KR20030014321A - 에이즈 치료용 피롤 유도체 - Google Patents

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KR20030014321A KR10-2003-7000138A KR20037000138A KR20030014321A KR 20030014321 A KR20030014321 A KR 20030014321A KR 20037000138 A KR20037000138 A KR 20037000138A KR 20030014321 A KR20030014321 A KR 20030014321A
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Abstract

본 발명은 신규한 피롤 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물, 및 의약에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 매개 과정에 있어 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기술하고 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R4는 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R, CONR'R", 사이노 또는 알케닐(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이고,R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임)이고,
R5는 알킬, 아릴 또는 -Z-C(=O)R'" 기(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'은 수소 또는 알킬임)이고,
X는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고,
단, R3및 R4중 하나만이 수소이고, R3에서 알킬은 CF3이 아니다.

Description

에이즈 치료용 피롤 유도체{PYRROLE DERIVATIVES FOR TREATING AIDS}
후천성 면역결핍증(AIDS)이란 질병은 독특한 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 또는 2형(HIV-2)에 의한 감염의 최종 결과이다. 바이러스의 생활 주기에서 몇몇 중요한 사항이 치료학적 중재를 위한 가능한 목표로서 확인되었다. 이들 중 하나, 즉 바이러스 RNA의 바이러스 DNA로의 전사(역전사 효소, RT)의 억제는 AIDS를 치료하는데 사용되는 수많은 현재의 치료법을 제공하였다. 역전사 효소의 억제는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)으로 HIV 감염을 치료하는데 있어 최초의 형태를 제공하였다. 그 이후로, 몇몇 억제제가 개발되어 두가지 부류, 즉 뉴클레오시드 유사체 및 비-뉴클레오시드로 광범위하게 분류되었다. 후자의 예로서 특정한 벤즈옥사지논, 예를 들어 에파비렌즈가 HIV RT의 억제에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 현재의 RT 억제제에 내성을 갖는 바이러스 균주의 발생은 영구적인 문제이다. 따라서, 내성 균주에 대해 효과적인 화합물의 개발이 중요한 목표이다.
한편, 피롤 유도체를 약제로서 사용할 목적으로 이에 대한 연구가 진행되어 왔다.
미국 특허 제 3,644,631 호에는 염증성 증후군의 치료에 효과적인 피롤 유도체가 기술되어 있다.
미국 특허 제 4,282,242 호에는 고혈당 포유동물의 혈당량을 저하시키는 치료에 효과적인 피롤 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 신규한 피롤 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물, 및 의약, 특히 바이러스성 질병 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 상기 화합물은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 바이러스 복제와 관련이 있는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 강력한 억제제이고, 따라서 항바이러스성 약제로서 효능이 있는 잠재성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 달성된다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R4는 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R, CONR'R", 시아노 또는 알케닐(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임)이고,
R5는 알킬, 아릴 또는 -Z-C(=O)R"' 기(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'은 수소 또는 알킬임)이고,
X는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고,
단, R3및 R4중 하나만이 수소이고, R3에서 아릴은 CF3이 아니다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는, 탄소 원자의 수로 특정되지 않는 경우, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 이들의 상이한 이성질체와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다.
알킬 쇄에 적합한 치환기는 1개 이상의 아릴, 헤테로사이클릴; 카복실; 알콕시, 사이클로알킬 옥시, 아릴 옥시, 헤테로사이클릴 옥시, 하이드록시; 아미노 카보닐 옥시, 알킬 아미노 카보닐 옥시, 디알킬 아미노 카보닐 옥시, 아릴 아미노 카보닐 옥시, 헤테로사이클릴 아미노 카보닐 옥시; 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐; 하이드록시 카보닐, 알콕시 카보닐, 사이클로알킬 옥시 카보닐, 아릴 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 옥시 카보닐; 아미노 카보닐, 알킬 아미노 카보닐, 디알킬 아미노 카보닐, 사이클로알킬 아미노 카보닐, 아릴 아미노 카보닐, 헤테로사이클릴 아미노 카보닐; 아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 사이클로알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로사이클릴 아미노; 알킬 카보닐 아미노, 사이클로알킬 카보닐 아미노, 아릴 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 카보닐 아미노; 알콕시 카보닐 아미노, 사이클로알킬 옥시 카보닐 아미노, 아릴옥시 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 옥시 카보닐 아미노; 알킬 아미노 카보닐 아미노, 디알킬 아미노 카보닐 아미노, 사이클로알킬 아미노 카보닐 아미노, 아릴 아미노 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 아미노 카보닐 아미노; 알킬 설포닐 아미노, 사이클로알킬 설포닐 아미노, 아릴 설포닐 아미노, 헤테로사이클릴 설포닐 아미노; 니트로; 알킬 설피닐, 사이클로알킬 설피닐, 아릴 설피닐, 헤테로사이클릴 설피닐; 알킬 설포닐, 사이클로알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐; 알킬 티오, 사이클로알킬 티오, 아릴 티오, 헤테로사이클릴 티오; 또는 할로겐으로부터 선택된다.
2개 이상의 치환기가 알킬기에 결합될 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬기인 아릴 및 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 C1-4-알킬(바람직하게는, 메틸), C1-4-알콕시(바람직하게는, 메톡시), 할로겐(바람직하게는, 염소) 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환된 알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 2-피리딜프로필, 2-피리딜부틸, 메틸-2-피리딜-메틸, 메틸-2-피리딜-에틸, 디메틸-2-피리딜-메틸, 에틸-2-피리딜-메틸, 메톡시-2-피리 딜-메틸, 메톡시-2-피리딜-에틸, 디메톡시-2-피리딜-메틸, 플루오로-2-피리딜-메틸, 디플루오로-2-피리딜-메틸, 클로로-2-피리딜-메틸, 클로로-2-피리딜-에틸, 디클로로-2-피리딜-메틸, 디클로로-2-피리딜-메틸, 브로모-2-피리딜-메틸, 디브로모-2-피리딜-메틸, 3-피리딜-메틸, 3-피리딜-에틸, 3-피리딜-프로필, 3-피리딜-부틸, 메틸-3-피리딜-메틸, 메틸-3-피리딜-에틸, 디메틸-3-피리딜-메틸, 에틸-3-피리딜-메틸, 메톡시-3-피리딜-메틸, 메톡시-3-피리딜-에틸, 디메톡시-3-피리딜-메틸, 플루오로-3-피리딜-메틸, 디플루오로-3-피리딜-메틸, 클로로-3-피리딜-메틸, 클로로-3-피리딜-에틸, 디클로로-3-피리딜-메틸, 디클로로-3-피리딜-메틸, 브로모-3-피리딜-메틸, 디브로모-3-피리딜-메틸, 4-피리딜-메틸, 4-피리딜-에틸, 4-피리딜-프로필, 4-피리딜-부틸, 메틸-4-피리딜-메틸, 메틸-4-피리딜-에틸, 디메틸-4-피리딜-메틸, 에틸-4-피리딜-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜-1-메틸, 3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜-1-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜-1-메틸, 4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜-1-메틸, 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜-1-메틸, 4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜-1-메틸, 메톡시-4-피리딜-메틸, 메톡시-4-피리딜-에틸, 디메톡시-4-피리딜-메틸, 플루오로-4-피리딜-메틸, 디플루오로-4-피리딜-메틸, 클로로-4-피리딜-메틸, 클로로-4-피리딜-에틸, 디클로로-4-피리딜-메틸, 디클로로-4-피리딜-메틸, 브로모-4-피리딜-메틸, 디브로모-4-피리딜-메틸, 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 2-메틸페닐메틸, 3-메틸페닐메틸, 4-메틸페닐메틸, 2-메틸페닐에틸, 3-메틸페닐에틸, 4-메틸페닐에틸, 2,3-디메틸페닐메틸, 2,4-디메틸페닐메틸, 2,5-디메틸페닐메틸, 2,6-디메틸페닐메틸, 3,4-디메틸페닐메틸, 3,5-디메틸페닐메틸, 3,6-디메틸페닐메틸, 2-에틸페닐메틸, 3-에틸페닐메틸, 4-에틸페닐메틸, 2,3-디에틸페닐메틸, 2,4-디에틸페닐메틸, 2,5-디에틸페닐메틸, 2,6-디에틸페닐메틸, 3,4-디에틸페닐메틸, 3,5-디에틸페닐메틸, 3,6-디에틸페닐메틸, 2-트리플루오로메틸-페닐메틸, 3-트리플루오로메틸-페닐메틸, 4-트리플루오로메틸-페닐메틸, 2-트리플루오로메틸-페닐에틸, 3-트리플루오로메틸-페닐에틸, 4-트리플루오로메틸-페닐에틸, 2,3-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 2,4-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 2,5-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 2,6-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 3,4-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 3,5-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 3,6-디-트리플루오로메틸-페닐메틸, 2-메톡시-페닐메틸, 3-메톡시-페닐메틸, 4-메톡시-페닐메틸, 2-메톡시-페닐에틸, 3-메톡시-페닐에틸, 4-메톡시페닐에틸, 디메톡시-페닐메틸, 디메톡시-페닐에틸, 2,4,6-트리메톡시-페닐메틸, 2-에톡시-페닐메틸, 3-에톡시-페닐메틸, 4-에톡시-페닐메틸, 에톡시-페닐에틸, 디에톡시-페닐메틸, 디에톡시-페닐에틸,2,4,6-트리에톡시-페닐메틸, 2-플루오로페닐메틸, 3-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 3,5-디플루오로페닐메틸, 3,6-디플루오로페닐메틸, 2-플루오로페닐에틸, 3-플루오로페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 2-클로로페닐메틸, 3-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 2,3-디클로로페닐메틸, 2,4-디클로로페닐메틸, 2,5-디클로로페닐메틸, 2,6-디클로로페닐메틸, 3,4-디클로로페닐메틸, 3,5-디클로로페닐메틸, 3,6-디클로로페닐메틸, 2-클로로페닐에틸, 3-클로로페닐에틸, 4-클로로페닐에틸, 2-브로모페닐메틸, 3-브로모페닐메틸, 4-브로모페닐메틸, 2,3-디브로모페닐메틸, 2,4-디브로모페닐메틸, 2,5-디브로모페닐메틸, 2,6-디브로모페닐메틸, 3,4-디브로모페닐메틸, 3,5-디브로모페닐메틸, 3,6-디브로모페닐메틸, 2-브로모페닐에틸, 3-브로모페닐에틸, 4-브로모페닐에틸, 2-페닐-페닐메틸, 3-페닐-페닐메틸, 4-페닐-페닐메틸, 2-페녹시-페닐메틸, 3-페녹시-페닐메틸, 4-페녹시-페닐메틸, 2-니트로-페닐메틸, 3-니트로-페닐메틸, 4-니트로-페닐메틸, 2-아미노-페닐메틸, 3-아미노-페닐메틸, 4-아미노-페닐메틸, 2-디메틸아미노-페닐메틸, 3-디메틸아미노-페닐메틸, 4-디메틸아미노-페닐메틸, 2-시아노-페닐메틸, 3-시아노-페닐메틸, 4-시아노-페닐메틸, 2-메탄설포닐-페닐메틸, 3-메탄설포닐-페닐메틸, 4-메탄설포닐-페닐메틸, 2-산 메틸 에스테르-페닐메틸, 3-산 메틸 에스테르-페닐메틸, 4-산 메틸 에스테르-페닐메틸, 2-티아졸릴-메틸, 4-티아졸릴-메틸, 5-티아졸릴-메틸, 벤조티오페닐-2-메틸, 4-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 5-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 6-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 7-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 벤조티오페닐-3-메틸, 4-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 5-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 6-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 7-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 퀴놀리닐-2-메틸, 퀴놀리닐-3-메틸, 퀴놀리닐-6-메틸, 4-클로로-퀴놀리닐-6-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-퀴놀리닐-6-메틸, 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀리닐-6-메틸, 2-피리미딜, 4-피리미딜 또는 2-[1,3,5-트리아지닐]이 있다.
