KR20030037602A - α-치환된 아크릴산으로부터 Ｎ-(메르캡토아실)아미노산유도체들의 합성방법. - Google Patents

α-치환된 아크릴산으로부터 Ｎ-(메르캡토아실)아미노산유도체들의 합성방법. Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로,
상술한 방법은 α-치환된 아크릴아미드 유도체와 티오산 R4SH의 미카엘 부가반응을 수행하는 단계(B)를 포함한다.
본 발명은 또한 R2가 수소가 아닌 우세적인 (S,S)배열의 일반식(Ⅰ)화합물의 거울상 선택성이 있는 합성에 관한 것이다.

Description

α-치환된 아크릴산으로부터 Ｎ-(메르캡토아실)아미노산 유도체들의 합성방법.{PROCESS FOR SYNTHESIZING N-(MERCAPTOACYL)AMINO ACID DERIVATIVES FROM ALPHA-SUBSTITUTED ACRYLIC ACIDS}
본 발명은 α-치환된 아크릴산으로부터 N-(메르캡토아실)아미노산 유도체들의 산업적 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 좀 더 상세하게는, 다음 일반식(Ⅰ)의 N-(메르캡토아실)아미노산 유도체들의 새로운 제조 방법에 관한 것으로;
여기에서,
- R1은 : - 페닐기 ; 또는
- 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타내고,
- R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
- R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 페닐알킬렌기를 나타내며; 그리고
- R4는 선형 또는 분지형 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, "저급 알킬기" 라는 표현은 탄소원자 1~6개, 바람직하게는 탄소원자 1~4개를 포함하는, 선형 또는 분지형 체인(들)을 지닌 알킬기를 의미한다.
이와 유사하게, 본 발명의 범위내에서, "저급 알킬렌기"라는 표현은 탄소원자 1~6개, 바람직하게는 1~4개를 갖는 알킬렌기를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 유리한 약리학적 성질들을 가지고 있다. 따라서, 이들은 특히 중성 엔도펩티다아제(EC 3.4.24.11)와 엔지오텐신 전환효소(EC 3.4.15.1)와 같은 몇몇 효소들의 활성을 억제시킨다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 투여로 엔세팔린과 나트륨배설촉진 심방인자의 비활성화를 위한, 그리고 엔지오텐신Ⅰ을 엔지오텐신Ⅱ로 전환시키기 위한, 이들 각각의 효소들의 활성을 낮추거나 또는 억제시키는 것이 가능하게 된다. 치료시에, 이 화합물들은 항고혈압 또는 장내 분비방지 활성을 일으키고, 만성 심부전증의 치료에 사용된다. 더구나, 이런 화합물들은 특히 국제 특허 출원 WO 94/21242에 개시된 바와 같이 골다공증의 치료에도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들로서, 특히 유리한 것은, 다음의 두 가지 화합물들이 언급될 수 있다:
1) 일반식(Ⅱ)의 라세카도트릴 (벤질 N-(RS)-[2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-페닐프로필]글리시네이트):
2) 일반식(Ⅲ)의 패시도트릴 (벤질 N-(S)-[2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필]-(S)-알라니네이트):
일반식(Ⅱ)의 라세카도트릴과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 제조와 치료 용도에 관해서는 특허 출원 EP 0 038 758호가 참고될 수 있다.
이와 유사하게, 일반식(Ⅲ)의 패시도트릴과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 제조와 치료 용도에 관해서는 특허 출원 EP 0 419 327호가 참고될 수 있다.
더 일반적으로, α-치환된 아크릴산으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 제조방법은 특허 출원 EP 0 729 936호에 개시되어 있다. 이 제조방법은 아크릴산의 α,β-불포화기 C=C-C=O에 티오산의 미카엘 부가 반응인 첫 단계와, 이어서 DCC(디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 결합제의 존재하에서 -COOH기와 아미노에스테르를 펩티드 결합(peptide coupling)시키는 둘째 단계를 특별히 포함한다.
EP 0 729 936호에 개시된 합성법은 대체로 효과적이다. 이외에도, 제조방법의 비용면에서 유리하며, 특히 값이 비싸지 않은 출발물질들로 실행하기 때문에 유리하다. 그러나, 둘째 단계에서 결합제의 사용은 디시클로헥실우레아와 같은 부산물의 생성을 유발한다. 이 부산물들은 크로마토그래피에 의한 정제가 실시될 수 있는 실험실 규모에서는 큰 문제를 초래하지 않지만, 산업적인 규모에서는 제거하기가 굉장히 어렵다.
