KR20030014264A - 요소 유도체 염료를 함유하는, 분석물 검출용 조성물 및이의 사용방법 - Google Patents

요소 유도체 염료를 함유하는, 분석물 검출용 조성물 및이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

샘플 속의 분석물 검출용 조성물, 반응물 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 이의 키트 뿐만 아니라 이의 사용방법이 제공된다. 당해 조성물은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료(여기서, 다수의 바람직한 양태에서, 요소 유도체 염료는 음으로 하전된 요소 유도체 염료이다)를 갖는 것을 특징으로 한다. 다수의 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 하나 이상의 추가의 반응물 성분, 예를 들면, 분석물 산화효소 및/또는 과산화효소를 추가로 포함한다. 당해 조성물, 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 키트는 샘플, 예를 들면, 생리적 샘플(예: 혈액 또는 이의 분획물) 속의 각종 분석물의 검출에 사용되는 것으로 밝혀졌다.

Description

요소 유도체 염료를 함유하는, 분석물 검출용 조성물 및 이의 사용방법{Compositions containing a urea derivative dye for detecting an analyte and methods for using the same}
도입
발명의 분야
본 발명의 분야는 분석물 검출, 특히 분석물 검출에 사용하기 위한 반응물 시스템이다.
발명의 배경
생리적 유체, 예를 들면, 혈액 또는 혈액으로부터 유도된 생성물에서의 분석물 검출은 현대 사회에서 중요성이 끊임없이 증가되어 왔다. 분석물 검출 검정은 임상 실험실용 시험, 가정용 시험 등을 포함하는 각종 용도에 사용되는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 시험 결과, 각종 질병 조건에서 진단 및 관리에 두드러진 역할을 한다. 유용한 분석물은 글루코즈, 알콜, 포름알데히드, L-글루탐산, 글리세롤, 갈락토즈, 글리케이트화 단백질(glycated protein), 크레아티닌, 케톤체, 아스코르브산, 락트산, 로이신, 말산, 피루브산, 요산, 스테로이드 등을 포함한다. 분석물 검출의 중요성이 증가함에 따라, 임상용과 가정용 모두에 대한 각종 분석물 검출프로토콜 및 장치가 개발되어 왔다.
현재까지 개발되어온 다수의 프로토콜 및 장치는 혈액과 같은 생리적 샘플 속의 유용한 분석물의 존재를 확인하기 위해 신호 유발 시스템(signal producing system)을 사용한다. 각종 상이한 분석물의 검출에서 사용되는 것으로 밝혀진 신호 유발 시스템 중 한 가지 형태는 산화효소 또는 과산화효소가 유용한 분석물을 산화시키며 과산화수소를 생성시키는 형태이다. 과산화수소는 검출 가능한 발색성 생성물을 생성시키는, 염료 기질과의 후속적인 효소 촉매화 반응에 의해 검출된다. 이러한 신호 유발 시스템에서 유용한 염료는 일반적으로 고감도의 가시 가능한 색 신호를 발생한다.
각종 고감도 염료는 통상 과산화물 형성 신호 유발 시스템(peroxide producing signal producing system)에서 사용된다. 그러나, 요소 유도체 염료와 같은 다수의 고감도 염료는 고상 및/또는 용액 속에서 안정성(예: 산화 안정성, 빛 안정성)이 제한받는다.
고감도 염료를 함유하는 조성물이 개발되어 왔으나, 당해 조성물을 추가로 개발하고자 하는 요구가 계속 있어 왔다. 예를 들면, 내산화성이며 고감도의 요소 유도체 염료를 함유하는 고상 조성물이 매우 유용하다.
관련 문헌
유용한 특허는 일본 특허공보 제118768/1989호, 일본 특허공보 제19296/1997호, 유럽 특허공보 제38 205호, 유럽 특허공보 제124 287호 및 유럽 특허공보제251 297호를 포함한다[참조: Yagi et al. (1986) Biochem. Int. 12:367-371].
발명의 요약
샘플 속의 분석물 검출용 조성물, 반응물 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 이의 키트 뿐만 아니라 이의 사용방법이 제공된다. 당해 조성물은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료(여기서, 다수의 바람직한 양태에서, 요소 유도체 염료는 음으로 하전된 요소 유도체 염료이다)를 갖는 것을 특징으로 한다. 다수의 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 하나 이상의 추가의 반응물 성분, 예를 들면, 분석물 산화효소 및/또는 과산화효소를 추가로 포함한다. 당해 조성물, 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 키트는 샘플, 예를 들면, 생리적 샘플(예: 혈액 또는 이의 분획물) 속의 각종 분석물의 검출에 사용되는 것으로 밝혀졌다.
도 1 및 도 2는 pH 7.4의 PBS 완충액(0.02M) 속에서 양고추냉이 과산화효소[horseradish peroxidase(HRP); 1mg/mL, 549U/mg] 및 과산화수소(50μM)와 반응시킨 후의 각종 시판 염료 기질(1mM)의 UV 흡수능을 나타낸 그래프이다.