R1에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 또는 헤테로사이클릴, 아릴 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이 바람직하다. R1에서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 2-피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 2-피리딜프로필, 2-피리딜부틸, 3-피리딜메틸, 3-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 3-피리딜부틸, 4-피리딜메틸, 4-피리딜에틸, 4-피리딜프로필, 4-피리딜부틸, 페닐메틸(벤질), 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-메톡시-페닐메틸, 3-메톡시-페닐메틸, 4-메톡시-페닐메틸, 2,3-디메톡시-페닐메틸, 2,4-디메톡시-페닐메틸, 2,5-디메톡시-페닐메틸, 2,6-디메톡시-페닐메틸, 3,4-디메톡시-페닐메틸, 3,5-디메톡시-페닐메틸, 2,4,6-트리메톡시-페닐메틸, 2-티아졸릴-메틸, 4-티아졸릴-메틸, 5-티아졸릴-메틸, 벤조티오페닐-2-메틸, 4-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 5-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 6-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 7-클로로-벤조티오페닐-2-메틸, 벤조티오페닐-3-메틸, 4-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 5-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 6-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 7-클로로-벤조티오페닐-3-메틸, 퀴놀리닐-2-메틸, 퀴놀리닐-3-메틸, 퀴놀리닐-6-메틸, 4-클로로-퀴놀리닐-6-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-퀴놀리닐-6-메틸 또는 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀리닐-6-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜-1-메틸, 3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜-1-메틸, 2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜-1-메틸, 4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜-1-메틸, 3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜-1-메틸, 4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜-1-메틸 또는 N-벤질아미도메틸이 더욱 바람직하다. R1에 더욱 바람직한 알킬 치환기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 페닐메틸 또는 피리딜메틸이다. R1에 가장 바람직한 알킬 치환기는 4-피디딜메틸이다.
R2에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이 바람직하다. R2에 더욱 바람직한 알킬 치환기는 메틸 또는 n-프로필이다. R2에서 가장 바람직한 알킬은 메틸이다.
R3에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이 바람직하다. R3에서 더욱 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜메틸 또는 4-피리딜에틸이다. R3에 더욱 바람직한 알킬 치환기는 이소프로필, n-프로필 또는 피리딜메틸이다. R3에서 가장 바람직한 알킬은 이소프로필이다. R3에서 알킬은 CF3이 아니다.
R4에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 또는 하이드록시, 아미노, C1-4-알콕시(바람직하게는 C1-2-알콕시), 페닐, 메틸-옥시-카보닐, 에틸-옥시-카보닐, 아지도, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, 메틸-설포닐-아미노, 페닐-설포닐-아미노, p-톨루일-설포닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬)이 바람직하다. C1-7-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬)에 더욱 바람직한 치환기는 하이드록시, 아미노, C1-2-알콕시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된다. C1-7-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬)에 더욱 바람직한 치환기는 하이드록시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미 노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된다. 2개 이상의 치환기가 알킬기에 결합될 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 다를 수 있다. R4에서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 하이드록시-메틸, 1-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-에틸, 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 아미노-메틸, 아미노-에틸, 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 페닐-메탄올, (메틸-옥시-카보닐)-(하이드록시-메틸), (에틸-옥시-카보닐)-(하이드록시-메틸), 아지도-메틸, 아지도-에틸, 2-피리딜-카보닐-아미노-메틸, 3-피리딜-카보닐-아미노-메틸, 4-피리딜-카보닐-아미노-메틸, (아미노-메틸)-카보닐-아미노-메틸, (페녹시)-카보닐-아미노-메틸, (메톡시)-카보닐-아미노-메틸, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노-메틸, (페닐-아미노)-카보닐-아미노-메틸, (아미노)-카보닐-아미노-메틸, (페닐)-카보닐-아미노-메틸, (메틸)-카보닐-아미노-메틸, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노-메틸, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노-메틸, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일메틸)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일-메틸)-L-세린아미드, [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일-메틸]-L-세린아미드, 메틸-설포닐-아미노-메틸, 페닐-설포닐-아미노-메틸 또는 p-톨루일-설포닐-아미노-메틸이 더욱 바람직하다. R4에 바람직한 알킬은 비치환된 C1-7-알킬(바람직하게는 C1-4-알킬) 또는 치환기로서 하이드록시, 아미노 또는 메톡시를 갖는 치환된 C1-7-알킬(바람직하게는 C1-4-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-2-알킬)이다. R4에서 더욱 바람직한 알킬은 하이드록시기 또는 메톡시기로 치환된 메틸 또는 에틸, 또는 (메틸)-카보닐-아미노-메틸이다. R4에 더욱 바람직한 알킬은 하이드록시기 또는 메톡시기로 치환된 메틸 또는 에틸이다. R4에서 더욱 바람직한 알킬은 하이드록시기로 치환된 메틸, 또는 (메틸)-카보닐-아미노-메틸이다. R4에서 가장 바람직한 알킬은 하이드록시기로 치환된 메틸이다.
R5에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 또는 하이드록시, C1-4-알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시), 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬(바람직하게는 C1-4-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-2-알킬)이 바람직하다. R5에서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 하이드록시-메틸, 1-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-에틸, 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, (메틸-카보닐-옥시)-메틸, (아미노-카보닐-옥시)-메틸이 더욱 바람직하다. R5에서 더욱 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 하이드록시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이다. R5에서 더욱 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, (아미노-카보닐-옥시)-메틸, 또는 하이드록시기로 치환된 C1-2-알킬이다. R5에서 다른 바람직한 알킬은 메틸 또는 (아미노-카보닐-옥시)-메틸이고, R5에서 가장 바람직한 알킬은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, R5에서 알킬은 비치환된 알킬 또는 치환기로서 하이드록시기를 갖는 치환된 알킬이고, 더욱 바람직한 실시태양에서, R5에서 알킬은 하이드록시기로 선택적으로 치환된 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직한 실시태양에서, R5에서 알킬은 메틸이다.
R, R', R" 및 R"'에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기가 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이 더욱 바람직하다.
N(알킬)을 위한 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기가 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는, 탄소 원자의 수로 특정되지 않는 경우, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. "사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬기를 나타내는 것이 바람직하다.
사이클로알킬에 적합한 치환기는 알킬에 언급된 치환기로부터 선택될 수 있지만, 선택되는 치환기에 옥소기(=O)가 또한 추가될 수 있다.
R1및 R2에서 사이클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
R3에서 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기를 나타낸다. R3에서 가장 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는, 탄소 원자의 수로 특정되지 않는 경우, "알킬" 부분이 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 이들의 상이한 이성질체와 같이 상기에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시기를 나타낸다. 본 발명의 범위내의 더욱 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시 또는 t-부틸옥시이다.
R에서 알콕시는 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "알케닐"이란 용어는, 탄소 원자의 수로 특정되지 않는 경우, 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 올레핀계 이중결합을 갖는 비치환되거나 또는 치환된 탄화수소 쇄 라디칼 및 이들의 상이한 이성질체를 나타낸다. 예로는 비닐 또는 알릴이 있다.
R4에서 알케닐은 상기에서 정의된 바와 같다.
R4에 대해 본원에서 사용된 "C(=O)R"이란 용어는 케토 작용기 -C(=O)-에 결합된 수소 원자, C1-7-알킬기(바람직하게는, 알킬 치환기 R에 대해 상기에서 정의된 바와 같은 C1-4-알킬), 알콕시(바람직하게는, C1-4-알콕시), 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐을 나타낸다. 바람직한 예로는 알데하이드기 (C(=O)H), 메틸-카보닐, 에틸-카보닐, t-부톡시-카보닐, 트리플루오로메틸-카보닐, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이 있다.
R4에 대해 본원에서 사용된 "CONR'R""이란 용어는 각각 독립적으로 아미노-카보닐 작용기에 결합된 수소, C1-7-알킬(바람직하게는, C1-4-알킬) 또는 치환된 아릴(바람직하게는, 페닐)을 나타낸다. 바람직한 예로는 아미노-카보닐(CONH2), (메틸-아미노)-카보닐, (디메틸-아미노)-카보닐, (페닐-아미노)-카보닐 또는 (2,4,6-트리메톡시-메틸)-아미노-카보닐이 있다.
R5에 대해 본원에서 사용된 "-Z-C(=O)R"'"(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'은 수소 또는 알킬(바람직하게는, C1-4-알킬)임)이란 용어는 알데하이드기(C(=O)H), 메틸-카보닐, 에틸-카보닐, 알데하이드-에틸렌((-CH=CH)C(=O)H), (메틸-카보닐)-에틸렌((-CH=CH)C(=O)CH3) 또는 (에틸-카보닐)-에틸렌((-CH=CH)C(=O)C2H5)을 나타낸다. 본 발명의 에틸렌기는 (E) 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 이들 화합물의 이성질체 형태 모두가 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸을 나타내는데, 이 둘은 선택적으로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 1환, 2환 또는 3환 헤테로사이클 또는 카보사이클(예를 들어, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸)에 선택적으로 벤즈-접합되어 있다.
아릴에 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 치환기로부터 선택될 수 있지만, 선택되는 치환기에 C1-4-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C2-4-알케닐, 1,2-프로판디올, 시아노 및 하이드록시-메틸이 또한 추가될 수 있다.
2개 이상의 치환기가 아릴기에 결합될 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
R1에서 아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 니트로 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택된 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이 바람직하다.
R2에서 아릴은 C1-7-알킬(바람직하게는, C1-4-알킬), 트리플루오로메틸, C1-4-알콕시(바람직하게는, C1-2-알콕시), 트리플루오로메톡시, C2-4-알케닐, 1,2-프로판디올, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 페닐, 하이드록시-메틸, 4-피리딜, 3-피리딜 및 2-피리딜로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기(바람직하게는 C1-7-알킬(바람직하게는, C1-4-알킬), 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게는 염소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기)로부터 선택된 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이 바람직하다. 2개 이상의 치환기가 아릴기에 결합될 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.치환된 아릴기의 예로는 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,6-디메톡시-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,6-디브로모페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 4-시아노-페닐, 2,3-디-시아노-페닐, 2,4-디-시아노-페닐, 2,5-디-시아노-페닐, 2,6-디-시아노-페닐, 3,4-디-시아노-페닐, 3,5-디-시아노-페닐, 3,6-디-시아노-페닐, 2-니트로-페닐, 3-니트로-페닐, 4-니트로-페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-(페닐)페닐, 3-(페닐)페닐, 4-(페닐)페닐, 2-(하이드록시메틸)페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 2-(2-피리딜)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜)페닐, 2-(3-피리딜)페닐, 3-(3-피리딜)페닐, 4-(3-피리딜)페닐, 2-(4-피리딜)페닐, 3-(4-피리딜)페닐, 4-(4-피리딜)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸-페닐, 3-클로로-5-브로모-페닐, 3-클로로-5-프로필-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 3-클로로-5-에틸-페닐, 3-클로로-5-비닐-페닐, 3-클로로-5-알릴-페닐, 3-클로로-5-페닐-페닐, 3-클로로-5-(하이드록시메틸)-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-(1,2-프로판디올)-페닐, 2-나프틸 또는 3-시아노-5-메틸이 있다. R2에서 아릴에 바람직한 예는 3,5-디클로로페닐이다.
