KR101795923B1

KR101795923B1 - 생분해성 고분자가 결합된 친수성 약물과 소수성 약물을 포함하는 나노입자를 방출하는 스텐트

Info

Publication number: KR101795923B1
Application number: KR1020160045962A
Authority: KR
Inventors: 함승주; 윤다연; 이동기; 김현욱
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2016-04-15
Filing date: 2016-04-15
Publication date: 2017-11-10
Also published as: KR20170118340A

Abstract

본 발명은 생분해성 고분자가 결합된 친수성 약물과 소수성 약물을 포함하는 나노입자를 방출하는 스텐트에 관한 것으로, 스텐트 본체; 스텐트 본체에 형성되는 나노섬유층; 및 나노섬유층에 담지되는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 마이셀 구조체 및 마이셀 구조체 내부에 담지되는 소수성 약물을 포함하고, 마이셀 구조체는 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 친수성 약물의 결합체로 형성되는 것을 특징으로 하는 스텐트를 제공한다.

Description

생분해성 고분자가 결합된 친수성 약물과 소수성 약물을 포함하는 나노입자를 방출하는 스텐트{Stent for releasing nano-particle including biodegradable polymer, hydrophilic drug and hydrophobic drug}

본 발명은 약물 전달용 입자 및 이를 방출하는 스텐트에 관한 것으로, 특히 생분해성 고분자가 결합되고 친수성 약물과 소수성 약물을 포함하는 나노입자 및 이를 방출하는 스텐트에 관한 것이다.

췌장암은 지난 20년 가까이 발병률이 9배나 급증한 질병으로, 암 진단 후 평균 생존 기간이 3 내지 6개월로 매우 짧다. 상당히 진행되기 전에는 특징적 증상이 나타나지 않아 조기진단이 매우 어렵다. 말기의 상태에서는 절제 수술이 어렵고 화학요법으로는 완치가 거의 불가능하여 보다 효과적인 치료방법이 필요하다. 기존의 약물 방출 스텐트는 암 주변에 삽입되긴 하여도, 주변 정상세포에 부작용을 미치는 단점이 있다. 타겟 능력이 있고 두 가지 약물을 효과를 극대화시키면서 방출할 수 있는 나노입자를 방출하는 스텐트를 삽입한다면, 더욱 더 완벽하게 암세포에만 작용할 수 있다. 췌장암 치료에 가장 효과적으로 알려진 젬시타빈(Gemcitabine)의 경우, 높은 독성으로 인한 부작용이 매우 커서 적절한 용법 및 용량에 제한적이다. 파클리탁셀(Paclitaxel)은 젬시타빈과 더불어 가장 널리 사용되고 있는 항암제로서, 둘을 함께 담지한다면 더 좋은 치료효과를 기대할 수 있다. 세포사멸 메커니즘을 보았을 때, 파크리탁셀이 먼저 방출되고 젬시타빈이 그 다음에 방출되어야 시너지를 극대화할 수 있다.

본 발명의 목적은 두 가지 약물의 세포 독성 메커니즘을 고려하여 약물 치료의 효과를 극대화할 수 있는 시간차 방출이 가능하고, 바이오마커에 대한 표적 지향을 별도의 공정 없이 부여할 수 있으며, 약물의 결합을 통하여 초기 약물 방출을 억제할 수 있는 선택적인 암 치료가 가능한 기능성 나노입자를 담지하여 지속적인 방출이 가능한 스텐트를 제공하는 것이다.

본 발명은 상술한 목적을 달성하기 위해, 스텐트 본체; 스텐트 본체에 형성되는 나노섬유층; 및 나노섬유층에 담지되는 나노입자를 포함하며, 나노입자는 마이셀 구조체 및 마이셀 구조체 내부에 담지되는 소수성 약물을 포함하고, 마이셀 구조체는 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 친수성 약물의 결합체로 형성되는 것을 특징으로 하는 스텐트를 제공한다.

본 발명에 따르면, 세포 내 유입 및 산성 조건에서 소수성 약물이 먼저 방출된 후 친수성 약물이 방출될 수 있다.

본 발명에 따른 마이셀 구조체에서 친수성 고분자는 외측에 배치되고, 소수성 고분자는 내측에 배치될 수 있다.

