WO2019182278A1 - 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼 및 이의 용도 - Google Patents

친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼 및 이의 용도 Download PDF

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acid
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최원일
이진실
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한국세라믹기술원
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Definitions

  • the present invention relates to a temperature-sensitive nanosponge platform (TNP) platform and its use for simultaneous delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs.
  • TNP temperature-sensitive nanosponge platform
  • Cancer cells are those cells in which normal cells cease to survive due to genetic variation, which limits the number of divisions. They continue to multiply with other cells, even pushing out normal cells, expanding the area, and eventually spreading all over the body to death.
  • IARC International Cancer Institute
  • MDR effect multi-drug resistance
  • NP nanoparticles
  • nanoparticles that can deliver two or more different drugs at the same time overcome problems such as drug resistance, high cytotoxicity, limitation of clinical application, and insolubility compared to nanoparticles that can deliver only one drug. Not only can there be synergistic effects that can maximize the efficacy of the drug.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Publication No. 2009-0088614 (2009. 08. 20)
  • the present inventors have made diligent efforts to develop a drug delivery system capable of simultaneously delivering two types of drugs (hydrophilic and hydrophobic).
  • PLA poly-D, L-lactide
  • FDA US Food and Drug Administration
  • PLA-COOH a biocompatible polymer approved by the US Food and Drug Administration
  • a core portion consisting of a hydrophobic drug
  • TNP temperature sensitive nanosponge platform
  • the present invention also aims to provide a cosmetic composition comprising the temperature-sensitive nanosponge platform.
  • biodegradable means that the polymer can be chemically degraded in the body to form non-toxic compounds.
  • the rate of degradation is equal to or different from the rate of drug release.
  • biocompatible means a substance that interacts with the human body without undesirable subsequent effects.
  • sustained release means the continuous release of a drug or therapeutic agent or any combination thereof over a period of time.
  • controlled release refers to the control of the rate and / or amount of drug or therapeutic agent delivered in accordance with the temperature sensitive nanosponge platform of the present invention.
  • Controlled release can be continuous or discontinuous and / or linear or nonlinear. This may be achieved by the inclusion of one or more types of polymer compositions, drug loadings, excipients or degradation enhancers, or other modifiers, alone, in combination or in series to provide the desired effect.
  • drug refers to an organic or inorganic compound or substance that is bioactive and is used or modified for therapeutic purposes. Proteins, oligonucleotides, DNA and gene therapeutics are broadly included in the drug definition.
  • the term "therapeutic agent” means any drug that, when administered to an organism (human or non-human animal), induces the desired pharmacological, immunogenic and / or physiological effects by local and / or systemic action. Means a compound or composition.
  • the term includes compounds or chemicals that are conventionally considered to be biopharmaceuticals that include drugs, vaccines, and molecules such as proteins, peptides, hormones, nucleic acids, gene constructs, and the like.
  • “Therapeutic agents” include compounds or compositions used in all major therapeutic fields, including but not limited to: anti-infective agents such as antibiotics and antiviral agents; Analgesics and analgesic combinations; Local and general anesthetics; Loss of appetite; Anti-arthritis agents; Anti-asthmatic agents; anticonvulsants; Antidepressants; Antihistamines; Anti-inflammatory agents; Antiemetic agent; Antimigraine drugs; Anti-neoplastic agents; Anti-itch agents; Antipsychotics; fever remedy; Antispasmodics; Cardiovascular preparations (including calcium channel blockers, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and antiarrhythmic agents); Antihypertensives; Chemotherapeutic agents; diuretic; Vasodilators; Central nervous system stimulant; Cough and cold preparations; Decongestants; Diagnostic agents; hormone; Osteogenic stimulants and bone resorption inhibitors; Immunosuppressants; Muscle relaxants; Psychostimulants; sedative; Neuro
  • peptide As used herein, the terms “peptide”, “polypeptide”, “oligopeptide” and “protein” can be used equally when referring to a peptide or protein drug and are limited to a specific molecular weight, peptide sequence or length, bioactivity or therapeutic field. It doesn't work.
  • the term “therapeutic effect” means any improvement in the disease of a subject, human or animal treated according to the method, and refers to a prophylactic or prophylactic effect, or a physical investigation, laboratory or mechanical method. Obtaining any alleviation in the severity of the signs and symptoms of a disease, disorder or condition that can be detected by.
  • treatment means (i) an animal that is susceptible to disease, disease and / or disease but has not yet been diagnosed with disease or To prevent the occurrence of a disease, illness or illness in a human; (ii) inhibit a disease, disorder or condition, ie inhibit its progression; And / or (iii) alleviate a disease, disorder or condition, ie cause degeneration of the disease, disorder and / or disease.
  • the temperature-sensitive nanosponge platform according to the present invention can treat a variety of diseases as well as cancer treatment has a wide range of applications in the field of disease treatment.
  • whitening and anti-wrinkle function can be put into one formula to maximize the functionality, so it can be used as a functional beauty care material.
  • it is expected to be applicable to functional cosmetics and cosmetic fields for treatment that can improve acne, psoriasis and atopy.
  • TNP temperature sensitive nanosponge platform
  • FIG. 2 shows a schematic of an effective cancer treatment process by the release of hydrophilic and hydrophobic drugs from the temperature sensitive nanosponge platform (TNP platform) according to the present invention.
  • FIG. 3 shows the size of the TNP simultaneously loaded with a temperature-sensitive nanosponge platform (TNP platform) and a hydrophilic (Lys: lysozyme) and hydrophobic (NR: red) drug according to Example 3 of the present invention.
  • FIG 4 shows the dispersion value and distribution of TNPs loaded with a temperature sensitive nanosponge platform (TNP platform) and a hydrophilic (Lys: lysozyme) and hydrophobic (NR: drug) simultaneously according to the present invention.
  • FIG. 5 shows the surface charge of the TNP loaded with a temperature-sensitive nanosponge platform (TNP platform) and a hydrophilic (Lys: lysozyme) and hydrophobic (NR: red) drug according to the present invention.