R3에서 아릴은 C1-4-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬), C1-4-알콕시(바람직하게는, C1-2-알콕시), 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 페닐로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기(바람직하게는 C1-4-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬), C1-4-알콕시(바람직하게는, C1-2-알콕시) 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는 C1-4-알킬(바람직하게는, C1-2-알킬) 및 C1-4-알콕시(바람직하게는, C1-2-알콕시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기)로부터 선택된 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이 바람직하다. 치환된 아릴기의 예로는 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐 또는 3,6-디클로로페닐이 있다. R3에서 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
R5, R' 및 R"에서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같고, 페닐이 바람직하다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 선택적으로 치환된 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 1환 카보사이클 또는 헤테로사이클에 접합될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 1환 또는 2환 헤테로사이클을 나타낸다.
적합한 헤테로사이클의 예로는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 1,3-디옥솔라닐, 디하이드로피라닐, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로옥사졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, (N-옥사이드)-피리디닐, 피롤릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피페리디닐, 모폴리닐, 티아졸릴, 피리딜, 디하이드로티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 벤조티에닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴) 및 벤조티아졸릴이 있다. 가장 바람직한 예는 피리딜이다.
R1, R2및 R3에서 헤테로사이클릴은 1 내지 5개의 할로겐, 니트로 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이 바람직하다.
헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 치환기로부터 선택될수 있지만, 선택되는 치환기에 옥소기(=O)가 또한 추가될 수 있다.
본원에서 사용된 "C(=O)R"이란 용어는 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 및 에틸-옥시-카보닐(바람직하게는, 수소 또는 알킬)로부터 선택된 치환기가 결합된 카보닐기를 나타낸다. 카보닐기에 적합한 치환기의 예로는 수소, t-부톡시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 및 에틸-옥시-카보닐이 있다. 본 발명의 기타 실시태양에서, 바람직한 아실기는 R이 수소 또는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기인 기이다.
본원에서 사용된 "CONR'R""이란 용어는 R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴(바람직하게는, 수소 또는 C1-7-알킬(바람직하게는, C1-4-알킬))인 아미드를 나타낸다. 아미드기에 적합한 치환기(R' 및/또는 R")의 예로는 수소, C1-4-알킬(바람직하게는, 메틸), 페닐 및 2,4,6-트리메톡시-벤질이 있다.
본 발명의 범위내에서, "X"란 용어는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴(바람직하게는, CH2-페닐) 또는 CH2-헤테로사이클릴(바람직하게는, CH2-(4)-피리딜, CH2-(3)-피리딜, CH2-(2)-피리딜)을 나타내고, 더욱 바람직하게는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내고, 가장 바람직하게는 "X"란 용어는 S를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
측쇄에 존재하는 임의의 작용기(즉, 반응성 기)는 보호될 수 있는데, 상기 보호기는, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2ndEd., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]에 기술된 바와 같이 그 차제로서 공지되어 있는 기이다. 예를 들어, 아미노기는 t-부톡시카보닐(BOC) 또는 벤질옥시카보닐(Z)에 의해 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 라세미화합물, 라세미화합물의 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분이성질체 혼합물 및 개개의 부분이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 올레핀계 이중 결합을 함유할 경우, 이는 (E) 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 또한, 각각의 키랄 중심은 R 또는 S 배치일 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
산성인 화학식 I의 화합물은 수산화 알칼리 금속(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 수산화 알칼리 토금속(예를 들어, 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화마그케슘) 등과 같은 염기 및 유기 염기(예를 들어, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등)와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 무기산(예를 들어, 염산 및 브롬화수소산과 같은 활로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예를 들어, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 등)과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 형성 및 분리는 당해기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 1의 화합물로서,
R1이 알킬이고, 바람직하게는 R1이 C1-7-알킬, 또는 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 페닐메틸 및 피리딜메틸이고, 가장 바람직하게는 R1이 4-피리딜메틸이고,
R2가 알킬 또는 아릴이고, 바람직하게는 R2가 C1-7-알킬, 페닐, 또는 C1-7-알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는 R2가 메틸, n-프로필 또는 1 내지 5개의 염소 원자로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 R2가 메틸 또는 3,5-디클로로페닐이고,
R3이 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고, 바람직하게는 R3이 C1-7-알킬, 1 내지 3개의 헤테로사이클릴로 치환된 C1-7-알킬, 페닐, 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는 R3이 이소프로필, n-프로필 또는 피리딜메틸이고, 가장 바람직하게는 R3이 이소프로필이고,
R4가 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R, CONR'R", 시아노 또는 알케닐(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임)이고, 바람직하게는 R4가 수소, C1-7-알킬, 또는 하이드록시, 아미노, C1-4-알콕시, 페닐, 메틸-옥시-카보닐, 에틸-옥시-카보닐, 아지도, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, 메틸-설포닐-아미노, 페닐-설포닐-아미노, p-톨루일-설포닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고, 더욱 바람직하게는 R4가 수소, 또는 하이드록시, 아미노, C1-2-알콕시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및[N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고, 가장 바람직하게는 R4가 하이드록시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
R5가 알킬, 아릴 또는 -Z-C(=O)R"' 기(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'은 수소 또는 알킬임)이고, 바람직하게는 R5가 C1-7-알킬, 페닐, 또는 하이드록시, C1-4-알콕시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고, 더욱 바람직하게는 R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 하이드록시, C1-4-알콕시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고, 가장 바람직하게는 R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 하이드록시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
X가 S, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클을 나타내고(단, R3에서 알킬은 CF3이 아니다), 바람직하게는 X가 S를 나타내는 것들이다.
본 발명의 기타 바람직한 실시태양은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
화학식 I
R1이 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 R1이 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1이 헤테로사이클릴 또는 아릴로 치환된 알킬, 비치환된 C1-7-알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬이고, 가장 바람직하게는 R1이 피리딜메틸, 페닐메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로헥실메틸이고,
R2가 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 R2가 알킬또는 아릴이고, 더욱 바람직하게는 R2가 비치환된 알킬, 비치환된 페닐, 또는 치환기로서 1 내지 5개의 할로겐, 니트로 또는 비치환된 C1-7-알킬을 갖는 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 R2가 메틸, n-프로필 또는 염소화 페닐이고,
R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 R3이 알킬 또는 아릴이고, 더욱 바람직하게는 R3이 비치환된 알킬, 치환기로서 헤테로사이클릴을 갖는 치환된 알킬, 비치환된 페닐, 또는 치환기로서 1 내지 5개의 할로겐, 메톡시 또는 비치환된 C1-7-알킬을 갖는 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 R3이 이소프로필, n-프로필 또는 피리딜메틸이고,
R4가 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2(여기서, R은 수소 또는 알킬임)이고, 바람직하게는 R4가 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2이고, 더욱 바람직하게는 R4가 수소, 비치환된 알킬, 치환기로서 하이드록시, 아미노 또는 메톡시를 갖는 치환된 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2이고, 가장 바람직하게는 R4가 치환기로서 하이드록시 또는 메톡시를 갖는 치환된 메틸 또는 에틸, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2이고,
R5가 수소 또는 알킬이고, 바람직하게는 R5가 수소, 비치환된 알킬 또는 치환기로서 하이드록시를 갖는 치환된 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R5가 하이드록시기로 선택적으로 치환된 메틸 또는 에틸이고,
X가 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고(단, R3, R4및 R5중 하나만이 수소이고, R3에서 알킬은 CF3이 아니다), 바람직하게는 X가 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내고, 더욱 바람직하게는 X가 S를 나타내는 것들이다.
본 발명의 기타 바람직한 실시태양은 R1이 4-피리딜메틸이고, R2가 메틸 또는 3,5-디클로로페닐이고, R3이 이소프로필이고, R4가 하이드록시기로 치환된 메틸 또는 C(=O)R이고, R5가 메틸이고, X가 S를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 더욱 바람직한 실시태양은 표 1에 나열되어 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 생체내 및 생체외에서 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이고, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피롤 유도체는 인간 또는 동물의 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 피롤 유도체는 인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 피롤 유도체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병의 치료에 있어서 치료 활성 물질이고 이러한 질병의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
이들은 특히 바이러스성 질병, 면역 매개 질환 또는 질병, 박테리아성 질병, 기생충 질병, 염증성 질병, 고증식성 혈관 질환, 종양 및 암을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물은 화학요법제, 바이러스성 복제의 억제제 및 면역계의 조절제로서 유용하고, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병, 레트로바이러스 감염과 같은 기타 바이러스성 질병의 치료에 (단독으로 또는 다른 항바이러스제(예: 인터페론 또는 그의 유도체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜과의 콘쥬게이트)와 조합하여) 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 사용되거나 기타 치료 활성제(예: 면역억제제, 화학요법제, 항바이러스제, 항생제, 구충제, 소염제, 항균제 및/또는 항-혈관 고증식제)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 모든 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5및 R은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Prot는 아미노 보호기이다.
본 발명에 따라, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 요오드화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 요오도 피롤 유도체를 수득하여 제조된다:
상기 식에서,
R, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 반응에 사용되는 요오드화제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면 N-요오도숙신이미드, 요오드의 존재하의 요오드산, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 존재하의 요오드, 과산화수소의 존재하의 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨이다.
상기 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
반응식 I에서, 화학식 II의 N-보호된 글리신(플루카(Fluka)로부터 시판됨)을 N-에틸모폴린 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 질소 분위기하에서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 본원에서 사용된 "아미노 보호기"(Prot)란 용어는t-부톡시카보닐기(t-BOC) 또는 벤질옥시카보닐기(Z)와 같은 펩티드 화학에서 사용되는 것과 같은 기를 말한다. 이러한 반응에 바람직한 아미노 보호기(Prot)는 t-부톡시카보닐기이다. 상기 반응은 통상적으로 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 비활성 용매, 예를 들면 무수 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 수행되어 화학식 III의 N-보호된 글리신 N-메틸-N-메톡시아미드를 수득한다.
화학식 III의 N-보호된 글리신-N-메틸-N-메톡시아미드를 화학식 R3㎎X[시판되거나 유기화학에 관한 교본(예: 마치(J. March)의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons])으로부터 공지된 방법에 따라 합성됨]의 그리냐르 시약(여기서, R3은 수소를 제외하고는 상기에서 정의된 바와 같고(만약 R3이 수소인 경우, 반응 순서는 화학식 V의 화합물부터 시작한다; 이하 참조), X는 할로겐, 예를 들면 염소임)과 반응시켜 화학식 IV의 화합물로 전환시킨다. 반응은 편리하게는 비활성 용매, 예를 들면 무수 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산과 같은 에테르, 또는 상기 용매들의 혼합물중에서 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 수행한다. 반응 후, 그리냐르 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 묽은 염산의 용액으로 후처리하여 화학식 IV의 N-보호된 α-아미노 케톤을 수득한다.
반응의 다음 단계에서, 화학식 IV의 N-보호된 α-아미노 케톤을 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 반응시켜 화학식 V의 탈보호된 α-아미노 케톤을 수득한다. 화학식 V의 화합물의 형성시, 보호된 아미노기의 탈보호 반응을 위한 임의의 통상적인 방법을 이러한 반응을 수행할 때 사용할 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 탈보호 반응은 바람직하게는 선택적으로 디클로로메탄에 용해된 트리플루오로아세트산, 또는 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 메탄올에 용해된 염화수소를 사용하여 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 탈보호 반응은 에틸 아세테이트에 용해된 염화수소를 사용하여 수행된다.
화학식 V의 α-아미노 케톤을 화학식 VI의 β-케토 에스테르(여기서, R5및 R은 상기에서 정의된 바와 같음)[시판되거나 헤테로사이클릭 화학 또는 유기화학에 관한 교본(예: 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons])으로부터 공지된 방법에 따라 합성됨]와 커플링하여 화학식 VII의 피롤 유도체를 형성한다. 화학식 VII의 노르(Knorr) 합성에 따른 피롤 유도체의 합성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 수행된다. 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물의 반응은 바람직하게는 물중의 수산화칼륨과 K2HPO4의 혼합물을 사용하여 20 내지 40℃의 반응 온도에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 반응은 에틸 아세토아세테이트, 나트륨 아세테이트 및 아세트산의 혼합물을 사용하여 70 내지 100℃의 반응 온도에서 수행된다.
