ES2236518T3 - Micelas polimericas unimoleculares provistas de un nucleo interior ionizable. - Google Patents
Micelas polimericas unimoleculares provistas de un nucleo interior ionizable.Info
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Abstract
Una micela polimérica unimolecular que comprende un núcleo interior ionizable y una vaina exterior hidrófila.
Description
Micelas poliméricas unimoleculares provistas de
un núcleo interior ionizable.
Esta invención se refiere en general al campo de
las micelas poliméricas unimoleculares (UPM); en particular a UPM y
a sus métodos de preparación que dan lugar a una micela que tiene
un núcleo ionizable; y muy particularmente al uso de dichas micelas
como vehículos portadores para constituyentes farmacológicos; en
donde tiene lugar una liberación dirigida de dichos compuestos en
respuesta al estado de ionización inducido sobre las UPM.
Con el fin de mejorar la administración
específica de fármacos con un bajo índice terapéutico, se han
estudiado diversos vehículos portadores de fármacos tales como
liposomas, micropartículas, nano-asociados (por
ejemplo, micelas poliméricas, micelas complejas poliiónicas (PICM))
y conjugados de fármacos-polímeros. En los últimos
años, han salido a la luz conjuntos supramoleculares solubles en
agua, tales como micelas poliméricas y PICM, como nuevos vehículos
portadores coloidales prometedores para la administración de
fármacos hidrófobos y poliiones (por ejemplo, oligonucleóticos
antisentido), respectivamente.
Las micelas poliméricas han sido objeto de una
atención científica cada vez mayor y han emergido como vehículos
portadores potenciales para fármacos que tienen una pobre
solubilidad en agua, debido a que las mismas pueden solubilizar
dichos fármacos en su núcleo interior y ofrecen características
atractivas tales como un tamaño generalmente pequeño (<300 nm) y
la tendencia a eludir el barrido por parte del sistema de fagocitos
mononucleares.
Las micelas suelen ser comparadas con vehículos
portadores de origen natural, tales como virus o lipoproteínas. La
totalidad de estos tres vehículos portadores muestran una
estructura similar de núcleo-vaina lo que permite
proteger su contenido durante el transporte hacia la célula diana,
ya sea DNA para virus o fármacos insolubles en agua para
lipoproteínas y micelas.
Las micelas poliméricas parecen ser uno de los
vehículos portadores más convenientes para la administración de
fármacos pobremente solubles en agua, tal como indican Jones y
Leroux, Eur. J. Pharm. Biopharm. (1999) 48, 101-111;
Kwon y Okano, Adv. Drug. Deliv. Rev. (1996) 21,
107-116 y Allen et al., Colloids. Surf. B:
Biointerf. (1999) 16, 3-27. Dichas micelas se
caracterizan por una estructura de núcleo-vaina. El
núcleo interior hidrófobo sirve en general como un microentorno
para la solubilización de fármacos pobremente solubles en agua,
mientras que la vaina exterior hidrófila es responsable de la
estabilidad de la micela, de la protección contra la opsonización y
de la absorción por el sistema de fagocitos mononucleares. La
investigación farmacéutica sobre micelas poliméricas se ha centrado
principalmente en copolímeros que tienen una estructura de dibloque
AB en donde A son las mitades hidrófilas de la vaina y B son los
polímeros hidrófobos del núcleo, respectivamente. Los copolímeros
multibloque tal como poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de
propileno)-poli(óxido de etileno)
(PEO-PPO-PEO)
(A-B-A) pueden
auto-organizarse también en micelas y han sido
descritos como vehículos portadores potenciales para fármacos. Véase
Kabanov et al., FEBS Lett. (1989) 258,
343-345. El núcleo hidrófobo que consiste
generalmente en un polímero biodegradable, tal como un
poli(\beta-bencil-aspartato)
(PBLA), poli(ácido D,L-láctico) o
poli(\varepsilon-caprolactona), sirve como
un depósito para un fármaco pobremente soluble en agua,
protegiéndolo del contacto con el entorno acuoso. El núcleo puede
consistir también en un polímero soluble en agua, tal como
poli(ácido aspártico) (P(Asp)), el cual se hace hidrófobo
mediante la conjugación química de un fármaco hidrófobo, o bien se
forma a través de la asociación de dos poliiones de carga opuesta
(PICM). Varios estudios describen también el uso de polímeros
pobremente o no biodegradables, tal como poliestireno (Pst) o
poli(metacrilato de metilo) (PMMA), como constituyentes del
núcleo interior. Véase, por ejemplo, Zhao et al., Langmuir
(1990) 6, 514- 516; Zhang et al., Science (1995) 268,
1728-1731; Inoue et al., J. Controlled
Release (1998) 51, 221-229 y Kataoka J. Macromol.
