo do tamanho das micelas. Os copolímeros anfifílicos usualmente apresentam uma CAC que é muito mais baixa do que a de tensoactivos de baixo peso molecular. Por exemplo, as CAC de PEO-PBLA e PNIPA-PSt estão entre 0,0005-0,002%. Alguns copolímeros anfifílicos, contudo, apresentam uma CAC muito mais alta, atingindo até 0,01-10% no caso de poloxâmeros. Os copolímeros anfifílicos com CAC elevada podem não ser adequados como dispositivos direccionantes de fármacos uma vez que são instáveis num ambiente aquoso e são facilmente dissociados por diluição. 13 ΡΕ1296647 A micelização de copolímeros anfifílicos pode resultar em dois tipos diferentes de micelas dependente de se a cadeia hidrófoba está aleatoriamente ligada ao polímero hidrófilo ou enxertada numa extremidade da cadeia hidrófila. As micelas formadas a partir de polímeros modificados aleatoriamente são geralmente menores do gue polímeros modificados na extremidade. 0 tamanho micelar é determinado sobretudo pelas forças hidrófobas que sequestram as cadeias hidrófobas no núcleo, e pela repulsão de volume excluído entre as cadeias que limita o seu tamanho. A diferença no balanço destas duas forças em copolímeros aleatórios e modificados na extremidade pode explicar o seu tamanho diferente. Quando grupos hidrófobos terminais se associam para formar micelas, os agregados de água imobilizados em torno dos segmentos hidrófobos são excluídos do núcleo e não existe interacção directa entre o núcleo e a camada hidrófila, que permanece como cadeias lineares móveis na estrutura micelar. Os polímeros modificados aleatoriamente, contudo, associam-se de tal modo que as partes hidrofóbica e hidrófila do polímero ficam entre-cruzadas permitindo um possível contacto entre o núcleo e o meio aquoso. Esta é uma questão importante, uma vez que os núcleos hidrófobos expostos podem resultar em agregação secundária de micelas poliméricas. A agregação secundária também foi proposta como uma hipótese para explicar a presença de partículas grandes (>100 nm) em sistemas mice-lares de PEOP-P(Asp)tendo doxorrubicina (DOX) conjugada. 14 ΡΕ1296647 4.2 Determinação da Concentração de Associação Critica (CAC) A difusão de radiação é amplamente utilizada para a determinação do peso molecular e número de agregação de micelas. 0 inicio da micelização pode, contudo, ser detectado só se a CAC estiver dentro da sensibilidade do método de difusão. Este raramente é o caso para polímeros em água. Pode ser utilizada a cromatografia de permeação em gel (GPC) em condições aquosas uma vez que as cadeias individuais e as fracções micelares de copolímeros apresentam diferentes volumes de eluição. Também é possível determinar simultaneamente por GPC o peso molecular das micelas e o seu número de agregação. É importante que a integridade das micelas poliméricas seja mantida durante a sua eluição através da coluna de exclusão de tamanhos. A adsorção do polímero à coluna também pode representar um problema, especialmente a concentrações próximas da CAC em que as micelas consistem em agregados soltos grandes.
Um método preferido para determinação da CAC envolve a utilização de sondas fluorescentes, entre as quais é amplamente utilizado pireno. 0 pireno é um hidro-carboneto aromático condensado que é altamente hidrófobo e sensível à polaridade do ambiente circundante. Abaixo da CAC, o pireno é solubilizado em água, um meio de alta polaridade. Quando se formam micelas, o pireno é partilhado preferencialmente para o domínio hidrófobo proporcionado pelo núcleo micelar, e por isso experimenta um ambiente não 15 ΡΕ1296647 polar. Consequentemente, observam-se numerosas alterações tais como um aumento da intensidade de fluorescência, uma alteração da estrutura fina vibracional do espectro de emissão, e uma desvio para o vermelho da banda (0,0) no espectro de excitação. A CAC aparente pode ser obtida a partir do traçado do gráfico da fluorescência de pireno, a razão I1/I3 do espectro de emissão ou a razão I338/I333 do espectro de excitação em função da concentração. Uma alteração principal no declive indica o inicio da micelização. A razão I1/I3 é a razão de intensidades entre o primeiro e o terceiro picos de emissão de energia mais elevada e é medida a um comprimento de onda de excitação constante e comprimentos de onda de emissão variáveis correspondentes a li e I3. A CAC determinada com técnicas de fluorescência precisa de ser cuidadosamente interpretada por duas razões. Em primeiro lugar, a concentração do pireno deve ser mantida extremamente baixa (10“7 M), de modo que uma alteração no declive possa ser detectada com exactidão à medida que ocorre a micelização. Em segundo lugar, uma alteração gradual do espectro de fluorescência pode por vezes ser atribuida à presença de impurezas hidrófobas ou associação da sonda a cadeias poliméricas individuais ou agregados pré-micelares. As alterações da anisotropia de sondas fluorescentes foram associadas ao início da micelização.