본 발명에서 친수성 약물은 친수성 고분자와 화학적으로 결합하고, 소수성 약물은 마이셀 구조체 내에 물리적으로 담지될 수 있다.

본 발명에서 친수성 고분자 및 친수성 약물은 에스테르 결합으로 결합할 수 있다.

본 발명에서 친수성 고분자는 히알루론산, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명에서 소수성 고분자는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카보네이트, 폴리오르소에스테르, 소수성 폴리아미노산, 소수성 비닐계열 고분자 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명에서 친수성 약물은 젬시타빈, 부설판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜파란, 시스플라틴, 이포스파미드, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 악티노마이신-D, 블레오마이신 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명에서 소수성 약물은 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에토포사이드, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 알킬레이팅 화합물, 알케란, 부설판, 시스플라티눔, 시톡산, 다우노루비신, 하이드레아, 이포스파미드, 미트라마이신, 마이토마이신, 미토크산트론, 질소 머스타드, 벨란, 빈크리스틴, 카보플라티눔, 이다루비신, 이리노테칸, 류스타틴, 나벨바인, 탁소테레, 토포테칸 아드리아마이신, 시스-플라틴, 다우노마이신, 5-플루오로우라실 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명에서 나노섬유는 폴리우레탄, 키토산, 엘라스틴, 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱-co-글리콜산), 폴리(하이드록시부티레이트)-co-하이드록시발러레이트), 폴리다이옥산온, 폴리(락타이드)-co-카프로락톤), 폴리에스테르우레탄, 폴리(에틸렌-co-비닐알코올), 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌, 폴리아닐린, 폴리아세트산비닐, 폴리에스테르, 폴리이미드, 폴리아크릴로나이트릴 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명에서 나노입자의 평균크기는 100 내지 500 nm일 수 있다.

또한, 본 발명은 친수성 고분자와 친수성 약물을 결합시키는 단계; 친수성 고분자와 친수성 약물의 결합체에 소수성 고분자를 결합시키는 단계; 친수성 고분자와 친수성 약물 및 소수성 고분자의 결합체로 구성되는 마이셀 구조체를 형성하면서 마이셀 구조체 내부에 소수성 약물을 담지하여 나노입자를 제조하는 단계; 스텐트 본체에 나노섬유층을 형성하는 단계; 및 나노섬유층에 나노입자를 담지하는 단계를 포함하는 스텐트의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서 나노입자는 나노침전 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명에서 나노섬유층의 형성 단계 및 나노입자의 담지 단계를 복수 회로 반복할 수 있다.

또한, 본 발명은 상술한 스텐트를 표적 세포에 유입시키는 단계; 및 산성 조건에서 소수성 약물을 먼저 방출시킨 후 친수성 약물을 방출시키는 단계를 포함하는 약물 전달 방법을 제공한다.

본 발명에서 산성 조건은 pH 4 내지 6일 수 있다.

또한, 본 발명은 화학적으로 결합된 친수성 약물, 친수성 고분자, 소수성 고분자를 포함하는 마이셀 구조체; 및 마이셀 구조체 내부에 담지되는 소수성 약물을 포함하는 약물 전달용 입자를 제공한다.

기존에 널리 알려진 약물 방출 스텐트는 말 그대로 약물만을 지속적으로 삽입한 부분에 방출할 수 있다는 것에 의의를 두었다.

본 발명에서는 두 가지 약물의 세포 독성 메커니즘을 고려하여 약물 치료의 효과를 극대화할 수 있는 시간차 방출이 가능하고, 바이오마커에 대한 표적 지향을 별도의 공정없이 부여할 수 있으며, 약물의 결합을 통하여 초기 약물 방출을 억제할 수 있는 선택적인 암 치료가 가능한 기능성 나노입자를 스텐트에 담지하여 지속적인 방출이 가능하다.