반응의 다음 단계에서, 화학식 VIII의 요오도 피롤 유도체를 화학식 VII의 피롤 유도체와 요오드화제의 반응에 의해 형성한다. 이러한 반응에 사용되는 요오드화제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면 N-요오도숙신이미드, 요오드의 존재하의 요오드산, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 존재하의 요오드, 과산화수소의 존재하의 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨이다. 상기 반응은 예를 들면 비활성 용매, 예를 들면 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 무수 디클로로메탄중에서 0 내지 40℃의 반응 온도에서, 바람직하게는 실온에서 요오드화제, 예를 들면 N-요오도숙신이미드의 존재하에 수행되어 화학식 VIII의 요오도 피롤 유도체를 수득한다. 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 후처리하는데, 예를 들면 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 수용액 및 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다. 상기 반응은 문헌, 예를 들면 유기화학에 관한 교본(예: 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons] 또는 무라타(Y. Murata)의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996 (11), 3339)]에 공지되어 있다. 상기 요오드화제의 사용은 예를 들면 문헌[Synthesis 1995 (12), 1480, Tetrahedron 1992 (48) 44, 9661] 또는 [Liebigs Ann. Chem. 1989 (9), 863]에 기술되어 있다.
화학식 VIII의 요오도 피롤 유도체를 화학식 R2SSR2의 디설파이드 화합물과의 반응 또는 화학식 R2SX(여기서, R2는 상기에서 정의된 바와 같고 X는 할로겐, 바람직하게는 염소임)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 대응하는 피롤 티오 화합물로 전환시킨다(화학식 R2SSR2및 R2SX의 화합물은 시판되거나 미국 특허 제 4,282,242 호에 기술된 바와 같이 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다). 상기 반응은 편리하게는 화학식 VIII의 화합물을 질소 분위기하의 비활성 용매(예: 무수 디메틸 설폭사이드)중에서 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 강염기, 예를 들면 수소화나트륨 또는 바람직하게는 수소화리튬으로 처리하고, 이어서 상기 혼합물을 화학식 R2SX의 화합물과 반응시키거나 또는 바람직하게는 화학식 R2SSR2의 디설파이드 화합물과 반응시켜 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 40 내지 60℃의 반응 온도에서 수행되어 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 상기 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 후처리하는데, 예를 들면 디에틸 에테르로 추출하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다.
반응의 다음 단계에서, 화학식 IX의 화합물을 화학식 R1X의 화합물(여기서, R1은 수소는 제외하고는 상기에서 정의된 바와 같고(R1이 수소인 화합물은 이미 설명하였다; 화학식 IX 참조), X는 할로겐 예를 들면 브로모임)[시판되거나 유기화학에 관한 교본(예: 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons])에 공지된 방법에 따라 합성됨]과 반응시켜 화학식 XI의 N-치환된 화합물을 수득한다. 화학식 XI의 화합물을 형성할 때, 임의의 종래의 치환방법을 이러한 반응을 수행하기 위해 사용할 수 있다. 화학식 IX의 화합물의 반응은 바람직하게는 질소하에 비활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF) 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 무수 THF중에서 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드의 존재하에, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 화학식 R3N(여기서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필임)의 아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 가장 바람직한 염기는 수산화나트륨이다. 최종적으로 상기 혼합물을 화학식 R1X의 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다.
화학식 XI의 화합물의 화학식 Ia의 화합물(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 CH2OH이고, X는 S임)로의 전환은 화학식 XI의 화합물이 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제와의 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물로 환원되도록 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 화학식 XI의 화합물을 질소 분위기하의 비활성 용매, 예를 들면 무수 디에틸 에테르, 디옥산의 THF와 같은 에테르중에서 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 환원제, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4, BH3 *S(CH3)2, iso-Bu2AlH 또는 비트라이드(등록상표, Vitride)로 처리하여 수행된다. 바람직하게는 반응은 LiAlH4및 에테르를 사용하여 수행된다. 이어서, 염화암모늄의 용액을 첨가하여 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 후처리하는데, 예를 들면 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다.
화학식 Ia의 화합물의 화학식 Ib(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 C(=O)H이고, X는 S임)의 화합물로의 산화반응은 화학식 Ia의 화합물이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥사이드의 존재하의 요오도벤젠 디아세테이트, 디메틸 설폭사이드(DMSO)의 존재하의 (COCl2), 디클로로메탄중의 피리디늄 클로로크로메이트, 또는 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르), 무수 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 아세톤과 같은 비양성자성 극성 용매중의 MnO2와 같은 산화제로 산화되고 화학식 Ib의 화합물을 수득하도록 수행된다. 반응을 편리하게는 화학식 Ia의 화합물을 질소 분위기하의 비활성 용매, 예를 들면 무수 디클로로메탄중 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 산화제, 바람직하게는 요오도벤젠 디아세테이트 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥사이드로 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 수득하도록 수행된다. 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방식으로 후처리하는데, 예를 들면 나트륨 티오설페이트 및 탄산수소나트륨의 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다.
화학식 Ib의 화합물을 화학식 Ic(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 CH(R)OH이고, X는 S임)의 화합물로 전환시키는 것은, 화학식Ib의 화합물을 화학식 R㎎X의 그리냐르 시약 또는 화학식 RLi의 시약[이들 2개의 화합물 모두는 시판중이거나, 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 합성될 수 있음](여기서, R은 상기에서 정의된 바와 같되 수소는 아니고(R이 수소인 경우의 합성은 이미 설명되었다; 화학식 Ia의 화합물 참조), X는 할로겐, 예를 들어 브로모임)과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득함으로써 수행된다. 반응은 편리하게는 예컨대 0℃ 내지 실온의 반응 온도에서 비활성 용매, 예컨대 무수 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 바람직하게는 THF중에서 화학식 R㎎X의 그리냐르 시약, 바람직하게는 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하여 질소 분위기하에서 화학식 Ib의 화합물을 처리한 후, 염화암모늄의 용액을 첨가하여 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 수행된다. 상기 반응 후, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 후처리하는데, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 최종적으로 유기 용매를 증발시킨다.
화학식 Ia(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 수소이고, X는 S임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 화학식 XI의 에스테르 화합물을 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 상응하는카복실산으로 가수분해시킨다. 제 2 단계에서, 피롤 유도체의 카복실산 작용기를 당해 기술분야에 공지되고, 예를 들어 맥도날드(S.F. Macdonald)의 문헌[J. Chem. Soc. 1952, 4176] 또는 클레인스펜(G. Kleinspehn)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5641]에 기술된 방법에 따라 탈카복실화시킨다.
화학식 Ia(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 알킬이고, X는 S임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 상기 화합물들은 2단계 반응으로, 즉 제 1 단계에서 CH3SO2Cl 및 Et3N의 존재하에서, 제 2 단계에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 화학식 Ic의 화합물의 제거 반응을 통해 대응하는 알케닐 화합물을 형성한 후, 후속적으로 이를 수소 및 활성화 목탄상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 수소화하여 대응하는 알킬-치환된 피롤 유도체를 수득함으로써 합성될 수 있다. 상기 반응은 모두 문헌, 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지되어 있다.
화학식 I(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 C(=O)R이되, R은 알킬임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 화학식 Ic의 하이드록시 화합물을 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 산화시켜 상응하는 옥소 유도체를 수득한다.
화학식 I(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R4는 CONR2임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 화학식 XI의 에스테르 화합물을 상기된 바와 같이 가수분해시킨 후, 티오닐 클로라이드와 반응시켜 활성화 산 클로라이드를 수득하고, 최종적으로 화학식 HNR2(여기서, R은 수소 또는 알킬임)의 화합물과 반응시켜 대응하는 아미드 유도체를 수득한다. 상기 반응은 모두 문헌, 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지되어 있다.
화학식 I(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 S(O) 또는 S(O)2임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 산화시켜 대응하는 산화된 티오 화합물 유도체를 수득한다. 상기 반응은 문헌, 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지되어 있다.
화학식 I(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 O또는 N(알킬)임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 화학식 VII의 화합물을 N-브로모숙신이미드(NBS)와 반응시켜 대응하는 2-치환된 브로모피롤을 수득하고, 이를 Et3N의 존재하에서 중성 산소 친핵성 화합물(예: 3-메톡시페놀)과 추가로 반응시켜 상응하는 옥시 피롤 유도체를 수득한다. 상응하는 N-치환된 피롤 유도체를 수득하기 위해서는, 상기 2-치환된 브로모피롤을 극성 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드(DMF))중에서 2급 아민과 반응시킨다. 상기 반응은 모두 문헌, 예를 들어 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons] 또는 시린시온(G. Cirrincione) 등의 문헌[Synthesis, 1997, 1169]으로부터 공지되어 있다.
화학식 I(여기서, R, R1, R2, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, X-R2는 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴임)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성된다. 예를 들면, 하기 화학식 Va의 화합물은 화학식 VI(여기서, R5및 R은 상기에서 정의된 바와 같음)의 β-케토 에스테르(이는 시판중이거나, 헤테로사이클릭 화학 또는 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라 합성된다)과 커플링하여 하기 화학식 VIIa의 피롤 유도체를 형성한다. 화학식 VIIa의 노르 합성에 따른 피롤 유도체의 합성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 수행된다. 후속적으로, 화학식 VIIa의 화합물을 화합물(IX→XI→Ia→Ib→Ic)로 출발하는 전술된 반응에 따라 추가로 반응시킨다.
상기 식에서,
R, R3및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 VIII의 화합물은 신규한 중간체이므로, 또한 본 발명의 대상이다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R6은 C1-4-알킬이고,
R7은 아미노-메틸기와 함께 2-피리딜-카보닐-아미노-메틸, 3-피리딜-카보닐-아미노-메틸, 4-피리딜-카보닐-아미노-메틸, (아미노-메틸)-카보닐-아미노-메틸, (페녹시)-카보닐-아미노-메틸, (메톡시)-카보닐-아미노-메틸, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노-메틸, (페닐-아미노)-카보닐-아미노-메틸, (아미노)-카보닐-아미노-메틸, (페닐)-카보닐-아미노-메틸, (메틸)-카보닐-아미노-메틸, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노-메틸, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노-메틸, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일메틸)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일메틸)-L-세린아미드, [N1-(t-부톡시카보닐)-O-3급-부틸-N2-일-메틸)-L-세린아미드, 메틸-설포닐-아미노-메틸, 페닐-설포닐-아미노-메틸 또는 p-톨루일-설포닐-아미노-메틸이다.
1차 알콜 I-a를, 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라, 알킬화하거나 아실화하거나 또는 이소시아네이트와 반응시켜 카바메이트를 수득할 수 있다. 이들은 시약들의 다수의 조합이 존재하는 표준 반응인데, 예컨대 알킬화는 알킬 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 트리플레이트 또는 기타 임의의 적합한 이탈기를 사용하여 달성될 수 있다. 아실화는 산 클로라이드 또는 다른 활성화 카보닐 화합물, 예컨대 활성화 카복실산을 통해 달성될 수 있다. 카바메이트는 화합물 I-a를 표준 절차로 이소시아네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 I-a는, 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따른 표준 절차로, 아지드화나트륨 또는 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 아지드 I-e로 추가로 유도체화될 수 있다. 화합물 I-e는 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올)중에서 또는 트리알킬 또는 아릴 포스파인과 함께 표준 촉매(예: 탄소상 10% 팔라듐)를 사용하는 수소화를 이용하여 1급 아민 I-f로 환원될 수 있다.