  • FIG. 6 shows the release behavior of hydrophilic and hydrophobic drugs released from a temperature sensitive nanosponge platform (TNP platform) according to the invention loaded with hydrophilic (Lys: lysozyme) and hydrophobic (NR: red) drugs simultaneously.
  • Figure 7 shows the size of the TNP loaded with a hydrophilic (DOX: doxorubicin) and hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) at the same time according to the temperature-sensitive nanosponge platform (TNP platform) and Experimental Example 1 according to the present invention.
  • DOX doxorubicin
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • TNP platform 8 is a dispersion and distribution of TNPs loaded with a hydrophilic (DOX: doxorubicin) and a hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) drug simultaneously according to the temperature sensitive nanosponge platform (TNP platform) and Experimental Example 1 according to the present invention. Indicates.
  • DOX doxorubicin
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • Figure 9 shows the surface charge of TNP loaded with a hydrophilic (DOX: doxorubicin) and hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) at the same time according to the temperature-sensitive nano sponge platform (TNP platform) and Experimental Example 1 according to the present invention .
  • DOX doxorubicin
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • FIG. 10 shows the structure and form of a temperature-sensitive nanosponge platform (TNP platform) and TNP loaded with hydrophilic (DOX: doxorubicin) and hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) simultaneously according to Experiment 1 Indicates.
  • TNP platform temperature-sensitive nanosponge platform
  • DOX hydrophilic
  • PTX hydrophobic
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • FIG. 11 shows the release behavior of TNPs loaded with hydrophilic (DOX: doxorubicin) and hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) drugs simultaneously according to the temperature sensitive nanosponge platform (TNP platform) and Experimental Example 1 according to the present invention.
  • DOX hydrophilic
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • the present invention provides simultaneous delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs consisting of a core portion comprising an aliphatic polyester and a hydrophobic drug, and a shell portion containing a polymer and a hydrophilic drug surrounding the core portion.
  • a temperature-sensitive nanosponge platform for simultaneous delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs according to the present invention is shown in FIG. 1.
  • the weight ratio of the aliphatic polyester in the core portion and the polymer in the shell portion is characterized in that 1:10 to 1:20.
  • the aliphatic polyester is polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA) or polylactic acid-glycolic acid copolymer (Polylactide-co-Glycolide). , PLGA).
  • the polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), polylactic acid-glycolic acid copolymer (Polylactide-co-Glycolide, PLGA) is clinically approved by the US Food and Drug Administration (FDA) As a synthetic polymer, it is decomposed in vivo and has the advantage of having excellent biocompatibility.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the polymer in the shell portion is characterized in that the Pluronic series.
  • Pluronic copolymers are linear triblock copolymers consisting of poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) -poly (ethylene oxide) as temperature sensitive polymers that exhibit a sol / gel transition in aqueous solution.
  • the polymer in the shell portion may be Pluronic F127 (poloxamer 407).
  • the average particle diameter of the nano-sponge is characterized in that 50 to 100 nm. Within this range, it is possible to efficiently deliver the nanoparticles to the target site, while minimizing the biological stimulation.
  • the drug is a nucleic acid, a protein, a polypeptide, a carbohydrate, an inorganic substance, an antibiotic, an anticancer agent, an antibacterial agent, a steroid, an anti-inflammatory drug, a sex hormone, an immunosuppressant agent, an antiviral agent, an anesthetic agent, a port
  • an earthenware antihistamine, local anesthetic, antiangiogenic, vasoactive agent, anticoagulant, immunomodulatory, cytotoxic, antibody, neurotransmitter, psychotropic drug, oligonucleotide, lipid, cell, tissue, cancer chemotherapeutic agent and vaccine It is characterized in that at least one substance selected from the group consisting of.
  • the temperature-sensitive nanosponge platform is characterized in that it is used as a support for molding materials, cosmetic materials or tissue regeneration.
  • the temperature sensitive nanosponge platform according to the present invention can deliver both hydrophobic and hydrophilic drugs simultaneously.
  • the hydrophobic drug is encapsulated in the micelle formed by the polymer in the shell portion, contained in the aliphatic polyester matrix, and slowly released from the polymer micelle when injected into the body, so that the hydrophobic drug can be maintained at a constant concentration in the body for a long time.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating cancer comprising the temperature-sensitive nanosponge platform.
  • a schematic diagram of an effective cancer treatment procedure following the release of hydrophilic and hydrophobic drugs from the temperature sensitive nanosponge platform according to the present invention is shown in FIG. 2.
  • the cancer is pancreatic cancer, liver cancer, breast cancer, lung cancer, gastric cancer, rectal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, bladder cancer, colon cancer, lymphoma, brain cancer, uterine cancer, prostate cancer and malignant melanoma. Or biliary tract cancer.
  • the hydrophobic drug may include vinblastine, etoposide, alkeran, cytoxan, daunorubicin, and hydrrea.
  • the hydrophilic drug is Busulfan, Busrambucil, Cyclophosphamide, Melphalan, Cisplatin, Iposu Ifosfamide, Cytarabine, 5-Fluorouracil (5-FU), Methotrexate (MTX), Actinomycin-D, Bleomycin, Doxorubicin or Gemcici It may include, but is not limited to, gemcitabine.
  • the pharmaceutical composition for treating cancer in the present invention, is characterized in that it further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers include carriers and vehicles commonly used in the pharmaceutical arts, and specifically include ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (eg, human serum albumin), buffering agents ( For example, various phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes (e.g.
  • protamine sulfate disodium hydrogen phosphate, carbohydrogen phosphate, sodium chloride and Zinc salts
  • colloidal silica magnesium trisilicate
  • polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone
  • cellulose based substrates polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyarylates, waxes, polyethylene glycols or wool, and the like.
  • the present invention is to provide a cosmetic composition comprising the temperature-sensitive nano sponge platform.
  • the cosmetic composition is characterized in that it comprises a wrinkle improving agent, skin aging inhibitor, skin lightening agent or hair loss prevention agent.
