ES2271039T3 - Composiciones que comprenden micelas polimericas. - Google Patents
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Abstract
Composición de formación de micela, que comprende: un núcleo hidrofóbico rodeado por una envoltura hidrofílica, y un agente terapéutico atrapado físicamente dentro de dicha micela; en la que el núcleo hidrofóbico es seleccionado de entre el grupo constituido por un poliortoéster, un polianhídrido, un pseudopoli(aminoácido) derivado de tirosina, un polifosfaceno o un poli(Beta-bencil-L-aspartato) y combinaciones de los mismos, o un poliéster seleccionado de entre el grupo constituido por poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido D, L-láctico), copolímeros de láctido/glicólido o policaprolactona y derivados de los mismos; y la envoltura hidrofílica es poli(N-vinil-2- pirrolidona); siendo inmediatamente dicha composición redispersada o redisuelta tras la adición de una solución acuosa a una forma liofilizada de la composición de formación de micela.
Description
Composiciones que comprenden micelas
poliméricas.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden micelas poliméricas que son útiles para el
suministro de agentes terapéuticos, incluyendo, sin limitarse a
ellos, fármacos contra el cáncer.
Un obstáculo principal asociado con el uso de
agentes quimioterapéuticos es la falta de selectividad para las
células cancerosas. Esta falta de selectividad ha sido relacionada
con los efectos colaterales tóxicos del uso de tales agentes debido
a su suministro tanto a células normales como a células anormales.
La falta de selectividad de fármacos hacia células objetivo es
también un problema en el tratamiento de varios trastornos además
del cáncer. Muchos esfuerzos de investigación se han enfocado al
desarrollo de vehículos para fármacos que pueden suministrar
selectivamente el fármaco a las células objetivo. Por ejemplo, con
el objeto de mejorar el suministro específico de fármacos con un
bajo índice terapéutico, varios vehículos farmacológicos tales como
liposomas, micropartículas, nanoasociados y conjugados
fármaco-polímero han sido estudiados.
De entre los dispositivos de direccionamiento
estudiados, los liposomas (vesículas de fosfolípidos) han suscitado
interés. Su eficacia de direccionamiento de los fármacos sin embargo
es limitada por una depuración rápida por células
reticuloendoteliales (RE) del hígado y bazo, inestabilidad en el
plasma, capacidad limitada de extravasación debido a su tamaño,
problemas técnicos con su producción y susceptibilidad a la
oxidación. Se encontraron soluciones para problemas individuales
pero soluciones para más de un problema raras veces han sido
combinadas en una sola composición. Por ejemplo, si el
reconocimiento por células RE es reducido y la estabilidad
mejorada, es difícil obtener liposomas estables que presenten un
diámetro inferior a 50 nm.
Las micelas poliméricas fueron propuestas
inicialmente como vehículos farmacológicos por Bader, H. et
al, en 1984. Angew. Makromol. Chem. 123/124 (1984)
457-485. Las micelas poliméricas han sido objeto de
una creciente atención científica y han surgido como un vehículo
potencial para fármacos que tienen una solubilidad pobre al agua
debido al hecho de que pueden solubilizar esos fármacos en su núcleo
interno y ofrecen características atractivas tales como un tamaño
generalmente pequeño (<100 nm) y una propensión a evitar
la depuración por el sistema reticuloendotelial (RES).
Las micelas son frecuentemente comparadas a
vehículos que se dan naturalmente tales como virus o lipoproteínas.
Los tres demuestran una estructura similar
núcleo-envoltura lo que permite que su contenido sea
protegido durante el transporte hacia la célula objetivo, ya sea
que se trate de ADN para virus o fármacos insolubles en agua para
lipoproteínas y micelas.
Las lipoproteínas fueron propuestas como
vehículo para dirigir compuestos antitumores hacia células
cancerosas puesto que los tumores expresan una necesidad
incrementada de lipoproteínas de baja densidad. La eficiencia de
las lipoproteínas como vehículos ha sido cuestionada, sin embargo,
principalmente puesto que las lipoproteínas incorporadas en
fármacos serían también reconocidas por las células sanas y puesto
que tendrían que competir con lipoproteínas naturales para sitios
de receptor en tumores. A la inversa, los vehículos virales son
utilizados principalmente para el suministro de material genético y
pueden tener un uso óptimo en aplicaciones que no requieren de una
aplicación repetida del vehículo de suministro, puesto que ese
probable que provoquen una respuesta
inmunológica.
inmunológica.
Las micelas poliméricas parecen ser uno de los
vehículos más provechosos para el suministro de fármacos insolubles
en agua. Las micelas poliméricas se caracterizan por una estructura
de núcleo-envoltura. La investigación farmacéutica
en materia de micelas poliméricas ha sido enfocada principalmente
hacia los copolímeros que tienen una estructura de dos bloques
A-B con A, las porciones de envoltura hidrofílicas y
B los polímeros de núcleo hidrofóbicos, respectivamente. Los
copolímeros de bloques múltiples tales como poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de
propileno)-poli(óxido de etileno)
(PEO-PPO-PEO)
(A-B-A) pueden también
autorganizarse en micelas y han sido descritos como vehículos
potenciales para fármacos. Kabanov, A.V. et al, FEBS Lett.
