JP2004502674A - エイズを治療するためのピロール誘導体 - Google Patents

エイズを治療するためのピロール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なピロール誘導体、それらを製造する方法、医薬組成物、およびそのような化合物の医療における使用に関する。特に、式Ｉの化合物は、ヒト免疫不全ウイルスの、ウイルス複製に関与する逆転写酵素の阻害剤である。そのため、本発明の化合物は、ＨＩＶが介在する過程に対する治療剤として好都合に用い得る。本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ４が、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノまたはアルケニルであって、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルであり、Ｒ′およびＲ″が、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；Ｒ５が、アルキル、アリールまたは基−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″であって、Ｚが、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″が、水素またはアルキルであり；Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、ただし、Ｒ３およびＲ４の一方のみが水素であり、かつＲ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない、式（Ｉ）の新規な化合物、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩を記載する。

Description

【０００１】
本発明は、新規なピロール誘導体、それらを製造する方法、医薬組成物、およびそのような化合物の医学、特にウイルス疾患の処置における使用に関する。特に、該化合物は、ヒト免疫不全ウイルスの、ウイルス複製に関与する逆転写酵素の阻害剤である。その結果、本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患を処置するための治療剤として好都合に用い得る。
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）という疾患は、独特の逆転写ウイルスである、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２）による感染の最終的な結果である。このウイルスの生活環におけるいくつかの決定的な点は、治療的介入のための可能な標的として特定されている。これらの一つ、すなわちウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）の阻害は、エイズの処置に用いられる多数の最新の治療法を提供している。逆転写酵素の阻害は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によるＨＩＶ感染の治療の最初の形態を与えた。それ以来、いくつかの阻害剤が発表されていて、大きく二つの分類群：ヌクレオシド類似体および非ヌクレオシドを形成している。後者の一例としては、ある種のベンゾオキサジノン、たとえばエファビレンツが、ＨＩＶＲＴの阻害に役立つことが見出されている。しかし、最新のＲＴ阻害剤に耐性であるウイルス株の発生が、絶えず問題となっている。そのため、耐性株に対して有効な化合物の開発は、重要な最終的目標である。
【０００３】
一方、ピロール誘導体の探求が、それらを医薬として利用するという観点から着手されている。
【０００４】
米国特許第３，６４４，６３１号明細書は、炎症性症候群の治療法に有効なピロール誘導体を記載している。
【０００５】
米国特許第４，２８２，２４２号明細書は、高血糖症の哺乳動物の血中グルコース濃度を下げる治療法に有効なピロール誘導体を記載している。
【０００６】
本発明の目的は、ヒト免疫不全ウイルスの、ウイルス複製に関与する逆転写酵素の強力な阻害剤であり、そのため抗ウイルス薬としての薬効がある可能性を示す、新規な化合物を提供することである。
【０００７】
この目的は、式Ｉ：
【０００８】
【化６】
Figure 2004502674
【０００９】
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
【００１０】
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
【００１１】
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
【００１２】
Ｒ４は、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノまたはアルケニルであって、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルであり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
【００１３】
Ｒ５は、アルキル、アリールまたは基−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″であって、Ｚは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″は、水素またはアルキルであり；
【００１４】
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、一緒になって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、
ただし、Ｒ３およびＲ４の一方のみが水素であり、かつＲ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない〕
で示される化合物、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩により達成することができるであろう。
【００１５】
本明細書に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子の数によって指定されないならば、１〜７個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基、たとえば、異なるそれらの異性体を包含する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味する。
【００１６】
アルキル鎖に適する置換基は、
【００１７】
アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、
【００１８】
アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシ、
【００１９】
アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、
【００２０】
アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、
【００２１】
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、
【００２２】
アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、
【００２３】
ニトロ
【００２４】
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
【００２５】
アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンのうち一つもしくはそれ以上から選ぶことができる。
【００２６】
一つより多くの置換基がアルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。
【００２７】
アルキル基、アリールおよびヘテロシクリルに適する置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロゲン（好ましくは塩素）またはトリフルオロメチルから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは一つの置換基で置換されていてよい。置換されているアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−ピリジルブチル、メチル−２−ピリジルメチル、メチル−２−ピリジルエチル、ジメチル−２−ピリジルメチル、エチル−２−ピリジルメチル、メトキシ−２−ピリジルメチル、メトキシ−２−ピリジルエチル、ジメトキシ−２−ピリジルメチル、フルオロ−２−ピリジルメチル、ジフルオロ−２−ピリジルメチル、クロロ−２−ピリジルメチル、クロロ−２−ピリジルエチル、ジクロロ−２−ピリジルメチル、ジクロロ−２−ピリジルメチル、ブロモ−２−ピリジルメチル、ジブロモ−２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、３−ピリジルブチル、メチル−３−ピリジルメチル、メチル−３−ピリジルエチル、ジメチル−３−ピリジルメチル、エチル−３−ピリジルメチル、メトキシ−３−ピリジルメチル、メトキシ−３−ピリジルエチル、ジメトキシ−３−ピリジルメチル、フルオロ−３−ピリジルメチル、ジフルオロ−３−ピリジルメチル、クロロ−３−ピリジルメチル、クロロ−３−ピリジルエチル、ジクロロ−３−ピリジルメチル、ジクロロ−３−ピリジルメチル、ブロモ−３−ピリジルメチル、ジブロモ−３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリジルエチル、４−ピリジルプロピル、４−ピリジルブチル、メチル−４−ピリジルメチル、メチル−４−ピリジルエチル、ジメチル−４−ピリジルメチル、エチル−４−ピリジルメチル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル−１−メチル、３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル−１−メチル、２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル−１−メチル、４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル−１−メチル、３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−１−メチル、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−１−メチル、メトキシ−４−ピリジルメチル、メトキシ−４−ピリジルエチル、ジメトキシ−４−ピリジルメチル、フルオロ−４−ピリジルメチル、ジフルオロ−４−ピリジルメチル、クロロ−４−ピリジルメチル、クロロ−４−ピリジルエチル、ジクロロ−４−ピリジルメチル、ジクロロ−４−ピリジルメチル、ブロモ−４−ピリジルメチル、ジブロモ−４−ピリジルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メチルフェニルエチル、３−メチルフェニルエチル、４−メチルフェニルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−エチルフェニルメチル、３−エチルフェニルメチル、４−エチルフェニルメチル、２，３−ジエチルフェニルメチル、２，４−ジエチルフェニルメチル、２，５−ジエチルフェニルメチル、２，６−ジエチルフェニルメチル、３，４−ジエチルフェニルメチル、３，５−ジエチルフェニルメチル、３，６−ジエチルフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルエチル、４−トリフルオロメチルフェニルエチル、２，３−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、２，５−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、２，６−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、３，４−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、３，６−ジトリフルオロメチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−メトキシフェニルエチル、３−メトキシフェニルエチル、４−メトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、２，４，６−トリメトキシフェニルメチル、２−エトキシフェニルメチル、３−エトキシフェニルメチル、４−エトキシフェニルメチル、エトキシフェニルエチル、ジエトキシフェニルメチル、ジエトキシフェニルエチル、２，４，６−トリエトキシフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチルもしくは４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチルもしくは４−ジブロモフェニルエチル、２−フェニルフェニルメチル、３−フェニルフェニルメチル、４−フェニルフェニルメチル、２−フェノキシフェニルメチル、３−フェノキシフェニルメチル、４−フェノキシフェニルメチル、２−ニトロフェニルメチル、３−ニトロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、２−アミノフェニルメチル、３−アミノフェニルメチル、４−アミノフェニルメチル、２−ジメチルアミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、４−ジメチルアミノフェニルメチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２−メタンスルホニルフェニルメチル、３−メタンスルホニルフェニルメチル、４−メタンスルホニルフェニルメチル、２−酸メチルエステル−フェニルメチル、３−酸メチルエステル−フェニルメチル、４−酸メチルエステル−フェニルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、ベンゾチオフェニル−２−メチル、４−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、５−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、６−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、７−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、ベンゾチオフェニル−３−メチル、４−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、５−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、６−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、７−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、キノリニル−２−メチル、キノリニル−３−メチル、キノリニル−６−メチル、４−クロロキノリニル−６−メチル、２−（トリフルオロメチル）キノリニル−６−メチル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリニル−６−メチル、２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは２〔１，３，５−トリアジニル〕である。
【００２８】
Ｒ１におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、またはヘテロシクリル、アリールおよびシクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは一つの置換基により置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルである。Ｒ１におけるアルキルは、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−ピリジルブチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、３−ピリジルブチル、４−ピリジルメチル、４−ピリジルエチル、４−ピリジルプロピル、４−ピリジルブチル、フェニルメチル（ベンジル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２，３−ジメトキシフェニルメチル、２，４−ジメトキシフェニルメチル、２，５−ジメトキシフェニルメチル、２，６−ジメトキシフェニルメチル、３，４−ジメトキシフェニルメチル、３，５−ジメトキシフェニルメチル、２，４，６−トリメトキシフェニルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、ベンゾチオフェニル−２−メチル、４−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、５−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、６−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、７−クロロベンゾチオフェニル−２−メチル、ベンゾチオフェニル−３−メチル、４−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、５−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、６−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、７−クロロベンゾチオフェニル−３−メチル、キノリニル−２−メチル、キノリニル−３−メチル、キノリニル−６−メチル、４−クロロキノリニル−６−メチル、２−（トリフルオロメチル）キノリニル−６−メチルもしくは４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリニル−６−メチル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル−１−メチル、３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル−１−メチル、２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル−１−メチル、４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル−１−メチル、３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−１−メチル、４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル−１−メチルまたはＮ−ベンジルアミドメチルである。Ｒ１にさらに好適なアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルまたはピリジルメチルである。Ｒ１に最も好適なアルキル置換基は、４−ピリジルメチルである。
【００２９】
Ｒ２におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖炭化水素基、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ２にさらに好適なアルキル置換基は、メチルまたはｎ−プロピルである。Ｒ２の最も好ましいアルキルは、メチルである。
【００３０】
Ｒ３におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖炭化水素基、またはヘテロシクリルから選ばれる１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは一つの置換基により置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルである。Ｒ３における、より好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルメチル、４−ピリジルエチルである。Ｒ３にさらに好適なアルキル置換基は、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはピリジルメチルである。Ｒ３における最も好ましいアルキルは、イソプロピルである。Ｒ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない。
【００３１】