Sci. Pure Appl. Chem. (1994) A31, 1759-1769. El
núcleo interior hidrófobo puede consistir también en una cadena
pequeña altamente hidrófoba, tal como una cadena alquilo o un
diacil lípido (por ejemplo, diestearoil fosfatidil etanolamina). La
cadena hidrófoba puede estar unida a un extremo de un polímero, o
bien puede estar distribuida aleatoriamente dentro de la estructura
polimérica. La vaina consiste normalmente en cadenas de polímeros
hidrófilos, no biodegradables, biocompatibles, tal como poli(óxido
de etileno) (PEO) (véase Allen et al., Colloids Surf. B:
Biointerf. (1999) 16, 3-27 y Kataoka et al.
J. Controlled Release (2000) 64, 143-153),
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
(PVP) (véase Benahmed A et al. Pharm Res (2001) 18,
323-328) o
poli(2-etil-2-oxazolina)
(véase Lee et al. Macromolecules (1999) 32,
1847-1852). La biodistribución del vehículo portador
viene gobernada principalmente por la naturaleza de la vaina
hidrófila. Otros polímeros, tales como
poli(N-isopropilacrilamida) y poli(ácido
alquilacrílico), imparten en las micelas sensibilidad a la
temperatura o al pH y podrían utilizarse eventualmente para
conferir propiedades bioadhesivas (véase la Patente US 5.770.627).
También se han descrito micelas que presentan grupos funcionales en
su superficie para la conjugación con una mitad de direccionamiento
(véase, por ejemplo, Scholz, C. et al., Macromolecules
(1995) 28, 7295-7297).
Las micelas poliméricas unimoleculares (UPM)
consisten en una sola macromolécula que tiene un núcleo interior y
una vaina exterior que difieren en cuanto a su carácter hidrófobo e
hidrófilo (véase Liu et al. J. Polym. Sci. Part A: Polym.
Chem. (1999) 37, 703-711; Liu et al. J.
Controlled Release (2000) 65, 121-131). En la
administración de fármacos, las micelas poliméricas unimoleculares
poseen generalmente un núcleo hidrófobo y una corona hidrófila. De
manera opuesta a los conjuntos supramoleculares, las micelas
unimoleculares son intrínsecamente estables debido a que no
muestran ninguna concentración de asociación crítica (CAC per
se). Dichas micelas pueden solubilizar compuestos pobremente
solubles en agua y se pueden emplear como vehículos portadores para
el direccionamiento de fármacos. Dado que las micelas
unimoleculares no se disocian tras la dilución, los compuestos son
liberados normalmente desde el núcleo interior por difusión y/o
después de la degradación de la espina dorsal polimérica (véase Liu
et al. J. Controlled Release (2000) 68,
167-171). En el caso de micelas unimoleculares no
biodegradables, la difusión es el único mecanismo de liberación del
fármaco.
Lo que se carece por tanto en el estado de la
técnica es de una UPM diseñada para tener un medio más elegante de
liberación de su contenido. Más concretamente, si se sintetizara
una UPM con un núcleo interior ionizable, la misma podría
utilizarse en diversas aplicaciones farmacéuticas. Por ejemplo, se
pueden diseñar micelas destinadas a ser administradas por la vía
oral de manera que tengan un núcleo portador de grupos ácido
carboxílico. Los fármacos hidrófobos o sustancialmente hidrófobos
se cargarán en el núcleo interior bajo condiciones en donde este
último es protonado. Dichas micelas liberarían su contenido en el
intestino delgado a medida que sube el pH.
La Patente US 5.714.166 describe conjugados de
polímeros dendríticos que están constituidos por al menos un
dendrímero en asociación con al menos una unidad de un material
portado, en donde el material portador puede ser un modificador de
la respuesta biológica. El conjugado puede tener también presente un
director del direccionamiento y, cuando está presente, el material
portado puede ser entonces un agente bioactivo. Los polímeros
dendríticos preferidos son polímeros de tipo estrella densos, que
han sido complejados con modificadores de la respuesta biológica.