258 (1989) 343-345. El núcleo hidrofóbico que está
constituido generalmente por un polímero biodegradable, tal como un
poli(b-bencil-L-aspartato)
(PBLA), poli(ácido D,L-láctico) (PDLLA) o
poli(e-caprolactona) (PCL), sirve como
reservorio para un fármaco insoluble, protegiéndolo del contacto
con el entorno acuoso. El núcleo puede también estar constituido por
un polímero soluble en agua, por ejemplo, poli(ácido aspártico)
(P(Asp)), que resulta hidrofóbico mediante la conjugación
química de un fármaco hidrofóbico, o bien es formado a través de la
asociación de dos poliiones cargados de manera opuesta (micelas de
complejo de poliion). Varios estudios describen el uso de polímeros
no biodegradables o bien poco biodegradables tales como poliestireno
(Pst) o bien poli(metacrilato de metilo) (PMMA) como
constituyentes del núcleo interno. Véase, por ejemplo, Zhao, C.L.
et al, Langmuir 6 (1990) 514-516; Zhang, L.
et al, Science 268 (1995) 1728-1731 e Inoue,
T et al, J. Controlled Release 51 (1998)
221-229. Con el objeto de ser considerados como
vehículos farmacológicos clínicamente relevantes, los polímeros no
biodegradables no deben ser tóxicos y deben presentar un peso
molecular suficientemente bajo para ser excretados a través de la
vía renal. El núcleo interno hidrofóbico puede también estar
constituido por una cadena pequeña altamente hidrofóbica, tal como
una cadena alquilo o un diacillípido, por ejemplo distearoil
fosfatidil etanolamina (DSPE). La cadena hidrofóbica puede estar
unida ya sea a un extremo del polímero, o bien puede estar
distribuida aleatoriamente dentro de la estructura polimérica.
La envoltura es la responsable de la
estabilización de las micelas y de las interacciones con proteínas
plasmáticas y membranas celulares. Está habitualmente constituida
por cadenas de polímeros biocompatibles hidrofílicos, no
biodegradables tales como PEO. La biodistribución del vehículo es
dictada principalmente por la naturaleza de la envoltura
hidrofílica. Otros polímeros tales como
poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPA) y
poli(ácido alquilacrílico) proporcionan a las micelas sensibilidad
a la temperatura o al pH, y pueden eventualmente utilizarse para
proporcionar propiedades bioadhesivas. Las micelas que presentan
grupos funcionales en su superficie para conjugación con una
porción de direccionamiento se conocen también. Véase, por ejemplo,
Scholz, C. et al, Macromoléculas 28 (1995)
7295-7297.
La
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
(PVP) es un polímero anfifílico, biocompatible, soluble en agua bien
conocido con el grupo lactama altamente polar rodeado por grupos
metileno apolares en la estructura y un grupo metina en el anillo.
La PVP se utiliza convencionalmente como estabilizador estérico para
la síntesis de látex de poliestireno. Véase, por ejemplo, Gabaston,
L.I. et al, Macromolecules 31 (1998)
2883-2888; Rutt, J.S. et al, J. Polym. Sci.:
Part A: Polym. Chem. 32 (1994) 2505-2515. La PVP
puede también emplearse como crioprotector y lioprotector. Véase,
por ejemplo, Skaer, H.B. et al, J. Microsc. 110 (1977)
257-270; Townsend, M.W. et al, J. Parenter.
Sci. Technol., 42 (1988) 190-199.
En comparación con PEG, la PVP es notable por la
diversidad de interacciones que muestra hacia los cosolutos no
iónicos e iónicos. Véase, Molyneux, P. Proc. Int. Symp. Povidone
(1983) 1-19. El enlace se efectúa de manera más
notable con moléculas que tienen largas cadenas de alquilo o
porciones aromáticas. De manera similar a PEG, PVP puede también
incrementar el tiempo de circulación in vivo de vehículos
coloidales y péptidos/proteínas. Véase, por ejemplo, Kamada, H.
et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 (1999)
448-453; Torchilin, V.P: J. Microencapsulation 15
(1998) 1-19. Además se ha mostrado que las
nanopartículas que contienen copolímeros de dos bloques de
poli(ácido láctico D, L) y poli(etilenglicol) (PEG) se
agregan después de liofilización. Véase, De Jaeghere, F. Et
al, Pharm. Res. 16 (1999) 859-866. Este problema
fue evitado mediante el uso de un lioprotector de PVP puesto que el
PVP es un lioprotector en sí mismo.
La N-vinilpirrolidona (VP) puede
ser copolimerizada con una amplia gama de monómeros de vinilo. Con
monómeros electronegativos, forma copolímeros alternantes, mientras
que con acrilatos, forma copolímeros aleatorios. Por ejemplo, un
copolímero de injerto compuesto de
poli(L-láctido) (PLLA) y PVP ha sido
preparado. Véase Eguiburu, J.L. et al, J. San Roman,
Polymer 37 (1996) 3615-3622. En este estudio, un
macromonómero de PLLA fue copolimerizado con VP, pero la formación
de micelas poliméricas no fue evaluada.
El documento EP 0795561A1 se refiere a un
derivado de compuesto de antraciclina nuevo y a una preparación de
complejo copolímero-fármaco de bloque molecular
elevado y su derivado.