Ｒ４におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、またはヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）、フェニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アジド、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−トルイルスルホニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは一つの置換基により置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）である。Ｃ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）により好適な置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる。Ｃ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）に最も好適な置換基は、ヒドロキシル、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる。一つより多くの置換基がアルキル基に結合している場合は、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。Ｒ４におけるアルキルは、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、アミノメチル、アミノエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、フェニルメタノール、（メチルオキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）、（エチルオキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）、アジドメチル、アジドエチル、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、４−ピリジルカルボニルアミノメチル、（アミノメチル）カルボニルアミノメチル、（フェノキシ）カルボニルアミノメチル、（メトキシ）カルボニルアミノメチル、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノメチル、（フェニルアミノ）カルボニルアミノメチル、（アミノ）カルボニルアミノメチル、（フェニル）カルボニルアミノメチル、（メチル）カルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノメチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノメチル、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イルメチル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イルメチル〕−Ｌ−セリンアミド、メチルスルホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチルまたはｐ−トルイルスルホニルアミノメチルである。Ｒ４に好適なアルキルは、非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、または置換基としてのヒドロキシルもしくはアミノもしくはメトキシにより置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）である。Ｒ４におけるより好ましいアルキルは、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基で置換されたメチルもしくはエチル、または（メチル）カルボニルアミノメチルである。Ｒ４の更に好適なアルキル基は、ヒドロキシル基またはメトキシで置換されたメチルまたはエチルである。Ｒ４におけるより好適なアルキルは、ヒドロキシ基で置換されたメチル、または（メチル）カルボニルアミノメチルである。Ｒ４における最も好適なアルキルは、ヒドロキシ基で置換されたメチルである。
【００３２】
Ｒ５におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、メチルカルボニルオキシもしくはアミノカルボニルオキシから選ばれる、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、より好ましくは一つの置換基により置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）である。Ｒ５におけるアルキルは、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、メトキシメチル、エトキシメチル、（メチルカルボニルオキシ）メチル、（アミノカルボニルオキシ）メチルである。Ｒ５における、より好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはヒドロキシル、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換された置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。Ｒ５におけるさらに好ましいアルキルは、メチル、エチル、（アミノカルボニルオキシ）メチル、またはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである。Ｒ５におけるもう一つの好ましいアルキルは、メチルまたは（アミノカルボニルオキシ）メチルであり、Ｒ５における最も好ましいアルキルは、メチルである。
【００３３】
本発明のもう一つの好適実施態様では、Ｒ５におけるアルキルは、非置換アルキル、または置換基としてのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、より好ましくはＲ５におけるアルキルは、場合によりヒドロキシル基で置換されたメチルまたはエチルであり、最も好ましくはＲ５におけるアルキルはメチルである。
【００３４】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″におけるアルキルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖炭化水素基、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
Ｎ（アルキル）のためのアルキルは、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖炭化水素基であり、最も好ましくはメチルである。
【００３６】
本明細書に用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子の数によって特定されないならば、３〜８個の炭素原子を有する、場合により置換されたシクロアルキル基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルキル」は、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００３７】
シクロアルキルに適する置換基は、アルキルについて指名されたものから選ぶことができるが、加えて、オキソ基（＝Ｏ）を選ばれたものに付け加えることができる。
【００３８】
Ｒ１およびＲ２におけるシクロアルキルは、上記に定義されたとおりである。
【００３９】
Ｒ３におけるシクロアルキルは、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、場合により置換されたシクロアルキル基を意味する。Ｒ３における最も好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル基を意味する。
【００４０】
本明細書に用いられる用語「アルコキシ」は、炭素原子の数によって指定されないならば、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基、たとえば、その異なる異性体を包含する、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシなどである。本発明の範囲内の、より好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００４１】
Ｒにおけるアルコキシは、上記に定義されたとおりである。
【００４２】
本明細書に用いられる用語「アルケニル」は、炭素原子の数によって指定されないならば、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一つのオレフィン性二重結合を有する、その異なる異性体も包含する、非置換または置換炭化水素鎖の基を意味する。例は、ビニルまたはアリルである。
【００４３】
Ｒ４におけるアルケニルは、上記に定義されたとおりである。
【００４４】
Ｒ４について用いられる用語「Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基（好ましくは、アルキル置換基Ｒについて上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルであって、これらの置換基が、それぞれ、ケト官能基−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しているものを意味する。好適な例は、アルデヒド基（Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチルオキシジカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである。
【００４５】
Ｒ４について本明細書に用いられる用語「ＣＯＮＲ′Ｒ″」は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（好ましくはフェニル）であって、これらの置換基が、それぞれ、アミノカルボニル官能基に結合しているものを意味する。好適な例は、アミノカルボニル（ＣＯＮＨ２）、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（フェニルアミノ）カルボニルまたは（２，４，６−トリメトキシメチル）アミノカルボニルである。
【００４６】
Ｒ５について本明細書で用いられる用語「−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″」は、Ｚが単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″が水素またはアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）である場合に、アルデヒド基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、メチルカルボニルもしくはエチルカルボニル、アルデヒドエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、（メチルカルボニル）エチレン、（−ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、または（エチルカルボニル）エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５）を意味する。本発明のエチレン基は、（Ｅ）または（Ｚ）立体配置を有することができる。これらの化合物の両方の異性体形態が、ともに、本発明に包含される。
【００４７】
本明細書に用いられる用語「アリール」は、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族である単環、二環もしくは三環の複素環もしくは炭素環、たとえばシクロヘキシルまたはシクロペンチルに、ともに場合によりベンゼン縮合した、場合により置換されたフェニルおよびナフチルを意味する。
【００４８】
アリールに適する置換基は、アルキルについて指名されたものから選ぶことができるが、加えて、選ばれたものにＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、１，２−プロパンジオール、シアノおよびヒドロキシメチルを付け加えることができる。
【００４９】
アリール基に一つより多くの置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。
【００５０】
Ｒ１におけるアリールは、好ましくは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、および１〜４個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖アルキルのうち１〜５個から選ばれる、適切な置換基で置換されたフェニルである。
【００５１】
Ｒ２におけるアリールは、好ましくは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）、トリフルオロメトキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、１，２−プロパンジオール、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、４−ピリジル、３−ピリジルおよび２−ピリジルから選ばれる、１〜５個の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基から選ばれる適切な置換基（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロゲンおよびニトロから選ばれる１〜３個の置換基；より好ましくはハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基；最も好ましくは塩素から選ばれる１〜３個の置換基）で置換されたフェニルもしくはナフチル（好ましくはフェニル）である。アリール基に一つより多くの置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができる。置換アリール基の例は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，６−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３，６−ジシアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（フェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、４−（フェニル）フェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（２−ピリジル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジル）フェニル、２−（３−ピリジル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、２−（４−ピリジル）フェニル、３−（４−ピリジル）フェニル、４−（４−ピリジル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−５−ブロモフェニル、３−クロロ−５−プロピルフェニル、３−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−５−エチルフェニル、３−クロロ−５−ビニルフェニル、３−クロロ−５−アリルフェニル、３−クロロ−５−フェニルフェニル、３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−クロロ−５−（１，２−プロパンジオール）フェニル、２−ナフチルまたは３−シアノ−５−メチルである。Ｒ２におけるアリールに好適な例は、３，５−ジクロロフェニルである。
【００５２】
Ｒ３におけるアリールは、好ましくは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびフェニルから選ばれる１〜５個の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基から選ばれる適切な置換基〔好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）およびハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基；より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）から選ばれる１〜３個の置換基〕により置換されたフェニルである。置換アリール基の例は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルまたは３，６−ジクロロフェニルである。Ｒ３における最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５３】
Ｒ５、Ｒ′およびＲ″におけるアリールは、上記に定義されたとおりであって、好ましくはフェニルである。
【００５４】
本明細書に用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族である、単環の炭素環もしくは複素環と縮合していることができる、場合により置換された、飽和されているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族である単環もしくは二環の複素環を意味する。
【００５５】
適切な複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）ピリジニル、ピロリル、トリアゾリル、たとえば１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、たとえば１，２，３−チアジアゾリル、およびベンゾチアゾリルである。最も好ましい例は、ピリジルである。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、および１〜４個の炭素原子を有する非置換の直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる適切な置換基で置換された、ピリジルである。
【００５７】
ヘテロシクリルに適する置換基は、アルキルについて指名されたものから選ぶことができるが、加えて、選ばれたものに置換基としてのオキソ基（＝Ｏ）を付け加えることができる。
【００５８】
本明細書に用いられる用語「Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」は、下記の置換基が結合されたカルボニルを意味し、該置換基は、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル（好ましくは水素またはアルキル）から選ばれる。カルボニル基に適する置換基の例は、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチルオキシカルボニルである。本発明のもう一つの実施態様では、好適なアシル基は、Ｒが水素、または１〜７個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基であるそれである。
【００５９】
本明細書に用いられる用語「ＣＯＮＲ′Ｒ″」は、Ｒ′およびＲ″が、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリール〔好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ７アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル）〕である、アミドを意味する。アミド基に適する置換基（Ｒ′および／またはＲ″）の例は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、フェニル、２，４，６−トリメトキシベンジルである。
【００６０】
本発明の範囲内で、用語「Ｘ」は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリール（好ましくはＣＨ２−フェニル）もしくはＣＨ２−ヘテロシクリル〔好ましくはＣＨ２−（４）−ピリジル、ＣＨ２−（３）−ピリジル、ＣＨ２−（２）−ピリジル〕を表し、より好ましくはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表し、最も好ましくは用語「Ｘ」はＳを表す。
【００６１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も好適なハロゲンは、塩素である。
【００６２】
側鎖中に存在するいかなる官能基（すなわち反応性に富む基）も、保護してよく、保護基は、それ自体は公知である、たとえば ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１に記載されたとおりの基である。たとえば、アミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）によって保護することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでよく、そのため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、ならびに個々のジアステレオ異性体として存在することができる。さらに、本発明の化合物が、オレフィン性二重結合を有する場合に、（Ｅ）または（Ｚ）の立体配置を有することができる。また、各キラル中心は、ＲまたはＳの立体配置のものであってよい。これらの化合物のそのような異性体形態は、すべて、本発明に包含される。
【００６４】
酸性である式Ｉの化合物は、塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化物マグネシウムなど；有機塩基、たとえばＮ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどとの、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。塩基性であるような式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえば塩酸および臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、ならびに有機酸、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などとの、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当技術に公知の方法に従って実施することができる。
【００６５】
本発明の好適実施態様は、Ｒ１が、アルキルであり、好ましくは、
【００６６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであるか、またはシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、より好ましくは、
【００６７】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、ピリジルメチルであり、最も好ましくは、
