KR20020087091A - 아미드 결합을 형성하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 카복실산을 무기 염기의 존재하에 아민 카복실레이트 염과 반응시키는 것을 포함하여 아미드 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다.

Description

아미드 결합을 형성하는 방법{Process for forming an amide bond}

전형적으로, 아미드 결합의 형성은 카복실산을 커플링제의 존재하 및 염기의 존재하에 유리 아민 또는 아민의 염과 반응시킴으로써 수행된다. 아민을 카복실레이트 염의 형성에 반응시킬 경우, 카복실레이트 음이온이 커플링을 방해하여 원하지 않은 부산물을 생성할 수 있기 때문에, 이 방법은 일반적으로 아민 염을 커플링 이전에 유리 아민으로 전환시키는 별도의 단계를 포함한다. (Bodansky, M.,Principles of Peptide Coupling, 2^ndEdition, Springer-Verlag, 1993).

즉, 커플링 이전의 별도의 단계로 아민 카복실레이트 염을 유리 아민으로 전환시킬 필요가 없고, 따라서 대규모 생산 요구에 보다 적합한 방법이 필요하다.

본 발명은 아미드 결합을 함유하는 화합물의 합성, 특히 펩타이드 및 펩타이드성 화합물의 합성에 유용한, 보다 효율적인 아미드 결합을 형성하는 방법에 관한것이다.

본 발명은 카복실산을 무기 염기의 존재하에 아민 카복실레이트 염과 반응시키는 것을 포함하여 아미드 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 방법은 시약으로서 무기 염기를 사용하여 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물을 침전시킨다.

본 발명은 카복실산을 무기 염기의 존재하에 아민 카복실레이트 염과 반응시켜 상응하는 아미드, 및 약 5 내지 10 범위의 pH에서 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물 침전을 생성하는 것을 포함하여 아미드 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다.

본원에 기술된 본 발명의 방법은 커플링 이전의 별도의 단계로 아민 염을 유리 아민으로 전환시킬 필요가 없다는 점에서 이전에 개시된 방법에 비해 유리하다.

본원에 사용된 용어 "아민 카복실레이트 염"은, 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물이 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은, 바람직하게는 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 1 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는, 일차 또는 이차 아민의 카복실산 염을 의미한다. 카복실산(하나 이상의 -COOH 그룹의 존재를 특징으로 하는 유기 산)의 적합한 예로는 타르타르산, 숙신산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 프탈산, 시트르산 등이 포함된다. 바람직하게도, 카복실산은 1,2- 또는 1,3-디-카복실산, 예를 들어 타르타르산 등이다.

본원에 사용된 용어 "무기 염기"는, 그의 양이온이 아민 카복실레이트 염의 카복실레이트 음이온과 결합될 경우, 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은, 바람직하게는 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 1 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는 염 생성물을 생성하는 무기 염기를 의미한다. 무기 염기의 적합한 예로는 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화스트론튬 등이 포함된다.

본 발명은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 카복실산을 무기 염기의 존재하에 아민 카복실레이트 염과 반응시키는 것을 포함하며, 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물이 약 5 내지 10 범위의 pH에서 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하여 아미드 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다.

보다 구체적으로, R¹이 아미노산 곁사슬과 같은 유기 곁사슬인 일반식 (II)의 카복실산을,

커플링제, 예를 들어 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 바람직하게는 DCC의존재하; 및

0 내지 1 당량, 바람직하게는 0.1 당량의 첨가제, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 또는 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT), 바람직하게는 HOBT, 바람직하게는 DCC 및 HOBT의 존재하에;

무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물이 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은, 바람직하게는 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 1 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매(예를 들어, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화스트론튬 등)에서의 용해도를 가지도록 선택되며, 적어도 1 당량과 동등한 양으로 존재하는 무기 염기를 첨가하면서;

유기 용매와 물의 용매 혼합물, 예를 들어 에틸 아세테이트/물 또는 테트라하이드로푸란/물, 또는 극성 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 중에서;