1급 아민 I-f는, 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따라, 알킬화하거나 아실화하거나 설포닐화하거나 또는 이소시아네이트와 반응시켜 (우레아를 수득하여) 카바메이트를 수득할 수 있다. 이들은 시약들의 다수의 조합이 존재하는 표준 반응인데, 예컨대 알킬화는 알킬 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 트리플레이트 또는 기타 임의의 적합한 이탈기를 사용하여 달성될 수 있다. 아실화는 산 클로라이드 또는 다른 활성화 카보닐 화합물, 예컨대 활성화 카복실산을 통해 달성될 수 있다. 설포닐화는 염기(예: 트리에틸아민, N-메틸 모폴린 또는 N-에틸 모폴린)를 사용하여 설포닐 클로라이드를 통해 수행될 수 있다. 이들 모든 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등 중에서 수행될 수 있다.
우레아는 화합물 I-f를 표준 절차로 이소시아네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
에스테르의 유도체 XI(반응식 1)(여기서, 에스테르는 다른 카보닐기에 의해 치환된다(반응식 3 참조))는 중간체 XII을 중간체 VI으로만 변경시킨 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3(화합물 VI 유형의 추가 시약)
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R5는 알킬이고,
R5a는 수소, 아미노, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이다.
피롤을 형성하기 위한 화학 및 후속적인 반응들은 반응식 1에서 이미 기술된 반응에 관한 것과 같다.
R5a가 메틸인 경우, 피롤의 또다른 유도체가 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 3에 따라 제조된 화합물 I-h는 전술된 바와 같이 에탄올 유도체 I-i로 환원될 수 있다. 물을 제거하여 비닐 화합물 I-j를 형성시키는 것은, DMSO, DMF, N-메틸 피롤리디논 등과 같은 고비점 용매중에서 가열함으로써 열적으로 달성할 수 있다. 화합물 I-j의 디올 I-k로의 전환은 유기 화학에 관한 교본, 예컨대 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons]으로부터 공지된 방법에 따른 표준 반응에 따라, 오스뮴 테트록사이드를 사용하여 달성될 수 있다.
화합물 I-l(여기서, R5a는 COCOOEt임)의 화합물 I-m으로의 케톤 환원은 화합물 I-i의 제조에서와 동일한 화학반응을 사용하여 달성된다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
피롤은 또한 야바리(Yavari)의 문헌[Synthetic Communications, 1996, 4495-4500]의 방법에 따른 사이클로부가 반응을 사용하여 제조될 수 있다(반응식 6).
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 6에서, 아미노 케톤 V를 환류 에탄올중에서 아세트산나트륨중의 화학식 XIV의 디에틸아세틸렌 디카복실레이트와 반응시켜 중간체를 수득하고, 이를 산과 고리화하여 화합물 XV를 수득한다. 메틸, 벤질 또는 아릴과 같은 다른 아세틸렌성 에스테르는 알콜성 용매(예: 프로판올 또는 부탄올)중에서 사용될 수 있다.
중간체 XV는 반응식 1에서 전술된 방법에 따라 화합물 XVI으로 전환될 수 있다.
화합물 XVI중의 에스테르 모두의 화합물 I-n으로의 환원은 화합물 X1로부터의 화합물 1a의 제조에 따라 바람직하게는 에테르중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 달성될 수 있다.
염기성 가수분해를 사용하여, 2-위치 에스테르를 선별적으로 제거하여 카복실산 XVII을 수득할 수 있다. 알콜성 용매(예: 에탄올, 프로판올, 부탄올)중의 임의의 강한 무기 염기, 바람직하게는 수산화물 이온(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이 이 목적에 적합하다.
그 다음, 화합물 XVII을 중간체 III에 따라 N,O-디메틸 하이드록실아민으로 유도체화하여 아미드 XVIII을 수득할 수 있다. 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화합물 XVIII중의 상기 아미드 및 에스테르를 환원시켜(화합물 I-n의 합성에 관해 전술된 바와 같음) 알데하이드 I-o를 수득한다. 화합물 I-c의 합성에서와 동일한 방법을 사용하여, 그리냐르를 화합물 I-o중의 알데하이드에 첨가하여 화합물(I-p)을 수득한다(반응식 1).
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 앞서 화학식 I의 화합물에 관해 정의된 바와 같다.
중간체 XX의 제조는 중간체 XV에서와 같이 야바리의 문헌[Synthetic Communications, 1996, 4495-4500]의 방법에 따른 사이클로부가 반응을 사용하여 제조될 수 있다(반응식 2a).
화합물 XXI중의 에스테르 및 케톤의 화합물 I-q로의 환원은, 화합물 I-p 및 I-a에서와 같이 에테르중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 달성될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XI-a의 t-부틸 에스테르(반응식 1에 따라 제조됨)를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산 같은 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 가수분해시켜 불안정한 중간체인 화학식 XXII의 카복실산을 수득할 수 있으며, 이 카복실산은 열에 의해 탈카복실화되어 화학식 I-r의 화합물을 형성하거나 추가로 유도체화되어 화학식 I-s의 아미드를 형성할 수 있다. 다양한 아민과 화학식 XXII의 아미드 결합 형성을 유사하게 수행하여 화학식 I-s'(여기서, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같음)의 아미드를 형성할 수 있다. 화학식 I-s의 화합물을 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 I-t의 1급 아미드를 수득한다. 문헌[Cava, Michael P.; Levinson, Matthew I., Tetrahedron (1985), 41(22), 5061-87]에 따라 니트릴을 제공하는 라베손Lawessons) 시약으로 화학식 I-t의 화합물을 탈수시켜 화학식 I-u의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 9에서, 화학식 I-r(R5는 메틸이고, 반응식 8에 따라 합성됨)의 화합물을 테트라아세트산납으로 산화시켜 화학식 I-v의 알데하이드와 화학식 I-w의 아세테이트의 혼합물을 수득할 수 있다. 테트라아세트산납은 당해 기술분야에 널리 공지된 산화제이지만, 과망간산 칼륨과 같은 다른 산화제를 사용하여 화학식 I-r의 화합물에서와 같이 방향족 메틸기를 산화시킬 수도 있다.
이어서, 화학식 I-w의 아세테이트(조질)를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한 알칼리 가수분해와 같은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 가수분해하여 화학식 I-x의 1차 알콜을 수득할 수 있다. 정제시 화학식 I-y의 부산물이 단리되었다. 이어서, 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 사용하여 화학식 I-x의 알콜을 유도체화하여 화학식 I-z의 1급 카바메이트를 수득할 수 있다. 출발 알콜은 편리하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매중에 용해시킬 수 있으며, 반응물인 트리클로로아세틸 이소시아네이트는 반응 온도를 -10℃ 초과 5℃ 미만으로 유지시키면서 첨가한다. 후처리로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하고, 이어서 표준 방법을 이용하여 정제하는 것이 포함된다. 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트와 같은 다른 당해 기술분야에 공지된 다른 방법은 이러한 전환에 효과적이지 않다.
상기 식에서,
R1, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
A는 Cl-4-알콕시 또는 아미노이고;
R은 C1-4-알킬이다.
반응식 10에서, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 sp2-sp2 결합 반응(예를 들면, 마치의 1992년도 문헌["Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4thed. John Wiley & Sons])을 이용하여 화학식 XXIII의 중간체(반응식 1에 따라 3-브로모-5-클로로페닐디설파이드를 이용하여 합성됨)를 화학식 I-aa의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 디벤질리덴아세톤과 같은 적합한 팔라듐 종에 의해 촉매화된다. 시안화구리(I)를 사용하여 화학식 XXIII의 아릴 브로마이드의 반응성을 이용하여 니트릴기를 형성시켜 화학식 I-ab의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 또한 아릴 디브로마이드상에서 수행되어 아릴 디니트릴을 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R3및 R5는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
n은 0 또는 1이다.
반응식 11에서, 화학식 XXIII의 부분집합인 화학식 XXIV의 중간체를 팔라듐 촉매화 수소화반응에 의해 화학식 I-ac의 포화 알킬 쇄로 환원시킬 수 있다. 오스뮴 촉매화 디하이드록실화를 통한 화학식 XXIV의 화합물의 산화로 화학식 I-ae의 화합물을 수득한다. 당해 기술분야에 널리 공지된 표준 방법에 따라 화학식 I-ae의 화합물을 나트륨 페리오데이트 분해시켜 화학식 I-ad의 알콜을 수득한다.
분석 방법을 하기에 기술한다.
HIV-1 역전사 효소(RT) 분석: 억제제 IC 50 측정
96-웰(well) 밀리포머 필터매트(Millipore filtermat) NOB50 평판에서 총 부피 50㎕의 정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16주형-프라이머를 이용하여 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 이 분석 구성성분은 50mM Tris/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM ㎎Cl2, 5μM dTTP, 0.1μCi[3H] dTTP, 2.5㎍/㎖ 올리고(dT)16에 예비 서냉복원시킨(pre annealed) 5㎍/㎖ 폴리(rA), 및 최종 농도 10% DMSO중의 일련의 억제제 농축물이었다. 5nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고 37℃에서 30분 동안 배양후 빙냉 20% TCA 50㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨 후 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 평판에 진공을 적용하여 침전물을 수집하고 10% TCA 2x200㎕ 및 70% 에탄올 2x200㎕로 순차적으로 세척하였다. 최종적으로 평판을 건조시키고 각 웰당 섬광 유체 15㎕를 첨가한 후 월랙 마이크로베타(Wallac Microbeta) 1450에서 방사능을 계수하였다. log10억제제 농도 대 억제율(%)을 도표화하여 IC50을 계산하였다.
항바이러스 분석 방법
포웰스(Pauwels) 등의 방법(문헌[Pauwels et al., 1988, J. Virol. Methods20:309-321] 참조)을 변형시켜 항-HIV 항바이러스 활성을 평가하였다. 이 방법은 HIV-감염된 T 림프아구 세포(MT4 세포)를 감염에 의해 매개된 세포-사망으로부터 보호하는 화합물의 활성에 기초한다. 이 평가의 종점은 배양물의 세포 생활력이 50%로 보존된 화합물의 농도('50% 억제 농도', IC50)로서 산정하였다. 배양물의 세포 생활력은 가용성의 황색 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 섭취(uptake) 및 이의 자주색 불용성 포르마잔 염으로의 환원으로 측정하였다. 가용화후 분광광도측정법을 이용하여 포르마잔 생성물의 양을 측정하였다.
MT4 세포를 대수증식기 성장단계로 준비하고 총 2x106개의 세포를 총부피 200 내지 500㎕로 다수의 세포당 0.0001 감염 단위로 HIV의 HXB2-균주로 감염시켰다. 세포를 바이러스와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 바이러스를 제거하였다. 이어서, 세포를 pH 7.2의 0.01M 인산염 완충 생리식염수로 세척하고, 시험 화합물을 계열희석한 배양용 배지에 재현탁시켰다. 사용된 배양 배지는 페놀 레드가 없고, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 소태아 혈청(GM10)을 보충한 RPMI 1640이었다.
시험 화합물은 디메틸 설폭사이드(DMSO)중의 2mM 용액으로 제조하였다. 이어서, 4배수의 GM10중의 2배 계열희석물을 제조하고 50㎕의 양을 최종 농도 625 내지 1.22nM로 96-웰 평판에 놓았다. 이어서, GM10 50㎕ 및 3.5x104개의 감염 세포를 각 웰에 첨가하였다. 또한 세포를 포함하지 않는 대조 배양물(blank), 감염되지않은 세포를 포함하는 대조 배양물(100% 생활력; 4배수) 및 화합물을 포함하지 않고 감염된 세포를 포함하는 대조 배양물(총 바이러스-매개 세포 사망; 4배수)을 제조하였다. 이어서, 배양물을 5일 동안 37℃에서 공기중 5% CO2의 가습 분위기에서 배양하였다.