Dichos conjugados y complejos tienen propiedades particularmente
ventajosas debido a sus características únicas.
La Patente US 6.177.414 está dirigida a
conjugados de estallido en estrella que están constituidos por al
menos un dendrímero en asociación con al menos una unidad de un
material agrícola, farmacéutico u otro material portado. Dichos
conjugados presentan propiedades particularmente ventajosas debido a
las características únicas del dendrímero. El material portado es
ácido salicílico y el polímero dendrímero es una
poliamidoamina.
La Patente US 6.130.209 se refiere a una molécula
de micela clave que comprende una molécula de núcleo y una
pluralidad de ramificaciones que se extienden desde la misma,
incluyendo al menos una de dichas ramificaciones una porción de
vástago que se extiende desde las mismas y que tiene una mitad
terminal en uno de sus extremos que proporciona una estructura
secundaria y terciaria que permite la admisión, en una región de
vacío, de una micela de bloqueo para unirse a un aceptor
complementario dentro de la región de vacío de la micela
unimolecular de bloqueo.
La Patente US 5.154.853 cita un método para la
preparación de un polímero de tipo cascada, que incluye las etapas
de: alquilar las ramificaciones de un compuesto alquílico de núcleo
multi-ramificado con un bloque de construcción
alquínico terminal que incluye múltiples cadenas laterales etéreas
y, simultáneamente, reducir los triples enlaces alquínicos y
desproteger para formar un polímero totalmente alquílico
multi-ramificado y
multi-hidroxilo-terminado.
La Patente US 5.206.410 se refiere al compuesto
4-[1-(2-cianoetil)]-4-[1-(3-(4-clorobenciloxi))propil]-bis-1,7-(4-
clorobenciloxi)heptano. Este compuesto se emplea como un
sintón para la preparación de micelas unimoleculares.
La Patente US 5.788.989 se refiere a una
composición que comprende al menos un dendrímero y al menos una
sustancia activa ocluida en este dendrímero, en donde el dendrímero
tiene grupos terminales y en donde un número suficiente de grupos
terminales están bloqueados con agentes bloqueantes, con lo que las
sustancias activas quedan ocluidas dentro de los dendrímeros.
El estado de la técnica parece así no decir nada
con respecto a la formación de una UPM que tiene un núcleo
ionizable para lograr una funcionalidad mejorada en diversas
aplicaciones farmacéuticas.
La WO 01/87227 está dirigida a micelas
poliméricas sensibles al pH que no son UPMs.
Leroux J-C et al, en
Journal of Controlled Release, Elsevier Science Publishers BV,
Amsterdam, NL, Vol. 72, No. 1-3, 14 mayo 2001,
páginas 71-84 informan de micelas poliméricas que
no son UPM y que tienen un núcleo hidrófobo no ionizable. Si bien
la vaina es ionizable, el núcleo no lo es.
Papahadjopoulos et al, en FEBS Letters,
Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL, Vol. 421, No. 1, 2
Enero 1998, páginas 61-64 mencionan el mismo
copolímero como se acaba de indicar. El primer párrafo de resultados
y exposiciones en la página 62 no describe una UPM con un núcleo
ionizable.
La US-A-5955509
está dirigida a micelas poliméricas sensibles al pH que no son UPM,
pero que están diseñadas para disgregarse tras la ionización del
núcleo.
El estado de la técnica parece así no decir nada
con respecto a la formación de una UPM que tiene un núcleo
ionizable para lograr una funcionalidad mejorada en diversas
aplicaciones farmacéuticas.
La presente invención describe la preparación de
UPM que portan una vaina hidrófila y que tienen un núcleo
potencialmente ionizable y relativamente hidrófobo a un valor pH
determinado. El núcleo llega a cargarse electrostáticamente a
medida que cambia el pH. Dichas micelas se pueden preparar a partir
de polímeros biodegradables o no biodegradables. Los fármacos
cargados pueden quedar retenidos físicamente en las micelas cuando
el pH del medio circundante favorece las interacciones con el
núcleo. Tras un cambio del pH, la modificación del estado de
ionización del núcleo disminuirá las interacciones entre el fármaco
y el núcleo interior y promoverá la liberación del contenido
micelar. Por ejemplo, los fármacos hidrófobos se cargarán en dichas
micelas bajo condiciones en donde el núcleo está sin cargar. Tras
la protonación o desprotonación del núcleo, el incremento de
polaridad proporcionará la fuerza impulsora para liberar el
compuesto.