As micelas poliméricas como as das composições da invenção são caracterizadas pelo seu tamanho pequeno (10-100 nm) . Para além de ser necessário para extravasamento 16 ΡΕ1296647 dos materiais transportadores, este tamanho pequeno permite que a esterilização da composição seja efectuada simplesmente por filtração, e minimiza os riscos de embolia em capilares. Esta não é a situação encontrada com transportadores maiores de fármacos. 0 tamanho micelar depende de vários factores incluindo o peso molecular do copolimero, a proporção relativa de cadeias hidrófilas e hidrófobas e o número de agregação. 0 tamanho das micelas preparadas por diálise pode ser afectado pelo solvente orgânico utilizado para dissolver o polímero. 0 diâmetro micelar e a polidispersidade de tamanho podem ser obtidos directamente em água ou num tampão isotónico por difusão de radiação dinâmica (DLS). A DLS também pode fornecer informação sobre a esfericidade de micelas poliméricas. 0 tamanho micelar também pode ser calculado por métodos tais como microscopia de força atómica (AFM), microscopia electrónica de transmissão (TEM) e microscopia electrónica de varrimento (SEM). Estes métodos permitem a caracterização da forma das micelas e dispersidade de tamanho. Os estudos de velocidade de centrifugação são por vezes realizados para avaliar a polidispersidade de micelas poliméricas. 4.3 Incorporação de Agentes Terapêuticos em Micelas Poliméricas 0 carregamento de um agente terapêutico nas 17 ΡΕ1296647 micelas pode ser realizado de acordo com técnicas bem conhecidas por um especialista na matéria. Por exemplo, o carregamento pode ser efectuado por dissolução do composto numa solução contendo micelas pré-formadas, pelo procedimento óleo-em-água ou pelo método de diálise.
Os agentes terapêuticos que podem ser utilizados são quaisquer compostos, incluindo os listados adiante, que podem ficar retidos, de forma estável, em micelas polimé-ricas e ser administrados numa dose terapeuticamente eficaz. Preferencialmente, os agentes terapêuticos utilizados de acordo com a invenção são hidrófobos de modo a serem eficazmente carregados nas micelas. Contudo pode ser possível formar complexos estáveis entre micelas iónicas e compostos hidrófilos com carga oposta tais como oligo-nucleotidos de anti-sentido. Os fármacos adequados incluem compostos antitumorais tais como ftalocianinas (e.g. cloreto de alumínio ftalocianina), antraciclinas (e.g. doxorrubicina (DOX)), antimetabolitos fracamente solúveis (e.g. metotrexato, mitomicina, 5-fluorouracilo) e agentes alquilantes (e.g. carmustina). As micelas também podem conter taxanos tais como paclitaxel. Fármacos adicionais que podem estar contidos em micelas são antibióticos hidrófobos convencionais e agentes antifúngicos tais como anfotericina B, imunomoduladores fracamente solúveis em água tais como ciclosporina, fármacos antivirais fracamente solúveis em água tais como ini-bidores de proteases de VIH e fármacos anti-inflamatórios 18 ΡΕ1296647 esteroidais (e.g. dexametasona), não esteroidais (e.g. indometacina) e fragmentos de genoma fracamente solúveis em água.