따라서, 결합제의 사용과 연관된 부산물들의 생성을 피하기 위하여 펩티드 결합의 단계를 변경하기 위해 노력하고 있다. 이에 관해서 시도중인 것은, 예를 들면 -COOH기를 산 염화물(acid chloride)기로 전환시키고, 결합제의 부재하에서 결합을 연속적으로 실시하는 것이다. 그러나 이 같은 방법일지라도, 디시클로헥실우레아와 같은 부산물들의 생성을 실질적으로 막지 못하며, 산 염화물을 제조하는 단계에서 감지할 수 있을 정도량의 티올과 디설파이드와 같은 다른 부산물들이 형성되는데, 이것 역시 산업적인 규모에서는 분리하기가 어렵다.
따라서, 티오산의 미카엘 부가 반응과 아미노에스테르의 펩티드 결합에 의한, α-치환된 아크릴산으로부터 N-(메르캅토아실)아미노산 유도체들의 제조방법은 실험적 규모로는 대체적으로 유리할지라도 산업적인 사용을 위해서 응용하기는 어렵다고 보여진다.
본 발명자들은 놀랍게도, 미카엘 부가 반응 단계 전에 펩티드 결합 단계를 특별히 수행하므로써 필요한 정제 단계가 더 초기에 이루어지기 때문에 산업적인용도로 적합한 제조방법을 제공할 수 있음을 발견했다. 사실 본 발명자들의 연구는 티오산 부가 반응의 예비 단계 후에 얻어진 산 염화물 중간체는 산업적인 규모로는 정제가 불가능한 반면, 아크릴산으로부터 직접적으로 얻어진 산 염화물은 증류가 가능하므로 산업적인 공정에서라도 N-(메르캡토아실)아미노산 유도체들의 순도가 개선될 수 있음을 보여준다.
더우기, 본 발명자들은 사용된 아미노에스테르에 있어서 아미노기 -NH2가 부착된 탄소가 특히 비대칭탄소일 때, 아미노에스테르의 예비결합은 다음 단계의 미카엘 부가 반응을 위한 거울상 선택성(enantioselectivity)을 유발한다는 것을 알게 되었다. 이 같은 성질은, 일반식(Ⅲ)의 패시도트릴과 같이 R2가 저급알킬기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 합성시 유리하게 이용될 수 있다. 사실 (S)비대칭탄소를 포함하는 아미노에스테르를 사용하므로써, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 미카엘 부가 반응 동안에 치료적으로 유용한 (S,S)형으로 우세적으로 합성된다.
따라서, 본 발명의 한가지 주제는 다음의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법이며;
여기에서, R1, R2, R3 및 R4는 상술한 바의 의미를 가지며,
상술한 제조방법은 다음 일반식(Ⅳ)의 티오산과 다음 일반식(Ⅴ)의 α-치환된 아크릴아미드 유도체의 미카엘 부가 반응을 수행하는 것으로 이루어진 단계(B)를 포함한다;
R4SH (Ⅳ)
여기에서 R4는 상술한 바의 정의를 가지며,
여기에서 R1, R2 및 R3는 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 갖는다.
상술한 미카엘 부가 반응 단계(B)는 용매 존재하에서 또는 용매부재하에서 실시될 수 있다. 용매 사용시, 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 물, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 부틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로헥산, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 1-부탄올 및 2-부탄올로부터 유리하게 선택된다.
일반적으로, 단계(B)는 -20℃ ~ 130℃의 온도에서, 유리하게는 15℃ ~ 115℃의 온도에서, 일반적으로 1시간 ~ 24시간 동안, 바람직하게는 1시간 ~ 6시간 동안실시된다.
단계(B)에서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 공지된 어떤 방법에 의해 반응매질로부터 추출될 수 있다. 따라서 용매 사용시, 상술한 용매는 부분적으로 증발 제거될 수 있으며, 그 후에 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이소프로필알코올 및/또는 이소프로필에테르와 같은 다른 용매에 의한 결정화, 여과 및 세척에 의해얻을 수 있다.
유리하게는, 단계(B)의 미카엘 부가 반응에서 사용된 일반식(Ⅳ)의 티오산은 티오아세트산, 티오벤조산, 또는 티오피발산이다. 바꿔말하면, R4기는 바람직하게는, 아세틸기 -CH3-CO-, 벤조일기 C6H4-CO- 또는 피발로일기 (CH3)3-CO-를 나타낸다.
단계(B)에서 사용된 일반식(Ⅴ)의 α-치환된 아크릴아미드는 일반적으로 다음 일반식(Ⅵ)의 α-치환된 아크릴산으로부터 얻어지며;
여기에서 R1은 상술한 의미를 갖는다.
사실상, 일반식(Ⅵ)의 아크릴산들은 합성하기가 대체적으로 간단하며 비용이 들지 않는 화합물들이다. 이 화합물들의 유리한 제조방법에 관한 더욱 더 상세한 내용은 특허출원 EP 0 729 936호를 참고로 할 수 있다.
이 경우에, 일반식(Ⅴ)의 α-치환된 아크릴아미드는 일반적으로 단계(B)의이전에, 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르와 일반식(Ⅵ)의 아크릴산을 결합시키는 단계를 포함하는 단계(A)로부터 얻어지며,
여기에서, R2 와 R3는 상술한 의미를 갖는다.