Por tanto, un objeto de la presente invención
consiste en describir una composición de micela polimérica
unimolecular que tiene un núcleo ionizable.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento para la liberación controlada de
composiciones farmacéuticas a partir de micelas poliméricas
unimoleculares, en donde dicha liberación es disparada mediante la
alteración del estado de ionización del núcleo de la micela.
Otros objetos y ventajas de la invención llegarán
a ser evidentes a partir de la siguiente descripción considerada en
combinación con los dibujos adjuntos en donde, a título ilustrativo
y ejemplificativo, se muestran ciertas modalidades de esta
invención. Los dibujos constituyen una parte de esta descripción e
incluyen modalidades ejemplificativas de la presente invención e
ilustran varios objetos y características de la misma.
La figura 1 presenta el esquema de síntesis de
una UPM, con un núcleo interior ionizable e hidrofobado y una vaina
exterior hidrófila y no iónica.
La figura 2 presenta el espectro ^{1}H NMR del
tetrainiciador de la polimerización radicalar por transferencia de
átomos (ATRP).
La figura 3 presenta los espectros ^{1}H NMR
del
estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
no iónico y del
estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-MAA_{50})
ionizable.
La figura 4 presenta los espectros ^{1}H NMR
del
estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
no iónico y del
estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-MAA_{50})
ionizable.
Con referencia ahora a la figura 1, en la misma
se ilustra un análisis por etapas de un procedimiento para
sintetizar una micela polimérica unimolecular que tiene un núcleo
interior hidrófobo y una corona hidrófila.
Sin que ello suponga una limitación a un
procedimiento de síntesis particular, las UPM se preparan muy
preferentemente mediante polimerización radicalar con transferencia
de átomos (ATRP). Sin embargo, también podría utilizarse cualquier
procedimiento alternativo, tales como otras polimerizaciones por
radicales vivos o condensación de polímeros funcionalizados
previamente formados.
Las UPM se pueden preparar mediante un enfoque
divergente (véase Ranger et al. 28th mt. Symposium on
Controlled Release of Bioactive Materials (2001), CRS Meetings, en
prensa) o mediante un enfoque convergente (véase Frechet et
al. Patente US 5.041.516; Bosman et al. Polym. Prep.
(2001), ACS Meetings, en prensa). El enfoque divergente utiliza un
iniciador multifuncionalizado para polimerizar los brazos
moleculares de la UPM. En este caso, el núcleo hidrófobo se
sintetiza en primer lugar seguido por la vaina hidrófila. El enfoque
convergente consiste en sintetizar primeramente un copolímero
dibloque amfífilo a partir del bloque hidrófilo y luego reticular
la extremidad del bloque hidrófobo empleando una pequeña cantidad
de agente reticulante.
Con fines ilustrativos, únicamente se describirá
aquí el enfoque divergente para preparar la UPM sensible al pH.
El iniciador de radicales para la síntesis del
polímero mediante ATRP puede ser una molécula di-, tri-, tetra-,
penta- o hexafuncionalizada. Esta molécula multifuncionalizada
inicia la polimerización de múltiples cadenas, dando lugar a
polímeros en forma de múltiples brazos o en forma de estrella. Por
ejemplo, el iniciador de radicales puede ser sintetizado a partir
de pentaeritritol, tris(hidroximetano)etano o
tris(hidroximetano)aminometano (TRIS). El iniciador
porta una funcionalidad halógeno que puede ser activada para la
ATRP. Sin que ello suponga una limitación a cualquier sustituyente
en particular, dicha funcionalidad puede incluir al menos uno de
derivados de 2-haloisobutirato, derivados de
2-halopropionato, derivados de
2-haloacetato o derivados de
1-(halometil)benceno.
El catalizador para la ATRP consiste en una sal
metálica y un ligando. Ejemplos no limitativos de sales adecuadas
pueden incluir uno o más compuestos seleccionados entre bromuro de
cobre (I), cloruro de cobre (I) o tiocianato de cobre (I),
compuestos de hierro (II) y níquel (0 o I). Ejemplos ilustrativos,
pero no limitativos, del ligando pueden incluir derivados de
2,2'-bipiridina o compuestos de
bis(dimetilamino) (por ejemplo,
N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina
(PMDETA)).