Além disso, os fármacos podem ser incorporados nas composições de micelas poliméricas da invenção por meio de conjugação química ou por retenção física através de diálise, técnicas de emulsionação, simples equilíbrio do fármaco e micelas num meio aquoso ou solubilização de uma dispersão sólida de fármaco/polímero em água.
Os compostos hidrófilos tais como proteínas também podem ser incorporados nas composições de micelas poliméricas da invenção. A incorporação dessas espécies hidrófilas pode, contudo, requerer a hidrofobização química da moléculas ou uma afinidade particular para a camada hidrófila. Os compostos poliiónicos podem ser incorporados através da formação de micelas de complexos poliiónicos. A retenção física de fármacos é geralmente realizada por um procedimento de diálise ou de emulsão óleo-em-água. 0 método de diálise consiste em levar o fármaco e copolímero de um solvente em que são ambos solúveis, tais como etanol ou N,N-dimetilformamida, para um solvente que é selectivo apenas para a parte hidrófila do polímero, tal como água. À medida que o bom solvente é substituído pelo selectivo, a porção hidrófoba do polímero associa-se para formar o núcleo micelar incorporando o fármaco insolúvel durante o processo. A remoção completa do solvente orgânico 19 ΡΕ1296647 pode ser feita por prolongamento da diálise durante vários dias. No método da emulsão óleo-em-água, uma solução do fármaco num solvente volátil insolúvel em água, tal como clorofórmio, é adicionada a uma solução aquosa do copo-limero para formar uma emulsão óleo-em-água. 0 conjugado micela-fármaco é formado à medida que o solvente se evapora. A principal vantagem do procedimento de diálise em relação a este último método é que pode ser evitada a utilização de solventes potencialmente tóxicos tais como solventes clorados. 0 procedimento de carregamento do fármaco pode afectar a distribuição de um fármaco no seio da micela. Por exemplo, Cao et al. (Macromolecules 24 (1991) 6300-6305), demonstraram que pireno incorporado em micelas à medida que se formavam não ficava tão bem protegido do ambiente aquoso como o pireno incorporado depois de as micelas se terem formado, embora o primeiro método desse um carregamento três vezes maior do que o segundo método. A eficácia de retenção das micelas poliméricas da invenção depende da quantidade inicial de fármaco adicionado. O exceder da capacidade de carga máxima resulta em precipitação do agente terapêutico, e consequentemente, rendimento mais baixo. Além disso, a eficiência de carregamento do agente terapêutico depende do número de agregação do copolimero. As micelas que apresentam um número de agregação mais alto permitem que seja solubilizada uma quantidade maior de fármaco no seu núcleo interno. 20 ΡΕ1296647 4.4 Exemplos de Micelas Poliméricas Carregadas com Agente Terapêutico
Exemplos comparativos de compostos carregados em micelas poliméricas bem como o correspondente procedimento de carregamento estão apresentados na tabela 1. Crê-se que as composições de micelas poliméricas da invenção são adequadas para utilização como sistemas de administração de uma ampla gama de agentes terapêuticos, incluindo, mas não limitados a fármacos anticancerigenos, ADN de plasmídeos, oligonucleotidos de anti-sentido ou para a administração de agentes de diagnóstico a um orgão especifico do corpo.