  • the hydrophilic drug is characterized in that it comprises arbutin, adenosine, vitamin C, vitamin B3, vitamin B5, vitamin H, acetylglucosamine, madecassoside or selenium aspartate.
  • the hydrophobic drug is eugenol, retinol, astaxanthin, caffeine, carnosine acid, catechin, coenzyme-Q10, curcumin, elazinic acid, perulinic acid, idebenone, isoflavone, linoleic acid, Lipoic acid, lycopene, oleinophosphate, floretine, quercetin, resveratrol, squalane, squalene, tannic acid, vitamin A, vitamin B, vitamin E, vitamin F, cholesterol, phytosphingosine, glycospinolipid, beta-cytosterol, It is characterized by containing lauric acid or lecithin.
  • the cosmetic composition is prepared in the form of a flexible lotion, nourishing lotion, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray or powder It features.
  • Temperature-sensitive nanosponge is a weight ratio of PLA (poly-D, L-lactide, ⁇ 18kDa, PLA-COOH) and Pluronic F127 (12.6kDa) in a ratio of 1:20 through nanoprecipitation.
  • PLA poly-D, L-lactide, ⁇ 18kDa, PLA-COOH
  • Pluronic F127 (12.6kDa) in a ratio of 1:20 through nanoprecipitation.
  • Nile red 200 ⁇ g
  • PLA a hydrophobic model drug
  • Pluronic F127 was dissolved in the reaction solution and reacted for 2 hours.
  • the reaction solution was slowly dropwise into 5 mL of distilled water (deionized water) stirred at 530 rpm, and then reacted at room temperature for at least 12 hours.
  • the hydrophilic drug loaded lysozyme 200 ⁇ g / 100 ⁇ L DIW was added to the TNP solution (1 mL) loaded with hydrophobic drug, and then loaded at 4 ° C. for 2 hours.
  • hydrophilic model drugs can be loaded stably without the use of organic solvents, and the effective loading is possible by the electrostatic interaction between the negative charge of PLA core and the positive charge of lysozyme. .
  • ultrafiltration Anamicon Ultra-15 filter was performed to remove hydrophobic or hydrophilic drugs that were not loaded.
  • the size, dispersion and surface charge of the TNP platform prepared according to Example 1 and the TNP platform loaded with Nile red and lysozyme prepared according to Example 2 were analyzed using a Zetasizer (Nano-ZS, Malvern) equipment. The results are shown in FIGS. 3 to 5, respectively.
  • TNP TNP platform
  • NR @ TNP nanoparticles loaded with hydrophobic drug Nile red (NR) and hydrophilic / hydrophobic drugs
  • the size of nanoparticles (Lys / NR @ TNP) loaded at the same time was also similar to TNP without drug loading at 75 nm. Thus, it was confirmed that drug loading did not affect the physicochemical properties of the nanoparticles (FIG. 3).
  • Lysozyme analyzed the absorbance using a 96 well plate at a wavelength of 570 nm by Coomassie assay, and for the emission behavior of hydrophobic model drugs, Nile Red used the wavelength of ex.530 nm / em.570 nm. Fluorescence was analyzed by using a 96 well plate (black) at. After the release of the hydrophilic model drug, the TNP platform remaining in the Dialysis tube was lyophilized to quantify the amount of Nile red, a hydrophobic model drug remaining on the TNP platform.
  • hydrophilic lysozyme was released relatively quickly compared to the hydrophobic Nile red (FIG. 6).
  • hydrophobic drugs showed a sustained release behavior, and hydrophilic drugs were first released during the treatment of diseases to increase the therapeutic efficacy, and then hydrophobic drugs were continuously released, and thus perfect or more effective (synergistic) treatment was confirmed.
  • the TNP platform which can simultaneously load hydrophilic and hydrophobic drugs according to the present invention, can be used for treating various incurable diseases and diseases, as well as for treating various incurable diseases and diseases, as well as treating malignant tumors showing drug resistance using different release rates of drugs. It is expected to be.
  • Tetrandrine (200 ⁇ g) and Paclitaxel (200 ⁇ g), hydrophobic drugs were dissolved in 1 mL of acetone (99%, sigma aldrich), and then added to PLA (10 mg) for 1 hour at room temperature.
  • Pluronic F127 was dissolved in the reaction solution. Give and react for 2 hours. Then, the reaction solution was slowly dropwise into 5 mL of distilled water (deionized water) stirred at 530 rpm and reacted at room temperature for at least 12 hours.
  • a hydrophilic drug, Doxorubicin (200 ⁇ g / 100 ⁇ L DIW) was added to a TNP solution (1 mL) loaded with a hydrophobic drug, and then loaded at 4 ° C. for 2 hours.
  • ultrafiltration is performed to remove unloaded hydrophobic or hydrophilic drugs.
  • Zetasizer Na- is used to calculate the size, dispersion and surface charge of TNP platform and TNP platform loaded with two drugs.
  • ZS, Malvern is used to calculate the size, dispersion and surface charge of TNP platform and TNP platform loaded with two drugs.
  • ZS, Malvern is used to calculate the size, dispersion and surface charge of TNP platform and TNP platform loaded with two drugs.
  • ZS, Malvern Malvern
  • TEM transmission electron microscopy
  • TNP Size, dispersion and surface charge of TNP loaded simultaneously with TNP platform prepared according to Example 1 and hydrophilic (DOX: doxorubicin) and hydrophobic (PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) drugs prepared according to Experimental Example 1
  • DOX doxorubicin
  • PTX Paclitaxel
  • TET Tetrandrine
  • TNP TNP platform
  • TNP TNP platform
  • PTX palitaxel
  • TET Tetrandrine
  • @TNP, TET @ TNP, TET / PTX @ TNP) and nanoparticles (DOX / TET / PTX @ TNP) loaded simultaneously with hydrophilic / hydrophobic drugs were also similar in size to 55 nm, similar to TNP without drug loading. It was confirmed that the loading does not significantly affect the physicochemical properties of the nanoparticles (FIG. 7).