도 1은 본 발명에 따른 나노입자의 구성성분 및 구조를 예시한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 스텐트의 구조를 예시한 것이다.
도 3은 PLGA-HA-GEM의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 PLGA-HA-GEM의 FT-IR 데이터를 나타낸 것이다.
도 5는 PLGA-HA-GEM/PTX의 DLS 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 PLGA-HA-GEM/PTX의 SEM 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 PLGA-HA-GEM/PTX의 TEM 데이터를 나타낸 것이다.
도 8은 PU 나노섬유의 SEM 데이터를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 약물 전달용 입자 및 이를 방출하는 스텐트에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약물 전달용 입자는 화학적으로 결합된 친수성 약물, 친수성 고분자, 소수성 고분자를 포함하는 마이셀 구조체; 및 마이셀 구조체 내부에 담지되는 소수성 약물을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 스텐트는 스텐트 본체; 스텐트 본체에 형성되는 나노섬유층; 및 나노섬유층에 담지되는 상술한 약물 전달용 입자를 포함할 수 있다.

스텐트는 혈관이나 인체 내의 관강에 삽입되어 혈관이나 관강이 다시 좁아지는 것을 막아주는 탄력성 망상 구조물이다. 스텐트 본체는 혈관이나 인체 내의 관강에 삽입되어 혈관이나 관강의 내벽면을 지지할 수 있도록 중공의 망상 구조로 이루어질 수 있다. 스텐트 본체는 인체에 무해하고 부식되지 않으며 유연성이 있는 스테인리스 스틸, 코발트와 크롬의 합금, 니켈과 티타늄 합금(니티놀) 등의 금속 소재, 또는 그 이외의 다양한 소재로 이루어질 수 있다.

나노섬유층은 나노섬유가 적층되어 형성될 수 있다. 나노섬유층은 나노섬유가 실처럼 엉켜서 일종의 부직포 형태로 스텐트의 내주면 및/또는 외주면을 따라 형성될 수 있다. 나노섬유로는 폴리우레탄, 키토산, 엘라스틴, 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱-co-글리콜산), 폴리(하이드록시부티레이트)-co-하이드록시발러레이트), 폴리다이옥산온, 폴리(락타이드)-co-카프로락톤), 폴리에스테르우레탄, 폴리(에틸렌-co-비닐알코올), 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌, 폴리아닐린, 폴리아세트산비닐, 폴리에스테르, 폴리이미드, 폴리아크릴로나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리우레탄 나노섬유를 사용할 수 있다. 폴리우레탄은 생체친화적인 고분자이고, 전기방사로 나노섬유층을 쉽게 만들 수 있어서 유리하다. 나노섬유층의 두께는 예를 들어 10 내지 100 ㎛, 바람직하게는 20 내지 60 ㎛일 수 있다. 나노섬유층의 두께가 너무 얇으면 입자 담지효율이 저하될 수 있고, 너무 두꺼우면 관내 삽입이 어려울 수 있다.

나노입자는 나노섬유층에 담지될 수 있다. 다수의 나노입자가 나노섬유층에 담지되는데, 담지되는 나노입자의 개수는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 10개 내지 10억 개일 수 있다. 나노입자는 나노섬유층의 엉킨 구조 속에 물리적으로 트랩되거나 부착될 수 있다.

나노입자는 마이셀(micelle) 구조체로 구성될 수 있다. 마이셀 구조체는 코어/쉘 구조로 구성될 수 있는데, 코어는 빈 내부공간으로서 이 공간에 하나 또는 복수(2개 내지 10억 개)의 소수성 약물이 포함될 수 있다. 소수성 약물은 마이셀 구조체 내부의 빈 공간에 물리적으로 갇혀서 담지될 수 있다. 쉘은 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 친수성 약물의 결합체로 형성될 수 있다. 마이셀 구조체에서 친수성 고분자는 외측에 배치되고, 소수성 고분자는 내측에 배치될 수 있다. 친수성 약물은 친수성 고분자와 화학적으로 결합할 수 있고, 예를 들어 친수성 고분자 및 친수성 약물은 에스테르 결합, 이민 결합, 하이드라존 결합, 아세탈 결합, 사이클릭 아세탈 결합 등으로 결합할 수 있다. 친수성 고분자 및 소수성 고분자는 직접 결합하거나, 링커(ADH(adipic acid dihydrazide) 등) 또는 가교제 등에 의해 간접적으로 결합할 수 있다.