일반적인 경우에, 아크릴산(Ⅵ)은 EP 0 038 758호에 개시된 제조방법으로부터 유리하게 얻을 수 있다.
아크릴산과 아미노에스테르의 결합단계(A)는 당업자에 의해 공지된 어떠한 방법으로 실시될 수 있다. 그러나, 고순도의 α-치환된 아크릴 아미드(Ⅴ)를 생성하기 위해서, 단계(A)는 유리하게는, 다음의 (A1)과 (A2)의 연속적인 단계들을 포함한다:
(A1) 일반식(Ⅶ)의 산 염화물을 얻기 위하여, 상술한 일반식(Ⅵ)의 α-치환된 아크릴산과 일반적으로 무기성인 클로로산을 반응시키는 단계,
여기에서 R1은 상술한 의미를 갖는다; 그리고
(A2) 결합을 이루기 위하여, 염기의 존재하에서 상기와 같이 얻어진 일반식(Ⅶ)의 산 염화물과 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르를 반응시키는 단계.
일반적으로, 단계(A1)에서 사용된 클로로산은 SOCl2, ClCO-COCl, PCl3및 PCl5로부터 선택되고, 유리하게는 SOCl2와 ClCO-COCl로부터 선택되며, 임의로는 디메틸포름아미드와 함께 조합되어 사용된다. 이 산은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 유기용매가 사용될 경우, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄 및 이 용매들의 혼합물들로부터 선택된 유기 용매의 존재하에서 바람직하게 사용될 수 있다. 클로로산이 용매 존재하에서 사용될 경우, 유리한 용매는 톨루엔이다.
더구나, 사용된 무기 클로로산의 성질에 관계없이 단계(A1)는 0℃ ~ 130℃의 온도에서, 바람직하게는 15℃ ~ 120℃의 온도에서 실시된다. 톨루엔 사용시, 반응은 대개 톨루엔 환류조건하에서 실시된다. 산 염소화 반응은 클로로산의 점차적인 첨가에 의해 실시될 수 있으며, 적절한 기간은 대개 5분 ~ 7시간이며, 또는 클로로산의 직접 첨가에 의해 실시될 수도 있다. 그러나, 어떤 경우에도 일반적으로 여분량의 무기산이 사용되며, 바람직하게는 아크릴산에 대하여 1몰 당량 ~ 2몰 당량의 무기산이 사용되며, 반응은 일반적으로 할로산의 첨가 후에도 30분 ~ 5시간동안 계속된다.
단계(A1)으로부터 얻어진 일반식(Ⅶ)의 산 염화물은 단계(A2)에 사용되기 전에 정제 단계를 거치는 것이 유리하다. 여기서, 화학적 구조 때문에, 단계(A1)후에 얻어진 산 염화물(Ⅶ)은 결합 단계(A2)전에 증류단계로 처리될 수 있다는 점이 지적되어야만 한다. 이러한 증류단계는 산업적인 용도와 양립할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 사실상, 산 염화물(Ⅶ)은 단계(A2)전에, 바람직하게는 100~3000Pa(즉, 0.001~0.03바)의 감압하에서 그리고, 유리하게는 70℃ ~ 160℃의 온도에서 증류된다. 이 같은 증류는 염소화 단계후에 존재할 수 있는 부산물들을 제거시키므로써 최종적으로 순도가 증가된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있게 한다는 점이 지적되어야만 한다.
펩티드 결합을 형성하는 단계(A2)는 염기의 존재하에서 특별히 진행된다. 바람직하게는, 이 염기는 유기염기이며, 더욱 바람직하게는, 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민으로부터 유리하게 선택된 유기아민이다.
더구나, 결합 수율을 증진시키기 위하여, 단계(A2)에서 사용된 아미노에스테르는 대개 염의 형태로 도입되며, 바람직하게는 다음 일반식(Ⅷa)의 염 형태이며;
여기에서, R2와 R3는 상술한 의미를 가지며, X는 HCl, CH3SO3H 및 4-메틸페닐-SO3H로부터 선택된다.
단계(A2)는, 한가지가 사용될 경우에는, 대개 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 부틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트,이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트 및 테트라히드로퓨란으로부터 선택된 유기용매의 존재하에서 실시된다.