도 3은 DA-67 및 TOOS-4AP로 피복된 원-터치(One-Touch)R나일론 막에 대한 과산화수소 농도의 영향을 나타낸 그래프이다. TOOS-4AP 스트립은 TOOS 및 4AP를각각 5mM 함유하는 pH 7.4의 0.02M PBS 용액, 1mg/ml HRP 및 1% PVP(360K)로 피복시킨다. DA-67 스트립은 pH 8.0의 0.5M 인산염 완충액 속에서 2.5mM DA-67, 1mg/ml HRP 및 1% PVP(360K)로 피복시킨다.
구체적인 양태에 대한 설명
샘플 속의 분석물 검출용 조성물, 반응물 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 이의 키트 뿐만 아니라 이의 사용방법이 제공된다. 당해 조성물은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료(여기서, 다수의 바람직한 양태에서, 요소 유도체 염료는 음으로 하전된 요소 유도체 염료이다)를 갖는 것을 특징으로 한다. 다수의 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 하나 이상의 추가의 반응물 성분, 예를 들면, 분석물 산화효소 및/또는 과산화효소를 추가로 포함한다. 당해 조성물, 시험 스트립, 분석물 검출 시스템 및 키트는 샘플, 예를 들면, 생리적 샘플(예: 혈액 또는 이의 분획물) 속의 각종 분석물의 검출에 사용되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명을 추가로 설명하는 데 있어서, 당해 조성물을 먼저 검토하고, 대표적인 용도를 재검토함으로써 당해 조성물의 용도와 이를 포함하는 시스템 및 키트를 밝혀 내었다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 특정 양태의 변형이 이루어질 수 있으며 이는 첨부된 특허청구범위의 범주내에 속하므로, 본 발명이 아래에 기재된 발명의 특정 양태로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 이는 또한 사용되는 용어가 특정 양태를 설명하고자 하는 것이지 이로써 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 대신에, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위로 규정된다.
당해 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 각각의 참고문헌은 명백히 달리 지시되어 있지 않는 한 복수개를 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에게 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
조성물 및 반응물 시험 스트립
위에서 요약한 바와 같이, 본 발명은 샘플 속의 각종 분석물을 검출하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료를 포함한다. 그러나, 다수의 양태에서, 당해 조성물은 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 하나 이상의 추가의 반응물 성분을 추가로 포함하고, 통상 다수의 신호 유발 시스템 성분을 포함한다. 반응물 조성물은 통상 반응물 시험 스트립 속에서 발견되는 것과 같은 무수 조성물이다. 특히, 본 발명은 전혈 속의 특별한 분석물(예: 글루코즈, 알콜, 글리케이트화 단백질 등)을 검정하기 위한 스트립을 제공한다. 광의로는, 반응물 시험 스트립은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스 위에 존재하는, 요소 유도체 염료를 함유하는 과산화물 형성 신호 유발 시스템을 포함한다. 대부분의 양태에서, 당해 매트릭스 위에 존재하는 신호 유발 시스템은 분석물 산화효소를 추가로 포함한다.
위의 성분을 보다 상세하게 추가로 설명하고자 한다.
양으로 하전된 다공성 매트릭스
당해 시험 스트립에서 사용되는 매트릭스는 양전하를 가지며, 밑에 기재된, 신호 유발 시스템의 각종 성분들에 대한 지지체를 제공하는 불활성 다공성 매트릭스이다. 당해 매트릭스는 생리적 샘플(예: 혈액)의 적용, 및 신호 유발 시스템의 염료에 의해 생성된 발색성 생성물의 검출을 위한 위치를 제공하도록 배열된다. 이와 같이, 매트릭스는 이를 통한 수성 유체 유동을 허용하며 신호 유발 시스템의 화학 반응을 발생시키기에 충분한 빈 공간(void space)을 제공하는 것이다. 다수의 양으로 하전된 상이한 다공성 매트릭스는 각종 분석물 검출 검정에 사용하기 위해 개발되어 왔으며, 물질, 공극 크기, 차원 등이 상이할 수 있고, 대표적인 매트릭스는, 전문이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는, 미국 특허 제5,932,431호, 미국 특허 제5,874,099호, 미국 특허 제5,871,767호, 미국 특허 제5,869,077호, 미국 특허 제5,866,322호, 미국 특허 제5,834,001호, 미국 특허 제5,800,829호, 미국 특허 제5,800,828호, 미국 특허 제5,798,113호, 미국 특허 제5,670,381호, 미국 특허 제5,663,054호, 미국 특허 제5,459,080호, 미국 특허 제5,459,078호, 미국 특허 제5,441,894호 및 미국 특허 제5,212,061호에 기재되어 있는 것을 포함한다. 시험 스트립의 치수 및 다공도는 매우 다양할 수 있으며, 매트릭스는, 예를 들면, 샘플 적용 구역 또는 당해 구역 근처의 공극은 보다 크고 검출 구역의 공극은 보다 작은 다공도 구배(porosity gradient)를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 양으로 하전된 막은 폴리아미드와 같은 양으로 하전된 중합체를 사용하여 제조할 수 있다. 또한,이러한 막은 양이온성 계면활성제 또는 중합체를 사용하는 표면 피복법과 같은 각종 기술에 의해 제조할 수 있다. 표면 피복법은 침지 피복법, 화학 처리법, 광 그라프트법(photografting), 플라즈마 중합법 등에 의해 적용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 막은 하나 이상의 양으로 하전된 물질을 막 형성 중합체와 블렌딩함으로써 제조할 수 있다. 양으로 하전된 중합체의 예는 폴리아미드, 폴리(비닐 피리딘), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(알릴아민), 폴리(비닐 벤질디메틸 암모늄 클로라이드) 및 폴리리신이다. 양이온성 계면활성제의 예는 1차, 2차 및 4차 아미노 그룹을 함유하는 것을 포함한다. 당해 물질은 밑에 보다 상세하게 기재된, 신호 유발 시스템의 각종 성분들의 공유결합 또는 비공유결합이 제공되도록 관능화되거나 관능화되지 않을 수 있다.
