KR100481540B1 - 치료 약물 함유된 스마트 나노 입자의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유화 중합 조건, 예를 들어, 단량체의 종류, 계면활성제의 종류 및 농도, 중합개시제, 중합시 교반 속도, 중합 온도 등을 변화시킴으로서 나노 입자의 크기의 제어가 가능하고, 그 내부에 특정 치료 약물을 균일하게 포함시켜 치료가 요구되는 기관에 대해 우수한 선택성으로 약물을 전달하여 우수한 치료적 효과를 얻을 수 있는 치료 약물을 함유한 스마트 나노 입자의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

치료 약물 함유된 스마트 나노 입자의 제조 방법{Manufacturing Method of Smart Nano Particles including Medicines}
본 발명은 유화중합의 반응 조건에 따라 스스로 크기가 조절되는 지능형 스마트 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 그 입자 내부에 치료 약물을 함유시킴으로서 표적 기관 선택성에 의하여 정상 세포에 대한 부작용을 최소화하고 치료 효과를 향상시킬 수 있는 약물 전달 시스템에 사용될 수 있는 스마트 나노 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
종래의 리포좀, 약물성 미셀, 키토산, 렉틴 및 전분 등을 이용한 미세 불균일계의 유화제 약물 전달 시스템은 단순히 물리적으로 약물을 탑재하고 이를 방출하는 기능을 가지고 있었다. 따라서, 약물의 기관 선택성은 치료 약물 자체의 화학적 구조를 변형시킴으로서 치료 대상 기관에 대한 선택성을 갖도록 디자인되어 있었으나, 정상 세포를 암세포 등과 같이 변형된 세포와 구별하지 못함으로서, 예를 들어, 방사성 항암제 투여시 방사선에 의한 정상 세포의 파괴를 초래하고, 약물 전달 시스템 자체가 표적 기관 선택성을 가지지 못하기 때문에 과량의 약물을 투여해야 하는 문제점들이 있었다.
이에 본 발명자들은 생 분해성 지능형 폴리머로 이루어진 스마트 나노 입자가 물리적인 약물의 탑재 기능 및 방출 뿐만 아니라 온도, pH의 변화, 외부 이온 농도 및 삼투압과 같은 외부 변화에 대하여 스스로 크기 변화를 일으킬 수 있으며, 따라서 보다 더 안정적으로 특정 기공 크기를 갖는 표적 부위까지 선택적으로 약물을 전달하는 자체 제어 능력을 가질 수 있으며 표적 부위에 전달하는 과정에서만 분해되어 정상 세포에 대한 부작용을 최소화 할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 나노 입자의 크기를 변화시킴으로서, 보다 안정적으로 특정 기공 크기를 가지는 표적 부위에 선택적으로 약물을 전달하는 자체 제어 능력을 가지고 있으며, 표적 부위에서 약물을 전달하는 과정에서만 분해되고, 약물 전달 시스템 자체가 표적 기관 선택성을 가지고 있음으로 인하여 약물 투여량을 최소화할 수 있어, 정상 세포에 대한 부작용을 최소화할 수는 스마트 나노 입자의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
이와 같이 본 발명의 유화 중합에 의하여 제조된 치료 약물 함유 스마트 나노 입자를 약물 전달 시스템으로 이용하는 경우 향상된 침투 및 지속 효과(EPR;enhanced permeation and retention effect)에 의해서, 암세포 등의 치료를 요하는 부위에 약물을 선택적으로 집중시킴으로서 상기한 종래의 화학 구조 변형에 의한 치료의 경우보다 효율적으로 치료를 할 수 있게 해준다.
본 발명은 치료 약물과 단량체를 계면활성제와 함께 교반하여 유화시키는 단계; 및 유화된 단량체를 중합개시제를 이용해 유화 입자 내에서 중합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 입자의 크기 제어가 가능하며, 치료 약물이 미셀 내의 코아에 균일하게 함유된 스마트 나노 입자의 제조 방법이다.