En general, las UPM se sintetizan a partir de
monómeros vinílicos, oligómeros vinílicos o eventualmente polímeros
vinílicos. Dichos monómeros/oligómeros/polímeros pueden ser
derivados de acrilato, acrilamida, alquilacrilato,
alquilacrilamida, arilacrilato y arilacrilamida, en los cuales los
términos alquilo y arilo representan mitades alifáticas o
aromáticas, respectivamente (por ejemplo, derivados de metacrilato,
metacrilamida, poli(lactida) vinil-terminada
o poli(\varepsilon-caprolactona)
vinil-terminada, etc). Además, para la preparación
de las UPM sensibles al pH se pueden considerar también derivados de
N-vinilpirrolidona, derivados de vinilacetato,
derivados de alilamina y estireno.
Más concretamente, el núcleo interior se prepara
polimerizando monómeros ionizables (que contienen unidades básicas
o ácidas) solos o en combinación con compuestos vinílicos
hidrófobos. Los monómeros ionizables podrían ser derivados de ácido
alquilacrílico, derivados de (aminoalquil)acrilato o
derivados de (aminoalquil)alquilacrilato. Las unidades
ácidas o básicas de la cadena polimérica se pueden derivar de un
precursor no ionizable (por ejemplo, metacrilato de
terc-butilo). Los compuestos vinílicos hidrófobos
podrían ser derivados de acrilato, acrilamida, alquilacrilato,
alquilacrilamida, arilacrilato y arilacrilamida, en donde los
términos alquilo y arilo representan mitades alifáticas o
aromáticas, respectivamente (por ejemplo, derivados de metacrilato,
metacrilamida, poli(lactida) vinil-terminada
o poli(\varepsilon-caprolactona)
vinil-terminada, etc).
La vaina exterior se obtiene a partir de la
polimerización de compuestos vinílicos hidrófilos una vez
finalizada la síntesis del núcleo interior. Ejemplos no limitativos
de compuestos vinílicos hidrófilos útiles pueden ser
(2-hidroxipropil)-metacrilamida
(HPMA),
N-vinil-2-pirrolidona,
poli(etilenglicol) vinil-terminado,
N-isopropilacrilamida y sus derivados
relacionados.
Las UPM, que están destinadas a ser administradas
por vía parenteral, deberán tener pesos moleculares no mayores de
40.000 cuando las mismas no sean biodegradables. No existe límite
alguno en cuanto a los pesos moleculares para las UPM
biodegradables o no biodegradables, que son empleadas tanto por vía
oral como por vía local, en tanto en cuanto que las UPM sigan
siendo solubles en agua.
Los constituyentes farmacológicos útiles en las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero
no de forma limitativa, diversos agentes terapéuticos, fármacos,
péptidos, proteínas, material genético (por ejemplo,
oligonucleóticos, constituyentes alterados genéticamente,
constituyentes poliiónicos y similares.
Estos constituyentes pueden ser introducidos
dentro de la micela unimolecular según técnicas bien conocidas para
el experto en la materia. Por ejemplo, los fármacos se pueden
incorporar en las composiciones de micelas poliméricas de la
invención mediante atrapado físico a través de diálisis, técnicas de
emulsificación, simple equilibrio del fármaco y de las micelas en
un medio acuoso o solubilización de una dispersión de sólidos de
fármaco/polímero en agua.
Las micelas pueden ser dirigidas a células o
tejidos específicas por vía de la inclusión de ligandos de
direccionamiento, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, lectinas,
azúcares, vitaminas, péptidos o fragmentos inmunológicamente
distintos de los mismos, o materiales similares que proporcionen a
las micelas con la capacidad de concentrarse preferencialmente en
una zona diana particular.
Los agentes terapéuticos que pueden ser empleados
son cualquier compuesto que pueda ser atrapado, de manera estable,
en micelas poliméricas y administrado en una dosis terapéuticamente
eficaz. Con preferencia, los agentes terapéuticos empleados según
la invención son hidrófobos o poliiónicos (por ejemplo, DNA). Sin
que ello suponga una limitación a cualquier agente particular, los
fármacos adecuados pueden incluir compuestos antitumorales tales
como ftalocianinas (por ejemplo, ftalocianina de cloruro de
aluminio), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina),
antimetabolitos pobremente solubles (por ejemplo, metotrexato,
mitomicina, 5-fluoruracilo) y agentes alquilantes
(por ejemplo, carmustina). Las micelas también pueden contener
taxanos tal como paclitaxel.