다수의 양태에서, 매트릭스는 막 시험 패드로서 배열되며 플라스틱(예: 폴리스티렌, 나일론 또는 폴리에스테르), 금속 시트 또는 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 기타 적합한 물질일 수 있는 고체 지지체에 부착된다. 다수의 양태에서 가장 유용한 것은, 전문이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는, 미국 특허 제5,972,294호, 미국 특허 제5,968,836호, 미국 특허 제5,968,760호, 미국 특허 제5,902,731호, 미국 특허 제5,846,486호, 미국 특허 제5,843,692호, 미국 특허 제5,843,691호, 미국 특허 제5,789,255호, 미국 특허 제5,780,304호, 미국 특허 제5,753,452호, 미국 특허 제5,753,429호, 미국 특허 제5,736,103호, 미국 특허 제5,719,034호, 미국 특허 제5,714,123호, 미국 특허 제383,550호, 미국 특허 제381,591호, 미국 특허 제5,620,863호, 미국 특허 제5,605,837호, 미국 특허제5,563,042호, 미국 특허 제5,526,120호, 미국 특허 제5,515,170호, 미국 특허 제367,109호, 미국 특허 제5,453,360호, 미국 특허 제5,426,032호, 미국 특허 제5,418,142호, 미국 특허 제5,306,623호, 미국 특허 제5,304,468호, 미국 특허 제5,179,005호, 미국 특허 제5,059,394호, 미국 특허 제5,049,487호, 미국 특허 제4,935,346호, 미국 특허 제4,900,666호 및 미국 특허 제4,734,360호에 기재되어 있는 시험 스트립 배열이다.
신호 유발 시스템
양으로 하전된 다공성 매트릭스 이외에, 당해 시험 스트립은 분석물의 존재에 반응하여 검출 가능한 생성물(이는 검정된 샘플 속에 존재하는 분석물의 양을 유추하는 데 사용될 수 있다)을 제조하는 신호 유발 시스템의 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다. 당해 시험 스트립에서, 신호 유발 시스템의 하나 이상의 성분은 양으로 하전된 다공성 매트릭스의 하나 이상의 부분(즉, 검출 구역), 및 다수의 양태에서 양으로 하전된 다공성 매트릭스의 거의 모든 부분에, 예를 들면, 공유결합되거나 비공유결합된다.
신호 유발 시스템은 분석물 산화 신호 유발 시스템이다. 분석물 산화 신호 유발 시스템이란 샘플 속의 분석물 농도를 유추하는 검출 가능한 신호를 발생시키는 경우, 분석물이 산화된 형태의 분석물과 상응하거나 비례하는 양의 과산화수소를 생성시키기에 적합한 효소에 의해 산화됨을 의미한다. 이어서, 과산화수소를 사용하여 하나 이상의 지시제 화합물로부터 검출 가능한 생성물을 생성시키는데,신호 유발 시스템, 즉 신호에 의해 생성된 검출 가능한 생성물의 양은 초기 샘플 속의 분석물의 양과 부합된다. 이와 같이, 당해 시험 스트립 속에 존재하는 분석물 산화 신호 유발 시스템은 또한 정확하게는 과산화수소를 기본으로 하는 신호 유발 시스템 또는 과산화물 형성 신호 유발 시스템으로서 간주된다.