5㎎/㎖ MTT의 신선한 용액을 pH7.2의 0.01M 인산염 완충 생리식염수중에서 제조하고 각 배양물에 20㎕씩 첨가하였다. 배양물을 2시간 동안 상기와 같이 추가로 배양하였다. 이어서, 이를 피펫으로 산성화된 이소프로판올중의 트리톤(Triton) X-100(진한 염산 대 이소프로판올 1:250 혼합물중의 10%v/v 트리톤 X-100) 170㎕와 혼합하였다. 추가의 혼합에 의해 포르마잔 침전물이 완전히 가용화되었을 때 배양물의 흡광도(OD)를 540nm 및 690nm 파장에서 측정하였다(690nm 기록값을 웰 사이의 인공물(artefact)에 대한 바탕값(blank)으로서 사용하였다). 각 처리된 배양물에 대한 보호 백분율을 하기 수학식 1로 계산하였다:
분석에서, 화학식 I의 화합물은 IC50약 0.5 내지 약 5000nM의 활성 범위를 가졌고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 750nM, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 300nM, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50nM의 활성 범위를 가졌다.
ND: 측정하지 않음.
본원에서 치료에 대한 언급은 현존하는 증상에 대한 치료는 물론 예방까지확대되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 동물의 치료에 대한 언급은 기타 포유동물은 물론 인간의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 "포함한다"는 "포함한다 또는 구성된다"를 의미하고 "포함하는"은 "포함하는 또는 구성되는"을 의미한다.
전술한 설명, 하기 청구의 범위 또는 첨부된 도면에 개시된 바의, 개시된 기능을 수행하는 특정의 형태 또는 수단으로 표현된 특징들, 또는 적당하다면 그 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정은, 개별적으로 또는 그러한 특징의 임의의 조합으로 그의 다양한 형태로서 본 발명을 실현하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피롤 유도체는 치료학적 비활성 담체와 함께 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐제, 용액제, 유화제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여와 같이 장을 통해, 또는, 예를 들면 비강 분무제의 형태로 비강을 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 피롤 유도체는 예를 들면 좌제의 형태로 직장으로, 또는, 예를 들면 주사 용액제의 형태로 비경구로(예: 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조의 경우, 피롤 유도체는 치료학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다.
정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 및 연질 캡슐제용 담체로서, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체는, 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반-고형 및 액상 폴리올 등이다.
주사 용액제의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 생리식염수, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유 등이다. 좌제의 제조에 적합한 담체는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고형 또는 액상 폴리올 등이다. 또한, 본 발명의 약학 제제는 서방성 제형 또는 기타 적절한 제형으로 제공될 수 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 차단제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 제제는 전술한 바와 같은 기타 치료학적 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피롤 유도체는 면역 매개 질환 또는 질병, 바이러스성 질병, 기생충 질병, 염증성 질병, 고증식성 혈관 질환, 종양 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.
투여량은 광범위하게 가변될 수 있으며, 물론 각각의 특정 용례에서의 개개의 요구조건에 맞춰 조정될 수 있다.
단일요법으로 및/또는 병용요법으로 1일 약 0.01 내지 약 100㎎/kg(체중)의 투여량 수준을 통상적으로 1일 약 1 내지 5회 투여한다. 전형적인 제제는 약 5 내지 95%w/w의 활성 화합물을 함유할 것이다. 일일 투여량을 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 피롤 유도체 또는 이의 약제는 단일요법으로 및/또는 병용요법으로 사용될 수 있는 바, 즉 치료는 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 물질의 투여와 함께 수행될 수 있다. 치료가 병용요법인 경우에 그 투여는 본 발명의 피롤 유도체의 투여와 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 그러므로, 본원에서 사용되는 동시 투여는 약제를 결합 또는 조합하여 함께, 또는 각각의 투여 전후에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 치료에 대한 언급은 현존하는 증상에 대한 치료는 물론 예방까지 확대되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 질환 또는 증상의 치료는 또한 그 증상 또는 질환, 또는 그의 임상적 증후군의 예방, 억제, 약화, 역전, 완화 또는 경감을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "대상"은 인간 및 기타 포유동물을 포함하는 동물을 가리킨다.
공지 화합물인 출발 물질의 경우 이의 일부는 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 공지인 다른 출발 물질 및 그의 유사체는 당해 기술분야에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상업적 공급자로부터 입수할 수 있는 화합물의 예, 및 기타 화합물 및 그의 유사체의 합성에 대한 인용문을 하기에 제시한다.
기술된 NMR 스펙트럼은 300K로 설정된 프로브 온도를 갖는 브루커(Bruker) DRX 400MHz 분광광도계에서 기록하였다.
"(M+; EI)"로 표시된 질량 스펙트럼은 기준(source) 온도 200℃의 써모퀘스트(THERMOQUEST) MAT95 S상에서 전자 충격(EI) 조건하에서 기록하였다. 다른 질량 스펙트럼은 하기 기기중 하나에서 전기분무 이온화 스펙트럼(ESI) 조건하에서 기록하였다:
a) 써모퀘스트 SSQ 7000[용매 90% 아세토니트릴/물중의 0.085% TFA; 유속 100㎕/분; 모세관 250℃; 분무 전압 5KV; 외장(sheath) 기체 80psi], 또는
b) LC-MS 시스템(질량 스펙트럼에 연결된 액체 크로마토그라피) 써모퀘스트 TSQ 7000 전기분무기 또는 마이크로매스 플랫폼(MICROMASS PLATFORM) 전기분무기[용매 물중의 0.1% TFA, 90% 아세토니트릴/물중의 0.085% TFA, 또는 아세토니트릴중의 0.085% TFA].
하기 실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다.
EDAC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올
무수 디에틸 에테르 0.5㎖ 중 에틸 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실레이트 0.1g을 함유하는 용액을 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 0.54㎖에 적가하고, 이를 0 내지 5℃에서 교반하고 냉각하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 5℃로 냉각하고, 염화암모늄 포화 용액으로 급냉하고, 이어서 에틸아세테이트 10㎖로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 염수 10㎖로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 메탄올/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올 70㎎을 연한 오렌지색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 421 [M+H]+.1H NMR (CDCl3) 1.31 (d, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 8.44 (m, 2H).
출발 물질인 에틸 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실레이트는 다음과 같이 제조하였다.
(A) 무수 디클로로메탄 180㎖ 중 N-t-부톡시카보닐글리신 18.8g을 함유하는 용액을 질소하에 교반하고, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 11.5g, N-에틸모폴린 27.1g 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 22.5g을 가하면서 0 내지 5℃에서 냉각하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 염산 150㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 150㎖로 2회 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N-t-부톡시카보닐글리신 N-메틸-N-메톡시아미드 22.5g을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(B) 무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 및 무수 디에틸 에테르 100㎖ 중 N-t-부톡시카보닐글리신 N-메틸-N-메톡시아미드 10.9g의 용액을, 테트라하이드로푸란 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 2M 용액 100㎖를 서서히 첨가하면서 0 내지 5℃에서 냉각하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 1M 염산 1.5ℓ에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르 500㎖로 세 번에 나누어 추출하였다. 모은 추출물을 염수 500㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-t-부톡시카보닐아미노-2-메틸-3-부타논 8.38g을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(C) 4-t-부톡시카보닐아미노-2-메틸-3-부타논 7.03g을 에틸 아세테이트 중 염화수소의 빙냉 4M 용액 80㎖에 첨가하였다. 상기 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 이 시간 동안 침전물이 분리되었다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 무수 에테르로 분쇄하였다. 백색 고체 생성물을 여과 제거하고, 무수 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 4-아미노-2-메틸-3-부타논 하이드로클로라이드 4.14g을 수득하였다.
(D) 75% 아세트산 2㎖ 중 4-아미노-2-메틸-3-부타논 하이드로클로라이드 0.32g, 에틸 아세토아세테이트 0.33g 및 아세트산나트륨 0.28g을 함유하는 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 10㎖에 붓고, 디에틸 에테르 10㎖로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 포화 탄산수소나트륨 10㎖ 및 염수 10㎖로 3회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 0.15g을 수득하였다. 이소헥산으로부터 재결정하여 분석상 순수한 물질을 수득하였다. 융점 67 내지 68.5℃. 질량 스펙트럼(EI) m/z 195 [M]+.
(E) 무수 디클로로메탄 27㎖ 중 에틸 4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 1.03g의 용액을 N-요오도숙신이미드 2.06g으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 포화 티오설폰산나트륨 용액 50㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 용액 50㎖로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 50㎖로 분쇄하였다. 오렌지색 고체 생성물을 여과 제거하고 건조시켜 에틸 5-요오도-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 1.32g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 322 [M+H]+.
(F) 무수 디메틸 설폭사이드 8㎖ 중 에틸 5-요오도-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 1.3g의 용액을 실온에서 질소하에 교반하고, 수소화리튬 39㎎을 가하고, 10분 후 비스-(3,5-디클로로페닐)디설파이드 0.86g을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 교반하고, 60℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물 150㎖로 희석하고, 디에틸 에테르 75㎖로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 염수 50㎖로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜, 결정화되는 갈색 고무를 수득하였다. 메틸사이클로헥산으로부터 재결정하여 에틸 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 0.66g을 수득하였다. 융점 148 내지 151℃. 질량스펙트럼(EI) m/z 371 [M]+.
(G) 무수 테트라하이드로푸란 2㎖ 중 에틸 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 0.1g의 용액을 질소하에 실온에서 교반하고, 4-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드 65㎎, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 5㎎ 및 분말상 수산화나트륨 24㎎으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 물 20㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 10㎖로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 염수 10㎖로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 에틸 아세테이트/이소헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복실레이트 0.104g을 무색 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 463 [M+H]+.1H NMR (CDCl3) 1.32 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.76 (m, 2H), 8.47 (m, 2H).
실시예 2
5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스알데하이드
무수 디클로로메탄 0.5㎖ 중 3,5-디클로로페닐설파닐-3-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일-피롤 0.2g 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥사이드 7.5㎎의 용액을 요오도벤젠 디아세테이트 0.17g으로 처리하였다. 혼합물을실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 10㎖로 희석하고, 포화 티오황산나트륨 10㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 10㎖로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 메탄올/디클로로메탄(1:49)을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스알데하이드 50㎎을 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 419 [M+H]+.1H NMR (CDCl3) 1.36 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 8.47 (m, 2H), 10.21 (s, 1H).
실시예 3
5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올
무수 테트라하이드로푸란 1㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피롤-3-카복스알데하이드 90㎎의 용액을 질소하에 교반하고, 톨루엔/테트라하이드로푸란(75:25) 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 1.4M 용액 0.21㎖를 적가하면서 0 내지 5℃에서 냉각하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염화암모늄 포화 용액 10㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 염수 10㎖로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 메탄올/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올 19㎎을 고무로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 435 [M+H]+.1H NMR (CDCl3) 1.26 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 1.77 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.25 (q, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 8.43 (m, 2H).
실시예 4 내지 9
표 2에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(플루카(Fluka) 또는 알드리치(Aldrich)로부터 시판됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 10 내지 15
표 3에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 16 내지 20
표 4에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 21 내지 22
표 5에 나타낸 화합물을 또한 화학식 XI의 화합물로 전환되는 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, R이 t-부틸인 경우(실시예 21) 화합물 XI의 가수분해를 경유하고 R5a가 아미노인 경우(실시예 22) 중간체 XII(반응식 3)를 경유하여 제조하였다.
실시예 23
표 6에 나타낸 화합물을 화학식 Ic의 화합물로 전환되는 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 예를 들어 CH3SO2Cl 및 Et3N과 메실화 반응시킨 후, 예를 들어 Zn/아세트산에 의해 환원 반응시켜 제조하였다(문헌[J. Org. Chem. 1997, 62, 9223]에 기술된 바와 같음).