【００６８】
Ｒ１が、４−ピリジルメチルであり；
【００６９】
Ｒ２が、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、
【００７０】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはＣ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲンおよびニトロから選ばれる、１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、より好ましくは、
【００７１】
Ｒ２が、メチル、ｎ−プロピル、または１〜５個の塩素原子で置換されたフェニルであり、最も好ましくは、
【００７２】
Ｒ２が、メチルまたは３，５−ジクロロフェニルであり；
【００７３】
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、好ましくは、
【００７４】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、１〜３個のヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル、フェニル；またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、より好ましくは、
【００７５】
Ｒ３が、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはピリジルメチルであり、最も好ましくは、
【００７６】
Ｒ３がイソプロピルであり；
【００７７】
Ｒ４が、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノまたはアルケニルであって、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルであり、Ｒ′およびＲ″が、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；好ましくは、
【００７８】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル；またはヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アジド、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−トルイルスルホニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；より好ましくは、
【００７９】
Ｒ４が、水素；またはヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；最も好ましくは、
【００８０】
Ｒ４が、ヒドロキシル、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる、１〜２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
【００８１】
Ｒ５が、アルキル、アリールまたは基−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″であって、Ｚが、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″が、水素またはアルキルであり；好ましくは、
【００８２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル；フェニル；ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、より好ましくは、
【００８３】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；最も好ましくは、
【００８４】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル；またはヒドロキシル、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
【００８５】
Ｘが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、Ｒ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではなく、好ましくは、
【００８６】
ＸがＳを表す、
式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明のその他の好適な実施態様は、式Ｉ：
【００８８】
【化７】
Figure 2004502674
【００８９】
〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；好ましくは、
【００９０】
Ｒ１は、アルキルであり；より好ましくは、
【００９１】
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはアリールで置換されたアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；最も好ましくは、
【００９２】
Ｒ１は、ピリジルメチル、フェニルメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチルであり；
【００９３】
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；好ましくは、
【００９４】
Ｒ２は、アルキルまたはアリールであり；より好ましくは、
【００９５】
Ｒ２は、非置換アルキル、非置換フェニル、または１〜５個のハロゲンもしくはニトロ、もしくは置換基としての非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルで置換されたフェニルであり；最も好ましくは、
【００９６】
Ｒ２は、メチル、ｎ−プロピル、または塩素化されたフェニルであり；
【００９７】
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；好ましくは、
【００９８】
Ｒ３は、アルキルまたはアリールであり；より好ましくは、
【００９９】
Ｒ３は、非置換アルキル、または置換基としてのヘテロシクリルで置換されたアルキル、非置換フェニル、または１〜５個のハロゲンもしくはメトキシ、もしくは置換基としての非置換アルキルで置換されたフェニルであり；最も好ましくは、
【０１００】
Ｒ３は、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはピリジルメチルであり；
【０１０１】
Ｒ４は、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＲまたはＣＯＮＲ２であって、Ｒは、水素またはアルキルであり；好ましくは、
【０１０２】
Ｒ４は、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＲまたはＣＯＮＲ２であり；より好ましくは、
【０１０３】
Ｒ４は、水素、非置換アルキル、またはヒドロキシルもしくはアミノ、もしくは置換基としてのメトキシで置換されたアルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ２であり；最も好ましくは、
【０１０４】
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはメトキシを置換基として有するメチルもしくはエチル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ２であり；
【０１０５】
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；好ましくは、
【０１０６】
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、または置換基としてのヒドロキシルで置換されたアルキルであり；より好ましくは、
【０１０７】
Ｒ５は、ヒドロキシル基で場合により置換された、メチルもしくはエチルであり；
【０１０８】
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち一つのみが水素であり、Ｒ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではなく；好ましくは、
【０１０９】
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表し；より好ましくは、
【０１１０】
Ｘは、Ｓを表す〕
で示される化合物、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩である。
【０１１１】
本発明のその他の好適な実施態様は、Ｒ１が４−ピリジルメチルであり；Ｒ２がメチルまたは３，５−ジクロロフェニルであり；Ｒ３がイソプロピルであり；Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されたメチル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒであり；Ｒ５がメチルであり；ＸがＳを表す、式Ｉの化合物である。
【０１１２】
式Ｉの化合物の、より好適な実施態様はもとより、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩を、表１に列挙する（下記を参照されたい）：
【０１１３】
【表１】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
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【０１１４】
式Ｉの化合物、および加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩は、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ双方での阻害剤であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の制御または予防に用いることができる。
【０１１５】
本発明が提供するピロール誘導体は、ヒトまたは動物の身体の治療処置に役立つ。
【０１１６】
本発明が提供するピロール誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素の阻害剤である。したがって、本ピロール誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における、治療活性物質であり、そのような疾患の処置用医薬として用いることができる。
【０１１７】
これらは、特にウイルス疾患、免疫が介在する状態または疾患、細菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍および癌を処置するための医薬として用いることができる。
【０１１８】
とりわけ、本発明の化合物、およびそれを含有する医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤、および免疫系のモジュレーターとして役立ち、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患、その他のウイルス疾患、たとえばレトロウイルス感染の処置に（単独でか、またはインターフェロンもしくはその誘導体のような、他の抗ウイルス剤との組合せ、たとえばポリエチレングリコールとの結合体として）用いることができる。
【０１１９】
これらは、単独で用いるか、またはその他の治療活性薬剤、たとえば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤および／または抗血管過増殖剤と併用することができる。
【０１２０】
本発明の方法によって製造される化合物も、本発明の目的である。
【０１２１】
本発明の化合物は、下記のスキームに示されたとおりに製造することができる。
【０１２２】
【化８】
Figure 2004502674
【０１２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｐｒｏｔは、アミノ保護基である。
【０１２４】
本発明によれば、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩ：
【０１２５】
【化９】
Figure 2004502674
【０１２６】
〔式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである〕
で示される化合物を、ヨウ素化剤と反応させて、式ＶＩＩＩ：
【０１２７】
【化１０】
Figure 2004502674
【０１２８】
〔式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである〕
で示されるヨードピロール誘導体を得ることによって製造される。
【０１２９】
この反応に用いられるヨウ素化剤は、当技術に公知であり、たとえば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素の存在下でのヨウ素酸、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下でのヨウ素、過酸化水素の存在下でのヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムである。
【０１３０】
この反応は、当業者には公知の慣用の方式で実施することができる。
【０１３１】
反応スキーム１では、式ＩＩのＮ−保護されたグリシン（Ｆｌｕｋａから商業的に入手できる）を、Ｎ−エチルモルホリンおよび塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下、窒素雰囲気下で、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。本明細書に用いられる用語「アミノ保護基」（Ｐｒｏｔ）は、ペプチド化学で用いられる、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）またはベンジルカルボニル基（Ｚ）などを意味する。この反応に好適なアミノ保護基（Ｐｒｏｔ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。反応は、好都合には、０℃ないし室温の反応温度で、不活性溶媒、たとえば、無水ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で実施して、式ＩＩＩのＮ−保護されたグリシンＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドを得る。
【０１３２】
式ＩＩＩのＮ−保護グリシンＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドは、式Ｒ３ＭｇＸで示されるグリニャール試薬（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って合成される）との反応によって、式ＩＶの化合物へと転化する〔式中、Ｒ３は、上記に定義されたとおりであるが、水素ではなく（水素であるＲ３については、反応順序は、式Ｖの化合物で出発する：下記を参照されたい）、Ｘは、ハロゲン、たとえば塩素を表す〕。反応は、好都合には、不活性溶媒、たとえば、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル、または列挙された溶媒の混合物中で、０℃ないし室温の反応温度で実施する。反応の後、グリニャール生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、希塩酸の溶液で精製して、式ＩＶのＮ−保護α−アミノケトンを得る。
【０１３３】
反応の次の段階では、式ＩＶのＮ−保護α−アミノケトンを、トリフルオロ酢酸または塩化水素と反応させ、それによって式Ｖの脱保護されたα−アミノケトンを得る。式Ｖの化合物を形成する際は、保護されたアミノ基の脱保護反応のための慣用のいかなる方法も、この反応を実施するのに利用することができる。式ＩＶの化合物の脱保護反応は、好ましくは、場合によりジクロロメタンに溶解したトリフルオロ酢酸、または酢酸エチル、ジオキサンもしくはメタノールに溶解した塩化水素を用い、０℃ないし室温の反応温度で実施する。最も好ましくは、脱保護反応は、酢酸エチルに溶解した塩化水素を用いて実施する。
【０１３４】
式Ｖのα−アミノケトンは、Ｒ５およびＲが上記に定義されたとおりである、式ＶＩのβ−ケトエステル（商業的に入手できるか、または複素環化学もしくは有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って合成される）とカップリングさせて、式ＶＩＩのピロール誘導体を形成する。式ＶＩＩのクノル合成によるピロール誘導体の合成は、当技術に公知の方式で実施する。式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖおよび式ＶＩＩの化合物の反応は、好ましくは、水中の水酸化カリウムおよびＫ２ＨＰＯ４の混合物により、２０〜４０℃の反応温度で実施する。最も好ましくは、反応を、アセト酢酸エチル、酢酸ナトリウムおよび酢酸の混合物により、７０〜１００℃の反応温度で実施する。
【０１３５】
反応の次の段階では、式ＶＩＩＩのヨードピロール誘導体を、式ＶＩＩのピロール誘導体とヨウ素化剤との反応によって形成する。この反応に用いられるヨウ素化剤は、当技術に公知であり、たとえば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素の存在下でのヨウ素酸、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下でのヨウ素、過酸化水素の存在下でのヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムである。反応は、たとえば、不活性溶媒、たとえばエーテル、炭化水素、またはハロゲン化炭化水素、好ましくは無水ジクロロメタン中で、０〜４０℃、好ましくは室温の反応温度で、ヨウ素化剤、たとえばＮ−ヨードスクシンイミドの存在下で実施して、式ＶＩＩＩのヨードピロール誘導体を得る。反応の後、生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、混合物をチオ硫酸ナトリウムの水溶液、および炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に有機溶媒を蒸発させて、精製する。反応は、文献に、たとえば有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓからか、または Ｙ． Ｍｕｒａｔａ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９６ （１１）， ３３３９に記載されたとおり、公知である。上記のヨウ素化剤の使用は、たとえば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５ （１２）， １４８０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２ （４８） ４４， ９６６１、またはＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １９８９ （９）， ８６３に記載されている。
【０１３６】
式ＩＩＩのヨードピロール誘導体は、式Ｒ２ＳＳＲ２で示されるジスルフィド化合物との反応、または式Ｒ２ＳＸで示される化合物との反応によって、対応する式ＩＸのピロールチオ化合物へと転化する〔式中、Ｒ２は、上記に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である（式Ｒ２ＳＳＲ２およびＲ２ＳＸの化合物は、商業的に入手できるか、またはたとえばＵＳ４，２８２，２４２に記載されたとおりの、当技術から公知の方法に従って合成することができる）。反応は、好都合には、式ＶＩＩＩの化合物を、窒素雰囲気下、不活性溶媒、たとえば無水ジメチルスルホキシド中で、０℃ないし室温の反応温度で、強塩基、たとえば水素化ナトリウム、または好ましくは水素化リチウムで処理し、次いで、混合物を、式Ｒ２ＳＸの化合物、または好ましくは式Ｒ２ＳＳＲ２のジスルフィド化合物と反応させることによって実施する。この反応は、好ましくは、４０〜６０℃の反応温度で実施して、式ＩＸの化合物を得る。反応の後、生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に有機溶媒を蒸発させて、精製する。
【０１３７】
反応の次の段階では、式ＩＸの化合物を式Ｒ１Ｘ〔式中、Ｒ１は、上記に定義されたとおりであるが、水素ではなく（水素であるＲ１に対する化合物は、既述されている：化合物ＩＸを参照されたい）、Ｘは、ハロゲン、たとえばブロモを表す〕で示される化合物（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って合成される）と反応させて、式ＸＩのＮ−置換化合物を得る。式ＸＩの化合物を形成する際は、慣用のいかなる置換方法も、この反応を実施するのに利用することができる。式ＩＸの化合物の反応は、好ましくは、窒素下、不活性溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒、好ましくは無水ＴＨＦ中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝ブロミドの存在下、かつ水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような塩基、または式Ｒ３Ｎ（Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルである）で示されるアミンの存在下、０℃ないし室温の反応温度で実施する。最も好適な塩基は、水酸化ナトリウムである。最後に、混合物を式Ｒ１Ｘの化合物と反応させて、式ＸＩの化合物を得る。
【０１３８】