위에서 언급한 바와 같이, 과산화수소를 기본으로 하는 신호 유발 시스템은 분석물을 산화시키며 상응하는 양의 과산화수소를 생성시키는 효소를 포함하는데, 상응하는 양이란 제조되는 과산화수소의 양이 샘플 속에 존재하는 분석물의 양에 비례함을 의미한다. 이러한 제1 효소의 구체적인 특성은 일반적으로 산화효소인 경우를 제외하고는 검정하고자 하는 분석물의 특성에 필수적으로 의존한다. 이와 같이, 당해 효소는 글루코즈 산화효소(분석물이 글루코즈인 경우); 콜레스테롤 산화효소(분석물이 콜레스테롤인 경우); 알콜 산화효소(분석물이 알콜인 경우); 포름알데히드 탈수소효소(분석물이 포름알데히드인 경우), 글루탐산 산화효소(분석물이 L-글루탐산인 경우), 글리세롤 산화효소(분석물이 글리세롤인 경우), 갈락토즈 산화효소(분석물이 갈락토즈인 경우), 케토아민 산화효소(분석물이 글리케이트화 단백질, 예를 들면, 프럭토즈아민인 경우), 3-하이드록시부티르산 탈수소효소(분석물이 케톤체인 경우), L-아스코르브산 산화효소(분석물이 아스코르브산인 경우), 락테이트 산화효소(분석물이 락트산인 경우), 로이신 산화효소(분석물이 로이신인 경우), 말레이트 산화효소(분석물이 말산인 경우), 피루베이트 산화효소(분석물이 피루브산인 경우), 유레이트 산화효소(분석물이 요산 산화효소인 경우) 등일 수 있다. 유용한 이들 분석물 및 기타 분석물을 사용하기 위한 기타 산화효소는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 또한 사용될 수 있다.
신호 유발 시스템은 또한 과산화수소의 존재하에 염료 기질의 검출 가능한 생성물로의 전환을 촉매하는 효소를 포함하며, 이러한 반응에 의해 제조된 검출 가능한 생성물의 양은 존재하는 과산화수소의 양에 비례한다. 이러한 제2 효소는 일반적으로 과산화효소이며, 적합한 과산화효소는 양고추냉이 과산화효소(HRP), 콩 과산화효소, 재조합적으로 제조된 과산화효소 및 과산화효소 활성을 갖는 합성 동족체 등을 포함한다[참조: Ci et al. (1990) Analytica Chimica Acta, 233: 299-302].
염료 기질은 과산화효소의 존재하에 과산화수소에 의해 산화되어 예정된 파장 범위의 빛을 흡수하는 생성물, 즉 지시제 염료를 제조한다. 바람직하게는, 지시제 염료는 샘플 또는 시험 반응물이 강하게 흡수하는 파장과 상이한 파장에서 강력하게 흡수한다. 산화된 형태의 지시제는 막의 시험면의 색이 변함을 증명하는, 착색되거나 희미하게 착색되거나 무색인 최종 생성물일 수 있다. 즉, 시험 반응물은 표백하고자 하는 착색된 구역, 또는 색을 발현하는 무색 구역에 의해 샘플 속의 분석물의 존재를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 유용한 염료 기질은 요소 유도체 염료를 포함한다. 요소 유도체 염료는, 전문이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는, 일본 특허공보 제118768/1989호, 일본 특허공보 제19296/1997호, 유럽 특허공보 제38 205호, 유럽 특허공보 제124 287호 및 유럽 특허공보 제251 297호에 기재되어 있는 것 중에서 적어도 몇몇을 포함한다. 염료 기질은 일반적으로 음전하를 갖는 요소 유도체이며, 음으로 하전된 적합한 요소 유도체는 카복실레이트 그룹 또는 설포네이트 그룹을 갖는 요소 유도체를 포함한다. 유용한 요소 유도체 염료는 화학식 R1R2NCONHR3의 염료(여기서, R1과 R2는 함께 N,N-이치환된 아미노아릴이고, R3은 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴설포닐, 설포아릴 및 카복시아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
아릴 그룹인 R1및 R2는 S를 통해 결합되어 화학식의 페노티아진 유도체형 염료{여기서, R4및 R5는 NR2및 OR[여기서, R은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬이다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 위에서 정의한 바와 같고, R6및 R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, 아실, 카복실, 설포닐, 니트로, 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕실 및 하이드록시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다}로 될 수 있다.
또한, 아릴 그룹인 R1및 R2는 O를 통해 결합되어 화학식의 페녹사진 유도체형 염료를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 아릴 그룹인 R1및 R2는 결합되지 않으며, 화학식의 디페닐아민으로 나타낸다.
예시적인 요소 유도체 염료는 10-(카복시메틸아미노카보닐)-3,7-비스(디메틸아미노)페노티아진(류코 메틸렌 블루), 10-(카복시메틸아미노카보닐)-4,4'-비스(디메틸아미노)디페닐아민, 10-프로피온산 페노티아진 및 이의 염을 포함한다. 바람직한 양태에서, 요소 유도체 염료는 10-(카복시메틸아미노카보닐)-3,7-비스(디메틸아미노)페노티아진, 나트륨염이다.