Otros fármacos que también pueden estar
contenidos en las micelas son antibióticos y agentes antifúngicos
hidrófobos convencionales, tales como anfotericina B e itraconazol,
inmunomoduladores pobremente solubles en agua tal como
ciclosporina, fármacos antivíricos pobremente solubles en agua tal
como inhibidores de proteasas HIV y fármacos
anti-inflamatorios esteroidales (por ejemplo,
dexametasona) y no esteroidales (por ejemplo, indometacina)
pobremente solubles en agua.
Para los fines de la presente invención, los
fármacos hidrófobos se cargan en el núcleo interior bajo
condiciones en donde este último queda completa o fundamentalmente
sin cargar. Los fármacos cargados de manera permanente o ionizables
se cargan en el núcleo interior bajo condiciones en donde este
último queda completa o fundamentalmente cargado.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
preparación de micelas poliméricas unimoleculares portadoras de
núcleos ionizables y de pesos moleculares variables (a partir de
materiales precursores alternativamente útiles).
Síntesis de estrella-poli
([poli(etilenglicol)]metacrilato]-bloque-poli(etilmetacrilato-co-terc-butilmetacrilato)
y estrella-poli
[(poli(etilenglicol)]metacrilato)-bloque-poli(etilmetacrilato-co-ácido
metacrílico).
Estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
(precursor #1)
Estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-MMA_{50})
(a partir del precursor #1)
Estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
(precursor #3)
Estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-MMA_{50})
(a partir del precursor #3).
De acuerdo con la metodología de la presente
invención, se exponen ahora los siguientes términos:
El término estrella significa que estos
polímeros son de hecho moléculas que tienen un punto emergente
central conectado a muchos brazos poliméricos lineales o
ramificados.
El término después de la palabra estrella
describe la vaina o la corona de la UPM.
El número anexo al término PEGMA
representa el peso molecular de la cadena de PEG incluida en la
unidad recurrente (o en el monómero).
El texto subscrito indica la relación en un
segmento polimérico.
La letra b indica que los polímeros y/o
brazos poliméricos están basados en una estructura copolimérica
dibloque.
El último término después de la letra b describe
el núcleo de la UPM.
Todos los productos fueron adquiridos en Aldrich
(Milwaukee, WI). El bromuro de cobre (I) (calidad 99,99%), el
bromuro de 2-bromoisobutirilo, la trietilamina
anhidra y la
N,N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina (PMDETA)
se emplearon sin purificación adicional. El etilmetacrilato (EMA),
el terc-butilmetacrilato (tBMA) y el
metilPEGmetacrilato (M_{n} del segmento PEG: 200 y 1000) (PEGMA200
y PEGMA1000 respectivamente) se emplearon como los monómeros
vinílicos. Antes de su uso, el tetrahidrofurano (THF) fue destilado
sobre sodio, empleando benzofenona como indicador del secado.
A una solución de pentaeritritol (10 g, 0,005
mol) y trietilamina (3,0 g, 0,03 mol) en 140 ml de THF anhidro,
enfriada ligeramente en un baño de agua-hielo, se
añadió lentamente bromuro de 2-bromoisobutirilo
(17,2 ml, 0,14 mol). La solución se calentó entonces a temperatura
ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua y
se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se
lavaron sucesivamente con una solución de HCl 1 M y NaOH 1 M
(conteniendo NaCl) y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se separó bajo presión reducida. El producto fue
recristalizado en etanol/éter dietílico. El compuesto del título se
recuperó mediante simple filtración, después de un lavado con éter
dietílico. Rendimiento: 97% después de la precipitación. Cristal de
color parduzco claro.
^{1}H NMR (\delta, ppm, CDCl_{3}): 4,33 (s,
8H); 1,94 (s, 24H).
Con referencia a la figura 2, en la misma se
muestra un espectro ^{1}H NMR del tetrainiciador de ATRP. Este
iniciador de radicales es muy estable en presencia de aire o
agua.