式ＸＩの化合物から式Ｉａの化合物への転化（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨであり、ＸはＳを表す）は、式ＸＩの化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させることによって、式Ｉａの化合物へと還元する際に実施する。反応は、好都合には、式ＸＩの化合物を、窒素雰囲気下、エーテル、たとえば無水ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、０℃ないし室温の反応温度で、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＢＨ３ ＊Ｓ（ＣＨ３）２、ｉｓｏ−Ｂｕ２ＡｌＨまたはＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）で処理することによって実施する。好ましくは、この反応は、ＬｉＡｌＨ４およびエーテルを用いて実施する。次いで、塩化アンモニウムの溶液を加えて、式Ｉａの化合物を得る。反応の後、生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に有機溶媒を蒸発させて、精製する。
【０１３９】
式Ｉａの化合物から式Ｉｂの化合物への酸化（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり、ＸはＳを表す）は、式Ｉａの化合物を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン＝Ｎ−オキシド、（ＣＯＣｌ）２の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン中のクロロクロム酸ピリジニウム、またはジエチルエーテルのようなエーテル中、もしくは無水ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中、もしくはアセトンのような非プロトン性極性溶媒中のＭｎＯ２の存在下で、ヨードベンゼン＝ジアセタートのような酸化剤で酸化させ、式Ｉｂの化合物を得るように実施する。反応は、好都合には、式Ｉａの化合物を、窒素雰囲気下、不活性溶媒、たとえば無水ジクロロメタン中で、０℃ないし室温の反応温度で、酸化剤、好ましくはヨードベンゼン＝ジアセタートおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン＝Ｎ−オキシドで処理して、式Ｉｂの化合物を得ることによって実施する。反応の後、生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に有機溶媒を蒸発させて、精製する。
【０１４０】
式Ｉｂの化合物から式Ｉｃの化合物への転化（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４はＣＨ（Ｒ）ＯＨであり、ＸはＳを表す）は、式Ｉｂの化合物を、式ＲＭｇＸのグリニャール試薬、または式ＲＬｉの試薬（両化合物とも、商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って合成することができる）と反応させて〔式中、Ｒは、上記に定義されたとおりであるが、水素ではなく（水素であるＲについては、その合成は既述されている：化合物Ｉａを参照されたい）、Ｘは、ハロゲン、たとえばブロモを表す〕、式Ｉｃの化合物を得るように実施する。反応は、好都合には、式Ｉｂの化合物を、窒素雰囲気下、不活性溶媒、たとえば、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルまたはジオキサンのようなエーテル、好ましくはＴＨＦ中で、０℃ないし室温の反応温度で、式ＲＭｇＸのグリニャール試薬、好ましくはメチルマグネシウム＝ブロミドで処理し、次いで、塩化アンモニウムの溶液を加えて、式Ｉｂの化合物を得ることによって実施する。反応の後、生成物を、当技術に公知の方式で、たとえば、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に有機溶媒を蒸発させて、精製する。
【０１４１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４が水素であり、ＸがＳを表す、式Ｉａの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式ＸＩのエステル化合物を、文献中に、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って、対応するカルボン酸へと加水分解する。そうして、第二段階では、このピロール誘導体のカルボン酸官能基を、当技術に公知であり、たとえばＳ．Ｆ． Ｍａｃｄｏｎａｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ４１７６またはＧ． Ｋｌｅｉｎｓｐｅｈｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５４， ７６， ５６４１に記載された方法に従って、脱カルボキシル化する。
【０１４２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４がアルキルであり、ＸがＳを表す、式Ｉａの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、該化合物は、式Ｉｃの化合物の脱離反応を通じて、二段階の反応で、すなわち最初に、ＣＨ３ＳＯ２ＣｌおよびＥｔ３Ｎの存在下で、次いで、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、合成することができて、対応するアルケニル化合物を形成し、次いで、これを、水素、および活性炭担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化して、対応するアルキル置換ピロール誘導体を得る。反応は、すべて、文献中に、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である。
【０１４３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルキルである）である、式Ｉの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式Ｉｃのヒドロキシル化合物を、当技術から、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って酸化して、対応するオキソ誘導体を得る。
【０１４４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４がＣＯＮＲ２である、式Ｉの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式ＸＩのエステル化合物を、上記のとおり加水分解し、次いで塩化チオニルと反応させて、活性化された酸塩化物を得、最後に、Ｒが水素またはアルキルである、式ＨＮＲ２の化合物と反応させて、対応するアミド誘導体を得る。反応は、すべて、文献中に、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である。
【０１４５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、ＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、式Ｉの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を、酸化して、対応する酸化されたチオ化合物誘導体を得る。反応は、文献中に、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である。
【０１４６】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、ＸがＯまたはＮ（アルキル）である、式Ｉの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式ＶＩＩの化合物をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させて、対応する２−置換ブロモピロールを得、これを、さらに、Ｅｔ３Ｎの存在下で、中性酸素求核試薬、たとえば３−メトキシフェノールと反応させて、対応するオキシピロール誘導体を得る。対応するＮ−置換ピロール誘導体を得るには、上記の２−置換ブロモピロールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒中で、第二級アミンと反応させる。反応は、すべて、文献中に、たとえば、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓまたはＧ． Ｃｉｒｒｉｎｃｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９７， １１６９から公知である。
【０１４７】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、上記に定義されたとおりであり、Ｘ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールまたはＣＨ２−ヘテロシクリルを表す、式Ｉの化合物は、当技術から公知である方法に従って合成される。たとえば、式Ｖａ：
【０１４８】
【化１１】
Figure 2004502674
【０１４９】
〔式中、Ｒ３は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ−Ｒ２は、まとまって、ＣＨ２−アリールまたはＣＨ２−ヘテロシクリルを表す〕
で示される化合物を、式ＶＩ〔式中、Ｒ５およびＲは、上記に定義されたとおりである〕で示されるβ−ケトエステル（商業的に入手できるか、または複素環化学もしくは有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である）とカップリングさせて、式ＶＩＩａ：
【０１５０】
【化１２】
Figure 2004502674
【０１５１】
〔式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５およびＸ−Ｒ２は、上記に定義されたとおりである〕
で示されるピロール誘導体を形成する。式ＶＩＩａのクノル合成によるピロール誘導体の合成は、当技術に公知である方式で実施する。次いで、式ＶＩＩａの化合物を、化合物ＩＸ→ＸＩ→Ｉａ→Ｉｂ→Ｉｃで出発して、上記の反応に従ってさらに反応させる。
【０１５２】
式ＶＩＩＩの化合物は、新規な中間体であり、それ故、本発明の主題でもある。
【０１５３】
【化１３】
Figure 2004502674
【０１５４】
上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、アミノメチル基とともに、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、４−ピリジルカルボニルアミノメチル、（アミノメチル）カルボニルアミノメチル、（フェノキシ）カルボニルアミノメチル、（メトキシ）カルボニルアミノメチル、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノメチル、（フェニルアミノ）カルボニルアミノメチル、（アミノ）カルボニルアミノメチル、（フェニル）カルボニルアミノメチル、（メチル）カルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノメチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノメチル、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イルメチル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イルメチル）−Ｌ−セリンアミド、〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イルメチル〕−Ｌ−セリンアミド、メチルスルホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチルまたはｐ−トルイルスルホニルアミノメチルである。
【０１５５】
第一級アルコールＩ−ａは、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って、アルキル化、アシル化するか、またはイソシアナートと反応させて、カルバマートを得てよい。これらは、標準的反応であって、それの試薬の多くの組合せがあり、たとえば、アルキル化は、アルキル＝ヨージド、＝ブロミド、＝クロリド、＝トリフラート、その他適切ないかなる離脱基を用いて達成してもよい。アシル化は、酸塩化物、または活性化されたカルボン酸のような、他の活性化カルボニル化合物を用いて達成してよい。カルバマートは、Ｉ−ａを、標準的な手順でイソシアナートと反応させることによって得られる。
【０１５６】
Ｉ−ａは、アジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリル＝アジドを用い、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法による、標準的手順でさらに誘導体化してアジドＩ−ｅとすることができる。Ｉ−ｅは、適切な溶媒、たとえば酢酸エチル、メタノールもしくはエタノール中の１０％炭素担持パラジウムのような標準的触媒、またはトリアルキルもしくはアリールホスフィンによる水素化を用いて、第一級アミンＩ−ｆへと還元してよい。
【０１５７】
第一級アミンＩ−ｆは、有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法に従って、アルキル化、アシル化、スルホニル化するか、またはイソシアナートと反応させて（尿素を得る）、Ｉ−ｇを得てよい。これらは、標準的反応であって、それの試薬の多くの組合せがあり、たとえば、アルキル化は、アルキル＝ヨージド、＝ブロミド、＝クロリド、＝トリフラート、その他適切ないかなる離脱基を用いて達成してもよい。アシル化は、酸塩化物、または活性化されたカルボン酸のような、他の活性化カルボニル化合物を用いて達成してよい。スルホニル化は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルモルホリンのような塩基を用いて、塩化スルホニルによって達成してよい。これらの反応は、すべて、当業者に公知の適切な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等々中で実施してよい。
【０１５８】
尿素は、Ｉ−ｆを、標準的手順でイソシアナートと反応させることによって、得ることができる。
【０１５９】
エステルＸＩの誘導体（反応スキーム１）は、エステルを他のカルボニル基で置き換えた場合（反応スキーム３を参照されたい）、反応スキーム１に従って製造してよく、唯一の変化は、中間体ＸＩＩに対しての中間体ＶＩであるにすぎない：
【０１６０】
【化１４】
Figure 2004502674
【０１６１】
上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ５ａは、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである。
【０１６２】
ピロールを形成するための化学、およびその後の反応は、反応スキーム１で既述された反応についてと同様である。
【０１６３】
Ｒ５ａ＝メチルであるときは、ピロールのそれ以上の誘導体は、反応スキーム４に従って製造してもよい：
【０１６４】
【化１５】
Figure 2004502674
【０１６５】
上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１６６】
反応スキーム３に従って製造されたＩ−ｈは、既述されたとおり、エタノール誘導体Ｉ−ｉへと還元してよい。ビニル化合物Ｉ−ｊを形成するための水の排除は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン等のような高沸点溶媒中で加熱することによって、熱的に達成される。ジオールＩ−ｋへのＩ−ｊの転化は、四酸化オスミウム、すなわち有機化学に関する教科書から、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから公知である方法による標準的反応を用いて、達成してよい。
【０１６７】
Ｉ−ｍを形成するためのＩ−ｌ（Ｒ５ａ＝ＣＯＣＯＯＥｔのとき）のケトン還元は、Ｉ−ｉの製造についてと同じ化学を用いて達成される：
【０１６８】
【化１６】
Figure 2004502674
【０１６９】
上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１７０】
ピロールはＹａｖａｒｉ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９６， ４４９５−４５００の方法による環付加反応を用いて構成してもよい（反応スキーム６）。
【０１７１】
【化１７】
Figure 2004502674
【０１７２】
上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１７３】
反応スキーム６では、アミノケトンＶを、還流しているエタノール中で、酢酸ナトリウム中の式ＸＩＶのジカルボン酸ジエチルアセチレンと反応させて、中間体を得て、これを酸で環化して、ＸＶを得る。その他のアセチレン性エステル、たとえばメチル、ベンジルまたはアリールを、プロパノールまたはブタノールのようなある範囲のアルコール性溶媒中で用いてもよい。
【０１７４】
中間体ＸＶは、反応スキーム１に既述の方法に従って、ＸＶＩへと転化してよい。
【０１７５】
Ｉ−ｎを得るための、ＸＶＩにおける両エステルの還元は、ＸＩからのＩａの製造（反応スキーム１を参照されたい）に従って、好ましくはエーテル中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、達成してよい。
【０１７６】
塩基性加水分解を用いて、２位のエステルを、選択的に切断して、カルボン酸ＸＶＩＩを得てよい。エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール性溶媒中の、強いいかなる無機塩基、好ましくは水酸化物イオン（水酸化ナトリウムまたはカリウム）も、この目的に適する。
【０１７７】
次いで、ＸＶＩＩを、中間体ＩＩＩ（反応スキーム１を参照されたい）により、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで誘導体化して、アミンＸＶＩＩＩを得る。ＸＶＩＩＩでのこのアミドおよびエステルの、水素化アルミニウムリチウムによる還元（Ｉ−ｎの合成については、上記のとおり）は、アルデヒドＩ−ｏを与える。Ｉ−ｃの合成（反応スキーム１）についてと同じ方法を用いた、Ｉ−ｏでのアルデヒドへのグリニャール付加は、化合物Ｉ−ｐを与える。
【０１７８】
【化１８】
Figure 2004502674
【０１７９】
上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１８０】
中間体ＸＸの製造は、Ｙａｖａｒｉ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９６， ４４９５−４５００の方法による環付加反応（スキーム２ａ）を用いて構成してよい。
【０１８１】
Ｉ−ｑを得るための、ＸＸＩでのエステルおよびケトンの還元は、Ｉ−ｐおよびＩ−ａについてのとおり、エーテル中の水素化アルミニウムリチウムで達成してよい。
【０１８２】
【化１９】
Figure 2004502674
【０１８３】
上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩ−ａ（反応スキーム１に従って製造）は、当技術から公知である方法、たとえば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、加水分解して、汎用的な中間体である、カルボン酸ＸＸＩＩを得てよく、これを、Ｉ−ｒへと熱的に脱カルボキシル化するか、またはアミドＩ−ｓへとさらに誘導体化してよい。ＸＸＩＩの同様のアミド結合形成は、様々なアミンにより実施して、アミドＩ−ｓ′を得てよい（Ｒ′およびＲ″は、上記に定義されたとおり）。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によるＩ−ｓの処理は、第一級アミドＩ−ｔを出現させる。Ｉ−ｕを得るためのＩ−ｔの脱水は、Ｃａｖａ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｐ．； Ｌｅｖｉｎｓｏｎ， Ｍａｔｔｈｅｗ Ｉ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９８５）， ４１（２２）， ５０６１−８７に従って、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬を用いて達成してよく、ニトリルが得られる。
【０１８５】
【化２０】
Figure 2004502674
【０１８６】
上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１８７】
反応スキーム９では、化合物Ｉ−ｒ（Ｒ５＝メチル、反応スキーム８により合成）を、四酢酸鉛で酸化して、アルデヒドＩ−ｖおよび酢酸エステルＩ−ｗの混合物を得る。四酢酸鉛は、当業者には周知の酸化剤であるが、他の酸化剤、たとえば過マンガン酸カリウムも、Ｉ−ｒにおけるような芳香族メチル基を酸化するのに用いてよい。
【０１８８】
次いで、酢酸エステルＩ−ｗ（未精製）を、当技術に公知のいかなる方法、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムによるアルカリ性加水分解も用いて、第一級アルコールＩ−ｘへと加水分解してよい。精製に際しては、副生物Ｉ−ｙを単離した。次いで、アルコールＩ−ｘを、トリクロロアセチル＝イソシアナートを用いて、第一級カルバマートＩ−ｚへと誘導体化してよい。出発アルコールは、好都合には、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な有機溶媒に溶解し、試薬のトリクロロアセチル＝イソシアナートを、反応温度を５℃未満〜−１０℃超に保ちつつ加えてよい。精製は、炭酸ナトリウムまたはカリウムのような塩基の使用、次いで標準的手順を用いた精製を含む。当技術に公知のその他の方法、たとえば、クロロスルホニル＝イソシアナートまたはトリメチルシリル＝イソシアナートは、この変換には効果的でない。