조성물 특성상, 당해 조성물의 요소 유도체 염료 성분은 안정하며, 즉 용액 상태, 특히 수용액 상태에 비하여, 산화에 내분해성이다. 이와 같이, 당해 조성물은 색상이 눈에 띄게 변하지 않으면서 다양한 온도 및 습도 조건하에 저장될 수 있다. 즉, 당해 조성물은 저장 안정성이다. 당해 조성물 및 반응물 시험 스트립이 저장 안정성이라는 대표적인 조건은 밑의 실험편에 포함된다. 이러한 발견에 기초하여, 당해 조성물은 약 -80 내지 60℃ 이상, 통상 약 -20 내지 56℃의 온도에서 약 0 내지 80%, 통상 약 5 내지 20%의 습도하에 약 6개월 내지 1년 6개월 이상, 통상 약 9개월 내지 1년 동안 안정하다. 당해 조성물은 중성이거나 음으로 하전된 다공성 매트릭스, 예를 들면, 친수성 폴리설폰 막 또는 셀룰로즈 여과지를 포함하는 조성물보다 안정하다(이러한 증가된 안정도는 약 100배 이상이다).
당해 반응물 시험 스트립은 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다. 한 가지 편리한 프로토콜은 적어도 당해 스트립의 시험 패드 부분을 요소 유도체 염료를 제외한 최종 반응물 시험 스트립 속에서 시험 패드와 결합되어 있는 반응물 조성물의 모든 성분을 포함하는 수용액과 먼저 접촉시키는 것이다. 편리하게는, 시험 패드는 충분한 시간 동안 유지시키고 건조시킨 수용액 속에 침지될 수 있다. 시험 패드는 충분한 시간 동안 유지시키고 건조시킨, 요소 유도체 염료를 포함하는 유기 용액, 예를 들면, 70% 메탄올 용액 속에 후속적으로 침지시킴으로써, 당해 조성물과 결합된 반응물 시험 스트립의 시험 패드를 제조할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 수용액은 요소 유도체 염료를 제외한 반응물 시험 스트립의 시험 패드와 결합될 조성물의 각종 성분을 포함하며 유기 용액은 모든 성분이 시험 패드 위에 제조된 반응물 조성물 속에 목적하는 양을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 요소 유도체 염료 성분을 포함한다. 이와 같이, 분석물 산화효소 농도는 통상 약 5 x 10-3내지 0.25mM, 통상 약 0.05 내지 0.10mM이다. 유사하게, 과산화효소는, 존재하는 경우, 농도 범위가 약 5 x 10-4내지 0.125mM, 통상 약 0.005 내지 0.05mM이다. 요소 유도체 염료 농도는 통상 약 0.5 내지 2mM, 통상 약 0.8 내지 1.2mM이다. 반응물 시험 스트립을 제조하는 데 사용되는 수용액 속에 존재할 수 있는 기타 성분은 염화나트륨, 염화마그네슘, 트리스(Tris), PSSA, 테트로닉(Tetronic) 1307, 크로테인(crotein), 슈크로즈, 옥삼산, 나트륨염, EDTA, 만니톨, 중합체(예: PVP 및 PVBTA) 등을 포함한다. 당해 반응물 시험 스트립을 제조하기 위한 대표적인 방법의 보다 상세한 설명은 밑의 실험편을 참조한다.
분석물 검출 방법
위에서 언급한 조성물, 반응물 시험 스트립 및 신호 유발 시스템은 샘플 속의 분석물의 존재, 및 흔히 이의 양을 검출하는 방법에서 사용하는 것으로 밝혀졌다. 각종 상이한 분석물은 당해 방법을 사용하여 검출할 수 있으며, 대표적인 분석물은 위에서 언급한 분석물, 예를 들면, 글루코즈, 알콜, 포름알데히드, L-글루탐산, 글리세롤, 갈락토즈, 글리케이트화 단백질, 크레아티닌, 케톤체, 아스코르브산, 락트산, 로이신, 말산, 피루브산, 요산, 스테로이드 등을 포함한다. 원칙적으로, 당해 방법이 소변, 눈물, 타액 등의 각종 상이한 생리적 샘플 속의 분석물의 존재, 및 흔히 이의 농도를 측정하는 데 사용할 수 있으나, 당해 방법은 혈액 또는 혈액 분획, 예를 들면, 혈액으로부터 유도된 샘플, 보다 특히 전혈 속의 분석물의 농도를 측정하는 데 사용하기에 특히 적합하다.
당해 방법의 중요한 특징은 요소 유도체 염료를 포함하는 신호 유발 시스템을 사용함으로써 과산화수소의 고감도 검출을 제공한다는 것이다. 이와 같이, 과산화수소는 당해 안정한 무수 반응물 형태, 예를 들면, 시험 스트립을 사용하여 1mM 이하의 농도(여기서, 1mM 이하의 농도란 통상 0.010 내지 1mM, 통상 약 0.050내지 0.8mM의 농도 범위를 의미한다)에서 검출할 수 있다. 요소 유도체 염료를 포함하는 신호 유발 시스템을 사용함으로써 요소 유도체 염료 이외의 염료 기질, 예를 들면, N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3-메틸아닐린, 4-아미노안티피린을 포함하는 신호 유발 시스템에 비하여 보다 높은 감도의 과산화수소 검출을 제공한다(도 3 참조).