상기에서 치료 약물은 유제의 연속상에 불용성인 것이 바람직하고, 구체적으로 치료 약물로는 포르피린, 프탈로시아닌 및 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 광 치료 약물 또는 탁솔 및 시스플라틴 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단량체로는 생체에 적합한 것으로, 예를 들면 안하이드라이드, 글리코리드, 락타이드, 카프로락톤 및 N-비닐카프로락탐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기에서, 단량체와 함께 교반되는 계면활성제로는 양이온 계면활성제인 세틸트리메틸암모니움 브로마이드 및 음이온 계면활성제인 소디움 도데실 설페이트 중에서 하나 이상 선택되는 것이 바람직하다. 또한 계면활성제는 임계 미셀 농도 이상으로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 단량체를 중합시키는 중합 개시제로는 포타지움 퍼설페이트, 암모니움 퍼설페이트 및 포타지움 퍼옥사이드 중에서 선택될 수 있으며, 또한, 중합개시제는 단량체에 대하여 0.1 내지 1중량%사이에서 사용되는 것이 바람직하다.
상기에서 나노 입자의 크기를 제어하는 것은 중합 반응 조건을 조절하는 것으로 가능하며, 구체적으로 유화 중합 온도를 50 내지 90℃에서 변화시킴으로서 또는 교반 속도를 500 내지 2000rpm 에서 변화시킴으로서 스마트 나노 입자의 크기를 제어하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 우선 유화 중합법으로 스마트 나노 입자를 제조함에 있어서 그 입자 크기를 제어할 수 있고, 또한 용해도 차이에 의해 나노 입자내에 치료 약물을 포획하여 표적 기관 선택성을 개선시켜 약물 전달을 효율적으로 할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 대표적인 폴리머 유화 중합은 다음 화학 반응식으로 표현될 수 있다.
여기서, R은 -OSO3 -K+ 또는 -OH/-Ot-Bu이며; MBAA는 가교제로서 N,N-메틸렌비스아크릴아미드이고; SDS는 계면활성제로서 소디움 도데실설페이트이고; KPS는 중합개시제로서 포타지움 퍼설페이트이고; TBHPO는 테트라 부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)이다.
우선, 나노 입자의 크기는 폴리머 종류를 선정하고, 유화 중합 조건을 조절하는 것으로 제어가 가능하다.
생체에 적합한 스마트 폴리머를 형성하는 것이 가능한 단량체로는 안하이드라이드, 글리코리드, 락타이드, 카프로락톤 또는 N-비닐카프로락탐이 포함되고, 이들 이외에도 생체에 적합한 단량체가 사용될 수 있다. 상기 단량체들이 폴리머를 형성하게 되면 폴리(안하이드라이드), 폴리(글리코리드), 폴리(락타이드), 폴리(카프로락탐), 폴리(N-비닐카프로락탐)이 된다. 상기 폴리머들은 모두 유화중합에 의해 50nm에서 300nm까지 다양한 사이즈로 합성할 수 있다.
나노 입자의 크기와 관련되는 중합 반응 조건으로는 계면활성제의 종류 및 농도, 중합개시제의 양, 중합 온도 및 교반 속도가 있다.
상기 계면활성제로는 양이온 계면활성제인 세틸트리메틸암모니움 브로마이드(이하, CTAB라 함) 또는 음이온 계면활성제인 소디움 도데실 설페이트(이하, SDS라 함)가 포함될 수 있다. 또한, 이와 같은 계면활성제는 임계 미셀 농도(critical micelle concentration, CMC)이상으로 사용되어야 한다. 또한, 바람직하게는 계면활성제의 1차 임계 미셀 농도에서 2차 임계 미셀 농도 사이에서 사용될 수 있다. CMC 이하의 농도에서는 미셀을 형성하지 못하기 때문에 합성이 용이하지 않아 바람직하지 않다. 이런 농도에서 나노 입자 크기가 50 내지 300㎚로 제어될 수 있다. 구체적으로 소디움 도데실 설페이트의 CMC는 25℃에서 8.3 mM이다.
유화 중합에 의한 나노 입자의 크기 조절 방법으로서 유용한 또 하나의 수단은 중합시 교반 속도를 500 내지 2000rpm사이에서 변화시키는 것이고, 중합 온도를 40 내지 90℃사이에서 조절하는 것이다. 이 때 나노 입자의 크기는 50 내지 300nm범위에서 변화할 수 있다.