단계(A2)에서 실시된 아미노에스테르(Ⅷ) 또는 이의 염(Ⅷa)에 산 염화물(Ⅶ)을 부가 하는 반응은 일반적으로 고도의 발열 반응임이 지적되어야만 한다. 결과적으로, 단계(A2)는 일반적으로는 저온에서, 유리하게는, -10℃ ~ 25℃의 온도에서 실시되며, 반응은 바람직하게는 아미노에스테르 또는 아미노에스테르 염과 염기를 포함하고, 원하는 반응온도로 유지된 매질 내에서 산 염화물(Ⅶ)의 점차적인 첨가에 의해 실시된다. 일반적으로, 염기는 도입된 산 염화물의 양에 대해 2몰 당량보다 많은 양이 사용된다. 아미노에스테르(Ⅷ) 그 자체는 산 염화물(Ⅶ)에 대하여 약간의 과잉량으로 사용되고, 바람직하게는, 산 염화물의 양에 대해 1 ~ 1.2몰 당량으로 사용된다. 바람직하게는, 산 염화물은 30분 ~ 3시간에 걸쳐 첨가되고, 첨가반응은 유리하게는 15분 ~ 3시간동안에 선택된 작업온도에서 계속된다.
첨가가 완결되면, 반응으로부터 결과적으로 얻은 생성물(Ⅵ)은 일반적으로 추출에 의해 분리되며, 여기에서 반응 매질을 물 및/또는 산성 수용액으로 세척한 다음에, 유기상을 분리하는 것이 적절하다. 유기상은 물 및/또는 수용액, 바람직하게는 산성 수용액으로 한 번 또는 여러번 세척하는 것이 유리하다. 그런 다음, 존재하는 용매는 일반적으로, 예를 들어 증발 및/또는 화합물(Ⅵ)의 결정화, 여과 및 건조에 의해 제거된다.
본 발명 방법의 특히 유리한 한가지 구체예에 따르면, 단계(B)에서 사용된 화합물(Ⅴ)는 R2가 특히 저급 알킬기인 키랄 화합물이고, 이는, 예를 들어 동일한R2를 포함하는 일반식(Ⅷ)의 키랄 아미노에스테르와 일반식(Ⅵ)의 아크릴산을 결합시켜서 얻어진다.
이 경우에, R2는 수소원자가 아니므로, R2기가 부착된 탄소 원자는 특별히 비대칭 탄소이다. 결과적으로, 화합물(Ⅴ)은 키랄 화합물이다. 따라서, 이 화합물에서 R2기의 배향은 다음 단계(B)의 미카엘 반응 동안 입체 선택성을 유발한다. 결과적으로, 화합물(Ⅴ)는 바람직하게는 적어도 S배열이 우세한 형태로, 또는 적어도 R 배열이 우세한 형태로 사용된다.
특별히 유리한 방법에 있어서, 화합물(Ⅴ)에서 R2기가 결합된 비대칭 탄소는 S배열의 탄소이다. 사실상 이 경우에, 단계(B)에서 우세하게 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리한 치료 활성, 특히 중성 엔도펩티다아제와 엔지오텐신 전환효소와 같은 효소에 대한 억제 활성을 갖는 (S,S)배열의 화합물이다. 따라서, 일반식(Ⅲ)의 패시도트릴의 제조시, 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르로서 벤질(S)-알라니네이트를 사용할 경우, 우세하게 일반식(Ⅲ)의 (S,S)형태로서의 상응하는 화합물(Ⅰ)이 우선적으로 생성되는 반면에, 치료제로서 가치가 없는 (R,S)형은 소량만 얻어진다.
동일한 방법으로 (R)배열인 화합물(Ⅴ)의 사용시, (R,R)배열의 화합물(Ⅰ)의 우세한 생성이 초래된다. 그러나, 이런 (R,R)화합물들은, 대개 유리한 치료 활성을 갖지 않는다.
결과적으로, 화합물(Ⅴ)는 (S,S)배열의 화합물(Ⅰ)의 생성을 증진시키기 위하여 광학적으로 순수한 S형을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 화합물(Ⅴ)는 일반식(Ⅵ)의 아크릴산과 S-배열의 탄소상에 저급알킬기를 천연적으로 소유하는알라닌과 같은 천연 아미노산으로부터 유래한 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르를 축합반응시켜 제조된다.
단계(B)의 미카엘 반응의 입체 선택성을 정량화하기 위하여, 단계(B)후에 얻어지는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대하여, 몰비로 표현된 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess) S:R을 정의하는 것이 가능하다:
(ns-nR)/(ns+nR),
여기에서; - ns는 CH2-R1기를 가지고 있는 탄소가 S배열 내에 있는 화합물( Ⅰ)의 몰수를 나타내고;
- nR은 -CH2-R1기를 가지고 있는 탄소가 R배열 내에 있는 화합물( Ⅰ)의 몰수를 나타낸다.
일반적으로, R2가 수소 원자일때, 이 S:R 거울상 이성질체 과잉은 0이며, 두개의 거울상 이성질체 R과 S는 단계 B의 미카엘 부가 반응 동안에 생성될 수 있는 동일한 기회를 갖는다. 따라서, 예를 들면, R2=H인 화합물(Ⅴ)로부터 얻어진 일반식(Ⅱ)의 라세카도트릴은 본 발명의 방법에 의하여 라세미 혼합물의 형태로 합성된다.