El documento WO 97/10849 se refiere a un sistema
de suministro de fármaco micelar que comprende un copolímero de
bloque que presenta bloques hidrofílicos e hidrofóbicos; en el que
el bloque hidrofóbico es un polímero hidrofóbico biodegradable
seleccionado de entre el grupo constituido por polilactida,
poliglicolida, poli(lactida glicolida), policaprolactona y
sus derivados; y el polímero hidrofílico es poli(óxido de
alquileno). Un fármaco hidrofóbico puede incorporarse
inmediatamente a la micela utilizando un método simple para obtener
una composición de fármaco terapéuticamente eficaz.
Jones M-C et al;
"Polymerics Micelles - A New Generation of Colloidal Drug
Carriers" European Journal of Pharmaceutics and
Bio-Pharmaceutics, Elsevier Science Publishers B.V.,
Amsterdam, NL Vol. 48, Nº 2, 1 Septiembre de 1999
(01-09-1999), páginas
101-111, ISSN:0939-6911 se refiere a
micelas poliméricas como nuevos portadores coloidales prometedores
para el direccionamiento de los fármacos anfifílicos y muy poco
solubles en agua. Las micelas poliméricas son considerablemente más
estables que las micelas de surfactante y pueden solubilizar
cantidades sustanciales de compuestos hidrofóbicos en su núcleo
interno. Debido a su envoltura hidrofílica y a su pequeño tamaño
muestran en ocasiones periodos de circulación prolongados in
vivo y pueden acumularse en tejidos tumorales.
Kassem, M.A. et al; "Effect of Bile
Salt-Poly (Vinylpyrrolidone) Complexes on the
Dissolution Rate of Diethyl-stilbestrol and
Digoxin" Pharmazie (1982), 37(9), 280-1 se
refiere a los estadios micelares primarios de los sistemas de sal
biliar, pudiendo potenciar o suprimir la adición de
polivinilpirrolidona la tasa de disolución de los fármacos.
El documento EP 1127570 se refiere a un
procedimiento de preparación para una micela polimérica que es
estable y que presenta un alto contenido en fármaco y una
composición que contiene dichas micelas poliméricas. Se da a
conocer un procedimiento de preparación para una micela polimérica,
que comprende las etapas de disolución de un fármaco y un
copolímero específico en un solvente orgánico no miscible en agua
para preparar una solución, mezclando la solución resultante con
agua para formar una emulsión del tipo aceite y agua y a
continuación volatilizar lentamente el solvente orgánico a partir
de la solución, y una composición de micela polimérica cargada en
la misma con un fármaco soluble escasamente en agua, que puede
obtenerse mediante el procedimiento de preparación mencionado
anteriormente.
El documento WO 01/87227 se refiere a micelas
poliméricas que son sensibles al pH y/o a la temperatura y que son
utilizadas para aumentar la potencia de los agentes terapéuticos que
comprenden los fármacos antitumorales.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios
relacionados con la preparación de micelas poliméricas
biodegradables se han enfocado a la utilización de PEG para la
formación de la envoltura hidrofílica. Véase, por ejemplo, X.
Shang, X. et al, Inter. J. Pharm. 132 (1996)
195-206; Yokoyama, M. et al, J. Control.
Release 55 (1998) 216-229 y Allen, C. et al,
J. Control. Release 63(2000) 275-286.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de nuevos sistemas micelares poliméricos biodegradables
biocompatibles que no contienen PEG, pero que pueden presentar
buenas propiedades de solubilización y proporcionan varios sitios
de enlace para varios fármacos. Deben también ser fácilmente
redispersados o redisueltos después de la adición de agua a la
forma liofilizada. La presente invención ofrece un sistema de este
tipo constituido por dos bloques
PVP-poli(D,L-láctido)
(PDLLA).
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona una composición de formación de micela, que
comprende:
una composición de formación de micela,
constituida por:
un núcleo hidrofóbico rodeado por una envoltura
hidrofílica, en la el núcleo hidrofílico es
poli(D,L-láctido) y dicha envoltura
hidrofílica es
poli(N-vinil-2-pirrolidona);
y
un agente terapéutico, en la que dicho agente
terapéutico está atrapado físicamente en el interior de dicha
micela;
siendo dicha composición inmediatamente
redispersada o redisuelta tras la adición de una solución acuosa a
una forma liofilizada de la composición de formación de micela.
Según un segundo aspecto de la presente
invención está prevista la utilización de la composición de micela
para la preparación de un medicamento para administrar un agente
terapéutico a un sujeto que lo necesite.
Estas y otras características y ventajas de la
presente invención resultarán evidentes para los expertos en la
materia a partir de la lectura de la siguiente descripción
detallada.
La presente invención proporciona una
composición coloidal constituida por micelas poliméricas que pueden
ser empleadas para suministrar agentes terapéuticos que tienen una
baja solubilidad en agua y/o una afinidad específica para la
envoltura hidrofílica. Las micelas poliméricas se caracterizan por
una estructura de núcleo-envoltura, en la que un
núcleo hidrofóbico esta rodeado por una envoltura hidrofílica.
El polímero hidrofílico de la presente invención
es
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
(PVP).
La porción hidrofóbica constituye el núcleo de
la micela. La porción hidrofóbica puede seleccionarse de entre
poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), poli(ácido
D-láctico), poli(ácido D,L-láctico),
copolímeros de láctido/glicólido, policaprolactona y derivados de
los mismos; (poli)ortoésteres y derivados de los mismos;
polianhídridos y derivados de los mismos;
pseudo-poli(aminoácidos) derivados de
tirosina y derivados de los mismos; polifosfacenos y derivados de
los mismos;
poli(b-bencil-L-aspartato)
y derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos. Una
porción hidrofóbica preferida es
poli(D,L-láctido) (PDLLA). El PDLLA está
presente en una concentración comprendida entre aproximadamente 10%
y aproximadamente 50% (peso/peso).