Tabela 1
Exemplos comparativos de fármacos e marcadores carregados em micelas poliméricas Fármaco Polímero Modo de Incorporação Tamanho da micela com fármaco (nm) Anfotericina B PEO-PBLA P 26 Oligonucleotido anti-sentido PEO-P(Lys) EA 50 Cisplatina PEO-P(Asp) C 16 Ciclofosfamida PEO-P(Lys) C n.d. Dequalinio PEO-PE P 15 Doxirrubicina (DOX) PEO-P(Asp) C 50 DOX PEO-P(Asp) C 14-131 DOX PEO-P(Asp) C 17-42 DOX PEO-PBLA P 30 DOX PEO-PDLLA P n.d. DOX PEO-PBLA P 37 ΡΕ1296647 21 (continuação)
Exemplos comparativos de fármacos e marcadores carregados em micelas poliméricas Fármaco Polímero Modo de Incorporação Tamanho da micela com fármaco (nm) DOX PEO-P(Asp) P + c n.d. DOX PNIPA-PBMA P n.d. DOX PAA-PMMA P n.d. Gd-DTPA-PE111 In-DTPA-SA PEO-PE P 20 Haliperidol PEO-PPO-PEO P n.d. Haliperidol PEO-PPO-PEO P 15 Indometacina PEO-PBLA P 25-29 Indometacina PEO-PCL P 145-165 Indometacina PEO-PCL P 114-156 Derivado iodo do ácido benzóico PEO-P(Lys) c 80 KRN-5500 PEO-PBLA P PEO-(C16,BLA) 71 PEO-P(Asp,BLA) Paclitaxel PEO-PDLLA P n.d. Paclitaxel LCC P <100 ADN de plasmídeo PEO-P(Lys) EA 140-150 Inibidor de tripsina de soja PEO-PE P 15 Testosterona PEO-PDLLA P n.d. Inibidor de topoisomerase II elipticina PEO-PE P n.d. n.d.: não disponível; P: retenção física; C: ligação química; EA: associação electrostática *Após sonicação de agregados de PEO(Ci5, BLA)
Prova da incorporação de fármaco pode ser obtida por GPC ou DLS uma vez que ambos os métodos detectam alterações do tamanho micelar. A presença de fármacos está normalmente associada a esse aumento de tamanho das mice- 22 ΡΕ1296647 las. A localização do fármaco no seio do núcleo da micela pode ser demonstrada por experiências de desactivação. Por exemplo, iodeto (I) que é um desactivador solúvel em água de DOX, não afecta a fluorescência do fármaco incorporado em micelas mas desactiva a fluorescência do fármaco livre.
Essas experiências mostraram que a DOX estava retido em peo-pbla após liofilização e reconstituição com água. No caso da DOX, a auto-associação do fármaco no núcleo da micela resulta num decréscimo da intensidade de fluorescência do fármaco. Recentemente, a retenção e libertação lenta de anfotericina B a partir de micelas poliméricas foi indirectamente averiguada por determinação do decréscimo da sua actividade hemolitica após incorporação em micelas de PEO-PBLA. 4.5 Aplicações farmacêuticas
As composições de micelas poliméricas da invenção são adequadas para utilização numa variedade de campos farmacêuticos, tais como administração oral, libertação controlada e direccionamento de fármacos para sítios específicos. Preferencialmente, as micelas da invenção são utilizadas no transporte de fármacos insolúveis em água.
5. EXEMPLOS
Materiais
Os solventes comerciais foram adquiridos a Moquin 23 ΡΕ1296647
Scientific (Terrebonne, Quebec) e os reagentes a Aldrich (Milwaukee, WI). N-Vinil-2-pirrolididona (VP), 2-isopro-poxietanol, hidreto de potássio (KH) a 35% em peso em óleo mineral e 18-coroa-6 foram utilizados sem purificação adicional. 0 D,L-lactido foi recristalizado três vezes de acetato de etilo anidro a 60°C e depois seco à temperatura ambiente durante 24 h a pressão reduzida sobre P2O5. O tetrahidrofurano (THF) foi aquecido a refluxo e destilado sobre sódio e benzofenona sob atmosfera de árgon seco imediatamente antes da utilização. O 1,1'-azobis(ciclo-hexano-carbonitrilo) (ACCN) foi purificado por precipitação em água a partir de uma solução de etanol e seco sob vácuo durante 4 dias. A Sepharose 2B foi obtida de Sigma (Saint Louis, MO) e equilibrada com água antes da utilização. Os sacos de diálise utilizados na preparação de micelas eram membranas Spectra/Por (Rancho Dominguez, CA) , MWCO 6000-8000. Todas as reacções foram realizadas em balões de fundo redondo que tinham sido previamente passados à chama, e que estavam equipados com um septo de borracha sob atmosfera de árgon seco.