반면에, R2가 수소원자가 아닐때, 화합물(Ⅴ)의 키랄성은 미카엘 반응 동안 거울상 선택성을 유발한다. 결과적으로, S-배열 또는 R-배열이 최소한 우세적인 키랄(Ⅴ)타입의 반응 중간물의 특별한 사용 동안에, 단계(B)에서 얻어진 화합물(Ⅰ)에 대해 관찰된 거울상 이성질체 과잉 S:S는 0이 아니다.
따라서, R2기가 결합된 비대칭탄소를 가지고 있는 광학적으로 순수한 아크릴아미드 유도체의 사용시, 예를 들면 (S)배열의 아미노에스테르(Ⅷ)과 아크릴산(Ⅵ)을 결합하므로써 S배열의 탄소가 얻어지고, 위에서 정의한 S:R 거울상 이성질체 과잉((S,S):(R,S) 부분입체이성질체 과잉)은 일반적으로 10%이상이며, 어떤 경우에는 25%이상 또는 심지어는 30%이상일 수 있다.
그럼에도 불구하고, 반응의 입체선택성을 더욱 더 증진시키기 위해서, 키랄화합물(Ⅴ)의 사용시에, 어떤 경우에서는, 단계(B)의 미카엘 반응중에 키랄성 유도물질(chirality inducer)을 보충할 수 있다. 이러한 키랄성 유도물질은 예를 들면, 퀴닌, 퀴니딘, 신코닌, 신코니딘 및 o-아세틸퀴닌과 같은 이들 화합물들의 유도체일 수 있으며, 이들 유도물질의 사용 비율은 바람직하게는 화합물(Ⅴ)에 대하여 0.01당량 ~ 1당량에 이르는 비율이 적당하다. 그러나, 일반적인 경우에, 15%이상의 거울상 이성질체 과잉을 얻기 위해서는, 이런 화합물들이 절대적으로 필요한 것은 아니다.
더구나, 탄소에 부착되었을때 그 탄소에 키랄성을 부여하는 R2가 특히 저급 알킬기인 경우, 본 발명의 방법은 단계(B) 다음에, 단계(B)에서 얻어진 부분입체이성질체들의 분리를 위한 다음 단계(C)를 포함할 수 있다.
따라서, (S)배열이 우세적으로 사용된 화합물(Ⅴ)의 사용시, 단계(B)에서 얻어진 (S,S)배열과 (R,S)배열의 부분입체이성질체들의 분리단계는 일반적으로 (S,S)화합물의 선택적 결정화에 의해 실시될 수 있으며, 이 경우 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디이소프로필에테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름,1,4-디옥산, 부틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로헥산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 시클로헥산 및 1,2-디메톡시에탄으로부터 유리하게 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물 내에서 실시하는 것이 적합하다.
실시예
본 발명의 방법의 특성들과 장점들은 아래에 주어진 예시적인 실시예들을 통해 더욱 더 명확하게 밝혀질 것이다.
실시예1
일반식(Ⅱ)의 라세카도트릴 (벤질 N-(RS)-[2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-페닐프로필]글리시네이트)의 제조
단계(A): 벤질 N-[1-옥소-2-벤질-프로페닐]글리시네이트의 제조
단계(A1): 2-벤질프로펜오일 클로라이드의 합성
다음의 내용물을 500ml용 코니컬 플라스크에 넣었다:
- 벤질 아크릴산 71.49g (441.29 mmol); 및
- 톨루엔 179ml.
여기서 얻은 혼합물을 110℃로 가열하고, 톨루엔 약 35ml를 증발 제거시켜서 공비추출에 의해 벤질아크릴산을 건조시켰다.
그 후에 온도를 70℃로 안정화시킨 다음에, 5시간에 걸쳐서, 티오닐클로라이드(SOCl2) 64.06g (538.32 mmol)을 첨가했다. 첨가 동안에 온도는 70℃로 유지시켰다.
첨가후에, 반응혼합물을 70℃에서 3시간동안 유지시켰다.
그 후에 온도를 실온(25℃)으로 내리고, 반응 매질은 진공하에서 회전식 증발기(rotary evaporator)로 톨루엔을 증발시킴으로써 농축시켰다.
그리하여 오렌지-옐로우의 오일 82.8g을 수득했다.
그 후에, 진공하에서 워터펌프(15 mmHg)를 사용하여 오일을 증류시키고, 그 동안에 오일조(oil bath)를 145℃ ~ 150℃의 온도로 가열했다. 그 결과, 무색의 오일 72.71g을 수득했다.
b.p.:115℃
단계(A1)의 수율:91%
단계(A2): 벤질 파라-톨루엔 설포네이트 글리시네이트와의 결합
다음의 내용물을 250ml용 코니컬 플라스크에 넣었다:
- 벤질 파라-톨루엔 설포네이트 글리시네이트 45.18g(134.06 mmol); 및
- 톨루엔 110ml.
현탁액을 교반하고 0℃의 빙수조에 담궈서 냉각시켰다.