또한 중합개시제로는 포타지움 퍼설페이트, 암모니움 퍼설페이트 및 포타지움 퍼옥사이드 중에서 선택될 수 있으며, 또한, 중합개시제는 단량체에 대하여 최대 1중량%에서 최소 0.1중량%사이에서 사용되는 것이 바람직하며, 1중량%를 초과하는 경우 많은 라디칼의 형성으로 인해서 나노입자의 입자수가 증가되고 그로 인해서 입자의 직경은 작아지게 되지만 이러한 효과는 미미하고, 합성후의 제거가 용이하지 않기 때문에 중합개시제는 적게 사용하는 것이 좋다. 그러나, 0.1중량% 미만의 너무 적은 양을 사용한 경우에는 반응속도가 현저히 떨어지고 입자의 직경도 커지는 결과를 초래하여 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 나노 입자에 치료 약물을 포획되는 것에 대해 도면을 참조하여 설명한다.
나노 입자 내에 치료 약물을 포획하는 원리는 도 1에 나타난 바와 같이 치료 약물의 연속상과 미셀 내부의 코아 성분에 대한 용해도 차이에 의하여 치료 약물(1)이 미셀(2)의 코아 내부에 포획(encapsulation)되도록 하는 것이다. 구체적으로, 계면활성제를 단량체와 함께 연속상인 물에 넣고 교반하게 되면, 대부분의 단량체는 방울을 형성하고 일부는 계면활성제에 의해서 형성된 미셀의 내부로 녹아 들어가며 대부분의 치료약물도 용해도 차이에 의해 미셀의 내부에 녹아 있게된다. 반응계의 온도를 상승하면 중합 개시제가 분해되어 생성된 라디칼이 미셀과 충돌하여 미셀 내부로 들어가서 중합이 개시된다. 중합이 계속되는 동안 단량체는 미셀 주변으로부터 유입되고 만약 제2의 라디칼이 침입해 오면 중합반응은 중지되고 또 다시 새로운 라다칼이 들어오면 중합 반응이 개시된다. 반응시간이 경과하면 중합체로 전환되는 미셀의 수와 크기는 증가하므로 중합체 입자표면에 흡착되는 계면활성제의 분자수도 증대된다. 따라서 물층에 있는 계면활성제의 농도가 CMC 이하로 저하되어 미셀이 파괴된다. 그 후의 중합은 기존 생성된 중합체 입자 내부에서 진행된다. 이 전 과정에서 미셀 내부에 존재하던 치료약물을 중합에 의해 형성된 고분자가 실뭉치처럼 포획하게되어 치료약물을 코아로 하는 고분자 나노 입자가 만들어진다.
본 발명에 따른 나노입자에 포획될 수 있는 치료 약물에는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 광 치료 약물인 포르피린(porphyrin), 프탈로시아닌 (phthalocyanine) 및 이들의 유도체와 방사선 민감성 물질로 알려진 탁솔(taxol)과 시스플라틴(cisplatin)등이 포함된다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
실시예 1
중합방법은 먼저 반응기 속에 일정량의 증류수를 넣고 교반기를 이용하여 1000rpm으로 교반하면서 온도 70℃를 올리고 질소를 이용하여 물속의 용존 산소를 제거하면서 가교제인 N,N-메틸렌비스아크릴아미드(MBAA) 0.12 g와 계면활성제인 소디움 도데실 설페이트(SDS) 0.375g를 첨가하였다. 단량체인 N-비닐카프로락탐 4 ml에 포르피린같은 약물 0.005g을 녹여서 반응기 속에 넣고 중합개시제인 포타지움 퍼설페이트(KPS) 0.0375g를 넣어 반응을 시작하였다. KPS를 넣기 전에 충분히 산소를 제거해야 수율이 높다. 반응은 일정한 교반속도 1000rpm을 유지하면서 24시간동안 유지하여 치료약물이 함유된 스마트 나노 입자를 제조하였다. 나노입자 속에 넣고자 하는 약물이 단량체에 녹지 않을 경우에는 THF나 아세톤 같은 소량의 휘발성 용매에 녹여서 유화중합의 용매인 물에 넣고 질소를 이용하여 충분히 휘발성 용매를 없앤 다음 반응을 개시한다.