【０１８９】
【化２１】
Figure 2004502674
【０１９０】
上式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはアミノであり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９１】
反応スキーム１０では、中間体ＸＸＩＩＩ（反応スキーム１に従い、３−ブロモ−５−クロロフェニジスルフィドを用いて合成）を、当業者には（たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから）公知である、ｓｐ２−ｓｐ２カップリング反応を用いて、Ｉ−ａａへと変換してよい。そのような反応は、代表的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムまたはジベンジリデンアセトンパラジウムのような、適切なパラジウム種によって触媒させる。ニトリル基は、シアン化銅（Ｉ）を用い、臭化アリールＸＸＩＩＩの反応性を用いて取り付けて、Ｉ−ａｂを得ることができる。この反応は、二臭化アリールについても行って、アリールジニトリルを得ることができる。
【０１９２】
【化２２】
Figure 2004502674
【０１９３】
上式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、ｎは、０または１である。
【０１９４】
反応スキーム１１では、ＸＸＩＩＩのサブセットである中間体ＸＸＩＶを、パラジウム触媒水素化によって飽和アルキル鎖Ｉ−ａｃへと還元してよい。オスミウム触媒ジヒドロキシル化によるＸＸＩＶの酸化は、Ｉ−ａｅを与える。当技術に周知の標準的手順による、Ｉ−ａｅの過ヨウ素酸ナトリウム切断により、アルコールＩ−ａｄが得られる。
【０１９５】
以下、アッセー法を説明する。
【０１９６】
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセー：阻害剤のＩＣ５０の決定
ＨＩＶ−１ＲＴアッセーは、精製された組換え酵素、およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６鋳型プライマーを用い、９６穴のミリポアフィルターマットＮＯＢ５０プレート内で５０μｌの全量で実施した。アッセーの構成要素は、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、６ｍＭＭｇＣｌ２、５μＭｄＴＴＰ、０．１μＣｉ〔Ｈ３〕ｄＴＴＰ、２．５μｇ／ｍｌオリゴ（ｄＴ）１６へとプレアニーリングした５μｇ／ｍｌポリ（ｒＡ）、および１０％の最終濃度のＤＭＳＯ中のある範囲の濃度の阻害剤であった。反応は、５ｎＭのＨＩＶ−１ＲＴを加えることによって開始させ、３７℃で３０分間の温置の後、氷冷２０％ＴＣＡ５０μｌの添加によって停止させ、４℃で３０分間沈澱させた。沈澱は、プレートに真空を印加し、次いで２ｘ２００μｌの１０％ＴＣＡ、および２ｘ２００μｌの７０％エタノールで洗浄することによって捕集した。最後に、プレートを乾燥し、１ウェルあたり１５μｌのシンチレーション液を加えた後、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０内で放射能を計数した。ＩＣ５０は、阻害剤濃度のｌｏｇ１０に対する阻害％をプロットすることによって算出した。
【０１９７】
抗ウイルスアッセー法
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を、Ｐａｕｗｅｌｓら〔Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， ２０： ３０９−３２１〕の方法の適応を用いて査定した。この方法は、化合物がＨＩＶ感染したＴリンパ芽球状細胞（ＭＴ４細胞）を、感染が介在する細胞死から防護できる能力に基づく。アッセーの終点を、培養物の細胞生存率が５０％保存される化合物の濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として算出した。培養物の細胞生存率は、黄色の可溶性３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウム＝ブロミド（ＭＴＴ）の取込み、および紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元によって決定した。可溶化の後、分光光度法の方法を用いて、ホルマザン生成物の量を測定した。
【０１９８】
ＭＴ４細胞を、対数増殖期にあり、２００〜５００μｌの全量中に合計２ｘ１０６の細胞が、ＨＩＶのＨＸＢ２株により、１細胞あたり０．０００１感染単位のウイルスの（感染）効率で感染するよう調製した。細胞を、ウイルスとともに３７℃で１時間温置してから、ウイルスを除去した。次いで、細胞を、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２で洗浄した後、培地に再懸濁させて、段階希釈した試験化合物を有する培地中に温置した。用いた培地は、フェノールレッドを加えず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン、および１０％ウシ胎児血清を補強したＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）であった。
【０１９９】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２ｍＭの溶液として製造した。次いで、４個の複製について、ＧＭ１０中の段階的な２倍希釈を調製し、５０μｌの量を、６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲にわたって、９６穴プレートに入れた。次いで、５０μｌのＧＭ１０、および３．５ｘ１０４の感染細胞を各ウェルに加えた。細胞を全く含まない（ブランク）、未感染細胞を含む（生存率１００％；複製４個）、および化合物なしに感染細胞を含む（総ウイルス介在細胞死；複製４個）対照培養体も調製した。次いで、培養物を、空気中に５％のＣＯ２の湿潤化雰囲気中で、３７℃で５日間温置した。
【０２００】
５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴの新鮮な溶液を、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２中に調製し、２０μｌを各培養物に加えた。培養物を、前記のとおりに２時間さらに温置した。次いで、ピペットを上下すること、および酸性化したイソプロパノール中のトリトンＸ−１００（イソプロパノール中濃ＨＣｌの１：２５０混合物中１０体積％のトリトンＸ−１００）１７０μｌによって、これを混合した。さらに混合することによって、ホルマザン沈澱を完全に可溶化したとき、培養物の吸光度（ＯＤ）を、５４０ｎｍおよび６９０ｎｍの波長（６９０ｎｍの読みは、ウェル間の人為的産物についてのブランクとして用いた）で測定した。処理された培養物のそれぞれについての防護の％は、下記の方程式から算出することができる：
防護％＝〔（薬物処理培養物のＯＤ）−（未処理のウイルス対照培養物のＯＤ）〕／〔（未感染培養物のＯＤ）−（未処理ウイルス対照培養物のＯＤ）〕×１００％
【０２０１】
アッセーでは、式Ｉの化合物は、活性が、約０．５〜約５，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲にわたり、好適化合物は、約０．５〜約７５０ｎＭ、より好ましくは約０．５〜３００ｎＭ、最も好ましくは約０．５〜５０ｎＭの範囲の活性を有する。
【０２０２】
【表２】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
【０２０３】
表中、ＮＤは、決定されなかったことを意味する。
【０２０４】
処置についての本明細書での記載は、予防はもとより、存在する状態の治療にも拡大されると理解される。動物の処置についての記載は、ヒトはもとより、その他の哺乳動物の処置を包含すると理解される。
【０２０５】
本明細書中、「含む」は、「包含するか、またはからなる」を意味し、「含んでいる」は、「包含しているか、またはからなっている」を意味する。
【０２０６】
これまでの説明、または添付されたクレーム、もしくは添付された図面に開示された、それらの特定の形態でか、もしくは開示された機能を実施するための手段の形でか、または適切な限りで、開示された結果を達成する方法もしくは工程として表現された特徴は、個別にか、またはその特徴のいかなる組合せでも、本発明をその多様な形態で理解するのに利用されてよい。
【０２０７】
本発明が提供するピロール誘導体は、治療上不活性な担体とともに、医薬製剤の形で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、経腸的、たとえば経口的に、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形でか、または経鼻的に、たとえば経鼻噴霧剤の形で投与することができる。それらは、経直腸的に、たとえば坐薬の形でか、または非経腸的に（たとえば筋内、静脈内または皮下に）、たとえば注射用液剤の形で投与することもできる。
【０２０８】
医薬製剤を製造するには、本ピロール誘導体を、治療上不活性な、無機または有機担体とともに配合することができる。
【０２０９】
乳糖、トウモロコシ澱粉またその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。
【０２１０】
軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０２１１】
注射用液剤の製造に適する担体は、たとえば、水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する担体である。本発明の医薬製剤は、徐放性配合物その他の適切な配合物として供されてもよい。
【０２１２】
該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を調整するための塩類、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することもできる。
【０２１３】
該医薬製剤は、上に列挙されたもののような、その他の治療活性を有する薬剤を含有してもよい。
【０２１４】
本発明が提供するピロール誘導体は、免疫介在状態もしくは疾患、ウイルス疾患、細菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍または癌の治療に用いてよい。
【０２１５】
投与量は、広い限度内で変化することができ、当然、特定の症例のそれぞれにおける個々の必要条件に調整されることになる。
【０２１６】
単剤療法および／または併用療法で、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルを、一般的には、１日あたり約１〜５回投与する。代表的な製剤は、約５〜９５重量％の活性化合物を含有すると思われる。１日当たりの投与量は、単一投与量としてか、または分割投与量として投与することができる。
【０２１７】
本発明が提供するピロール誘導体、またはその医薬は、単剤療法および／または併用療法において使用することができる、すなわち、処置は、１種類またはそれ以上の追加の治療活性物質の投与と結合してであってよい。処置が併用療法であるとき、そのような投与は、本発明のピロール誘導体のそれに対して同時であっても、または連続してであってもよい。従って、本明細書に用いられる同時投与は、相互の結合もしくは組合せ、共同、またはその前もしくは後での薬剤の投与を包含する。
【０２１８】
処置に対する本明細書における記載は、予防はもとより、存在する状態の治療にも拡大されると理解される。本明細書に用いられる疾患または状態の処置は、該疾患もしくは状態、またはその臨床的症状の予防、阻害、復帰、逆転、緩和もしくは軽減も包含する。本明細書に用いられる用語「対象者」は、ヒトその他の哺乳動物を包含する動物を意味する。
【０２１９】
公知化合物である出発材料に関しては、これらのうちいくつかは、商業的供給者から購入することができる。公知であるその他の出発材料、およびその類似体は、当技術に周知の方法によって製造することができる。商業的供給者から入手できる化合物の例、ならびにその他の化合物およびその類似体の合成に対する引用は、下記に示す：
【０２２０】
記載されたＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸという４００ＭＨｚ分光計にて、プローブ温度を３００Ｋに設定して記録した。
【０２２１】
「（Ｍ＋；ＥＩ）」によって示される質量スペクトルは、電子衝撃（ＥＩ）条件下、ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＭＡＴ９５ Ｓにて、２００℃の線源温度で記録した。その他の質量スペクトルは、電子スプレーイオン化スペクトル（ＥＳＩ）条件下で、下記の機械の一つにて記録した：
【０２２２】
（ａ）ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＳＳＱ ７０００〔溶媒：９０％のアセトニトリル／水中０．０８５％のＴＦＡ；流速：１００μｌ／分；毛細管で２５０℃；噴霧電圧：５ＫＶ；シース気体：８０ｐｓｉ〕、または
（ｂ）ＬＣ−ＭＳシステム（質量スペクトルに結合した液体クロマトグラム）
ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＴＳＱ ７０００ ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹまたはＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＰＬＡＴＦＯＲＭ ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹ〔溶媒：水中０．１％のＴＦＡ、または９０％のアセトニトリル／水中０．０８５％のＴＦＡもしくはアセトニトリル中０．０８５％のＴＦＡ〕。
【０２２３】
下記の実施例では、用いた略号は、下記の意味を有する：
ｍｉｎ　　　　分
ｈ　　　　　時間
ｄ　　　　　日
ＥＤＡＣ　　塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０２２４】
下記の実施例は、本発明を例示する：
【０２２５】
例１
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール
無水ジエチルエーテル０．５ｍｌ中に５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０．１ｇを含有する溶液を、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液０．５４ｍｌに滴加し、これを撹拌し、０〜５℃に冷却した。混合物を５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を、再び、５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。併せた抽出物を、食塩水１０ｍｌで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール７０ｍｇを淡橙色のガム質として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８（ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）
【０２２６】
出発材料の５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルは、下記のとおりに製造した：
【０２２７】
（Ａ）無水ジクロロメタン１８０ｍｌ中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン１８．８ｇを含有する溶液を、窒素下で撹拌し、０〜５℃で冷却しつつ、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１１．５ｇ、Ｎ−エチルモルホリン２７．１ｇ、および塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２２．５ｇを加えた。混合物を、室温まで徐々に暖まるに任せ、１６時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸１５０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド２２．５ｇを白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２８】
（Ｂ）無水テトラヒドロフラン３００ｍｌおよび無水ジエチルエーテル１００ｍｌ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド１０．９ｇの溶液を、０〜５℃に冷却しつつ、テトラヒドロフラン中２Ｍのイソプロピルマグネシウム＝クロリドの溶液１００ｍｌを徐々に加えた。混合物を、０〜５℃で４時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸１．５リットルに注ぎ込んだ。生成物を、３部分のジエチルエーテル５００ｍｌで抽出した。併せた抽出物を、食塩水５００ｍｌで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−ブタノン８．３８ｇを無色の油として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２９】
（Ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−ブタノン７．０３ｇを、酢酸エチル中４Ｍの氷冷塩化水素溶液８０ｍｌに加えた。溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、この間に沈澱を分離した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エーテルとともに摩砕した。白色の固体生成物を、濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４−アミノ−２−メチル−３−ブタノン塩酸塩４．１４ｇを得た。
【０２３０】
（Ｄ）７５％酢酸２ｍｌ中に４−アミノ−２−メチル−３−ブタノン塩酸塩０．３２ｇ、アセト酢酸エチル０．３３ｇおよび酢酸ナトリウム０．２８ｇを含有する溶液を、１００℃で１．５時間加熱した。混合物を、水１０ｍｌに注ぎ込み、ジエチルエーテル１０ｍｌで３回抽出した。併せた抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌおよび食塩水１０ｍｌで３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にジクロロメタンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０．１５ｇを得た。イソヘキサンからの再結晶によって、６７〜６８．５℃の融点を有する、分析学的に純粋な材料を得た；質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ１９５〔Ｍ〕＋
【０２３１】
（Ｅ）無水ジクロロメタン２７ｍｌ中の４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１．０３ｇの溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド２．０６ｇで処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を、さらに５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、蒸発させた。残渣を、石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）５０ｍｌとともに摩砕した。橙色の固体生成物を、濾取し、乾燥して、５−ヨード−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１．３２ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２〔Ｍ＋Ｈ〕＋
【０２３２】
（Ｆ）無水ジメチルスルホキシド８ｍｌ中の５−ヨード−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１．３ｇの溶液を、窒素下、室温で撹拌し、水素化リチウム３９ｍｇを加え、１０分後に、ビス（３，５−ジクロロフェニル）ジスルフィド０．８６ｇを加えた。混合物を、窒素下で撹拌し、６０℃で６時間加熱し、次いで、室温で１６時間放置した。混合物を、水１５０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル７５ｍｌで３回抽出した。併せた抽出物を、食塩水５０ｍｌで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、結晶する褐色のガム質を得た。メチルシクロヘキサンからの再結晶によって、１４８〜１５１℃の融点を有する５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０．６６ｇを得た；質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７１〔Ｍ〕＋
【０２３３】