30분에 걸쳐서 트리에틸아민 27.08g(268.11 mmol)을 첨가하고, 그 동안에 온도를 0℃로 유지시켰다.
반응매질이 깨끗하게 되었을때, 30분동안 온도를 0℃로 유지시켰다.
상술한 단계(A1)에서 무색의 오일 형태로 얻은 산 염화물 22g(121.88 mmol)을 (1시간에 걸쳐서) 교반하면서 서서히 첨가하고, 반응의 발열성 때문에, 반응내내 빙수조내에서 코니컬 플라스크를 0℃로 유지시켰다.
반응혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 온도를 25℃로 올렸다.
그 후에 증류수 45ml를 반응 매질에 가한 다음에, 5N HCl을 첨가하여 pH4로 산성화시켰다. 혼합물을 5분간 교반하고, 여기서 얻은 두가지 상을 분별깔때기에 쏟아 부었다. 유기상을 분리한 후에, 다음 순서로 연속적으로 세척했다:
- 1) 물 90ml
- 2) ℓ당 44g의 수용성 소듐 비카보네이트 용액 45 ml
- 3) 물 45ml.
그 후에, 용매를 제거하기 위해 유기상을 진공하에서 회전식 증발기(rotary evaporator)로 농축시켰다.
얻어진 농축 혼합물을 이소프로필에테르와 이소프로필알코올이 체적비로 75/25인 혼합물 110ml중에 용해시켰다. 여기서 얻은 용액을 교반하고 냉각시켰다. 결정화는 8℃에서 시작되었고, 그 후에는 매우 신속히 결정화가 진행되었다. 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반시켰다.
생성물을 여과시키고, 스핀 건조시키고, 5℃에서 이소프로필에테르 20ml로 헹구어서, 일정한 질량이 얻어질때까지 진공하에서(20 mmMg) 건조시켜서 습윤상태의 고체 30.51g을 얻었다.
백색 고체 30.0g이 수득되었다.
m.p. = 52℃ ~ 53℃
TLC: 50/50 에틸에테르/석유에테르 용리액,
하나의 단일 반점; Rf = 0.5
단계(A2)의 수율 = 79%
단계(B): 티오아세트산의 미카엘 부가반응
(A2)단계 후에 얻어진 백색 고체 30g(97.08 mmol)을 자석 교반기를 갖춘 250ml용 코니컬 플라스크에 넣었다.
그 후에 25℃에서 30분에 걸쳐서 교반하면서 티오아세트산 8.85g(116.44 mmol)을 점차적으로 첨가했다.
그 후에 반응 매질의 온도를 80℃로 올리고 이 온도를 3시간동안 유지했다.
그 후에 온도를 40℃로 내리고 이소프로필 알코올 19ml를 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 진공하의 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 증발시켰다. 여기서 얻어진 오일성 잔류물을 이소프로필 알코올 150ml에 용해시키고 온도를 40℃로 되게 했다. 혼합물을 교반하고 서서히 냉각시켰다. 결정은 27℃에서 처음으로 관찰되었다. 그 후에 온도를 27℃에서 45분간 유지시키고, 이어서 10℃로 식혔다.
여기서 얻은 결정성 고체를 기공도 NO. 2인 소결 깔대기(sinter funnel)로 여과하고, 스핀 여과한 후에 5℃에서 이소프로필에테르와 이소프로필알코올(체적비로 3/2)의 혼합물 50ml로 헹구었다.
백색 고체가 수득되었으며, 이를 진공(15 mmHg)하의 45℃에서 건조시켰다.
수득질량 : 28.22g
m.p. = 79 ~ 80℃(현미경)
TLC : 50/50 에틸에테르/석유에테르 용리액,
하나의 단일반점; Rf = 0.45
단계(B)의 수율=75%
라세카도트릴의 제조 방법에 대한 전체수율: 53.9%
실시예2
일반식(Ⅲ)의 패시도트릴 (벤질 N-(S)-(2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필]-(S)-알라니네이트)의 제조
단계(A): 벤질 N-[1-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)프로페닐]-(S)-알라니네이트의 제조
단계(A1): 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)프로펜오일 클로라이드의 제조
다음의 내용물을 250ml 삼구 플라스크에 넣었다:
- 피페로닐아크릴산 50g(242.71 mmol); 및
- 톨루엔 50ml.
티오닐 클로라이드 34.66g(291.26 mmol)을 5분간에 걸쳐서 첨가했다.
제조된 현탁액을 오일조를 사용하여 30분동안 환류시켰다.
그 후에 반응 매질을 실온(25℃)으로 식히고, 45℃의 수조(water bath)내의 회전식 증발기(rotary evaporator)상에서 농축시켰다.
이같이 하여, 조생의 오렌지-레드 오일을 수득했다.