나노입자가 표적 세포에 도달하면, 소수성 약물이 먼저 방출된 후 친수성 약물이 방출될 수 있다. 나노입자의 평균크기는 예를 들어 100 내지 500 nm, 바람직하게는 200 내지 300 nm일 수 있다. 나노입자의 크기가 너무 작으면 세포 내에 흡수되기 전에 체외로 배출될 수 있고, 너무 크면 세포 내에 흡수되기 어려울 수 있다.

친수성 고분자로는 예를 들어 히알루론산, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 히알루론산을 사용할 수 있다. 히알루론산(Hyaluronic acid)은 암세포(담도암 등)의 바이오 마커에 대한 특이적 표적 지향능력을 가지며 생체 친화적이다.

소수성 고분자로는 예를 들어 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카보네이트, 폴리오르소에스테르, 소수성 폴리아미노산, 소수성 비닐계열 고분자 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체를 사용할 수 있다. 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체(PLGA: Poly(lactic-co-glycolic acid))는 생분해성 및 생체친화적인 고분자이고 소수성이기 때문에, 히알루론산과 젬시타빈이 결합되어있는 결합체와 결합한다면 입자 형성을 기대할 수 있다.

친수성 약물으로는 예를 들어 젬시타빈, 부설판(Busulfan), 클로람부실(Chlorambucil), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 멜파란(Melphalan), 시스플라틴(Cisplatin), 이포스파미드(Ifosfamide), 시타라빈(Cytarabine), 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX), 악티노마이신-D(Actinomycin-D), 블레오마이신 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 항암 활성을 가지는 젬시타빈(Gemcitabine)을 사용할 수 있다.

소수성 약물으로는 예를 들어 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에토포사이드, 악티노마이신 D(actinomycin D), 블레오마이신(bleomycin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 알킬레이팅 화합물, 알케란(Alkeran), 부설판(Busulfan), 시스플라티눔(Cisplatinum), 시톡산(Cytoxan), 다우노루비신(Daunorubicin), 하이드레아(Hydrea), 이포스파미드(Ifosfamide), 미트라마이신(Mithramycin), 마이토마이신(Mitomycin), 미토크산트론(Mitoxantrone), 질소 머스타드(Nitrogen Mustard), 벨란(Velban), 빈크리스틴(Vincristine), 카보플라티눔(Carboplatinum), 이다루비신(Idarubicin), 이리노테칸(Irinotecan), 류스타틴(Leustatin), 나벨바인(Navelbine), 탁소테레(Taxotere), 토포테칸(Topotecan) 아드리아마이신, 시스-플라틴, 다우노마이신, 5-플루오로우라실 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 항암제로 널리 쓰이는 파클리탁셀(Paclitaxel)을 사용할 수 있다.

친수성 고분자 및 친수성 약물은 에스테르 결합 등을 통해 결합시킬 수 있다. 친수성 고분자 및 소수성 고분자는 직접 결합시키거나, 링커 또는 가교제 등을 이용하여 간접적으로 결합시킬 수 있다. 나노입자는 나노침전(Nanoprecipitation) 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 나노침전은 용액에서 침전을 통해 나노입자를 형성하는 방법이다. 나노섬유층은 전기방사 등을 통해 형성할 수 있다. 나노입자는 딥(dip) 코팅 등을 통해 나노섬유층에 담지할 수 있다. 나노섬유층의 형성 단계 및 나노입자의 담지 단계를 복수 회로 반복할 수 있는데, 예를 들어 전기방사를 이용하여 나노섬유층을 일차적으로 코팅한 후, 이차적으로 나노입자를 딥 코팅방법으로 담지할 수 있고, 이를 2회 이상 반복할 수 있으며, 이에 따라 나노입자를 균일하고 효과적으로 담지할 수 있다.

표적 세포는 암세포일 수 있고, 예를 들어 암은 췌장암, 담도암 등일 수 있다. 암세포 및 그 주변은 산성 조건일 수 있는데, 산성 조건은 pH 4 내지 6, 바람직하게는 pH 5 내지 6일 수 있다. 소수성 약물이 먼저 방출되는 이유는 화학적 결합이 아니라 마이셀 구조체 내부에 담지된 형태이기 때문이다.