실시예 24 및 25
표 7에 나타낸 화합물을 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알콜을 클로라이드로 전환시킨 후 클로라이드를 아지드로 치환시키고, 최종적으로 아지드를 수소에 의해 환원시키거나(실시예 24), 화학식 Ia의 알콜의 클로라이드를 메톡사이드 음이온과 친핵성 치환 반응시켜(실시예 25) 제조하였다.
실시예 26 내지 28
표 8에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 중간체 V까지 제조하고, 이어서 반응식 6을 수행하였다. 중간체 VI에서 R이 에틸인 경우, 실시예 28은 반응식 1에 따라 제조되었다.
실시예 29 및 30
표 9에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예는 화학식 VII의 화합물을 상응하는 2-치환된 브로모피롤로 브롬화하고, 이어서 이를 Et3N의 존재하에 상응하는 중성의 산소 친핵성 물질과 추가로 반응시켜 상응하는 옥시 피롤 유도체(실시예 29)를 수득함으로써 제조하였다. 상응하는 N-치환된 피롤 유도체(실시예 30)를 수득하기 위해서는, 상기 언급된 2-치환된 브로모피롤을 1급 또는 3급 아민과 반응시킨다.
실시예 31 및 32
표 10에 나타낸 화합물을 또한 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 본 실시예는 화학식 5a의 상응하는 화합물을 화학식 VI의 상응하는 β-케토 에스테르와 커플링 반응시켜 실시예 31 및 32를 수득함으로써 제조하였다.
실시예 33 내지 35
실시예 34를 N-t-부톡시카보닐글리신(실시예 1C에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 출발하여 실시예 1 내지 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 반응식 9에 따라 제조하였다.
실시예 93
DMF 5㎖ 중 4-[[3-(클로로메틸)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘 200㎎의 용액에 아지드화나트륨 137㎎을 첨가하였다.혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:2)에 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 129㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 446 [M+H]+.
실시예 76
디클로로메탄 3㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메틸아민 70㎎의 용액에 이소니코틴일 30㎎ 및 트리에틸아민 50㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에 예비흡수시키고, 이어서 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:9, 그 다음 1:4)를 사용하여 실리가겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고체로서 50㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 525 [M+H]+.
출발 물질인 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메틸아민은 다음과 같이 제조하였다.
에틸 아세테이트 100㎖ 중 4-[[3-(아지도메틸)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘 2.33g의 용액에 탄소상 10% Pd 촉매 100㎎을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 오일 2.2g을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 446 [M+H]+.
실시예 95
DMSO 3㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올 90㎎의 용액을 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:4로부터 1:1까지)를 사용하고 그 후에 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 28㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 417 [M+H]+.
실시예 96
디옥산 20 ㎖ 및 물 3.5㎖ 중 4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-4-비닐-1-피롤릴]메틸]피리딘 61㎎의 탈기 용액에 N-메틸 모폴린 N-옥사이드 26㎎ 및 오스뮴 테트록사이드 4㎎을 첨가하였다. 반응물을 알루미늄 호일로 덮어서 어둡게 유지하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을, 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고무를 수득하고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하여 고형화하여 갈색 고체 29㎎을 수득하였다. 이 고체는 추가로 HPLC로 정제하여 생성물 0.4㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 451 [M+H]+.
실시예 75
에탄올 5㎖ 중 [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리 딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 140㎎의 용액에 수소화붕소나트륨 54㎎을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:9로부터 1:4까지)를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 22㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 493 [M+H]+.
실시예 107
0℃의 에테르 3㎖ 중 1-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]에타논 120㎎의 용액에 에테르 1.25㎖ 중 1M 수소화알루미늄리튬의 용액을 첨가하였다. 반응은 30분 동안 실온까지 가온하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 35㎎을 수득하고, 이를 추가로 HLPC로 정제하여 목적하는 생성물 및 탈-염소화 유도체인 5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-(2-에탄올)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 451 [M+H]+.
출발 물질인 1-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]에타논은 다음과 같이 제조하였다.
(A) 펜트-2-인-4-온-오에이트 에틸 에스테르2.45g , 1-아미노-3-메틸부탄-2-온 하이드로브로마이드 3.19g 및 나트륨 아세테이트의 혼합물 1.44g을 에탄올 88㎖에 용해시키고, 30분 동안 가열환류시켰다. 이어서, 진한 염산 8㎖을 첨가하고, 계속 환류시켰다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:9로부터 1:4까지)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 750㎎의 4-이소프로필-1H-피롤-3-에타논-2-에틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 223 [M+H]+.
(B) 예를 들어 반응식 1에 대해 설명된 방법에 따라 요오드화, 황화 및 알킬화하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에타논-2-에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 108
0℃의 THF 5㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸 에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-2-[N-메틸-N-메톡시아미드]-피롤 88㎎의 용액에 에테르 중 수소화알루미늄리튬 1M 용액 0.33 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 승온하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:2)를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물인 오일 29㎎ 및 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-디카복스알데하이드 6㎎를 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 438 [M+H]+.
출발 물질인 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸 에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-2-[N-메틸-N-메톡시아미드]-1H-피롤은 다음과 같이 제조하였다:
(A) 아미노-3-메틸부탄-2-온 하이드로클로라이드 0.5g, 디에틸아세틸렌 디카복실레이트 0.58㎖ 및 나트륨 아세테이트 295㎎의 혼합물을 에탄올 18㎖ 중에서 10분 동안 환류시켰다. 이어서, 소적의 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 비등하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 디클로로메탄과 빙수 사이에 분배하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:9, 1:6, 이어서 1:4) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-이소프로필-2,3-디카복실레이트 에틸 에스테르 323㎎을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 253 [M+H]+.
(B) 예를 들어 반응식 1에 대해 기술한 방법에 따라 요오드화, 황화 및 알킬화하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-비스에틸 에스테르를 수득하였다.
(C) 에탄올 12㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-비스에틸 에스테르 462㎎의 용액에 수산화칼륨 50㎎을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 이어서 수산화칼륨 20㎎을 추가로 첨가하고, 3시간 동안 계속 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸 에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카복실산 417㎎을 주황색 발포체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 493 [M+H]+.
(D) 디클로로메탄 10㎖ 중 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카복실산 417㎎의 용액에 EDAC 243㎎, HOBt 171㎎, N,N-디메틸 하이드록실아민 124㎎을 첨가하고, 이어서 마지막으로 N-에틸 모폴린 0.33㎖을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 주황색 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 석유/에틸 아세테이트(1:4으로부터 1:2까지) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸 에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-2-[N-메틸-N-메톡시아미드]-1H-피롤 233㎎을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 535 [M+H]+.
실시예 110
THF 1㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카복스알데하이드 60㎎의 용액에 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 요오다이드 3M 용액 0.1㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고무 22㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 451 [M+H]+.
출발 물질인 5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카복스알데하이드는 다음과 같이 제조하였다:
0℃에서 THF 10㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-에틸에스테르-1-[(4-피리딜)메틸]-2-[N-메틸-N-메톡시아미드]-1H-피롤 371㎎의 용액에 에테르 중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 1.4㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고무로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올-2-카복스알데하이드 223㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 434 [M+H]+.
실시예 111
질소하에 0℃에서 에테르 중의 수소화알루미늄리튬의 1M 용액에 에테르 3㎖ 중의 용액으로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-비스에틸 에스테르 70㎎을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:9 이어서 1:4)를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고무 16㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 437 [M+H]+.
실시예 117
디클로로메탄 6㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-페닐-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-t-부틸 에스테르 243㎎의 용액에 트리플루오로아세트산 6㎖를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 증발시키고, 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4, 이어서 1:1)를 사용한 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 발포체 155㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 469 [M+H]+.
실시예 115
디클로로메탄 10㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 160㎎의 용액에 EDAC 60㎎, HOBt 40㎎, 2,4,6-트리메톡시벤질아민 하이드로클로라이드 68㎎ 및 N-에틸 모폴린 0.11㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4, 이어서 1:2) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤 29㎎(질량 스펙트럼(ESI) m/z 391 [M+H]+) 및 오일로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-N-[(2,4,6-트리메톡시)벤질]카복스아미드114㎎(질량 스펙트럼(ESI) m/z 614 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 118
디클로로메탄 4㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-N-(2,4,6-트리메톡시벤 질)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드 110㎎의 용액에 트리플루오로아세트산 3㎖를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 증발시키고, 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:9, 이어서 1:4)를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 26㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 468 [M+H]+.
실시예 119
톨루엔 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-페닐-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드 17㎎의 용액에 라베손 시약 22㎎을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4, 이어서 1:2) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고무 13㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z 450 [M+H]+.
실시예 113
아세트산 3㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤 160㎎의 용액에 테트라아세트산납 200㎎을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 테트라아세트산납 100㎎을 추가로 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라아세트산납 100㎎을 추가로 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4 이어서 1:2) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카브알데하이드 23㎎(질량 스펙트럼((ESI) m/z 405 [M+H]+)) 및 불순물이 있는 황색 발포성 오일로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-아실메탄올 51㎎(질량 스펙트럼 (ESI) m/z 447 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 112 및 114
50% 수성 아세톤 4㎖ 중의 불순물이 있는 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-아실메탄올 51㎎의 용액에 분말상 수소화칼륨 50㎎을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4, 이어서 1:2) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고무로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올 8㎎(질량 스펙트럼(ESI) m/z 407 [M+H]+) 및 황색 고무로서 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-[4'-부트-3-엔-2-온] 9㎎(질량 스펙트럼(ESI) m/z 445 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 130
디클로로메탄 3㎖ 중의 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올 103㎎의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 57㎎을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 2㎖, 물 1㎖ 및 탄산칼륨 103㎎을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이후 용액은 균일해지고 오랜지색을 띠었다. 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4)를 사용하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색의 고체 27㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 450 [M+H]+.
실시예 132
디메톡시에탄 5㎖ 중의 4-[[2-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘 80㎎의 용액에 알릴트리부틸틴 156㎕ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 60㎎을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 용리를 위해 메탄올/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 백색의 고체 40㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 397 [M+H]+.
실시예 133
가온 에탄올 5㎖ 중의 4-[[2-(3-알릴-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-[(4-피롤릴)메틸]피리딘 10㎎의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 1㎎을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 수소화시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발건조시켜 백색의 고체 10㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 399 [M+H]+.
실시예 135
메탄올 5㎖ 중의 5-[3-클로로-5-(카복스알데하이드)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드 25㎎의 용액에 수소화붕소나트륨 3㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 3㎎을 첨가한 다음 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 실리카겔 150㎎을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상으로 흡수된 생성물을 용리를 위해 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 15㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 430 [M+H]+.
출발 물질인 5-[3-클로로-5-(카복스알데하이드)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드는 다음과 같이 제조하였다:
THF 20㎖, 물 10㎖ 및 t-부탄올 6㎖ 중의 5-[3-클로로-5-비닐 페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드의 용액에 오스뮴 테트록사이드 290㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나트륨 퍼요오데이트 330㎎을 첨가하였다. 2시간 경과 후 에틸 아세테이트/물을 첨가함으로써 생성물 60㎎이 백색의 고체로서 침전되었다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 425 [M+H]+.
실시예 127
THF 7.5㎖, 물 4㎖ 및 t-부탄올 1㎖ 중의 4-[[2-(3-알릴-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸[(4-피롤릴)메틸]피리딘 30㎎의 용액에 오스뮴 테트록사이드 18㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나트륨 퍼요오데이트 20㎎을 첨가하였다. 2시간 경과 후 디에틸 에테르를 첨가함으로써 생성물 15㎎이 백색의 고체로서 침전되었다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 474 [M+H]+.