  • TNPs without drug loading and TNPs with three drug loadings are spherical and have no difference in size, which does not significantly affect the physicochemical properties of nanoparticles depending on drug loading. It was confirmed that it does not (Fig. 10).
  • hydrophobic and hydrophilic drugs can be loaded stably in TNP at the same time.
  • HPLC and microplate were used to analyze the release behavior of hydrophilic and hydrophobic drugs.
  • the retention time was analyzed by HPLC at 1.8 to 1.9 minutes and 2.9 to 3.0 minutes at 282 nm and 228 nm.
  • the TNP platform remaining in the Dialysis tube was lyophilized and the hydrophilic and hydrophobic drugs remaining in the TNP platform were quantitatively analyzed using a microplate reader and HPLC.
  • TNP platform that can load three drugs at the same time, it is expected to be used in various incurable diseases and treatment fields as well as beauty care, as well as treatment of malignant tumors that are resistant to drugs by using different release rates of drugs.

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Abstract

본 발명은 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(Thermosponge nanoparticle(TNP) platform), 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물, 및 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 화장료 조성물을 제공하고자 한다.

Description

친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼 및 이의 용도
본 발명은 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(Thermosponge nanoparticle(TNP) platform) 및 이의 용도에 관한 것이다.
암 세포란 정상적인 세포가 유전적 변이로 인해 분열 횟수의 한계가 없어지면서 죽어야 할 세포가 안 죽고 계속 살아나는 세포를 의미한다. 이들은 다른 세포와 붙어도 계속 증식하고, 심지어는 정상 세포를 밀어내며 영역을 확장하다가 결국 온 몸으로 퍼져 나가 죽음에까지 이르게 한다. 국제 암 연구소(IARC)의 추정에 따르면 암은 경제적으로 개발도상국과 선진국 모두에서 사망 원인 중 2 번째로 흔한 질병으로, 그 중 세계적 암 발병 사례의 약 13 %가 아시아 남서부 지역에서 발생하는 것으로 추산된다. 특히 대한민국 국민의 사망 원인 1위 자리를 10년 넘게 놓치지 않고 있는 질병인 만큼 심각성이 높다.
주요 암 치료 방식인 화학 요법에는 여러 약물의 세포 독성 효과에 대한 종양 저항성으로 정의 된 다중 약물 내성 (Multi drug-resistance effect, MDR effect)이 임상 암 치료의 주요 장애로 여겨지고 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위하여 나노입자(Nanoparticle, NP)를 이용한 치료법이 개발되고 있다. 다양한 나노입자 중, 2종 이상의 서로 다른 약물을 동시에 전달할 수 있는 나노입자는 한 가지 약물만을 전달할 수 있는 나노입자에 비해서 약물내성, 높은 세포독성, 임상적용도의 제한, 불용성 등의 문제점을 극복할 수 있을 뿐 아니라 시너지 효과를 내어 약물의 효능을 극대화 시킬 수 있다는 장점이 있다.
선행문헌
[특허문헌 1] 대한민국 공개특허공보 제2009-0088614호(2009. 08. 20)
본 발명자들은 두 종류의 약물(친수성 및 소수성)을 동시에 전달할 수 있는 약물전달시스템을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 미국 식약처(FDA)에서 승인받은 생체적합성 고분자인 PLA(poly-D,L-lactide, ~18kDa, PLA-COOH)와 소수성 약물로 이루어진 코어부, 및 생체적합성 및 생분해성이 우수한 플루로닉 F127(Pluronic F127, 12.6kDa)과 친수성 약물을 포함하는 쉘부로 이루어진 온도민감성 코어-쉘 나노입자를 제조하는 경우, 친수성 약물과 소수성 약물이 체내에 동시에 전달될 수 있으며, 또한 친수성 약물의 방출 후에 소수성 약물의 지연된 방출이 가능함을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(Thermosponge nanoparticle(TNP) platform)을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “생분해성"은 중합체가 신체 내에서 화학적으로 분해되어서 비독성 화합물을 형성할 수 있음을 의미한다. 분해속도는 약물 방출 속도와 동일 또는 상이하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생체적합성"이란 바람직하지 않은 후속효과 없이 인체와 상호작용하는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "지속적 방출"이란 소정의 기간에 걸쳐 약물 또는 치료제 또는 이들의 임의의 조합물의 계속적인 방출을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제어된 방출"이란 본 발명의 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 따라 전달되는 약물 또는 치료제의 속도 및/또는 양의 조절을 의미한다. 제어된 방출은 연속적 또는 불연속적이고/거나 선형 또는 비선형일 수 있다. 이것은 하나 이상의 유형의 중합체 조성물, 약물 로딩, 부형제 또는 분해 개선제, 또는 다른 개질제의 포함, 단독으로, 조합하여 또는 연속으로 투여시켜 요망되는 효과를 제공하는 것을 이용하여 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약물"은 생활성을 가지며 치료용으로 사용 또는 개조되는 유기 또는 무기 화합물이나 물질을 의미한다. 단백질, 올리고누클레오티드, DNA 및 유전자 치료제가 광의의 약물 정의에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료제"란 유기체(사람 또는 사람이 아닌 동물)에 투여될 때 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 요망되는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 임의의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 따라서 상기 용어는 전통적으로 약물, 백신, 및 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 구성물 등과 같은 분자를 포함하는 생체약제로서 간주되는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. "치료제"는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 주요 치료 분야에 사용되는 화합물 또는 조성물을 포함한다: 항생제 및 항바이러스제와 같은 항-감염제; 진통제 및 진통 조합물; 국소 및 일반적인 마취제; 식욕감퇴제; 항관절염제; 항천식제;항경련제; 항우울제; 항히스타민제; 항염증제; 항구토제; 항편두통제; 항신생물제; 항가려움제; 항정신병제; 해열제; 항연축제; 심혈관 제조물(칼슘 채널 차단제, β-차단제, β-효능제 및 항부정맥제 포함); 항고혈압제; 화학요법제; 이뇨제; 혈관확장제; 중추 신경계 자극제; 기침 및 감기 제조물; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골형성 자극제 및 골 재흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 단백질, 펩티드 및 이의 단편(천연 발생, 화학적으로 합성 또는 재조합에 의해 생성); 및 핵산 분자(둘 이상의 누클레오티드의 고분자 형태, 이중- 및 단일-가닥 분자 및 슈퍼코일되거나 축합된 분자를 포함하는 리보누클레오티드(RNA) 또는 데옥시리보누클레오티드(DNA), 유전자 구성물, 발현 벡터, 플라스미드, 안티센스 분자 등).