실시예 2
계면활성제인 소디움 도데실 설페이트(SDS) 0.500g를 첨가하는 것만 제외하고 실시예 1과 동일한 절차를 사용한 치료약물이 함유된 스마트 나노 입자를 제조하였다.
시험예 1
유화중합 반응시 반응장소의 제공과 생성된 폴리머를 안정화 시켜주는 역할을 하는 계면활성제 사용량에 대한 나노 입자의 크기의 관계를 평가하기 위하여 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 스마트 나노 입자의 입자 크기를 측정하여 그 결과를 표 1에 나타내었다. 이때 나노입자의 크기는 TEM, SEM또는 AFM등 이미지를 직접 보는 방법과 산란광을 이용한 분석법(dynamic light scattering)을 이용하여 그 빛의 산란정도로 크기와 형태를 확인 할 수 있는데 표 1에는 산란광을 이용한 분석법에 의한 결과를 정리하였다.
실시예 중합온도(℃) 나노입자의 지름(nm) 비고
1 70 140 균일한 크기로 존재
2 70 120 작고균일한 입자형태로 존재
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 계면활성제의 사용량에 따라서 나노 입자의 지름이 변화함을 알 수 있었고, 이런 사실에 의하여 계면활성제가 나노 입자의 크기를 제어할 수 있음을 알 수 있다.
상기한 바와 같이, 폴리머의 종류 및 중합 조건의 변경, 예를 들면, 계면활성제의 종류 및 사용량의 변경, 유화 중합시 교반 속도, 유화 중합 온도의 변경, 및 중합개시제의 종류 및 사용량의 변경 등에 따라 다양한 크기의 나노 입자를 제조할 수 있었다.
그리고, 본 발명에 의하여 제조된 치료 약물 함유 스마트 나노 입자는 향상된 침투 및 지속 효과(EPR) 에 의해 암세포 등 표적 기관에 선택적으로 집중됨으로서 치료 증진 효과를 나타낸다. 이는 나노 입자의 유화 중합시 그 반응계에 치료 약물을 함께 투입하고 중합시킴으로서 치료 약물이 나노 입자 내부에 균일하게 분포함으로 인해 표적 세포에 나노 입자가 집중되기 때문이다.
또한, 본 발명의 스마트 나노 입자는 온도, pH, 이온 농도 및 삼투압과 같은 외부 조건의 변화에 따라 스스로 크기를 변화시키는 스마트 폴리머를 이용함으로서 생분해성을 유도하여 그 독성을 제어하는 효과가 있음이 밝혀졌다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 치료 약물이 함유된 코어-쉘 구조의 스마트 나노 입자의 구조를 도식화한 것이다.
<도면 부호 설명>
1 --- 치료약물 2 --- 미셀

Claims (11)

  1. 유제의 연속상에서 불용성인 치료 약물과 안하이드라이드, 글리코리드, 락타이드, 카프로락톤 및 N-비닐카프로락탐 중에서 선택된 하나 이상의 단량체를 세틸트리메틸암모니움 브로마이드 및 소디움 도데실 설페이트 중에서 하나 이상 선택된 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제와 함께 교반하여 유화시키는 단계; 및
    유화된 단량체를 포타지움 퍼설페이트, 암모니움 퍼설페이트 및 포타지움 퍼옥사이드 중에서 선태된 하나 이상의 중합개시제를 유화 입자 내에서 중합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 입자의 크기 제어가 가능하며, 치료 약물이 미셀 내부의 코아에 균일하게 함유된 스마트 나노 입자의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 치료 약물이 포르피린, 프탈로시아닌 및 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 광 치료 약물임을 특징으로 하는 스마트 나노 입자의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 치료 약물이 탁솔 및 시스플라틴 중에서 선택된 하나 이상임을 특징으로 하는 스마트 나노 입자의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, 중합 개시제를 단량체에 대하여 0.1 내지 1중량%로 사용하여 나노 입자의 크기를 제어하는 것을 특징으로 하는 스마트 나노 입자의 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 유화 중합 온도를 50 내지 90℃에서 변화시킴으로서 나노 입자의 크기를 제어하는 것을 특징으로 하는 스마트 나노 입자의 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 교반 속도를 500 내지 2000rpm 에서 변화시킴으로서 나노 입자의 크기를 제어함을 특징으로 하는 스마트 나노 입자의 제조 방법.
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