당해 방법에 있어서, 요소 유도체 염료를 함유하는 신호 유발 시스템 및 샘플은, 예를 들면, 샘플을 시험 스트립에 적용시켜 반응 혼합물 속으로 결합시키고, 샘플 속의 분석물의 존재( 및 흔히 분석물의 양)를 확인하는 신호를 발생시키기에 충분한 시간 동안 반응을 수행하고, 생성된 신호를 검출한바, 샘플 속의 분석물의 존재( 및 흔히 분석물의 양)와 부합된다. 당해 방법은 반응물 시험 스트립을 사용하는 방법에 관하여 추가로 논의된다.
당해 방법을 수행함에 있어서, 제1 단계는 생리적 샘플의 양을 위에 기재된 시험 스트립에 적용시키는 것이다. 시험 스트립에 적용되는 생리적 샘플, 예를 들면, 혈액의 양은 다양할 수 있으나, 일반적으로 약 2 내지 40μL, 통상 약 5 내지 20μL이다. 당해 시험 스트립의 특성 때문에, 시험 스트립에 적용되는 혈액 샘플 크기는 비교적 작을 수 있으며, 약 2 내지 40μL, 통상 약 5 내지 20μL이다. 혈액이 생리적 샘플인 경우, 적혈구용적률이 다양하게 상이한 혈액 샘플은 당해 방법으로 검정할 수 있다(여기서, 적혈구용적률의 범위는 약 20 내지 65%, 통상 약 25 내지 60%이다).
샘플을 시험 스트립에 적용시킨 후, 샘플을 신호 유발 시스템의 성분과 반응시켜 당해 샘플 속에 존재하는 유용한 분석물의 초기량에 비례하는 양으로 존재하는 검출 가능한 생성물을 제조한다. 검출 가능한 생성물, 즉 신호 유발 시스템에 의해 유발된 신호의 양을 측정한 바, 초기 샘플 속의 분석물의 양과 부합된다.
분석물 검출 시스템
당해 방법을 수행하기에 유용한 분석물 검출 시스템은 반응물 시험 스트립과 자동화된 기구를 포함한다. 이러한 시스템에서, 생리적 샘플을 위에서 언급한 바와 같은 시험 스트립에 적용시키고, 신호 유발 시스템에 의해 유발된 신호를 검출한바, 자동화된 기구에 의해 샘플 속의 분석물의 존재( 및 흔히 분석물의 양)와 부합된다. 위에서 언급한 반응, 검출 및 부합 단계, 및 이를 수행하기 위한 기구는, 전문이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는, 미국 특허 제4,734,360호, 미국 특허 제4,900,666호, 미국 특허 제4,935,346호, 미국 특허 제5,059,394호, 미국 특허 제5,304,468호, 미국 특허 제5,306,623호, 미국 특허 제5,418,142호, 미국 특허 제5,426,032호, 미국 특허 제5,515,170호, 미국 특허 제5,526,120호, 미국 특허 제5,563,042호, 미국 특허 제5,620,863호, 미국 특허 제5,753,429호, 미국 특허 제5,573,452호, 미국 특허 제5,780,304호, 미국 특허 제5,789,255호, 미국 특허 제5,843,691호, 미국 특허 제5,846,486호, 미국 특허 제5,902,731호, 미국 특허 제5,968,836호 및 미국 특허 제5,972,294호에 추가로 기재되어 있다. 부합 단계에서, 유도된 분석물 농도는, 예를 들면, 기구를 상응하게 보정함으로써 관찰된 신호에 대한 경쟁 반응의 상수 분포를 참작한다.
당해 분석물 검출 시스템은 양으로 하전된 다공성 매트릭스와 당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료를 포함하는 스트립 플레이트를 형성하는 다중 시험 스트립을 포함하는, 분석물 측정용 효소 면역검정 시스템, 예를 들면, 효소 결합된 면역흡수 검정(ELISA)[여기서, 효소는 과산화효소이며 스트립 플레이트는 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 분석물 특이 항체(analyte-specific antibody)를 추가로 포함한다]을 포함한다.