Os pesos moleculares foram determinados por cromatografia por permeação em gel (GPC, Waters Modelo 600, Milford, MA) com um programa de software Millenium. Utilizou-se três colunas Styragel (Waters, HR1, HR3, HR4, 4,6 x 300 mm) e um detector refractómetro diferencial (Waters 2410). A fase móvel foi CHC13 (30°C e 1 mL/min) . A calibração das colunas foi realizada com padrões de poliestireno (Aldrich, Milwaukee, WI). Os espectros de 1H e - 24 - ΡΕ1296647 13C NMR foram registados em espectrómetros Varian 300 e Brucker AMX 600 em clorofórmio deuterado, respectivamente. A concentração crítica de agregação (CAC) foi determinada por um método de fluorescência com pireno no estado estacionário. Demonstrou-se anteriormente que com concentrações crescentes de polímeros anfifílicos numa solução aquosa de pireno, há um desvio da banda (0,0) de 333 para 338,5 nm no espectro de excitação do pireno. Esta alteração, determinada pela razão de intensidades I338/I333, acompanha a transferência de moléculas de pireno de um ambiente de água para os núcleos micelares hidrófobos e pode ser utilizada para calcular a CAC aparente. Foram preparadas várias soluções poliméricas em água diferindo quanto à concentração de polímero mas contendo cada uma 10~7 M de pireno e mantidas com agitação de um dia para o outro no escuro a 4°C. Os espectros de fluorescência no estado estacionário foram determinados (λ0ΐη = 390 nm) após 5 min com agitação a 20°C utilizando um fluorímetro Aminco Bowman Série 2 (Spectronics Instruments Inc., Rochester, NY). O tamanho das micelas foi determinado em água e PBS a 20°C por difusão de radiação laser dinâmica (DLS) utilizando análise da intensidade de processador da distribuição de tamanhos (SDP) diferencial e unimodal (SDP) (N4Plus, Coulter Electronics, Hialeah, FL).
Preparação de PVP-OH PVP terminada com hidroxilo (PVP-OH) foi prepara- 25 ΡΕ1296647 da por polimerização radicalar utilizando 2-isopropoxi-etanol como agente de transferência de cadeia. VP (5 mL, 47 mmol) e ACCN (0,11 g, 0,45 mmol) foram solubilizados em 60-300 mL de 2-isopropoxietanol. Estas soluções foram desgaseifiçadas com árgon. A polimerização foi realizada a 80°C com agitação em atmosfera de árgon seco durante 24 h. Após a evaporação do 2-isopropoxietanol, o polímero foi precipitado num excesso de éter dietílico. O pó branco assim obtido foi purificado três vezes por solubilização na quantidade mínima de CH2CI2 e reprecipitado de éter dietílico e finalmente seco sob vácuo.
Caracterização de PVP-OH
1H NMR δ (ppm) : 1.15 (m, CH3) , 3.5-4 (sinal largo, CH de PVP) 13C NMR δ (ppm) : 175 (C=0 PVP), 63,05 (CH2OH)
Tabela 1: Pesos moleculares médios de PVP PVP-OH Lote# Solvente/VP (proporção em volume) Mw Mn M„/Mn 1 12 8516 4731 1,8 2 30 5726 4090 1,4 3 30 7163 3964 1,8 4 40 5900 3278 1,8 5 60 4585 2413 1—1 26 ΡΕ1296647
Os pesos moleculares médios de PVP-OH estão descritos na Tabela 1. Pode observar-se que o peso molecular diminui quando aumenta a proporção em volume solvente/VP.
Preparação de copolímero de blocos PVP-PDLLA 0 copolimero de blocos foi obtido por polime-rização aniónica com abertura do anel.