La polimerización de monómeros en dos etapas ATRP
se llevó a cabo en solución empleando pentaeritritolato de
tetra(2-bromoisobutirilo). Se añadió el
tetrainiciador de ATRP (1 eq.) a una solución que contiene PMDETA
(4,1 eq.), Cu(I)Br (4,1 eq.), EMA (16 eq.) y tBMA (16
eq.) en THF (0,35 M). La mezcla fue desgasificada con argón durante
15-20 minutos a temperatura ambiente y luego se
calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla fue transferida entonces
a un matraz que contiene un exceso del PEGMA (M_{n}: 1000, 32
eq.), previamente desgasificado por sucesivos ciclos de
vacío/argón. El recipiente de reacción se agitó a 60ºC durante 48
horas. Después de la polimerización, la mezcla se vertió en THF
conteniendo 10% de etanol. Los polímeros resultantes fueron
filtrados sobre gel de sílice, con THF como eluyente, para separar
bromuro de cobre. Por último, los polímeros fueron dializados
(Spectra/Por no. 1, corte PM 50.000) contra agua durante 48 horas y
luego liofilizados. Rendimiento: 50-65%.
Se llevó a cabo también la polimerización de
monómeros en dos etapas ATRP en solución, empleando
pentaeritritolato de
tetra(2-bromoisobutirilo). Se añadió el
tetrainiciador de ATRP (1 eq.) a una solución que contiene PMDETA (3
eq.), Cu(I)Br (2 eq.), EMA (16 eq.) y tBMA (16 eq.)
en THF (0,35 M). La mezcla fue desgasificada con argón durante
15-20 minutos a temperatura ambiente y luego se
calentó a 65ºC durante 1 hora. Se transfirió entonces a la mezcla el
PEGMA (M_{n}: 200, 40 eq.), previamente desgasificado con argón.
El recipiente de reacción se agitó a 65ºC durante 5 horas. Después
de la polimerización, la mezcla se vertió en THF conteniendo 10% de
etanol. Los polímeros resultantes fueron filtrados sobre gel de
sílice, con THF como eluyente, para separar bromuro de cobre. Por
último, los polímeros fueron dializados (Spectra/Por no. 1, corte
PM 6.000-8.000) contra agua durante 48 horas y luego
liofilizados. Rendimiento: 65-75%.
Esta transformación de grupos éster, que portan
un grupo terc-butilo, a ácido carboxílico consistió
en una hidrólisis en condiciones ácidas. A una solución de los
polímeros que tienen unidades tBMA (7,7 mmol) en dioxano (2,6 M) se
añadió HCl concentrado (32 mmol) durante 5 horas. Los derivados de
ácido metacrílico fueron precipitados en éter dietílico y
filtrados. Los polímeros se disolvieron en etanol, se dializaron
contra agua y se liofilizaron.
Se registraron espectros ^{1}H y ^{13}C NMR
en un Broker AMX300 y ARX400 en cloroformo deuterado (CDCl_{3}) y
metanol (CD_{3}OD) (CDN Isotopes, Canadá) a 25ºC. Se determinaron
los pesos moleculares medios en número (M_{n}) y medios en peso
(M_{w}) mediante cromatografía de exclusión por tamaños (SEC) con
un Alliance GPVC2000 (Waters, Milford, MA) y por espectroscopía de
resonancia magnética nuclear (^{1}H-NMR).
Con referencia ahora a la figura 3, en la misma
se ilustran los espectros ^{1}H NMR de los copolímeros en forma
de
estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
no iónico (A) y
estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-MMA_{50})
ionizable (B).
La figura 3A muestra el espectro ^{1}H NMR del
estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50}),
que es el precursor del derivado de PMAA. El análisis ^{1}H NMR
de una fracción recogida antes de la reacción con PEGMA reveló que
cada brazo del núcleo hidrófobo tenía cuatro unidades de EMA y
cuatro unidades de tBMA. Los pesos moleculares (M_{n}) del núcleo
y de la vaina fueron de 4.800 y 4.400, respectivamente. Cuando se
detuvo la polimerización, la UPM a base de PEGMA1000 poseía un
M_{n} de alrededor de 9.000 (evaluado por análisis ^{1}H
NMR).
El
estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
conduce a rendimientos de síntesis más elevados mediante el uso de
una cadena de PEG más corta incorporada en los monómeros. Mediante
análisis SEC, el núcleo de
estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50})
tiene un peso molecular (M_{n}) de alrededor de 2.800 con una
polidispersidad de alrededor de 1,2. Después de la incorporación de
las unidades PEGMA, dichas UPM son altamente solubles en agua y
muestran un M_{n} de 11.800.