나노입자는 암세포 표면에 특이적으로 발현된 바이오 마커를 선택적으로 인식한 후, 결합하여 효율적으로 세포 내 유입 및 산성 조건에서 나노입자의 마이셀 구조체가 붕괴되면서 소수성 약물이 먼저 나오고, 그 다음 에스테르 결합이 깨지면서 친수성 약물이 방출됨에 따라, 시간 차를 이용하여 두 약물이 가지고 있는 암 치료 효과를 극대화할 수 있다. 이와 같이, 기능성 나노입자를 스텐트에 담지해서 지속적인 나노입자 방출을 통해 암 치료능을 더 높일 수 있다. 예를 들어, 친수성 약물인 젬시타빈과 소수성 약물인 파클리탁셀을 함께 담지할 경우, 세포사멸 메커니즘을 보았을 때, 파크리탁셀이 먼저 방출되고 젬시타빈이 그 다음에 방출됨으로써, 시너지 효과를 극대화할 수 있다.

본 발명을 이용하여 표적 지향능을 가진 친수성 약물과 생분해성 고분자(소수성 고분자)가 결합된 친수성 고분자(히알루론산 등)로 형성한 마이셀 구조 내부에 소수성 약물을 담지하여 총 두 가지 약물을 담지한 나노입자를 스텐트에 코팅한 후 암 주변 관에 삽입함으로써 더욱 효과적인 암 치료를 기대할 수 있다.

[실시예]

먼저, 친수성 고분자인 히알루론산(HA)과 친수성 약물인 젬시타빈(GEM)을 결합시켰다(HA-GEM 합성). 구체적으로, HA를 염산에 투석시켜 탈염시키고 카르복실기를 만들었다. 그 후 0.22 mmol의 HA를 0.88 mmol의 젬시타빈과 함께 둥근 삼목 플라스크에 넣고 DMSO에 80℃에서 2시간 동안 녹여주었다. 그 후 온도를 40℃로 내리고 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 0.55 mmol 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.66 mmol을 넣어주고 24시간 동안 반응을 돌려 합성하였다.

다음, HA-GEM에 생분해성 및 소수성 고분자인 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체(PLGA)를 결합시켰다(PLGA-HA-GEM 합성). 구체적으로, 0.22 mmol의 HA-GEM을 0.88 mmol의 PLGA와 함께 둥근 삼목 플라스크에 넣고 DMSO에 80℃에서 2시간 동안 녹여주었다. 그 후 온도를 40℃로 내리고 DCC 0.55 mmol 및 DMAP 0.66 mmol을 넣어주고 24시간 동안 반응을 돌려 합성하였다.

다음, 도 1에 도시된 바와 같이, 나노침전 방법을 이용하여 PLGA-HA-GEM 및 소수성 약물인 파클리탁셀(PTX)을 포함하는 나노입자를 합성하였다(PLGA-HA-GEM/PTX 합성). 구체적으로, PLGA-HA-GEM과 PTX를 DMSO에 녹인 후 DIW를 천천히 떨어뜨려 합성하였다.

다음, 도 2에 도시된 바와 같이, 스텐트에 폴리우레탄(PU) 용액(PU 10 wt%, 용매 THF:DMF=6:4(v/v))을 전기방사를 이용하여 나노섬유층을 일차적으로 코팅한 후, 이차적으로 나노입자(PLGA-HA-GEM/PTX)를 딥 코팅방법으로 담지하였다. 구체적으로, 나노입자가 녹아져 있는 용액(2 mg/ml)에 15분 동안 담근 후 빼서 수평으로 돌려가며 말리어서 담지하였다.

[시험예]

도 3은 PLGA-HA-GEM의 NMR(Nuclear Magnetic Resonance) 데이터를 나타낸 것으로, 좌측 데이터에서 젬시타빈 피크가 나옴을 확인하였고, 우측 데이터에서 PLGA 피크가 나옴을 확인하였다.

도 4는 PLGA-HA-GEM의 FT-IR(Fourier Transform Infrared) 데이터를 나타낸 것으로, FT-IR을 통해서도 PLGA-HA-GEM의 구조를 확인하였다.

도 5는 PLGA-HA-GEM/PTX의 DLS(Dynamic Light Scattering) 데이터를 나타낸 것으로, PLGA-HA-GEM/PTX 나노입자의 크기는 약 160 nm에서 약 410 nm까지 분포하였고, 평균 크기는 다음과 같다.