La formación de micelas ocurre como resultado de
dos fuerzas. Una fuerza es una fuerza de atracción que provoca la
asociación de moléculas, mientras que la otra fuerza es una fuerza
de repulsión que impide el crecimiento ilimitado de micelas a una
fase macroscópica distinta. Los copolímeros anfifílicos se
autoasocian cuando se colocan en un solvente que es selectivo ya
sea para el polímero hidrofílico o bien hidrofóbico.
El proceso de formación de micelas de los
copolímeros anfifílicos es similar al de los surfactantes de bajos
pesos moleculares. En concentraciones muy bajas, los polímeros
existen solamente como cadenas simples. Conforme se eleva la
concentración hasta alcanzar un valor crítico, que se conoce como
concentración de asociación crítica ("CAC"), las cadenas de
polímeros empiezan a asociarse para formar micelas de tal manera que
la parte hidrofóbica del copolímero evite el contacto con el medio
acuoso en el que está diluido el polímero. En la CAC, una cantidad
importante de solvente puede encontrarse dentro del núcleo micelar,
y las micelas son descritas como agregados sueltos que presentan un
tamaño mayor que las micelas formadas a concentraciones más
elevadas. En estas concentraciones, el equilibrio favorecerá la
formación de micelas, las micelas adoptarán su configuración de
bajo estado de energía y el solvente restante será gradualmente
liberado del núcleo hidrofóbico lo que tiene como resultado una
disminución del tamaño de la micela. Copolímeros anfifílicos
presentan habitualmente una CAC mucho menor que la de los
surfactantes de bajos pesos moleculares. Por ejemplo, la CAC de
PEO-PBLA y PNIPA-PSt se encuentra
entre 0.0005-0.002%. Algunos copolímeros
anfifílicos, sin embargo, presentan una CAC mucho más elevada,
alcanzando hasta 0.01-10% en el caso de poloxámeros.
Los copolímeros anfifílicos con una alta CAC pueden no ser
adecuados como dispositivos de direccionamiento de fármacos puesto
que son inestables en un entorno acuoso y son fácilmente disociados
al llevarse a cabo una dilución.
La formación de micelas de copolímeros
anfifílicos puede resultar en dos tipos diferentes de micelas según
si la cadena hidrofóbica es unida de manera aleatoria al polímero
hidrofílico o injertada en un extremo de la cadena hidrofílica. Las
micelas formadas a partir de polímeros modificados aleatoriamente
son generalmente más pequeñas que los polímeros modificados en sus
extremos. El tamaño micelar es determinado principalmente por las
fuerzas hidrofóbicas que secuestran las cadenas hidrofóbicas en el
núcleo, y por la repulsión de volumen excluido entre las cadenas
que limita su tamaño. La diferencia en el balance de estas dos
fuerzas en copolímeros aleatorios y modificados en sus extremos
puede explicar su tamaño diferente. Cuando grupos hidrofóbicos
terminales se asocian para formar micelas, las aglomeraciones de
agua inmovilizadas alrededor de los segmentos hidrofóbicos son
excluidas del núcleo y no existe ninguna interacción directa entre
el núcleo y la envoltura hidrofílica, que permanece como cadenas
lineales móviles en la estructura de la micela. Los polímeros
modificados aleatoriamente, sin embargo, se asocian de tal manera
que las partes hidrofóbicas e hidrofílicas del polímero estén
entretejidas juntas permitiendo un contacto posible entre el núcleo
y el medio acuoso. Esto es un asunto importante puesto que los
núcleos hidrofóbicos expuestos pueden resultar en una agregación
secundaria de micelas poliméricas. Una agregación secundaria ha
sido propuesta también como una hipótesis para explicar la presencia
de partículas grandes (>100 nm) en sistemas micelares de
PEO-P (Asp) que llevan doxorrubicina conjugada
(DOX).
La dispersión luminosa se emplea ampliamente
para determinar el peso molecular y el número de agregación de las
micelas. El inicio de la formación de micelas puede ser detectado,
sin embargo, solamente si la CAC se encuentra dentro de la
sensibilidad del método de dispersión. Esto es rara vez el caso para
polímeros en agua. La cromatografía de permeación en gel (GPC) en
condiciones acuosas puede emplearse puesto que cadenas sencillas y
fracciones de micelas de copolímeros presentan volúmenes de elución
diferentes. Es también posible determinar simultáneamente por GPC
el peso molecular de las micelas y su número de agregación. Es
importante que la integridad de las micelas poliméricas pueda
mantenerse durante su elución. A través de la columna de exclusión
de tamaños. La adsorción del polímero en la columna puede también
presentar un problema, especialmente en concentraciones cercanas a
la CAC cuando las micelas están constituidas por dos grandes
agregados sueltos.