본 명세서에서 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드", "올리고펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 또는 단백질 약물을 말할 때 동일하게 사용될 수 있으며 특정 분자량, 펩티드 서열 또는 길이, 생활성 또는 치료분야에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 효과"란 당해 방법에 따라 치료된 피검체, 사람 또는 동물의 병에서의 임의의 개선을 의미하며, 예방 또는 방지 효과, 또는 물리적 조사, 실험실용 또는 기계적 방법에 의해 탐지될 수 있는 질병, 질환 또는 병의 징후 및 증상의 중증도에 있어서의 임의의 경감을 수득하는 것을 포함한다. 특정 질병 또는 질환과 관련하여 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"이란 (i) 질병, 질환 및/또는 병에 걸리기 쉬우나 아직 병에 걸린 것으로 진단되지 않은 동물 또는 사람에서 질병, 질환 또는 병이 발생하는 것을 예방하고; (ii) 질병, 질환 또는 병을 억제하고, 즉 이의 진행을 억제하고; 및/또는 (iii) 질병, 질환 또는 병을 경감시키고, 즉 질병, 질환 및/또는 병의 퇴화를 야기하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼은 암 치료 뿐만 아니라 다양한 질환을 치료할 수 있어 질병 치료분야에서의 응용 범위가 넓다. 또한, 미백과 주름개선 기능을 하나의 포뮬라에 넣어 기능성을 극대화 할 수 있어 기능성 뷰티케어 소재로도 충분히 사용될 수 있다. 특히 기능성 화장품 및 여드름, 건선, 아토피 등을 개선할 수 있는 치료용 화장품 분야에도 적용이 가능할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(Thermosponge nanoparticle(TNP) platform)의 모식도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)으로부터 친수성 및 소수성 약물의 방출에 의한 효과적인 암 치료 과정의 모식도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 친수성(Lys: lysozyme) 및 소수성(NR: Nile red) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 크기를 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 친수성(Lys: lysozyme) 및 소수성(NR: Nile red) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 분산값 및 분포도를 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 친수성(Lys: lysozyme) 및 소수성(NR: Nile red) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 표면전하를 나타낸다.
도 6은 친수성(Lys: lysozyme) 및 소수성(NR: Nile red) 약물이 동시에 로딩된 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)으로부터 방출되는 친수성 및 소수성 약물의 방출 거동을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 실험예 1에 따라 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 크기를 나타낸다.
도 8는 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 실험예 1에 따라 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 분산값 및 분포도를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 실험예 1에 따라 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 표면전하를 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 실험예 1에 따라 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 구조 및 형태를 나타낸다.
도 11은 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼(TNP platform)과 실험예 1에 따라 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 방출 거동을 나타낸다.
제1구현예에 따르면,
본 발명은 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyester) 및 소수성 약물을 포함하는 코어부(core portion), 및 상기 코어부를 둘러싸는 중합체 및 친수성 약물을 포함하는 쉘부(shell portion)로 이루어진 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼의 모식도를 도 1에 나타내었다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 코어부 내 지방족 폴리에스테르 및 쉘부 내 중합체의 중량비는 1:10 내지 1:20인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 지방족 폴리에스테르는 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)인 것을 특징으로 한다. 상기 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)는 미국 식품의약청(FDA)에 의해 임상용으로 승인된 합성 고분자로, 생체 내에서 분해되며 뛰어난 생체 적합성을 가지는 장점이 있다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 쉘부 내 중합체는 플루로닉 시리즈인 것을 특징으로 한다. 플루로닉(Pluronic) 공중합체는 수용액상에서 졸/겔 전이를 보이는 온도민감성 중합체로서 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어지는 선형 삼중블록공중합체이다. 예를 들면, 상기 쉘부 내 중합체는 플루로닉 F127(폴록사머 407)일 수 있다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 나노스펀지의 평균입경은 50 내지 100 nm인 것을 특징으로 한다. 상기 범위 내에서 생체 자극을 최소화하면서, 목적한 부위까지 효율적으로 나노입자를 전달할 수 있다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 약물은 핵산, 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 무기 물질, 항생제, 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제, 항히스타민제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 혈관활성제, 항응고제, 면역조절제, 세포독성제, 항체, 신경전달물질, 정신작용약, 올리고누클레오티드, 지질, 세포, 조직, 암 화학요법제 및 백신으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼은 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로 사용되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼은 소수성 약물과 친수성 약물을 동시에 전달할 수 있다. 또한, 상기 소수성 약물은 쉘부 내 중합체가 형성하는 미셀에 봉입되어 지방족 폴리에스테르 매트릭스 중에 함유되어 있다가 체내에 주입되었을 때 중합체 미셀에서 서서히 방출되므로, 체내에서 일정 농도로 장기간 유지될 수 있다.
제2구현예에 따르면,
본 발명은 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼으로부터 친수성 및 소수성 약물의 방출에 따른 효과적인 암 치료 과정의 모식도를 도 2에 나타내었다.