（Ｇ）無水テトラヒドロフラン２ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０．１ｇの溶液を、窒素下、室温で撹拌し、４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩６５ｍｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝ブロミド５ｍｇ、および粉末化水酸化ナトリウム２４ｍｇで処理した。混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで水２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。併せた抽出物を、食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸エチル／イソヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０．１０４ｇを無色のガム質として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２ （ｄ， ６Ｈ）， １．４０ （ｔ，３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９（ｄ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ）， ８．４７（ｍ， ２Ｈ）。
【０２３４】
例２
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド
無水ジクロロメタン０．５ｍｌ中の３，５−ジクロロフェニルスルファニル−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イル−ピロール０．２ｇ、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン＝Ｎ−オキシド７．５ｍｇの溶液を、ヨードベンゼン＝ジアセタート０．１７ｇで処理した。混合物を、室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム１０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にメタノール／ジクロロメタン（１：４９）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド５０ｍｇをガム質として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９（ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ８．４７（ｍ， ２Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）。
【０２３５】
例３
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−α（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール
無水テトラヒドロフラン１ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド９０ｍｇの溶液を、窒素下で撹拌し、０〜５℃に冷却しつつ、トルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５）中１．４Ｍのメチルマグネシウム＝ブロミドの溶液０．２１ｍｌを滴加した。混合物を、０〜５℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。併せた抽出物を、食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−α（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール１９ｍｇをガム質として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ，３Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ）， １．７７ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｑ， ２Ｈ）， ６．６７（ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ）， ８．４３（ｍ， ２Ｈ）。
【０２３６】
例４〜９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（ＦｌｕｋａまたはＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手できる）で出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、表２に示した化合物も製造した：
【０２３７】
【表３】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
【０２３８】
例１０〜１５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、表３に示した化合物も製造した：
【０２３９】
【表４】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
【０２４０】
例１６〜２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、表４に示した化合物も製造した：
【０２４１】
【表５】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
【０２４２】
例２１〜２２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）を式ＸＩの化合物へと移行して出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチルのとき（例２１）はＸＩの加水分解を経由するか、またはＲ５ａ＝アミノの場合（例２２）は中間体ＸＩＩ（スキーム３）を経由して、表５に示した化合物も製造した：
【０２４３】
【表６】
Figure 2004502674
【０２４４】
例２３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）を式Ｉｃの化合物へと移行して出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、たとえばＣＨ３ＳＯ２ＣｌおよびＥｔ３Ｎとのメシル化反応、次いでたとえばＺｎ／酢酸との還元反応（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２， ９２２３に記載されたとおり）によって、表６に示した化合物も製造した：
【０２４５】
【表７】
Figure 2004502674
【０２４６】
例２４〜２５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、例１〜３に記載したのと同様にして、アルコールから塩化物への転化、次いで、アジ化物による塩化物の置換、最後に水素によるアジ化物の還元（例２４）によってか、または式Ｉａのアルコールの塩化物のメトキシド陰イオンとの求核性置換反応（例２５）を経由して、表７に示した化合物をＩａから製造した。
【０２４７】
【表８】
Figure 2004502674
【０２４８】
例２６〜２８
例１〜３に記載したのと同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、表８に示した化合物も中間体Ｖまで製造し、次いで反応スキーム６を経由して進めた。例２８は、中間体ＶＩのＲ＝エチルである場合のスキーム１に従って製造した。
【０２４９】
【表９】
Figure 2004502674
【０２５０】
例２９〜３０
例１〜３に記載したのと同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、表９に示した化合物も製造した。これらの例は、式ＶＩＩの化合物を対応する２−置換ブロモピロールへと臭素化し、次いでこれを、Ｅｔ３Ｎの存在下で、対応する中性酸素求核試薬と反応させて、対応するオキシピロール誘導体を得ることによって製造した（例２９）。対応するＮ−置換ピロール誘導体を得るには（例３０）、上記の２−置換ブロモピロールを、第一級または第二級アミンと反応させた。
【０２５１】
【表１０】
Figure 2004502674
【０２５２】
例３１〜３２
例１〜３に記載したのと同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉａに記載したとおりに製造）で出発して、表１０に示した化合物も製造した。これらの例は、式５ａの対応する化合物を、対応する式ＶＩのβ−ケトエステルとカップリング反応させて、例３１〜３２を得ることによって製造した。
【０２５３】
【表１１】
Figure 2004502674
【０２５４】
例３３〜３５
例１〜３に記載したのと同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（例Ｉｃに記載したとおりに製造）で出発して、例３４を、反応スキーム９に従って製造した。
【０２５５】
【表１２】
Figure 2004502674
【０２５６】
例９３
【０２５７】
【表１３】
Figure 2004502674
【０２５８】
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−〔〔３−（クロロメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン２００ｍｇの溶液に、アジ化ナトリウム１３７ｍｇを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。黄色の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２９ｍｇを黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６〔Ｍ＋Ｈ〕＋。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２５９】
例７６
【０２６０】
【表１４】
Figure 2004502674
【０２６１】
ジクロロメタン３ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メチルアミン７０ｍｇの溶液に、塩化イソニコチニル３０ｍｇおよびトリエチルアミン５０ｍｇを加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９、次いで１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇをクリーム色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２６２】
出発材料の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メチルアミンは、下記のとおりに製造した：
【０２６３】
酢酸エチル１００ｍｌ中の４−〔〔３−（アジドメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン２．３３ｇの溶液に、１０％炭素担持Ｐｄ触媒１００ｍｇを加えた。混合物を１．５時間水素化した。混合物を、濾過し、蒸発させて、２．２ｇの黄色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２６４】
例９５
【０２６５】
【表１５】
Figure 2004502674
【０２６６】
ＤＭＳＯ３ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−α（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール９０ｍｇの溶液を、１６０℃に３０分間加熱した。褐色の溶液を、室温まで冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４〜１：１）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８ｍｇを油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２６７】
例９６
【０２６８】
【表１６】
Figure 2004502674
【０２６９】
ジオキサン２０ｍｌおよび水３．５ｍｌ中の４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−４−ビニル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン６１ｍｇの脱気した溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド２６ｍｇおよび四酸化オスミウム４ｍｇを加えた。反応物を、アルミニウム箔で覆うことによって暗所に保ち、室温で２４時間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色のガム質を得て、これを、酢酸エチルの添加で固化させて、褐色固体２９ｍｇを得た。この固体を、ＨＰＬＣによってさらに精製して、生成物０．４ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２７０】
例７５
【０２７１】
【表１７】
Figure 2004502674
【０２７２】
エタノール５ｍｌ中の〔５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル〕オキソ酢酸エチルエステル１４０ｍｇの溶液に、ホウ水素化ナトリウム５４ｍｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９〜１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２２ｍｇを白色の泡状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２７３】
例１０７
【０２７４】
【表１８】
Figure 2004502674
【０２７５】
エーテル３ｍｌ中の１−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕エタノン１２０ｍｇの０℃の溶液に、エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液１．２５ｍｌを加えた。反応を、３０分間にわたって室温まで暖まるに任せた。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇを得たが、これは、ＨＰＬＣによってさらに精製することを要して、望みの生成物、および脱塩素化した誘導体である５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−（２−エタノール）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２７６】
出発材料である１−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕エタノンは、下記のとおり製造した：
【０２７７】
（Ａ）ペンタ−２−イン−４−オン酸エチルエステル２．４５ｇ、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オン＝ヒドロブロミド３．１９ｇ、および酢酸ナトリウム１．４４ｇの混合物を、エタノール８８ｍｌに溶解し、還流にて３０分間加熱した。次いで、濃塩酸８ｍｌを加え、還流を継続した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９〜１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−エタノン−２−エチルエステル７５０ｍｇを白色の泡状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２７８】
（Ｂ）５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノン−２−エチルエステルを得るためのヨウ素化、硫化およびアルキル化を、すべて、スキーム１からの実施例に記載した手順に従って実施した。
【０２７９】
例１０８
【０２８０】
【表１９】
Figure 2004502674
【０２８１】
ＴＨＦ５ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド〕ピロール８８ｍｇの０℃の溶液に、エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液０．３３ｍｌを加えた。反応を１時間にわたって室温まで暖まるに任せた。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：２）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、望みの生成物である油２９ｍｇ、および５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシアルデヒド６ｍｇを油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２８２】
出発材料である５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド〕−１Ｈ−ピロールは、下記のとおり製造した：
【０２８３】
（Ａ）アミノ−３−メチルブタン−２−オン塩酸塩０．５ｇ、ジエチルアセチレン＝ジカルボキシラート０．５８ｍｌ、および酢酸ナトリウム２９５ｍｇの混合物を、エタノール１８ｍｌ中で１０分間還流させた。次いで濃塩酸数滴を加え、混合物をさらに沸騰させた。反応を室温まで冷却し、次いでジクロロメタンと氷水とに分配した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９、１：６、次いで１：４）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−イソプロピル−２，３−ジカルボン酸エチルエステル３２３ｍｇを黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２８４】
（Ｂ）５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ビスエチルエステルを得るためのヨウ素化、硫化およびアルキル化を、すべて、スキーム１からの実施例に記載した手順に従って実施した。
【０２８５】
（Ｃ）エタノール１２ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ビスエチルエステル４６２ｍｇの溶液に、水酸化カリウム５０ｍｇを加えた。混合物を１８時間還流させ、次いで、さらに２０ｇの水酸化カリウムを加え、還流を３時間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希塩酸とに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、エーテルとともに摩砕して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４１７ｍｇを橙色の泡状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２８６】
（Ｄ）ジクロロメタン１０ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４１７ｍｇの溶液に、ＥＤＡＣ２４３ｍｇ、ＨＯＢｔ１７１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン１２４ｍｇ、次いで最後にＮ−エチルモルホリン０．３３ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。橙色の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド〕−１Ｈ−ピロール２３３ｍｇを黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２８７】
例１０
【０２８８】
【表２０】
Figure 2004502674
【０２８９】
ＴＨＦ１ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド６０ｍｇの溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍのメチルマグネシウム＝ヨージドの溶液０．１ｍｌを加えた。混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ガム質２２ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２９０】
出発材料である５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒドは、下記のとおり製造した：
【０２９１】
ＴＨＦ１０ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−エチルエステル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド〕−１Ｈ−ピロール３７１ｍｇの０℃の溶液に、エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液を加えた。混合物を、３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール−２−カルボキシアルデヒド２２３ｍｇをガム質として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２９２】
例１１１
【０２９３】
【表２１】
Figure 2004502674
【０２９４】
エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液に、窒素下、０℃で、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ビスエチルエステル７０ｍｇを、エーテル３ｍｌ中の溶液として加えた。混合物を、１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９、次いで１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ガム質１６ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２９５】
例１１７
【０２９６】
【表２２】