Un método preferido para determinar la CAC
incluye el uso de sondas fluorescentes, entre las cuales se utiliza
ampliamente el pireno. El pireno es un hidrocarburo aromático
condensado altamente hidrofóbico y sensible a la polaridad del
entorno próximo. Debajo de la CAC, el pireno es solubilizado en
agua, un medio de alta polaridad. Cuando se forman micelas, el
pireno divide preferentemente hacia el dominio hidrofóbico
proporcionado por el núcleo micelar, y por consiguiente experimenta
un entorno no polar. Por consiguiente, numerosos cambios tales como
un incremento de la intensidad de fluorescencia, un cambio en la
estructura vibracional fina de los espectros de emisión, y un
desplazamiento hacia el rojo de la banda (0,0) en los espectros de
excitación se observan. La CAC aparente puede obtenerse a partir
del gráfico de la fluorescencia de pireno, la proporción
I_{1}/I_{3} a partir de espectros de emisiones o la proporción
I_{338}/I_{333} a partir de los espectros de excitación contra
concentración. Un cambio mayor en la pendiente indica el inicio de
la formación de micelas. La proporción I_{1}/I_{3} es una
proporción de intensidad entre los primer y tercer picos de emisión
de energía mayor y se mide a una longitud de onda de excitación
constante y a unas longitudes de onda de emisión variables que
corresponden a I_{1} e I_{3}. La CAC determinada por las
técnicas de fluorescencia debe ser interpretada cuidadosamente por
dos razones. Primero, la concentración de pireno debe ser mantenida
extremadamente baja (10^{-7} M), de tal manera que un cambio de
pendiente pueda ser detectado con precisión cuando ocurre la
formación de micelas. Segundo, un cambio gradual del espectro de
fluorescencia puede ser atribuido a veces a la presencia de
impurezas hidrofóbicas o la asociación de la sonda con cadenas
poliméricas individuales o bien agregados premicelares. Cambios en
la anisotropía de sondas fluorescentes han sido también asociados
con el inicio de la formación de micelas.
Las micelas poliméricas tales como las micelas
de las composiciones de la invención se caracterizan por su pequeño
tamaño (10-100 nm). Además de ser necesario para la
extravasación de los materiales portadores, este pequeño tamaño
permite la esterilización de la composición de manera sencilla por
filtración, y minimiza los riesgos de embolia en vasos capilares.
Esto no es la situación encontrada con vehículos para fármaco más
grande. El tamaño micelar depende de varios factores que incluyen
el peso molecular del copolímero, la proporción relativa entre
cadenas hidrofílicas e hidrofóbicas y el número de agregación. El
tamaño de las micelas preparadas por diálisis puede ser afectado
por el solvente orgánico utilizado para disolver el polímero.
Se pueden obtener directamente el diámetro
micelar y la polidispersidad de tamaños en agua o en amortiguador
isotónico por dispersión luminosa dinámica (DLS). La DLS puede
también proporcionar información sobre el carácter esférico de las
micelas poliméricas.
El tamaño micelar puede también ser estimado a
través de métodos tales como microscopía de fuerza atómica (AFM),
microscopía electrónica de transmisión (TEM) y microscopía
electrónica de exploración (SEM). Esos métodos permiten la
caracterización de la forma de las micelas y la dispersidad de
tamaños. Estudios de velocidad de ultracentrifugación se efectúan a
veces para evaluar la polidispersidad de micelas poliméricas.
La carga de un agente terapéutico en las micelas
puede realizarse de conformidad con técnicas bien conocidas por
parte de un experto en la materia. Por ejemplo, la carga puede ser
efectuada mediante la disolución del compuesto en una solución que
contiene micelas preformadas a través de un procedimiento de aceite
en agua, o bien a través del método de diálisis.
Los agentes terapéuticos que pueden ser
utilizados son cualquiera de los compuestos, incluyendo los
compuestos mencionados a continuación, que pueden ser atrapados de
manera estable en micelas poliméricas y administrados a una dosis
terapéuticamente efectiva. Preferentemente, los agentes terapéuticos
utilizados de conformidad con la presente invención son
hidrofóbicos con el objeto de ser cargados eficientemente en las
micelas. Sin embargo, puede ser posible formar complejos estables
entre micelas iónicas y compuestos hidrofílicos cargados de manera
opuesta tales como oligonucleótidos antisentido. Fármacos adecuados
incluyen compuestos antitumor tales como ftalocianinas (por
ejemplo, ftalocianina de cloruro de aluminio), antraciclinas (por
ejemplo doxorrubicina (DOX)), antimetabolitos poco solubles (por
ejemplo, metotrexato, mitomicina, 5-fluorouracilo) y
agentes de alquilación (por ejemplo, carmustina). Las micelas
pueden también contener taxanos tales como paclitaxel.
Los fármacos adicionales que pueden encontrarse
en las micelas son antibióticos hidrofóbicos convencionales así
como agentes antifúngicos tales como anfotericina B,
inmunomoduladores poco solubles en agua tales como ciclosporina,
fármacos antivirales poco solubles en agua tales como inhibidores de
VIH proteasa y fármacos esteroidaleos poco solubles en agua (por
ejemplo, dexametasona), fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(por ejemplo indometacina) y fragmentos de genoma.
Además, pueden ser incorporados fármacos en las
composiciones de micelas poliméricas de la presente invención a
través de conjugación química o bien mediante atrapamiento físico a
través de diálisis, técnicas de emulsificación, en equilibrio
simple del fármaco y micelas en un medio acuoso o bien
solubilización de una dispersión sólida de fármaco/polímero en
agua.