본 발명에 따른 암 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 암은 췌장암, 간암, 유방암, 폐암, 위암, 직장암, 담낭암, 난소암, 방광암, 대장암, 임파종, 뇌암, 자궁암, 전립선암 및 악성흑색종 또는 담도암인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 암 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 소수성 약물은 빈블라스틴, 에토포사이드(etoposide), 알케란(Alkeran), 시톡산(Cytoxan), 다우노루비신(Daunorubicin), 하이드레아(Hydrea), 미트라마이신(Mithramycin), 마이토마이신(Mitomycin), 미토크산트론(Mitoxantrone), 질소 머스타드(Nitrogen Mustard), 벨란(Velban), 빈크리스틴(Vincristine), 카보플라티눔(Carboplatinum), 이다루비신(Idarubicin), 이리노테칸(Irinotecan), 류스타틴(Leustatin), 나벨바인(Navelbine), 탁소테레(Taxotere), 토포테칸(Topotecan) 아드리아마이신, 다우노마이신, 테트란드린 또는 파클리탁셀을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 암 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 친수성 약물은 부설판(Busulfan), 클로람부실(Chlorambucil), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 멜파란(Melphalan), 시스플라틴(Cisplatin), 이포스파미드(Ifosfamide), 시타라빈(Cytarabine), 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX), 악티노마이신-D(Actinomycin-D), 블레오마이신, 독소루비신(Doxorubicin) 또는 젬시타빈(gemcitabine)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 암 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
제3구현예에 따르면,
본 발명은 상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 화장료 조성물은 주름개선제, 피부노화 억제제, 피부미백제 또는 탈모방지제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 친수성 약물은 알부틴, 아데노신, 비타민 C, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 H, 아세틸글루코사민, 마데카소사이드 또는 셀레늄 아스파테이트를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 소수성 약물은 유제놀, 레티놀, 아스타산틴, 카페인, 카르노신산, 카테친, 코엔자임-Q10, 커큐민, 엘라진산, 페루린산, 이데베논, 이소플라본, 리노레인산, 리포인산, 리코펜, 올레노인산, 플로레틴, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 스쿠알란, 스쿠알렌, 타닌산, 비타민 A, 비타민 B, 비타민 E, 비타민 F, 콜레스테롤, 피토스핑고신, 글리코스핀고리피드, 베타-시토스테롤, 라우린산 또는 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징크림, 클렌징 포음, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 한다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. 온도민감성 나노스펀지(TNP) 플랫폼의 제조
온도민감성 나노스펀지는 PLA(poly-D,L-lactide, ~18kDa, PLA-COOH)와 플루로닉 F127(Pluronic F127, 12.6kDa)를 1:20의 중량비로 하여 나노침전법(nanoprecipitation)을 통해 제조하였다. PLA(10mg)를 acetone(99%, sigma aldrich) 1mL에 용해시키고, 상기 반응용액에 플루로닉 F127을 용해시킨 후, 상온에서 2시간 동안 반응을 유지하였다. 상기 반응 용액을 530rpm으로 stirring 하고 있는 5mL의 3차 증류수(deionized water, DIW)에 천천히 dropwise한 후, 12시간 이상 상온에서 반응시켰다. 그 다음, ultrafiltration(Amicon Ultra-15 filter)을 진행하여 나노 입자의 순도를 높였다.
실시예 2. 친수성 약물 및 소수성 약물이 로딩된 온도민감성 나노스펀지 플랫폼의 제조
소수성 모델 약물인 Nile red (200μg)를 acetone(99%, sigma aldrich) 1mL에 용해시키고 PLA(10mg)에 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응용액에 플루로닉 F127을 용해시키고 2 시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 상기 반응 용액을 530rpm으로 stirring 하고 있는 5mL의 3차 증류수(deionized water)에 천천히 dropwise한 후, 12시간 이상 상온에서 반응시켰다. 소수성 약물이 로딩된 TNP 용액(1mL)에 친수성 모델 약물인 lysozyme(200μg/100μL DIW)을 첨가한 후, 4℃에서 2시간 동안 로딩 시켰다. 온도 민감성 특성으로 4도씨에서 바깥쪽 층이 팽윤되면서 친수성 모델 약물을 유기용매 사용 없이 안정적으로 로딩 할 수 있으며, PLA core의 음전하와 lysozyme의 양전하 사이의 인력(electrostatic interaction)에 의해서 효과적인 로딩이 가능하였다. 로딩되지 않은 소수성 약물 또는 친수성 약물을 제거하기 위해서 최종적으로 ultrafiltration(Amicon Ultra-15 filter)을 진행하였다.
실시예 3. 온도민감성 나노스펀지 플랫폼의 크기, 분산도 및 표면전하 분석
상기 실시예 1에 따라 제조된 TNP platform과 상기 실시예 2에 따라 제조된 Nile red 및 lysozyme이 담지된 TNP platform의 크기, 분산도 및 표면전하를 Zetasizer(Nano-ZS, Malvern) 장비를 이용하여 분석하고, 그 결과를 각각 도 3 내지 5에 나타내었다.
TNP의 크기와 관련하여, 나노침전법으로 제조된 TNP platform(TNP)의 크기는 75nm로 나타났으며, 소수성 약물인 Nile red(NR)을 로딩한 나노입자(NR@TNP)와 친수성/소수성 약물을 동시에 로딩한 나노입자(Lys/NR@TNP)들의 크기 역시 75nm로 약물을 로딩하지 않은 TNP와 유사한 것으로 나타났다. 따라서, 약물 로딩이 나노입자의 물리화학적 특성에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다(도 3).
분산값(PDI: polydispersity)의 경우에도 약물의 로딩 전후를 비교한 결과 모두 0.2이하의 값으로 나타났고, 또한 분포도 역시 거의 유사한 분포도를 보여줌에 따라 약물 로딩이 안정적으로 이루어짐이 확인되었다. 또한 표면전하를 측정한 결과, TNP 자체의 표면전하 값이 -6 mV 정도의 음전하를 보여주었으며 소수성 약물을 로딩한 경우 통계적으로 큰 차이 없이 거의 유사한 값을 보여주었다(도 4 및 5). 양전하를 띄는 친수성 모델 약물인 lysozyme을 로딩했을 때 약간 낮아지는 표면전하 값을 보여주는 경향을 나타냈으나 통계적으로 큰 차이가 없었다. 즉, 친수성 약물 및 소수성 약물이 동시에 TNP에 안정적으로 로딩되었음이 확인되었다.