La disociación ácida de los grupos tBMA conduce a
(estrella-P(PEGMA1000)-b-P(EMA_{50}-co-MMA_{50})),
proporcionando las unidades ionizables del núcleo interior
requeridas para las propiedades de liberación controladas por el
pH.
Como se muestra en la figura 3B, al menos el 70%
de las unidades tBMA fueron disociadas. En el caso de
estrella-P(PEGMA200)-b-P(EMA_{50}-co-tBMA_{50}),
la hidrólisis de las unidades tBMA a grupos ácido carboxílico es
prácticamente cuantitativa (figura 4).
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en
esta descripción son indicativas de los niveles de conocimiento de
los expertos en la materia a la que se refiere la invención. Todas
las patentes y publicaciones se incorporan aquí solo con fines de
referencia en la misma medida que si cada publicación individual se
indicara específica e individualmente para su incorporación con
fines de referencia.
Ha de entenderse que si bien se ilustra una
cierta forma de la invención, la misma no queda limitada a la forma
o disposición específica de partes como aquí se describen e
ilustran.
El experto en la materia podrá apreciar
fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar
a cabo los objetos y obtener los fines y ventajas que se han
mencionado, así como aquellos otros fines y ventajas inherentes a la
misma. Los compuestos, composiciones, compuestos biológicamente
relacionados, métodos, procedimientos y técnicas que aquí se
describen son en la actualidad representativos de las modalidades
preferidas, tienen un carácter ejemplificativo y no han de
considerarse como limitativos del alcance de la invención. Para los
expertos en la materia resultarán evidentes otros cambios y usos de
la invención, todos ellos abarcados dentro del espíritu de la
invención tal como queda definida por el alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Aunque la invención ha sido descrita en conexión
con modalidades específicas preferidas, ha de entenderse que la
invención tal y como es reivindicada no quedará limitada de forma
indebida a dichas modalidades específicas. En realidad, dentro del
alcance de las siguientes reivindicaciones quedan contempladas
diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo
la invención y que resultarán evidentes para los expertos en la
materia.
Claims (14)
1. Una micela polimérica unimolecular que
comprende un núcleo interior ionizable y una vaina exterior
hidrófila.
2. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 1, en donde dicho núcleo interior ionizable incluye
unidades recurrentes ionizables solas o en combinación con unidades
recurrentes hidrófobas no iónicas.
3. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 2, en donde dichas unidades recurrentes ionizables
incluyen al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente
en derivados de ácido alquilacrílico, derivados de ácido acrílico,
derivados de (aminoalquil)acrilato y derivados de
(aminoalquil)alquilacrilato.
4. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 2, en donde las unidades recurrentes hidrófobas
incluyen al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente
en derivados de acrilato, derivados de acrilamida, derivados de
alquilacrilato, derivados de alquilacrilamida, derivados de
arilacrilato y derivados de arilacrilamida.
5. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 4, en donde dichos compuestos de alquilo o arilo
incluyen al menos una mitad alifática o aromática seleccionada del
grupo consistente en derivados de acrilato, derivados de
acrilamida, derivados de metacrilato y derivados de
metacrilamida.
6. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 1, en donde dicha vaina exterior hidrófila incluye
al menos un compuesto hidrófilo seleccionado del grupo consistente
en monómeros vinílicos, oligómeros vinílicos y polímeros
vinílicos.
7. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 6, en donde dicho compuesto hidrófilo incluye al
menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en derivados
de acrilato, derivados de acrilamida, derivados de alquilacrilato,
derivados de alquilacrilamida y derivados de
N-vinil-2-pirrolidona.
8. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 1, en donde dicha vaina hidrófila procede de
polímeros funcionalizados e hidrófilos.
9. Una micela polimérica unimolecular según la
reivindicación 8, en donde dichos polímeros funcionalizados e
hidrófilos se eligen del grupo consistente en
poli(etilenglicol) y
poli(N-vinil-2-pirrolidona).
10. Una formulación farmacéutica que comprende la
micela polimérica unimolecular de la reivindicación 1 en
combinación con una cantidad eficaz de al menos un constituyente
farmacológico.
11. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde dicho constituyente farmacológico se
libera de la micela en respuesta a un cambio de pH.
12. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el constituyente farmacológico es un
fármaco.
13. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el constituyente farmacológico es un
péptido, una proteína o un material genético.
14. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 10 que incluye un ligando de direccionamiento
adecuado.
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