실시예 141
4-[[2-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘 120㎎, 시안화구리(I) 96㎎, 디페닐포스피노 페로센 30㎎, 시안화테트라에틸암모늄 40㎎ 및 비스팔라듐 트리스(디벤질리덴 아세톤) 15㎎의 혼합물을 디옥산 15㎖에 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 또다른 시안화구리(I) 96㎎, 디페닐포스피노 페로센 30㎎, 시안화테트라에틸암모늄 40㎎ 및 비스팔라듐 트리스(디벤질리덴 아세톤) 15㎎을 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 오랜지색 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리를 위해 페트롤/에틸 아세테이트(1:4, 이어서 1:1) 후 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 57㎎을 수득하고, 이를 HPLC로 추가로 정제하여 오일 17㎎을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 382 [M+H]+.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R4는 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R, CONR'R", 시아노 또는 알케닐(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임)이고,
    R5는 알킬, 아릴 또는 -Z-C(=O)R"' 기(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'는 수소 또는 알킬임)이고,
    X는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고,
    단, R3및 R4중 하나만이 수소이고, R3에서 알킬은 CF3이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬이고,
    R2가 알킬 또는 아릴이고,
    R3이 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R4가 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R, CONR'R", 시아노 또는 알케닐(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 메틸-옥시-카보닐 또는 에틸-옥시-카보닐이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴임)이고,
    R5가 알킬, 아릴 또는 -Z-C(=O)R"' 기(여기서, Z는 단일결합 또는 -CH=CH-이고, R"'는 수소 또는 알킬임)이고,
    X가 S, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고,
    단, R3에서 알킬이 CF3이 아닌 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-7-알킬, 또는 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고,
    R2가 C1-7-알킬, 페닐, 또는 C1-7-알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    R3이 C1-7-알킬, 페닐, 1 내지 3개의 헤테로사이클릴로 치환된 C1-7-알킬, 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    R4가 수소, C1-7-알킬, 또는 하이드록시, 아미노, C1-4-알콕시, 페닐, 메틸-옥시-카보닐, 에틸-옥시-카보닐, 아지도, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, 메틸-설포닐-아미노, 페닐-설포닐-아미노, p-톨루일-설포닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고,
    R5가 C1-7-알킬, 페닐, 또는 하이드록시, C1-4-알콕시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-7-알킬이고,
    X가 S, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 페닐메틸 또는 피리딜메틸이고,
    R2가 메틸, n-프로필, 또는 1 내지 5개의 염소 원자로 치환된 페닐이고,
    R3이 이소프로필, n-프로필 또는 피리딜메틸이고,
    R4가 수소, 또는 하이드록시, 아미노, C1-2-알콕시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 하이드록시, C1-2-알콕시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
    X가 S, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 4-피리딜메틸이고,
    R2가 메틸 또는 3,5-디클로로페닐이고,
    R3이 이소프로필이고,
    R4가 하이드록시, 2-피리딜-카보닐-아미노, 3-피리딜-카보닐-아미노, 4-피리딜-카보닐-아미노, (페녹시)-카보닐-아미노, (메톡시)-카보닐-아미노, (디-메틸-아미노)-카보닐-아미노, (페닐-아미노)-카보닐-아미노, (아미노)-카보닐-아미노, (페닐)-카보닐-아미노, (메틸)-카보닐-아미노, 메틸-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (t-부틸)-카보닐-아미노-메틸-카보닐-아미노, (N1-아세틸-O-t-부틸-N2-일)-L-세린아미드, (N1-아세틸-N2-일)-L-세린아미드 및 [N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-일]-L-세린아미드로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 하이드록시, 메틸-카보닐-옥시 및 아미노-카보닐-옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-2-알킬이고,
    X가 S, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S를 나타내는 화합물.
  7. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R4는 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2(여기서, R은 수소 또는 알킬임)이고,
    R5는 수소 또는 알킬이고,
    X는 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내거나, X-R2가 함께 CH2-아릴 또는 CH2-헤테로사이클릴을 나타내고,
    단, R3, R4및 R5중 하나만이 수소이고, R3에서 알킬은 CF3이 아닌 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X가 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(알킬)을 나타내는 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에서,
    X가 S를 나타내는 화합물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 알킬이고,
    R2는 알킬 또는 아릴이고,
    R3은 알킬 또는 아릴이고,
    R4는 수소, 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2인 화합물.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 헤테로사이클릴 또는 아릴로 치환된 알킬, 비치환된 C1-7-알킬, 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬이고,
    R2가 비치환된 알킬, 비치환된 페닐, 또는 치환기로서 1 내지 5개의 할로겐, 니트로 또는 비치환된 C1-7-알킬을 갖는 치환된 페닐이고,
    R3이 비치환된 알킬, 치환기로서 헤테로사이클릴을 갖는 치환된 알킬, 비치환된 페닐, 또는 치환기로서 1 내지 5개의 할로겐, 메톡시 또는 비치환된 알킬을 갖는 치환된 페닐이고,
    R4가 수소, 비치환된 알킬, 치환기로서 하이드록시, 아미노 또는 메톡시를 갖는 치환된 알킬, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2이고,
    R5가 수소, 비치환된 알킬, 또는 치환기로서 하이드록시를 갖는 치환된 알킬이고,
    X가 S를 나타내는 화합물.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 피리딜메틸, 페닐메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로헥실메틸이고,
    R2가 메틸, n-프로필 또는 염소화 페닐이고,
    R3이 이소프로필, n-프로필 또는 피리딜메틸이고,
    R4가 치환기로서 하이드록시 또는 메톡시를 갖는 치환된 메틸 또는 에틸, 카복실, C(=O)R 또는 CONR2이고,
    R5가 하이드록시기로 선택적으로 치환된 메틸 또는 에틸이고,
    X가 S를 나타내는 화합물.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 4-피리딜 메틸이고,
    R2가 메틸 또는 3,5-디클로로페닐이고,
    R3이 이소프로필이고,
    R4가 하이드록시기로 치환된 메틸, 또는 C(=O)R이고,
    R5가 메틸이고,
    X가 S를 나타내는 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스알데하이드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1,2-디메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    1-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    1-(사이클로헥실메틸)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-페닐티오-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(3-니트로페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디메틸페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-이소프로필티오-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-메틸티오-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-(4-클로로페닐)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-(3,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실산,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-4,5-디메틸-1H-피롤-1-일]메틸]피리딘,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메틸아민,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-4-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일]메틸]피리딘,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-에틸-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페녹시)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-[(3,5-디클로로페닐)메틸아미노]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-벤질-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-1,5-비스[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올, 및
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스알데하이드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1,2-디메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-에틸-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    1-벤질-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    1-(사이클로헥실메틸)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(2-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-페닐티오-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(3-니트로페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디메틸페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-이소프로필티오-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-메틸티오-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-(4-클로로페닐)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-(3,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실산,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-4,5-디메틸-1H-피롤-1-일]메틸]피리딘,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메틸아민,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-4-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일]메틸]피리딘,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-에틸-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페녹시)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-[(3,5-디클로로페닐)메틸아미노]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-벤질-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-1,5-비스[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-1-이소프로필-3-메틸-4-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-3-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2,4-디메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2-클로로-4-플루오로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-(4-메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-[3-(트리플루오로메틸)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2,4-디이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(2-나프틸티오)-1-[(4-피리디닐)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2,4-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-플루오로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-2,4-디이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-(3,4-디메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(3,4-디메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-(2,5-디메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(2,5-디메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-(2-메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2-플루오로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(4-메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    1-벤질-5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(3-메톡시벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    1-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    α(RS)-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]벤질 알콜,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-티아졸릴)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(3-(4-피리딜)프로필]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(2-퀴놀릴)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(2,4-디메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-5-(3-메틸페닐티오)-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2-클로로-6-메틸페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-클로로페닐티오)-1-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-퀴놀릴]메틸]-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(4-에틸페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-5-(3-메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(2,4,6-트리클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    N-벤질-2-(3-클로로페닐티오)-4-(하이드록시메틸)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤아세트아미드,
    5-(3-클로로페닐티오)-1-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-4-이소프로필-2-메틸-1H-피롤-3-메탄올,
    [5-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-4-이소프로필-2-메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일]-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-4-피리딘아세트아미드,
    2-아세트아미도-N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]아세트아미드,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-p-톨루엔설폰아미드,
    t-부틸 [[[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]카바모일]메틸]카바메이트,
    N2-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]글리신아미드,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸-1H-피롤-3-일]메틸]메탄설폰아미드,
    페닐 [[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]카바메이트,
    메틸 [[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]카바메이트,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]벤젠설폰아미드,
    N1-아세틸-O-t-부틸-N2-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일메틸]-L-세린아미드,
    N1-아세틸-N2-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-L-세린아미드,
    N1-(t-부톡시카보닐)-O-t-부틸-N2-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-L-세린아미드,
    1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-3,3-디메틸우레아,
    1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]-3-메틸-3-페닐우레아,
    1-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]우레아,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-4-(메톡시메틸)-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[2-(3-클로로페닐티오)-3-이소프로필-4-(메톡시메틸)-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[3-(아지도메틸)-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]아세트아미드,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-4-비닐-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    1(RS)-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]-1,2-에탄디올,
    N-[[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]메틸]벤즈아미드,
    t-부틸 5-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실레이트,
    t-부틸 5-(3,5-디브로모페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실레이트,
    1-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]-2,2,2-트리플루오로에타논,
    1-[5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-일]에타논,
    5-(3,5-디브로모페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    4-이소프로필-5-(3,5-디메톡시페닐티오)-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    에틸 5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-글리옥살레이트,
    5-(3-시아노페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3-클로로페닐티오)-2-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-에탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카복스알데하이드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-디카복스알데하이드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-3-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-α(RS)-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-에탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(3-피리딜)메틸]-1H-피롤-2,3-디메탄올,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-메탄올,
    [5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-일]메틸 아세테이트,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-카브알데하이드,
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐설포닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-2-일]-부트-3-엔-2-온,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-5-메틸-3-페닐-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-N-(2,4,6-트리메톡시벤질)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1),
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-페닐-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-2-메틸-4-페닐-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카보니트릴,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-N,2-디메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-사이클로프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아닐리드,
    5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-N,N,2-트리메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3-알릴-5-클로로페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3-클로로-5-프로필페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(3-클로로-5-비닐페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-[3-클로로-5-(2(RS)-3-디하이드록시프로필)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-5-(에톡시메틸)-3-이소프로필-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[2-(3,5-디클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-(메톡시메틸)-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    [5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-일]메틸 카바메이트,
    4-[[2-(3-브로모-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[2-(3-알릴-5-클로로페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-[(4-피롤릴]메틸]피리딘,
    4-[[2-(3-클로로-5-프로필페닐티오)-3-이소프로필-5-메틸-1-피롤릴]메틸]피리딘,
    5-(3-클로로-5-에틸페닐티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-[3-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    5-(2-비페닐릴티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(3-비페닐릴티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-5-[2-(3-피리딜)페닐티오]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-[2-(하이드록시메틸)페닐티오]-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-메탄올,
    5-(5-클로로-3-비페닐릴티오)-4-이소프로필-2-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-3-카복스아미드,
    3-클로로-5-[3-이소프로필-5-메틸-1-[(4-피리디닐)메틸]-1H-피롤-2-일티오]벤조니트릴, 및
    5-[3-이소프로필-5-메틸-1-[(4-피리딜)메틸]-1H-피롤-2-일티오]-1,3-디벤조니트릴.
  16. 하기 화학식 VII의 화합물을 요오드화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 요오도 피롤 유도체를 수득하는 것을 포함하는 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R, R3및 R5는 제 1 항에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같다.
  17. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R, R3및 R5는 제 1 항에서 화학식 I에 대해 기술된 바와 같다.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물.
  19. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 용도.
  20. 약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요한 경우 약학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 약제의 제조 방법.
  22. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병의 치료에서 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 가수분해가능한 에스테르, 에테르 또는 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 매개되는 질병의 치료 방법.
  24. 상기에 기술된 발명.
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