실시예 4. 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 로딩된 약물의 방출 분석
Lysozyme(200μg)과 Nile Red(40μg)가 담지된 온도민감성 나노 스펀지 플랫폼 1mL를 dialysis tube(Float-A-Lyzer G2 Dialysis Device, 100kD)에 넣은 후 10mL의 pre-warmed PBS에서 100rpm, 37 ℃의 조건으로 방출 실험 진행하였다. 시간별로 약물의 방출 거동을 확인하게 위하여 20분, 6시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 9일, 12일, 15일, 17일에 방출 버퍼 10ml를 수집하였다(실험은 3번 반복함. n = 3). 친수성 모델 약물의 방출거동 분석을 위해 Lysozyme은 Coomassie assay를 통해 570nm의 파장에서 96 well plate를 이용하여 흡광도를 분석하고 소수성 모델 약물의 방출거동 분석을 위해 Nile Red는 ex.530nm/em.570nm의 파장에서 96 well plate(black)를 이용하여 형광을 분석하였다. 친수성 모델 약물의 방출이 끝난 이후의 시점에서 Dialysis tube에 남아 있는 TNP platform을 동결 건조하여 TNP platform에 남아 있는 소수성 모델 약물인 Nile red의 양을 정량 분석하였다.
그 결과, hydrophilic한 Lysozyme의 경우 hydrophobic한 Nile red에 비해서 상대적으로 빠르게 방출되는 것으로 확인되었다 (도 6). 즉, 소수성 약물은 서방출 거동을 보여줌으로써 질병 치료시 친수성 약물이 먼저 방출되어 치료효능을 높이고, 그 후에 소수성 약물이 지속적으로 방출되면서 완벽한 또는 보다 효과적인 (시너지 효과) 치료가 가능함이 확인되었다.
본 발명에 따른 친수성 약물 및 소수성 약물을 동시에 로딩할 수 있는 TNP platform은 약물들의 서로 다른 방출속도를 이용하여 약물에 내성을 보이는 악성 종양 치료뿐 아니라 다양한 난치병 및 질병 치료분야 및 뷰티케어에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
<실험예>
실험예 1. 3가지 약물이 로딩된 온도민감성 나노스펀지 플랫폼의 제조
소수성 약물인 Tetrandrine(200μg)과 Paclitaxel (200μg)를 acetone(99%, sigma aldrich) 1mL에 녹여준 뒤 PLA(10mg)에 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응용액에 플루로닉 F127을 녹여주고 2 시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 530rpm으로 stirring 하고 있는 5mL의 3차 증류수 (deionized water)에 천천히 dropwise해준 뒤 12시간 이상 상온에서 반응시켰다. 소수성 약물이 로딩된 TNP 용액 (1mL)에 친수성 약물인 Doxorubicin (200μg/100μL DIW)을 첨가한 후, 4℃에서 2시간 동안 로딩 시켰다. 로딩되지 않은 소수성 약물 또는 친수성 약물을 제거하기 위해서 최종적으로 ultrafiltration(Amicon Ultra-15 filter)을 진행하고, TNP platform과 두 가지 약물이 담지된 TNP platform의 크기, 분산도 및 표면전하를 Zetasizer(Nano-ZS, Malvern)와 TEM(transmission electron microscopy) 장비를 이용하여 분석하였다.
실험예 2. 3가지 약물이 로딩된 온도민감성 나노스펀지 플랫폼의 크기, 분산도 및 표면전하 분석
상기 실시예 1에 따라 제조된 TNP platform과 상기 실험예 1에 따라 제조된 친수성(DOX: doxorubicin) 및 소수성(PTX: Paclitaxel, TET: Tetrandrine) 약물이 동시에 로딩된 TNP의 크기, 분산도 및 표면전하를 Zetasizer(Nano-ZS, Malvern) 장비를 이용하여 분석하고, 그 결과를 각각 도 7 내지 9에 나타내었다.
TNP 크기와 관련하여, 상기 실시예 1에 따라 제조된 TNP platform(TNP)는 37 도씨에서 55nm 정도의 크기를 보여주었으며, 소수성 약물인 Palitaxel(PTX)과 Tetrandrine(TET)을 로딩한 나노입자 (PTX@TNP, TET@TNP, TET/PTX@TNP)와 친수성/소수성 약물을 동시에 로딩한 나노입자 (DOX/TET/PTX@TNP)들의 크기 역시 55nm로 약물을 로딩하지 않은 TNP와 유사한 것을 바탕으로 약물 로딩에 따른 나노입자의 물리화학적 특성에 큰 영향을 주지 않는 다는 것을 확인하였다(도 7).
분산값 (PDI: polydispersity)의 경우에도 약물의 로딩 전후를 비교한 결과 0.3이하의 값을 모두 보여주었고, 또한 분포도 역시 거의 유사한 분포도를 보여줌에 따라 안정적인 약물 로딩이 가능하다는 것을 확인하였다(도 8). 또한 표면전하를 측정한 결과, TNP 자체의 표면전하 값이 -20 mV 정도의 음전하를 보여주었으며 소수성 약물을 로딩한 경우 통계적으로 큰 차이 없이 거의 유사한 값을 나타내었다(도 9).
약물이 로딩되지 않은 TNP와 세가지 약물이 로딩된 TNP(DOX/TET/PTX@TNP) 모두 구형구조이면서 둘의 크기가 차이가 없음을 보아 약물 로딩에 따른 나노입자의 물리화학적 특성에 큰 영향을 주지 않는 다는 것을 확인하였다(도 10).
따라서, 소수성 약물 및 친수성 약물이 동시에 TNP에 안정적으로 로딩될 수 있음이 입증되었다.