Figure 2004502674
【０２９７】
ジクロロメタン６ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−フェニル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４３ｍｇの溶液に、トリフルオロ酢酸６ｍｌを室温で加えた。混合物を、１時間撹拌し、次いで蒸発させ、残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：１）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡状物１５５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２９８】
例１１５
【０２９９】
【表２３】
Figure 2004502674
【０３００】
ジクロロメタン１０ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸１６０ｍｇの溶液に、ＥＤＡＣ６０ｍｇ、ＨＯＢｔ４０ｍｇ、２，４，６−トリメトキシベンジルアミン塩酸塩６８ｍｇ、およびＮ−エチルモルホリン０．１１ｍｌを加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール２９ｍｇを油として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１〔Ｍ＋Ｈ〕＋）、また５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−Ｎ―〔（２，４，６−トリメトキシ）ベンジル〕カルボキサミドを油として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４〔Ｍ＋Ｈ〕＋）得た。
【０３０１】
例１１８
【０３０２】
【表２４】
Figure 2004502674
【０３０３】
ジクロロメタン４ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１１０ｍｇの溶液に、室温でトリフルオロ酢酸３ｍｌを加えた。混合物を、１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：９、次いで１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体２６ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３０４】
例１１９
【０３０５】
【表２５】
Figure 2004502674
【０３０６】
トルエン中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−フェニル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１７ｍｇの溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬２２ｍｌを加えた。混合物を、１時間還流させ、次いで室温まで冷却した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ガム質１３ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３０７】
例１１３
【０３０８】
【表２６】
Figure 2004502674
【０３０９】
酢酸３ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール１６０ｍｇの溶液に、四酢酸鉛２００ｍｇを３０分間にわたって加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに１００ｍｇの四酢酸鉛を加え、混合物を１８時間撹拌した。この時間の後、さらに１００ｍｇの四酢酸鉛を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド２３ｍｇを褐色の油として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５〔Ｍ＋Ｈ〕＋）、また５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−アシルメタノール５１ｍｇを不純物である黄色の発泡性の油として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７〔Ｍ＋Ｈ〕＋）得た。
【０３１０】
例１１２、１１４
【０３１１】
【表２７】
Figure 2004502674
【０３１２】
５０％アセトン水溶液４ｍｌ中の不純な５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−アシルメタノール５１ｍｇの溶液に、粉末化した水酸化カリウム５０ｍｇを加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、水で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール８ｍｇを黄色のガム質として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋）、また５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−〔４′−ブタ−３−エン−２−オン〕９ｍｇを黄色のガム質として（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５〔Ｍ＋Ｈ〕＋）得た。
【０３１３】
例１３０
【０３１４】
【表２８】
Figure 2004502674
【０３１５】
ジクロロメタン３ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール１０３ｍｇの溶液に、トリクロロアセチル＝イソシアナート５７ｍｇを０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にメタノール２ｍｌ、水１ｍｌ、および炭酸カリウム１０３ｍｇを０℃で加えた。混合物を、室温まで暖め、２時間撹拌した。この時間の後、溶液は、均質であり、色が橙色であった。反応を、水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体２７ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３１６】
例１３２
【０３１７】
【表２９】
Figure 2004502674
【０３１８】
ジメトキシエタン５ｍｌ中の４−〔〔２−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン８０ｍｇの溶液に、アリルトリブチルスズ１５６μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６０ｍｇを加えた。混合物を、７０℃に１８時間加熱した。混合物を、溶離にメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、白色固体４０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３１９】
例１３３
【０３２０】
【表３０】
Figure 2004502674
【０３２１】
温エタノール５ｍｌ中の４−〔〔２−（３−アリル−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−〔（４−ピロリル）〕メチル〕ピリジン１０ｍｇの溶液に、１０％炭素担持パラジウム１ｍｇを加えた。混合物を、１０分間水素化し、次いでセライトのパッド越しに濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥して、白色固体１０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３２２】
例１３５
【０３２３】
【表３１】
Figure 2004502674
【０３２４】
メタノール５ｍｌ中の５−〔３−クロロ−５−（カルボキシアルデヒド）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド２５ｍｇの溶液に、ホウ水素化ナトリウム３ｍｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、さらに３ｍｇのホウ水素化ナトリウムを加え、混合物を１時間撹拌した。反応物にシリカゲル１５０ｍｇを加え、溶媒を除去した。シリカに吸収された生成物を、溶離にメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体１５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３２５】
出発材料である、５−〔３−クロロ−５−（カルボキシアルデヒド）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドは、下記のとおり製造した：
【０３２６】
ＴＨＦ２０ｍｌ、水１０ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブタノール６ｍｌ中の５−〔３−クロロ−５−ビニルフェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの溶液に、四酸化オスミウム２９０ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム３３０ｍｇを加えた。２時間後、酢酸エチル／水の添加によって、生成物６０ｍｇが白色固体として沈澱した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３２７】
例１２７
【０３２８】
【表３２】
Figure 2004502674
【０３２９】
ＴＨＦ７．５ｍｌ、水４ｍｌ、およびｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌ中の４−〔〔２−（３−アリル−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−〔（４−ピロリル）メチル〕ピリジン３０ｍｇの溶液に、四酸化オスミウム１８ｍｇを加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム２０ｍｇを加えた。２時間後、ジエチルエーテルの添加によって生成物１５ｍｇが白色固体として沈澱した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３３０】
例１４１
【０３３１】
【表３３】
Figure 2004502674
【０３３２】
４−〔〔２−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン１２０ｍｇ、シアン化銅（Ｉ）９６ｍｇ、ジフェニルホスフィノフェロセン３０ｍｇ、テトラエチルアンモニウム＝シアニド４０ｍｇ、およびビスパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）１５ｍｇの混合物を、ジオキサン１５ｍｌに溶解した。混合物を８０℃に２時間加熱し、次いで、さらに９６ｍｇのシアン化銅（Ｉ）、３０ｍｇのジフェニルホスフィノフェロセン、４０ｍｇのテトラエチルアンモニウム＝シアニド、および１５ｍｇのビスパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）を加え、混合物を７２時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、混合物を室温で１８時間撹拌した。橙色の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にペトロール／酢酸エチル（１：４、次いで１：２）、次いで酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇを油として得て、これを、ＨＰＬＣによってさらに精製して、１７ｍｇを油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０３３３】
【表３４】
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674
Figure 2004502674

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004502674
    〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノまたはアルケニルであって、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルであり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ５は、アルキル、アリールまたは基−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″であって、Ｚは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″は、水素またはアルキルであり；
    Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、一緒になって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、
    ただし、Ｒ３およびＲ４の一方のみが水素であり、かつＲ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない〕
    で示される化合物、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩。
  2. Ｒ１が、アルキルであり；
    Ｒ２が、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
    Ｒ４が、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノまたはアルケニルであって、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルであり、Ｒ′およびＲ″が、互いに独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ５が、アルキル、アリールまたは基−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′″であって、Ｚが、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ′″が、水素またはアルキルであり；
    Ｘが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、一緒になって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、
    ただし、Ｒ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはＣ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲンおよびニトロから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、１〜３個のヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アジド、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−トルイルスルホニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｘが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、またはピリジルメチルであり；
    Ｒ２が、メチル、ｎ−プロピル、または１〜５個の塩素原子で置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはピリジルメチルであり；
    Ｒ４が、水素、またはヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
    Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
    Ｘが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、４−ピリジルメチルであり；
    Ｒ２が、メチルまたは３，５−ジクロロフェニルであり；
    Ｒ３が、イソプロピルであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシル、２−ピリジルカルボニルアミノ、３−ピリジルカルボニルアミノ、４−ピリジルカルボニルアミノ、（フェノキシ）カルボニルアミノ、（メトキシ）カルボニルアミノ、（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ、（フェニルアミノ）カルボニルアミノ、（アミノ）カルボニルアミノ、（フェニル）カルボニルアミノ、（メチル）カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニルアミノ−メチルカルボニルアミノ、（Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミド、（Ｎ１−アセチル−Ｎ２−イル）−Ｌ−セリンアミドおよび〔Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−イル〕−Ｌ−セリンアミドから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
    Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはヒドロキシル、メチルカルボニルオキシおよびアミノカルボニルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
    Ｘが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸがＳを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式Ｉ：
    Figure 2004502674
    〔式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＲまたはＣＯＮＲ２であって、Ｒは、水素またはアルキルであり；
    Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
    Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表すか、またはＸ−Ｒ２が、まとまって、ＣＨ２−アリールもしくはＣＨ２−ヘテロシクリルを表すが、
    ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち一つのみが水素であり、かつ、Ｒ３におけるアルキルは、ＣＦ３ではない〕
    で示される化合物、加水分解できるそのエステルもしくはエーテル、または薬学的に許容され得るその塩。
  8. ＸがＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（アルキル）を表す、請求項７記載の化合物。
  9. ＸがＳを表す、請求項７〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ３がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＲまたはＣＯＮＲ２である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはアリールで置換されたアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ２が、非置換アルキル、非置換フェニル、または１〜５個のハロゲンもしくはニトロ、もしくは置換基としての非置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルで置換されたフェニルであり；
    Ｒ３が、非置換アルキル、または置換基としてのヘテロシクリルで置換されたアルキル、非置換フェニル、または置換基としての１〜５個のハロゲンもしくはメトキシ、もしくは非置換アルキルで置換されたフェニルであり；
    Ｒ４が、水素、非置換アルキル、またはヒドロキシルもしくはアミノ、もしくは置換基としてのメトキシで置換されたアルキル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ２であり；
    Ｒ５が、水素、非置換アルキル、または置換基としてのヒドロキシルで置換されたアルキルであり；
    ＸがＳを表す、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、ピリジルメチル、フェニルメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチルであり；
    Ｒ２が、メチル、ｎ−プロピル、または塩素化されたフェニルであり；
    Ｒ３が、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはピリジルメチルであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシルまたはメトキシを置換基として有するメチルもしくはエチル、カルボキシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＮＲ２であり；
    Ｒ５が、ヒドロキシル基で場合により置換された、メチルもしくはエチルであり；
    ＸがＳを表す、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が４−ピリジルメチルであり；
    Ｒ２がメチルまたは３，５−ジクロロフェニルであり；
    Ｒ３がイソプロピルであり；