평균 크기(nm)	표준편차(STD)
247.3038	9.863441

도 6은 PLGA-HA-GEM/PTX의 SEM(Scanning Electron Microscope) 데이터를 나타낸 것이고, 도 7은 PLGA-HA-GEM/PTX의 TEM(Transmission Electron Microscopy) 데이터를 나타낸 것으로, 현미경 사진을 통해 PLGA-HA-GEM/PTX 나노입자의 형태를 확인할 수 있다.

도 8은 PU 나노섬유의 SEM 데이터를 나타낸 것으로, 전기방사를 통해 형성한 PU 나노섬유의 형태를 확인할 수 있다.

Claims

스텐트 본체;
스텐트 본체에 형성되는 나노섬유층; 및
나노섬유층에 담지되는 나노입자를 포함하며,
나노입자는 마이셀 구조체 및 마이셀 구조체 내부에 담지되는 소수성 약물을 포함하고,
마이셀 구조체는 친수성 고분자, 소수성 고분자 및 친수성 약물의 결합체로 형성되며,
마이셀 구조체에서 친수성 고분자는 외측에 배치되고, 소수성 고분자는 내측에 배치됨으로써, 나노입자의 마이셀 구조체가 2층 구조를 이루며,
친수성 약물은 친수성 고분자와 화학적으로 결합하고, 소수성 약물은 마이셀 구조체 내에 물리적으로 담지되며,
세포 내 유입 및 산성 조건에서 나노입자의 마이셀 구조체가 붕괴되면서 소수성 약물이 먼저 방출된 후 친수성 약물이 나중에 방출되는 것을 특징으로 하는 스텐트.
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삭제
제1항에 있어서,
친수성 고분자 및 친수성 약물은 에스테르 결합으로 결합하는 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
친수성 고분자는 히알루론산, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
소수성 고분자는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카보네이트, 폴리오르소에스테르, 소수성 폴리아미노산, 소수성 비닐계열 고분자 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
친수성 약물은 젬시타빈, 부설판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜파란, 시스플라틴, 이포스파미드, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 악티노마이신-D, 블레오마이신 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
소수성 약물은 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에토포사이드, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 알킬레이팅 화합물, 알케란, 부설판, 시스플라티눔, 시톡산, 다우노루비신, 하이드레아, 이포스파미드, 미트라마이신, 마이토마이신, 미토크산트론, 질소 머스타드, 벨란, 빈크리스틴, 카보플라티눔, 이다루비신, 이리노테칸, 류스타틴, 나벨바인, 탁소테레, 토포테칸 아드리아마이신, 시스-플라틴, 다우노마이신, 5-플루오로우라실 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
나노섬유는 폴리우레탄, 키토산, 엘라스틴, 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱-co-글리콜산), 폴리(하이드록시부티레이트)-co-하이드록시발러레이트), 폴리다이옥산온, 폴리(락타이드)-co-카프로락톤), 폴리에스테르우레탄, 폴리(에틸렌-co-비닐알코올), 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌, 폴리아닐린, 폴리아세트산비닐, 폴리에스테르, 폴리이미드, 폴리아크릴로나이트릴 중에서 선택되는 1종 이상의 나노섬유인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 있어서,
나노입자의 평균크기는 100 내지 500 nm인 것을 특징으로 하는 스텐트.
제1항에 따른 스텐트의 제조방법으로서,
친수성 고분자와 친수성 약물을 결합시키는 단계;
친수성 고분자와 친수성 약물의 결합체에 소수성 고분자를 결합시키는 단계;
친수성 고분자와 친수성 약물 및 소수성 고분자의 결합체로 구성되는 마이셀 구조체를 형성하면서 마이셀 구조체 내부에 소수성 약물을 담지하여 나노입자를 제조하는 단계;
스텐트 본체에 나노섬유층을 형성하는 단계; 및
나노섬유층에 나노입자를 담지하는 단계를 포함하는 스텐트의 제조방법.
제12항에 있어서,
나노입자는 나노침전 방법을 이용하여 제조하는 것을 특징으로 하는 스텐트의 제조방법.
제12항에 있어서,
나노섬유층의 형성 단계 및 나노입자의 담지 단계를 복수 회로 반복하는 것을 특징으로 하는 스텐트의 제조방법.
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