질량 = 56.95g
단계(A2): 벤질 메탄설포네이트 알라니네이트와의 결합
다음의 내용물을 1ℓ삼구 플라스크에 넣었다:
- 톨루엔 150ml; 및
- 벤질 메탄설포네이트 알라니네이트 66.75g(242.72 mmol)
여기서 얻은 현탁액을 교반시키고 5℃로 식혔다.
그 후에 트리에틸아민 51.48g(509.70 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가했다.
혼합물을 0℃ ~ 5℃의 온도에서 10분간 교반하였다.
톨루엔 50ml에 용해된 단계(A1)으로부터 얻어진 조생의 오일 56.95g을 매질에 서서히 첨가하고, 첨가하는 동안에 벌크내에서 온도가 15℃를 넘지 않게 했다. 반응의 발열성이 매우 높기 때문에, -5℃의 소금을 포함하는 빙수조 내에 삼구 플라스크를 유지하면서 40분동안 첨가를 실시하였다.
그 후에, 반응 매질을 약 20분에 걸쳐서 실온(25℃)으로 가온하고, 물 150ml를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반했다.
여기서 얻은 두개의 상을 분별깔대기로 옮기고 수용액 상을 제거했다.
그 후에 톨루엔 상을 연속적으로 세척했다:
- 1N HCl 100ml
- 물 150ml.
그 후에 유기상을 50℃의 수조(water bath)내의 회전식 증발기(rotary evaporator)상에서 농축시켰다.
오일성 잔류물 87.16g이 수득되었으며, 이를 이소프로판올 27ml에 용해했다.
그 후 이소프로필 에테르 100ml를 첨가했다.
얻은 용액을 비커에 옮긴 다음에 10℃로 식히고 교반했다.
그 후 매질에 결정형 벤질 N-[1-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)프로페닐]-(S)-알라니네이트 5mg을 투입(seed)하였다.
그 후 매질을 5℃로 식히고 30분동안 교반했다.
생성된 결정성 고체를 기공도 NO.2의 소결깔대기(sinter funnel)에서 여과시켰다.
그 후 침전물을 5℃에서 이소프로필에테르 100ml로 다시 슬러리로 만들고, 여과 시킨 후에 5℃에서 이소프로필에테르 25ml로 헹그고, 일정한 질량이 되게 진공건조시켰다.
백색 크림 고체 63.93g이 수득되었다.
m.p. : 51 ~ 52℃(현미경으로)
TLC : 50/50 에틸에테르/석유에테르 용리액;
현상액 : 포스포몰리브덴산; Rf = 0.38.
광회전 :[α]D= -16.7°(25℃, 메탄올 중에서 c=2.04).
단계(A)의 수율 : 71%
단계(B): 티오아세트산의 미카엘 첨가반응
앞 단계에서 얻어진 고체 30g(81.74 mmol)을 자석교반기를 갖춘 250ml 삼구 플라스크에 넣었다.
그 후에 티오아세트산 7.76g(102.10 mmol)을 25℃에서 5분에 걸쳐서 교반하면서 점차적으로 도입했다.
반응 매질은 80℃에서 2시간 ~3시간동안 가열되었다.
그 후에 얻어진 오일성 매질은 반응의 종료를 관찰하기 위해1H NMR 과 HPLC로 분석되었다. 반응 매질에서 부분입체이성질체 과잉 (S,S):(R,S)은 25%로 측정되었다.
단계(C1) : 첫번째 재결정화
이소프로판올 300ml를 단계(B)로부터 얻어진 반응매질에 첨가했고, 얻어진 용액을 30℃로 식혔다.
매질에 (S,S) 패시도트릴 결정 50mg을 투입(seed)하였고, 30℃에서 2시간동안 유지시켰다.
그 후에 얻어진 고체를 여과하고 이소프로판올 15ml로 헹군 다음, 25℃에서 진공하에(20 mmHg) 건조시켰다.
그리하여 백색 고체 13.88g이 수득되었다.
m.p. : 97 ~ 100℃
TLC : 용리액 : 60/40 에틸에테르/ 석유에테르; Rf = 0.44, 한개의 단일 반 점; 현상액: UV 254nm와 포스포몰리브덴산
1H NMR :1H NMR에 의해 약 90%의 (S,S):(S,R) 부분입체이성질체 과잉이 확인되었다.
단계(B)와 (C1)의 전체 수율 : 38%
단계(C2) : 두번째 재결정화
앞에서 얻어진 백색 고체 13.88g과 이소프로판올 207ml를 250ml 삼구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다.
혼합물을 교반하고 고체가 완전히 용해될때 까지 70℃의 온도로 열을 가했다.
그 후에 얻어진 수용액을 50℃로 식혔고, (S,S)화합물의 선택적 결정화는 (S,S) 패시도트릴 결정을 소량씩 도입하면서 시작되었다.
그 후에 매질을 2시간에 걸쳐 35℃로 식힌 다음, 1시간 30분동안 35℃로 온도를 유지했다.