    Ｒ４が、ヒドロキシル基で置換されたメチル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒであり；
    Ｒ５がメチルであり；
    ＸがＳを表す、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 下記の化合物：
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−アルファ（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（２−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（３−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルチオ−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（３−ニトロフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−イソプロピルチオ−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−メチルチオ−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メチルアミン、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−エチル−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−〔（３，５−ジクロロフェニル）メチルアミノ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−ベンジル−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−１，５−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノールから選ばれる、請求項７記載の化合物。
  15. 下記の化合物：
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−アルファ（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−エチル−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−ベンジル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（２−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（３−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−フェニルチオ−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（３−ニトロフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−イソプロピルチオ−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−メチルチオ−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メチルアミン、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−エチル−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−〔（３，５−ジクロロフェニル）メチルアミノ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−ベンジル−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−１，５−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−４−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−３−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２，４−ジメチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（３−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−〔４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール，
    ５−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２，４−ジイソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−１−〔（４−ピリジニル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２，４−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−フルオロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−２，４−ジイソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（３，４−ジメチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（２，５−ジメチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２−フルオロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（４−メチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−ベンジル−５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    １−〔（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル〕−５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    アルファ（ＲＳ）−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕ベンジルアルコール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−チアゾリル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（３−（４−ピリジル）プロピル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（２−キノリル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−５−（３−メチルフェニルチオ）−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２−クロロ−６−メチルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−１−〔〔４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６−キノリル〕メチル〕−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（４−エチルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−５−（３−メトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（２，４，６−トリクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    Ｎ−ベンジル−２−（３−クロロフェニルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロールアセトアミド、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−１−〔〔６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル〕メチル〕−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    〔５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−４−ピリジンアセトアミド、
    ２−アセトアミド−Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕アセトアミド、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−ｐ−トルエンスルホンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル　〔〔〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕カルバモイル〕メチル〕カルバマート、
    Ｎ２−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕グリシンアミド、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕メタンスルホンアミド、
    フェニル　〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕カルバマート、
    メチル　〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕カルバマート、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ１−アセチル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル〕−Ｌ−セリンアミド、
    Ｎ１−アセチル−Ｎ２−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−Ｌ−セリンアミド、
    Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−Ｌ−セリンアミド、
    １−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−３，３−ジメチルウレア、
    １−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕−３−メチル−３−フェニルウレア、
    １−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕ウレア、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４−（メトキシメチル）−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔２−（３−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−４−（メトキシメチル）−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔３−（アジドメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕アセトアミド、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−４−ビニル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    １（ＲＳ）−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１，２−エタンジオール、
    Ｎ−〔〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕メチル〕ベンズアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル　５−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート、
    ｔｅｒｔ−ブチル　５−（３，５−ジブロモフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート、
    １−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン、
    １−〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル〕エタノン、
    ５−（３，５−ジブロモフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ４−イソプロピル−５−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    エチル　５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−グリオキサラート、
    ５−（３−シアノフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３−クロロフェニルチオ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−アルファ（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−エタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシアルデヒド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−アルファ（ＲＳ）−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−エタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（３−ピリジル〕メチル〕−１Ｈ−ピロール−２，３−ジメタノール、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール、
    〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−イル〕メチルアセタート、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド、
    ４−〔５−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル〕−ブタ−３−エン−２−オン、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−メチル−３−フェニル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸　トリフルオロアセタート　（１：１）、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−フェニル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル−４−フェニル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−Ｎ，２−ジメチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−シクロプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアニリド、
    ５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３−アリル−５−クロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３−クロロ−５−プロピルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（３−クロロ−５−ビニルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−〔３−クロロ−５−（２（ＲＳ），３−ジヒドロキシプロピル）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（エトキシメチル）−３−イソプロピル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    〔５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−イル〕メチルカルバマート、
    ４−〔〔２−（３−ブロモ−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔２−（３−アリル−５−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−〔（４−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ４−〔〔２−（３−クロロ−５−プロピルフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−メチル−１−ピロリル〕メチル〕ピリジン、
    ５−（３−クロロ−５−エチルフェニルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−〔３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ５−（２−ビフェニリルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（３−ビフェニリルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−５−〔２−（３−ピリジル）フェニルチオ〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−〔２−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ〕−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−メタノール、
    ５−（５−クロロ−３−ビフェニリルチオ）−４−イソプロピル−２−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ３−クロロ−５−〔３−イソプロピル−５−メチル−１−〔（４−ピリジニル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−イルチオ〕ベンゾニトリル、
    ５−〔３−イソプロピル−５−メチル−１−〔（４−ピリジル）メチル〕−１Ｈ−ピロール−２−イルチオ〕−１，３−ジベンゾニトリルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
  16. 式ＶＩＩＩの化合物を製造する方法であって、式ＶＩＩ：
    Figure 2004502674
    〔式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに記載されたとおりである〕
    で示される化合物をヨウ化剤と反応させて、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2004502674
    〔式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに記載されたとおりである〕
    で示されるヨードピロール誘導体を得る工程を含む方法。
  17. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2004502674
    〔式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに記載されたとおりである〕
    で示される化合物。
  18. 医薬として用いるための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは式Ｉの化合物を含有する組成物。
  19. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置用医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは式Ｉの化合物を含有する組成物の使用。
  20. 薬学的有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩と、望みであれば、薬学的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
  21. 医薬を製造する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩を、薬学的に不活性である担体とともに製剤化する工程を含む方法。
  22. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患の処置における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
  23. 対象者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が介在する疾患を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または加水分解できるそのエステル、エーテル、もしくは薬学的に許容され得る塩を該対象者に投与する工程を含む方法。
  24. 以上に記載された限りでの発明。
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