키트
본 발명에 의해, 당해 방법을 수행하는 데 사용하기 위한 키트가 또한 제공된다. 본 발명의 키트는 위에서 언급한 바와 같은 과산화물 형성 신호 유발 시스템과 생리적 샘플을 수득하기 위한 하나 이상의 수단, 예를 들면, 손가락 고정용 랜스(lance), 랜스 작동 수단 등을 포함하는 반응물 시험 스트립과 분석물 표준물, 예를 들면, 표준화된 농도의 분석물을 포함하는 분석물 제어 용액을 포함한다. 특정 양태에서, 키트는 또한 샘플 적용 후 스트립 위에 제조된 생성물의 양을 검출하고 검출된 생성물을 당해 샘플 속의 분석물의 존재( 및 흔히 분석물의 양)와 부합시키기 위해, 위에서 언급한 바와 같은 자동화된 기구를 포함한다. 최종적으로, 당해 키트는 생리적 샘플 속의 분석물 농도의 측정시에 당해 키트 성분의 사용 지시를 포함한다. 이러한 지시는 당해 키트 속에 존재하는 하나 이상의 패키징, 라벨 삽입물, 용기 등에 존재할 수 있다.
다음 실시예는 설명하고자 제공된 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 시판되는 염료 기질의 스크리닝
아래에 기재한 각종 염료들의 원료 용액을 물 또는 물/0.2M 시트레이트 또는 물/0.2M 시트레이트/에탄올 혼합물 속에서 제조한다. 염료 원료 용액의 농도는 8 내지 50mM이다. 10mg/ml HRP 원료 용액을 pH 7.4의 0.02M PBS 용액 속에서 제조한다. 적절한 용적의 염료 원료 용액, 10mg/ml HRP 원료 용액 및 0.02M PBS 완충액을 혼합하여 염료/HRP 용액을 제조하면 최종 농도가 [HRP]=1mg/ml이고 [염료]=1mM로 된다. 이렇게 하여 제조한 염료/HRP 200μl를 미세역가 플레이트 웰(microtiter plate well)에 가하고, 500mM H2O2용액 20μl를 가한다. 색 발현이 (2분내에) 항정 상태에 이른 후 미세역가 플레이트 판독기로 당해 용액의 흡수능을 구한다.
염료 기질 약어
10-(카복시메틸아미노카보닐)-3,7-비스(디메틸아미노)페노티아진, 나트륨염 DA-67, 와코(WAKO) 제조
N-(카복시메틸아미노카보닐)-4,4'-비스(디메틸아미노)디페닐아민, 나트륨염 DA-64
N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3-메톡시아닐린 ADOS
N-에틸-N-(3-설포프로필)-3-메톡시아닐린 ADPS
N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)아닐린 ALOS
N-에틸-N-(3-설포프로필)아닐린 ALPS
N-에틸-N-(3-설포프로필)-3-메틸아닐린 TOPS
N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3-메틸아닐린, 나트륨염 TOOS
3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, 디하이드로클로라이드 TMBZ-HCl
N-(3-설포프로필)-3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 TMBZ-PS
2,2'-아지노비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산) ABTS
N-에틸-N-(3-설포프로필)-3,5-디메틸아닐린 MAPS
비스(4-[N-에틸-N-(3'-설포프로필)-아미노-2,6- 비스-MAPS-C2
비스(4-[N-프로필-N-(3'-설포프로필)-아미노-2,6- 비스-MAPS-C3
비스(4-[N-부틸-N-(3'-설포프로필)-아미노-2,6- 비스-MAPS-C4
N,N-비스(2-하이드록시-3-설포프로필)톨리딘 SAT
N,N-비스(4-설포부틸)-3,5-디메틸아닐린 MADB
N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3,5-디메틸아닐린 MAOS
실시예 2. DA-67을 포함하는 과산화물 형성 신호 유발 시스템으로 피복된 시험 스트립의 제조
원-터치R나일론 막을 폭이 1/4"이고 길이가 12"인 스트립으로 절단하고, 막 스트립을 먼저 A 침지 용액으로 피복시키고, 이어서 B 침지 용액(성분과 농도는 다음 표 2에 명기함)으로 피복시킨다. 각각 피복시킨 후, 막을 55℃에서 10분 동안 건열기(hot air oven) 속에서 건조시킨다. 피복된 막을 색 측정을 위해 길이를 따라 1/4inch당 5mm 직경의 원형 홀 개구부가 있는 2" x 12"의 멜리넥스 지지체(melinex support)에 고정시킨다. 멜리넥스는 또한 홀의 상부와 저부에 접착되어 있는 폭이 3/8"인 2개의 스트립을 갖는다. 막은 멜리넥스 위에 있는 홀을완전히 피복시키는 방식으로 적층시킨다. 샘플 산포 포렉스(Porex)(1' x 12") 층을 멜리넥스 위에 접착되어 있는 막의 상부에 추가로 적층시킨다. 이어서, 전체 어셈블리를 폭이 1/4"인 스트립으로 절단한다.