그 후에 얻어진 결정성 고체를 기공성 NO.2의 소결 깔때기(sinter funnel)에서 여과하고 이소프로판올 15ml로 헹궜다.
25℃의 진공(20 mmHg)하에서 건조한 후, 고체 11.16g을 얻었다.
m.p. : 109℃(현미경으로)
(S,S) : (R,S) 부분입체이성질체 과잉 : 최소 98%.
TLC : 용리액 : 60/40 에틸에테르/석유에테르;
현상액:
UV 254nm와 포스포몰리브덴산; Rf = 0.42.
광회전 : [α]D= -51.8°(20℃, 메탄올 중에서 c=1.03).
단계(C)의 수율 : 80%
패시도트릴의 제조 과정 동안의 전체 수율 : 30%
본 발명에 의하면, 산업적인 규모로 이용될 수 있고, 또한 제조방법의 비용면에서 뿐만 아니라 얻어진 화합물들의 수율과 순도면에서도 유리한, 일반식(Ⅰ)의 N-(메르캅토아실) 아미노산 유도체들의 제조방법을 제공되고, 또한 (S,S)형의 일반식(Ⅰ) 화합물들을 우선적으로 생성하는, R2가 저급 알킬기인 일반식(Ⅰ) 화합물들의 거울상 선택성이 있는(enantioselective) 제조방법이 제공된다.
여기에서, R1, R2, R3 및 R4는 상술한 바의 의미를 갖는다.

Claims (16)

  1. 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법 :
    여기에서,
    - R1은 : - 페닐기, 또는
    - 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타내고;
    - R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    - R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 페닐알킬렌기를 나타내며; 그리고
    - R4는 선형 또는 분지형 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 나타내며;
    상기 제조방법은 일반식(Ⅳ)의 티오산과 일반식(Ⅴ)의 α-치환된 아크릴아미드 유도체의 미카엘 부가 반응을 수행하는 것으로 이루어진 단계(B)를 포함한다;
    R4SH(Ⅳ)
    여기에서, R4는 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 가지며,
    여기에서, R1, R2 및 R3는 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 갖는다.
  2. 제 1항에 있어서, R4기는 아세틸기 CH3-CO-, 벤조일기 C6H5-CO- 또는 피바로일기 (CH3)3-CO-를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일반식(Ⅴ)의 α- 치환된 아크릴아미드 유도체는, 단계(B)의 이전에, 일반식(Ⅵ)의 아크릴산과 일반식(Ⅷ)의 아미노테스테르를 결합시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 단계(A)로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법:
    여기에서, R1은 일반식(Ⅰ)과 동일한 의미를 가지며,
    여기에서, R2 와 R3는 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 단계(A)는 다음의 연속적인 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법:
    (A1) 일반식(Ⅶ)의 산 염화물을 얻기 위하여, 상기 일반식(Ⅵ)의 α-치환된 아크릴산과 클로로산을 반응시키는 단계,
    여기에서, R1은 일반식(Ⅰ)에서와 같은 의미를 갖는다;
    그리고
    (A2) 결합을 이루기 위하여, 염기의 존재하에서 상기에서 얻어진 일반식(Ⅶ)의 산 염화물과 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르를 반응시키는 단계.
  5. 제 4항에 있어서, 단계(A1)에서 사용되는 클로로산은 SOCl2, ClCO-COCl, PCl3및 PCl5로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 단계(A1)으로부터 얻어진 일반식(Ⅶ)의 산 염화물은 단계(A2)에 사용되기 전에 증류 단계로 처리되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  7. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(A2)에 사용되는 염기가 유기 아민인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  8. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(A2)에서 사용되는 아미노 에스테르가 일반식(Ⅷa)의 염 형태로 도입되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법:
    여기에서, R2 와 R3는 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 가지며,
    X는 HCl, CH3SO3H 및 4-메틸페닐-SO3H로부터 선택된다.
  9. 제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(A2)는 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 부틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트 및 테트라히드로퓨란으로부터 선택된 유기용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(B)에서 사용된 화합물(Ⅴ)는 R2가 저급 알킬기인 키랄 화합물이며, 상기 화합물(Ⅴ)는 적어도 S배열이 우세하거나 또는 적어도 R배열이 우세한 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화합물(Ⅴ)는 광학적으로 순수한 S형으로 사용되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화합물(Ⅴ)는 일반식(Ⅵ)의 아크릴산과 천연 아미노산으로부터 유래된 일반식(Ⅷ)의 아미노에스테르를 축합반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  13. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(B)에서 키랄성 유도물질이 사용되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  14. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(B) 다음에, 단계(B)에서 얻어진 부분입체이성질체들의 분리를 위한 다음 단계(C)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
  15. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 벤질 N-(RS)-[2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-페닐프로필]글리시네이트인것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법:
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 벤질 N-(S)-[2-아세틸티오메틸-1-옥소-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필]-(S)-알라니네이트인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법:
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