Compuestos hidrofílicos tales como proteínas
pueden también ser incorporados en las composiciones de micelas
poliméricas de la invención. La incorporación de tales especies
hidrofílicas puede requerir, sin embargo, la hidrofobización
química de la molécula o una afinidad particular para la envoltura
hidrofílica. Compuesto poliiónicos pueden ser incorporados a
través de la formación de micelas de complejos poliiónicos.
El atrapamiento físico de fármacos se efectúa
generalmente mediante una diálisis o bien un procedimiento de
emulsión de aceite en agua. El método de diálisis consiste de llevar
el fármaco y copolímero a partir de un solvente en el que ambos
presentan solubilidad, por ejemplo etanol o
N-N-dimetilformamida, a un solvente
que es selectivo solamente para la parte hidrofílica del polímero,
por ejemplo agua. Conforme el buen solvente es reemplazado por el
solvente selectivo, la parte hidrofóbica del polímero se asocia para
formar el núcleo micelar que incorpora el fármaco insoluble durante
el proceso. Una remoción completa del solvente orgánico puede
obtenerse mediante la extensión de la diálisis durante varios días.
En el método de emulsión de aceite en agua, una solución del
fármaco en un solvente volátil insoluble en agua, por ejemplo,
cloroformo, se agrega a una solución acuosa del copolímero para
formar una emulsión de aceite en agua. El conjugado
micela-fármaco se forma conforme se evapora el
solvente. La ventaja principal del procedimiento de diálisis en
comparación con el último método es que el uso de solventes
potencialmente tóxicos, por ejemplo solventes clorinados pueden ser
evitados.
El procedimiento de carga de fármaco puede
afectar la distribución del fármaco dentro de la micela. Por
ejemplo, Cao et al, (Macromolecules 24 (1991)
6300-6305), mostraron que el pireno incorporado en
micelas conforme se estaban formando no estuvo protegido contra el
entorno acuoso así como el pireno incorporado después de la
formación de las micelas, aun cuando el primer método proporcionó
una carga farmacológica tres veces mayor que el segundo método.
La eficiencia de atrapamiento de las micelas
poliméricas de la presente invención depende de la cantidad inicial
de fármaco que se agrega. Si se rebasa la capacidad de carga máxima,
el resultado es la precipitación del agente terapéutico, y por
consiguiente un rendimiento menor. Además, la eficiencia de carga
del agente terapéutico depende del número de agregación de
copolímero. Las micelas que muestran un número de agregación más
elevado permite la solubilización de una mayor cantidad de fármaco
en su núcleo interno.
Ejemplos compositivos de compuestos cargados en
micelas poliméricas así como el procedimiento correspondiente de
carga de fármaco se proporcionan en la Tabla 1. Se cree que las
composiciones de micelas poliméricas de la presente invención son
adecuadas para su uso como sistemas de suministro para una amplia
gama de agentes terapéuticos, incluyendo, sin limitarse a, fármacos
anticáncer, ADN plásmido, oligonucleótidos antisentido, o bien para
el suministro de agentes de diagnostico a un órgano específico en el
cuerpo.
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\newpage
La evidencia de la incorporación de fármaco
puede obtenerse mediante GPC o DLS puesto que ambos métodos detectan
cambios en el tamaño de las micelas. La presencia de fármacos se
relaciona habitualmente con un incremento de este tipo en cuanto al
tamaño de las micelas. La ubicación de un fármaco dentro del núcleo
de la micela puede ser demostrada por experimentos de extinción.
Por ejemplo, el yoduro (I) que es un agente de extinción soluble en
agua de DOX, no afecta la fluorescencia del fármaco incorporado en
la micela pero extingue la fluorescencia del fármaco libre. Tales
experimentos mostraron que DOX era retenido en
PEO-PBLA después de la liofilización y
reconstitución en agua. En el caso de DOX, la autoasociación del
fármaco en el núcleo de la micela resulta también en una
disminución de la intensidad de fluorescencia del fármaco.
Recientemente, la retención y liberación lenta de anfotericina B a
partir de micelas poliméricas fue determinada indirectamente por la
medición de la disminución de su actividad hemolítica después de la
incorporación en micelas de PEO-PBLA.
Las composiciones de micelas poliméricas de la
presente invención son adecuadas para su uso en varios ámbitos
farmacéuticos, por ejemplo administración oral, liberación
prolongada y direccionamiento de fármacos específico para sitios.
Preferentemente, las micelas de la presente invención se emplean
para transportar fármacos insolubles en agua.
Fueron comprados solventes comerciales en Moquin
Scientific (Terrebonne, Quebec) y reactivos de Aldrich (Milwaukee,
WI).
N-vinil-2-pirrolididona
(VP), 2-isopropoxietanol, hidruro de potasio (KH)
35% en peso en aceite mineral y
18-corona-6 se emplearon sin
purificación adicional. El D,L-láctido fue
recristalizado tres veces a partir de acetato de etilo anhidro a
una temperatura de 60ºC y después secado a temperatura ambiente
durante 24 horas bajo presión reducida en P_{2}O_{5}. Se
sometió a reflujo y se destiló tetrahidrofurano (THF) en sodio y
benzofenona bajo una atmósfera de argón seco justo antes de su uso.