A 침지 용액
성분 농도
케토아민 산화효소 206U/ml
양고추냉이 과산화효소 1mg/ml
만니톨 4%
폴리(비닐피롤리돈)(PVP), MW=360K 1%
EDTA 5mM
완충액 0.1M 인산나트륨
pH 7.5
B 침지 용액
DA-67 1.5mM
용매 70% 메탄올
실시예 3. 과산화수소의 검출
멸균시킨 DA-67 염료로 피복되어 있는 스트립 위에서의 색 발현의 실행능을 증명하기 위해, 원-터치R나일론 막을 pH 8.0의 0.5M 인산염 완충액 중의 2.5mM DA-67m, 1mg/ml HRP 및 1%의 PVP(MW=360K)를 함유하는 용액으로 피복시킨다. 이어서, 막을 멜리넥스 지지체에 고정시키고, 포렉스로 피복시킨 다음, 실시예 2에 기재되어 있는 시험 스트립으로 절단한다. 다양한 농도의 H2O2용액 10μL 용적을 각각 스트립 위에 적하하고, 맥베드 반사계(Macbeth reflectometer)를 사용하여 색 형성을 모니터링한다. H2O2및 TOOS-4AP에 대해 가장 통상적으로 사용되는 염료인 DA-67 염료의 검출 감도를 비교하기 위해, 원-터치R나일론 막을 pH 7.4의 0.02M PBS 중의 5mM TOOS, 5mM 4AP, 1mg/ml HRP 및 1%의 PVP(MW=360K)를 함유하는 용액으로 피복시킨다. 이어서, 막을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이 시험 스트립을 제조하고, DA-67 피복된 스트립을 사용하여 H2O2로 시험한다. 결과는 도 3에 플로팅하였다.
위의 결과 및 토의로부터, 본 발명이 분석물 검출에 유용한, 과산화수소를 기본으로 하는 신호 유발 시스템의 고감도 요소 유도체 염료 성분을 현저하게 멸균시킨다는 것은 분명하다. 이와 같이, 본 발명은 특정한 선행 기술 조성물 및 방법, 예를 들면, 요소 유도체 염료 이외에 염료 기질에 의존하는 방법에 비하여 보다 높은 감도의 분석 검출을 제공하는 바, 당해 분야에 현저하게 기여한다.
당해 명세서에 인용되어 있는 모든 공보 및 특허는, 각각의 공보 또는 특허가 참고로 혼입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 바와 같이, 본 명세서에 참고로 혼입되어 있다. 모든 공보의 인용은 출원일 이전에 공개된 것이며 본 발명이 선행 발명 덕분에 당해 공보를 예상할 수 없는 것으로 해석되어서는 않된다.
본 발명을 보다 명료하게 이해하기 위해 명세서 및 실시예에 의해 다소 상세하게 설명하였지만, 첨부되는 특허청구범위의 취지 및 범주에서 이탈하지 않는 한 특별한 변경 및 변형이 본 발명에 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시 측면에서 당해 분야의 숙련가에게는 용이하게 명백한 것이다.

Claims (15)

  1. 양으로 하전된 다공성 매트릭스와
    당해 매트릭스의 하나 이상의 표면 위에 요소 유도체 염료를 포함하는 물질로 된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 양으로 하전된 다공성 매트릭스가 나일론을 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 요소 유도체 염료가 음으로 하전된 요소 유도체 염료인 조성물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 요소 유도체 염료가 화학식 R1R2NCONHR3의 염료(여기서, R1과 R2는 함께 N,N-이치환된 아미노아릴이고, R3은 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴설포닐, 설포아릴 및 카복시아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 요소 유도체 염료가 페노티아진 유도체 염료, 페녹사진 유도체 염료 및 디페닐아민 유도체 염료로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 요소 유도체 염료가 매트릭스 위에 존재하는 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 한 성분인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 과산화물 형성 신호 유발 시스템의 하나 이상의 추가의 반응물 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 반응물 성분이 분석물 산화효소인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 반응물 성분이 과산화효소인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 과산화효소가 양고추냉이 과산화효소(horseradish peroxidase; HRP)인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 요소 유도체 염료가 10-(카복시메틸아미노카보닐)-3,7-비스(디메틸아미노)페노티아진 또는 이의 염인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 포함하는, 생리적 샘플 속의 분석물의 존재를 검출하거나 이의 농도를 측정하는 데 사용하기 위한 반응물 시험 스트립.
  13. 제12항에 따르는 반응물 시험 스트립(a)과
    자동화된 기구(b)를 포함하는 분석물 검출 또는 측정 시스템.
  14. 생리적 샘플을 제12항에 따르는 반응물 시험 스트립에 적용시키는 단계(a),
    신호 유발 시스템에 의해 유발된 신호를 검출하는 단계(b) 및
    검출된 신호를 생리적 샘플 속의 분석물의 존재 또는 농도와 부합시키는 단계(c)를 포함하여, 샘플 속의 분석물의 존재를 검출하거나 이의 농도를 측정하기 위한 방법.
  15. 제12항에 따르는 반응물 시험 스트립(a)과,
    생리적 샘플을 수득하기 위한 수단(i) 및
    분석물 표준물(ii) 중의 적어도 하나(b)를 포함하는, 생리적 샘플 속의 분석물의 농도를 측정하는 데 사용하기 위한 키트.
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