Colocou-se KH (0,567 g, 14 mmol) num balão de fundo redondo com purga de árgon. Adicionou-se THF anidro através de uma agulha com duas pontas, a dispersão resultante foi agitada durante alguns momentos, e depois removeu-se o THF. Adicionou-se 30 mL de THF ao balão e a dispersão foi arrefecida a 0°C. Solubilizou-se PVP-OH (1,5 g), previamente seco sob vácuo a 60°C sobre P2O5 durante 24 h, em 30 mL de THF a 60°C. Esta solução foi adicionada à dispersão agitada utilizando uma agulha com duas pontas, e a solução resultante foi mantida a 60°C durante 1 h. Após aquecimento até à temperatura ambiente, a agitação foi mantida durante 4 h. A dispersão foi transferida para outro balão e adicionou-se 18-coroa-6 (0,085 g, 0,32 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A poli-merização de D,L-lactido foi iniciada por introdução rápida de D,L-lactido (1,5 g, 10 mmol) dissolvido em 20 mL de THF. Após 16 h, a polimerização foi terminada por adição de 1 mL de ácido acético e 5 mL de água. A solução do polimero foi dialisada contra água durante 24 h a 4°C para formar 27 ΡΕ1296647 micelas. Após a diálise, a solução foi centrifugada durante 30 min a 40790 x g para remover qualquer homopolímero poli(D,L-lactido) (PDLLA). O sobrenadante foi congelado e liofilizado num sistema de liofilização (Labconco, modelo 77535, Kansas City, Missouri). O pó liofilizado foi ressolubilizado em água e a PVP-OH livre foi retirada por passagem através de uma coluna de Sepharose 2B (Pharmacia, 1 x 40 cm) . A solução micelar foi congelada, liofilizada durante 2 dias e armazenada a -20°C até à utilização.
Caracterização de PVP-PDLLA CH PDLLA), 3,5-4 (sinal 175 (C=0 PVP), 169 (C=0 (CH-CH3 PDLLA). 3Η NMR δ (ppm) : 5,2 (m, largo, CH PVP) 13C NMR δ (ppm) : PDLLA), 69,8 (CH-CH3 PDLLA), 17,2
Tabela 2: Caracterização de PVP-PDLLA e micelas poliméricas PVP-OH Lote # PVP-PLA Lote # PVP:PLA (% P)a Mw Mn Mw/Mn 'amanho das nicelasb em água (nm) Tamanho das micelasb em PBS (nm) CAC (mg/L) 1 la 59:41 15151 7955 1,9 56±24 44±21 10,2 2 2a 74:26 8500 5500 1,5 54±24 59+25 3,4 3 3a 60:40 8985 6576 1,3 106±45 95+37 2 3 3b 33:67 14500 12084 1,2 168±71 160±64 2,6 3 3c 88:12 6700 4500 1,4 74±31 92 + 41 22,4 4 4a 60:40 7134 5488 1,3 51±22 48 + 19 1,9 4 4b 64:36 7920 5100 1,5 50±22 68+31 2,5 5 5a 65:35 5737 3685 1,5 48±21 58+23 4,3 a: determinada por GPC b: a partir de análise unimodal 28 ΡΕ1296647
Foram sintetizados vários copolimeros de blocos de PVP-PDLLA com composições variáveis. Como ilustrado na Tabela 2, o tamanho médio da micela estava entre 44 e 168 nm, e a CAC era baixa. A amostra 3a, com o segmento de PLA mais curto, deu a CAC mais alta. A distribuição de tamanhos não era, contudo, unimodal, como demonstrado por análises por SDP (Tabela 3).
Tabela 3: Distribuição de Tamanhos de Micelas de PVP-PDLLA, análise de intensidade por SDP PVP-PDLLA Lote # Pico no SPD Quantidade Água PBS Média do pico de SDP (nm) Quantidade no pico no SDP Média do pico de SDP (nm) la 85% 62±29 63% 41±13 15% 419±133 34% 290±60 2a 50% 29±6 56% 124±51 50% 199±54 44% 36±12 3a 60% 106±22 82% 154±69 30% 328±11 18% 38±12 3b 63% 319±46 96% 2 43±13 8 37% 100±15 4% 40±13 3c 69% 129±44 59% 326±59 31% 3 4±7 41% 78±28 4a 72% 48±26 52% 3 7±11 28% 158±51 48% 89±21 4b 64% 39±23 86% 119±37 36% 248±88 14% 26±8 5a 55% 36±10 62% 106±36 45% 109±46 38% 36±11 29 ΡΕ1296647
Como indicado na Tabela 3, todas as amostras deram micelas com distribuição bimodal, o tamanho das partículas mais pequenas estava entre 26 e 124 nm e o tamanho dos agregados maiores estava entre 106 e 419 nm.