Se purificó 1,1'-azobis
(ciclohexano-carbonitrilo) (ACCN) mediante
precipitación en agua a partir de una solución de etanol y se secó
en vacío durante 4 días. Se obtuvo Sepharose 2B de Sigma (Saint
Louis, MO) y se equilibró con agua antes de uso. Las bolsas de
diálisis utilizadas en la preparación de micelas fueron Spectra/Por
Membranes (Rancho Dominguez, CA), MWCO 6000-8000.
Todas las reacciones fueron efectuadas en frascos de fondo redondo
previamente flameados, equipados con un septo de caucho bajo una
atmósfera de argón seco.
Se determinaron los pesos moleculares por
cromatografía de permeación en gel (GPC; Waters Model 600, Milford,
MA) con un programa de software Millenium. Tres columnas Styragel
(Waters, HR1, HR3, HR4, 4.6 x 300 nm) y un detector refractómetro
diferencial (Waters 2410) se emplearon. La fase móvil fue CHCl_{3}
(30ºC y 1 mL/min). La calibración de columna fue efectuada con
estándares de poliestireno (Aldrich, Milwaukee, WI). Espectros
^{1}H y ^{13}C NMR fueron registrados en espectrómetros Varian
300 y Brucker AMX 600 en cloroformo deuterado, respectivamente.
La concentración de asociación crítica (CAC) fue
determinada por un método de fluorescencia de pireno de estado
constante. Se ha mostrado previamente que con concentraciones
crecientes de polímeros anfifílicos en una solución acuosa de
pireno, se observa un desplazamiento de la banda (0,0) de 333 a
338.5 nm en los espectros de excitación del pireno. Este cambio, de
conformidad con lo medido por la proporción de intensidad
1_{338}/I_{333}, acompaña la transferencia de moléculas de
pireno desde un entorno acuoso hasta los núcleos micelares
hidrofóbicos y puede emplearse para estimar la CAC aparente. Varias
soluciones poliméricas en agua que difieren en cuanto a
concentración polimérica pero que contienen cada una 10^{-7} M de
pireno fueron preparadas y agitadas continuamente durante la noche
en oscuridad a una temperatura de 4ºC. Espectros de fluorescencia de
estado constante fueron medidos (\lambda_{em} = 390 nm) después
de 5 minutos bajo agitación a una temperatura de 20ºC empleando un
fluorímetro Aminco Bowman serie 2 (Spectronics Instruments Inc.,
Rochester, NY). Se determinó el tamaño de las micelas en agua y PBS
a 20ºC por dispersión láser dinámica (DLS) empleando una análisis de
intensidad de procesadores de distribución de tamaño unimodal y
diferencial (SDP) (N4Plus, Coulter Electronics, Hialeah, FL).
La PVP terminada en hidroxi
(PVP-OH) fue preparada por polimerización de
radicales utilizando 2-isopropoxietanol como agente
de transferencia de cadena. VP (5 mL, 47 mmoles) y ACCN (0,11
g, 0,45 mmoles) fueron solubilizados en 60-300 mL
de 2-isopropoxietanol. Estas soluciones fueron
desgasificadas con argón. La polimerización fue efectuada a una
temperatura de 80ºC con agitación en una atmósfera de argón seco
durante 24 horas. Después de la evaporación de
2-isopropoxietanol, el polímero fue precipitado en
un exceso de éter de dietilo. El polvo blanco obtenido de esta
forma fue purificado tres veces por solubilización en la cantidad
mínima de CH_{2}Cl_{2} y reprecipitado a partir de éter de
dietilo y finalmente secado en vacío.
^{1}H NMR \delta (ppm): 1,15 (m, CH_{3}),
3,5-4 (señal ancha, CH PVP)
^{13}C NMR \delta (ppm): 175 (C=0 PVP),
63,05 (CH_{2}OH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los pesos moleculares promedio de
PVP-OH se presentan en la tabla 1. Se puede observar
que el peso molecular disminuye cuando se eleva la relación
volumétrica solvente/VP
\vskip1.000000\baselineskip
El copolímero de bloques fue obtenido mediante
polimerización aniónica por abertura de anillos.
Se colocó KH (0,567 g, 14 mmoles) en un frasco
de fondo redondo bajo una purga de argón. Se agregó THF anhidro a
través de una aguja de dos puntas, la dispersión resultante fue
agitada brevemente, y a continuación se extrajo el THF. Se
agregaron 3 mL de THF al frasco y la dispersión fu enfriada a
0ºC. PVP-OH (1,5 g), previamente secados en vacío a
una temperatura de 60ºC en P_{2}O_{5} durante 24 horas, fue
solubilizado en 30 mL de THF a 60ºC. Esta solución fue agregada a
la dispersión agitada utilizando una aguja de dos puntas, y la
solución resultante fue mantenida a 0ºC durante 1 hora. Después del
calentamiento a temperatura ambiente, la agitación fue mantenida
durante 4 horas. La dispersión fue transferida a otro frasco y se
agregó 18-corona-6 (0,085 g, 0,32
mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La
polimerización de láctido D,L fue iniciada por introducción rápida
de D,L-láctido (1,5 g, 10 mmoles) disuelto en 20 mL
de THF. Después de 16 horas, la polimerización fue terminada por
adición de 1 mL de ácido acético y 5 mL de agua. La solución de
polímero fue dializada contra agua durante 24 horas a una
temperatura de 4ºC para formar micelas. Después de diálisis fue
centrifugada durante 30 minutos a 40790xg para extraer cualquier
homopolímero de poli(D,L-láctido) (PDLLA).