실시예 3. 3가지 약물이 로딩된 온도민감성 나노스펀지 플랫폼으로부터 약물의 방출 분석
Doxorubicin(친수성 약물, 200μg)과 Paclitaxel(소수성 약물, 200μg), Tetrandrine(소수성 약물, 200μg)가 담지된 온도민감성 플랫폼(thermosponge nanoparticle platform, TNP, 2mg)을 dialysis tube(Float-A-Lyzer G2 Dialysis Device, 100kD)에 1ml를 넣은 후 10ml의 pre-warmed PBS(pH 7.4)와 acetate buffer (pH 5.0)에서 100rpm, 37 ℃의 조건으로 방출 실험 진행하였다. 시간별로 약물의 방출 거동을 확인하게 위하여 20분, 2시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 9일, 12일, 15일에 방출 버퍼 10ml를 수집하였다 (실험은 3번 반복함. n = 3). 친수성 약물 및 소수성 약물의 방출거동 분석을 위해 HPLC와 microplate를 통해 분석하였다. doxorubicin은 micro plate reader를 통해 480nm의 파장에서 96 well plate를 이용하여 흡광도를 분석하고 소수성 약물의 방출거동 분석을 위해 Tetrandrine과 Paclitaxel은 Acetonitrile : DIW = 7 :3 의 eluent를 이용하여 각각 run time을 20분, 10분으로 하여 282nm, 228nm에서 retention time을 1.8~1.9분, 2.9~3.0분으로 HPLC로 분석하였다. 방출실험이 끝난 이후의 시점에서 Dialysis tube에 남아 있는 TNP platform을 동결건조하여 TNP platform에 남아 있는 친수성 및 소수성 약물을 micro plate reader와 HPLC로 정량 분석하였다.
그 결과, 모든 약물들은 acetate buffer (pH 5.0)에서 PBS(pH 7.4)보다 상대적으로 빠르게 방출되는 것으로 확인되었다(도 11). 즉, 일반 조직 (pH 7.4)에서보다 암조직 (pH 5.0)에서 빠른 약물 방출이 일어남으로써 치료 효능을 높일 것으로 기대된다. 또한, doxorubicin , tetrandrine, paclitaxel 순으로 방출되는 것을 바탕으로 친수성 약물로 일차적으로 치료효능을 높이고, 그 후 소수성 약물과 p-gp inhibitor의 지속적으로 방출되면서 완벽한 또는 보다 효과적인 (시너지 효과) 치료가 가능할 것으로 기대된다.
세 가지 약물을 동시에 로딩할 수 있는 TNP platform에서 약물들의 서로 다른 방출속도를 이용하여 약물에 내성을 보이는 악성 종양 치료뿐 아니라 다양한 난치병 및 질병 치료분야 및 뷰티케어에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. i) 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyester) 및 소수성 약물을 포함하는 코어부(core portion), 및
    ii) 상기 코어부를 둘러싸는 중합체 및 친수성 약물을 포함하는 쉘부(shell portion)로 이루어진 친수성 및 소수성 약물의 동시 전달을 위한 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코어부 내 지방족 폴리에스테르 및 쉘부 내 중합체의 중량비는 1:10 내지 1:20인 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 지방족 폴리에스테르는 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)인 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 쉘부 내 중합체는 플루로닉 시리즈인 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 나노스펀지의 평균입경은 50 내지 100 nm인 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 핵산, 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 무기 물질, 항생제, 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제. 항히스타민제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 혈관활성제, 항응고제, 면역조절제, 세포독성제, 항체, 신경전달물질, 정신작용약, 올리고누클레오티드, 지질, 세포, 조직, 암 화학요법제 및 백신으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 온도민감성 나노스펀지 플랫폼은 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로 사용되는 것을 특징으로 하는 것인, 온도민감성 나노스펀지 플랫폼.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 간암, 유방암, 폐암, 위암, 직장암, 담낭암, 난소암, 방광암, 대장암, 임파종, 뇌암, 자궁암, 전립선암 및 악성흑색종 또는 담도암인 것을 특징으로 하는 것인, 암 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 소수성 약물은 빈블라스틴, 에토포사이드(etoposide), 알케란(Alkeran), 시톡산(Cytoxan), 다우노루비신(Daunorubicin), 하이드레아(Hydrea), 미트라마이신(Mithramycin), 마이토마이신(Mitomycin), 미토크산트론(Mitoxantrone), 질소 머스타드(Nitrogen Mustard), 벨란(Velban), 빈크리스틴(Vincristine), 카보플라티눔(Carboplatinum), 이다루비신(Idarubicin), 이리노테칸(Irinotecan), 류스타틴(Leustatin), 나벨바인(Navelbine), 탁소테레(Taxotere), 토포테칸(Topotecan) 아드리아마이신, 다우노마이신, 테트란드린 또는 파클리탁셀을 특징으로 하는 것인, 암 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 친수성 약물은 부설판(Busulfan), 클로람부실(Chlorambucil), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 멜파란(Melphalan), 시스플라틴(Cisplatin), 이포스파미드(Ifosfamide), 시타라빈(Cytarabine), 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX), 악티노마이신-D(Actinomycin-D), 블레오마이신, 독소루비신(Doxorubicin) 또는 젬시타빈(gemcitabine)을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 암 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼을 포함하는 화장료 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 주름개선제, 피부노화 억제제, 피부미백제 또는 탈모방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 화장료 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 친수성 약물은 알부틴, 아데노신, 비타민 C, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 H, 아세틸글루코사민, 마데카소사이드 또는 셀레늄 아스파테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 화장료 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 소수성 약물은 유제놀, 레티놀, 아스타산틴, 카페인, 카르노신산, 카테친, 코엔자임-Q10, 커큐민, 엘라진산, 페루린산, 이데베논, 이소플라본, 리노레인산, 리포인산, 리코펜, 올레노인산, 플로레틴, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 스쿠알란, 스쿠알렌, 타닌산, 비타민 A, 비타민 B, 비타민 E, 비타민 F, 콜레스테롤, 피토스핑고신, 글리코스핀고리피드, 베타-시토스테롤, 라우린산 또는 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 화장료 조성물.
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