Para investigar a eficácia de retenção de fármacos, a indometacina foi retida em micelas de PVP-PDLLA e em micelas comparativas de PEG-PDLLA como indicado na Tabela 4.
Tabela 4: Incorporação de indometacina em micelas poliméricas.
Carga de Água PBS fármaco inicial Carga de Eficácia de Carga de Eficácia de (%) fármaco retenção fármaco retenção final (%) (%) final (%) (%) 10 3±1, 0 30±10 2±0,5 2 0±5 20 5±1,2 25±6 7±3,1 35±16 30 10±0,9 33±3 12±1,8 40±6 40 12+1,2 30±3 18±1,2 45±3 50 12±1,0 2 4±2 22±2,0 44±4 PEG-PDLLA (63:37% p) Mn=7900, Diâmetro médio (análise unimodal)=110+42 nm PVP-PDLLA (60:40% p), Mn=6600, Diâmetro médio (análise unimodal)=106 + 45 nm Os dados apresentados são a média de 3 determinações + desvio padrão_ O fármaco e o copolímero foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (DMF) e dialisados durante 24 h, ao abrigo da luz, contra água. As soluções foram filtradas através de um filtro com tamanho de poro 0,22 ym e 30 ΡΕ1296647 liofilizadas. A carga de indometacina foi determinada por medição da absorvência no UV da solução de micelas em DMF a 320 nm utilizando um espectrofotómetro de diodos Hewlett Packard 8452A (Boise, ID). A eficácia de retenção de indometacina em micelas de PVP-PDLLA e PEG-PDLLA era semelhante a baixo nível de fármaco. Com o aumento da carga de fármaco, a eficácia de retenção das micelas de PVP-PDLLA era superior à das micelas de PEG-PDLLA (considerando copolímeros com o mesmo peso molecular). Sem querem ficar ligado à teoria, crê-se que a baixas proporções de fármaco, o fármaco é primeiramente incorporado no núcleo e depois, a proporções mais elevadas, fica incorporado na camada hidrófila de PVP.
Lisboa, 8 de Novembro de 2006
Claims (11)
- ΡΕ1296647 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição para formaçao de micelas, compreendendo : um núcleo hidrófobo rodeado por uma camada hidrófila; e um agente terapêutico fisicamente retido no seio da referida micela; em que o núcleo hidrófobo é seleccionado do grupo que consiste num poliortoéster, polianidrido, pseudo- poli(aminoácido) derivado de tirosina, polifosfazeno ou poli(β-benzil-L-aspartato) e as suas associações, ou um poliéster seleccionado do grupo que consiste em poli(ácido glicólico) , poli(ácido láctico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido D,L-láctico), copolimeros de lactido/glicolido ou policaprolactona e os seus derivados; e a unidade hidrófila é poli(N-vinil-2-pirrolidona); sendo a referida composição prontamente redispersada ou redissolvida na sequência da adição de uma solução aquosa a uma forma liofilizada da composição para formação de micelas.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente terapêutico é um composto antitumoral. 2 ΡΕ1296647
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o composto antitumoral é seleccionado de pelo menos um composto de ftalocianina, composto de antraciclina, antimetabolito, agente alquilante e taxano.
- 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o composto de ftalocianina é cloreto de alumínio ftalocianina.
- 5. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o composto de antraciclina é doxorrubicina.
- 6. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o antimetabolito é seleccionado de metotrexato, mitomicina e 5-fluorouracilo.
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o agente alquilante é carmustina.
- 8. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o taxano é paclitaxel.
- 9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente terapêutico é seleccionado de um antibiótico hidrófobo, agente antifúngico hidrófobo, imunomodulador, fármaco antiviral e fármaco anti-inflamatório esteroidal e nao esteroidal. 3 ΡΕ1296647
- 10. Utilização de uma composição para formação de micelas de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para administração de um agente terapêutico a um indivíduo dele necessitado.
- 11. Utilização de uma composição para formação de micelas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para o fabrico de um medicamento, em que uma forma liofilizada da composição para formação de micelas é prontamente redispersada ou redissolvida na sequência da adição de uma solução aquosa. Lisboa, 8 de Novembro de 2006
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