El sobrenadante fue congelado y liofilizado en un sistema de
liofilización (Labconco, modelo 77535, Kansas City, Missouri). El
polvo liofilizado fue resolubilizado en agua y se extrajo
PVP-OH libre por un paso a través de una columna
Sepharose 2B (Pharmacia, 1 x 40 cm). La solución micelar fue
congelada, liofilizada durante 2 días y almacenada a una
temperatura de -20ºC hasta
su uso.
su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta (ppm): 5,2 (m, CH PDLLA),
3,5-4 (señal ancha, CH PVP)
^{13}C NMR \delta (ppm): 175 (C=O PVP), 169
(C=O PDLLA), 69,8 (CH-CH_{3} PDLLA), 17,2
(CH-CH_{3} PDLLA).
Varios copolímeros de bloque
PVP-PDLLA con composiciones variables han sido
sintetizados. Como se muestra en la tabla 2, el tamaño promedio de
la micela fue entre 44 y 168 nm, y la CAC fue baja. La muestra 3a,
con el segmento de PLA más corto, proporcionó la CAC más elevada.
La distribución de tamaños sin embargo no fue unimodal, de
conformidad con lo revelado por análisis SDP (Tabla 3).
Como se muestra en la tabla 3, todas las
muestras proporcionaron micelas con una distribución bimodal, el
tamaño de las partículas pequeñas fue de entre 26 y 124 nm y el
tamaño de los agregados más grandes fue de entre 106 y
419 nm.
419 nm.
Para investigar la eficiencia de atrapamiento de
fármaco, la indometacina fue atrapada en micelas de
PVP-PDLLA y PEG-PDLLA comparativas
como se muestra en la tabla 4.
Los datos mencionados son la media de 3
mediciones + desviación estándar
El fármaco y el copolímero fueron disueltos en
N,N-dimetilformamida (DMF) y dializados durante 24
horas, en oscuridad, contra agua. Las soluciones fueron filtradas a
través de un filtro de tamaño de poros de 0,22 mm y liofilizadas.
La carga de indometacina fue determinada mediante la medición de la
absorbancia de UV de la solución micelar en DMF a 320 nm utilizando
un espectrofotómetro de conjunto de diodos Hewlett Packard 8452A
(Boise, ID).
La eficiencia de atrapamiento de la indometacina
en micelas de PVP-PDLLA y PEG-PDLLA
fue similar a un nivel bajo de fármaco. Con una carga incrementada
de fármaco, la eficiencia de atrapamiento de micelas de
PVP-PDLLA fue superior a la de las micelas de
PEG-PDLLA (considerando copolímeros que tienen el
mismo peso molecular). Sin desear limitarse a una teoría, se cree
que en proporciones bajas de fármaco, el fármaco es incorporado
primero al núcleo y a continuación, en proporciones más elevadas, se
incorpora a la envoltura hidrofílica de PVP.
Claims (11)
1. Composición de formación de micela, que
comprende:
un núcleo hidrofóbico rodeado por una envoltura
hidrofílica, y
un agente terapéutico atrapado físicamente
dentro de dicha micela;
en la que el núcleo hidrofóbico es seleccionado
de entre el grupo constituido por un poliortoéster, un
polianhídrido, un pseudopoli(aminoácido) derivado de
tirosina, un polifosfaceno o un
poli(\beta-bencil-L-aspartato)
y combinaciones de los mismos, o un poliéster seleccionado de entre
el grupo constituido por poli(ácido glicólico), poli(ácido
láctico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido
D,L-láctico), copolímeros de láctido/glicólido o
policaprolactona y derivados de los mismos; y la envoltura
hidrofílica es
poli(N-vinil-2-pirrolidona);
siendo inmediatamente dicha composición
redispersada o redisuelta tras la adición de una solución acuosa a
una forma liofilizada de la composición de formación de micela.
2. Composición según la reivindicación 1, en
la que el agente terapéutico es un compuesto antitumor.
3. Composición según la reivindicación 2, en
la que el compuesto antitumor se selecciona de entre por lo menos
un compuesto de ftalocianina, compuesto de antraciclina,
antimetabolito, agente de alquilación y taxano.
4. Composición según la reivindicación 3, en
la que el compuesto de ftalocianina es la ftalocianina de cloruro
de aluminio.
5. Composición según la reivindicación 3, en
la que el compuesto de antraciclina es la doxorrubicina.
6. Composición según la reivindicación 3, en
la que el antimetabolito se selecciona de entre metotrexato,
mitomicina y 5-fluorouracilo.
7. Composición según la reivindicación 3, en
la que el agente de alquilación es la carmustina.
8. Composición según la reivindicación 3, en
la que el taxano es el paclitaxel.
9. Composición según la reivindicación 1, en
la que el agente terapéutico se selecciona de entre un antibiótico
hidrofóbico, un agente antifúngico hidrofóbico, un inmunomodulador,
un fármaco antiviral y un fármaco antiinflamatorio esteroideo o no
esteroideo.
10. Utilización de una composición de formación
de micela según la reivindicación 1, para la preparación de un
medicamento destinado a administrar un agente terapéutico a un
sujeto que lo necesite.
11. Utilización de una composición de formación
de micela según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la
preparación de un medicamento, en la que una forma liofilizada de la
composición de formación de micela es inmediatamente redispersada y
redisuelta tras la adición de una solución acuosa.
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