약 5 내지 10, 바람직하게는 약 6 내지 7 범위의 pH에서;

바람직하게는 약 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서;

R²및 R³가 독립적으로 아미노산 곁사슬과 같은 유기 곁사슬이거나 함께 사이클릭 이차 아민을 형성하는 일반식 (III)의 아민 카복실레이트 염, 예를 들어, 타르타르산염, 숙신산염, 옥살산염, 말론산염, 푸마르산염, 말레산염, 프탈산염, 시트르산염 등, 바람직하게는 타르타르산염과 반응시켜;

상응하는 일반식 (I)의 아미드, 및 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물 침전을 형성한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 아민 카복실레이트 염은 타르타르산 염이고 무기 염기는 수산화칼슘이다.

당업자라면 본 방법이 아미드 결합을 형성하는데 적합하나, 추가의 반응성 작용 그룹을 함유하는 일반식 (III)의 아민 카복실레이트 염 및 일반식 (II)의 카복실산이 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다. 또한, 숙련자라면 다수의 보호그룹이 사용될 수 있으며, 이러한 예에 사용하기 적합하다는 것을 인지할 것이다. [Greene, T.W., Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(2^ndEdition, 1991) 참조].

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는 것이며, 이는 본 발명을 설명하기 위함이지 본 발명을 제한하고자 의도된 것은 아니다.

실시예 1

메틸[S-(R^*,S^*)-β-[[[1-[1-옥소-3-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리디닐)프로필]-3-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-피리딘 프로파노에이트

(R)-1-[3-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리디닐)프로필]-3-피페리딘카복실산(1 ㎏ , 2.48몰), 메틸 (S)-3-아미노-3-(3-피리딜)프로파노에이트 타르트레이트(여기서, 타르트레이트는 헤미-타르트레이트로서 존재한다)(0.7 ㎏, 2.73 몰) 및 HOBT(38 g,0.25 몰)를 반응 용기에 첨가하였다. THF(2 ㎏) 및 물 (3 ㎏) 중 Na₂HPO₄(69.2 g, 0.49 몰) 및 KH₂PO₄(96.8 g, 0.71 몰)의 미리 제조한 차가운 용액(0 내지 5 ℃)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 수산화칼슘(110 g)을 사용하여 pH를 6.0 내지 6.4로 조정하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, THF(1 ㎏)중 DCC(564 g, 2.73 몰) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 20 내지 25 ℃로 가온한 다음 4 시간동안 교반하였다. 이 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(2 ㎏)를 첨가하였다. 15 분후, 침전물(DCU 및 칼슘 타르트레이트의 혼합물)을 여과하고 미리 냉각해 둔 THF(1 ㎏)로 세척하였다. 상을 분리시키고 유기 상을 5% NaHCO₃(1 ㎏)로 세척하였다. 유기 상을 40 내지 50 ℃에서 농축시키고 잔류 오일을 THF(1 ㎏)에 용해시킨 다음 증발 건조시켜 메틸 [S-(R^*,S^*)-β-[[[1-[1-옥소-3-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리디닐)프로필]-3-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-피리딘 프로파노에이트를 오일로서 생성하였다.

실시예 2

메틸N-(1-옥소-3-페닐프로필)-3-아미노부타노에이트

물(500 ㎖) 및 THF(500 ㎖) 중 메틸 3-아미노베이트 타르트레이트 염(1 몰) 및 3-페닐프로판산(1 몰)의 혼합물을 실온에서 교반한 다음 Ba(OH)₂(1 내지 1.1 몰)로 처리하였다[약간 과량의 Ba(OH)₂가 7 내지 10의 pH를 유지하는데 필요할 수 있으며; Ba(OH)₂를 첨가후 Ba-타르트레이트 백색 침전이 즉시 형성된다]. 이 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각시키고 THF(500 ㎖) 중 DCC(1 몰) 및 HOBT(0.1 내지 0.5 몰)로 처리하였다. 분석이 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(500 내지 800 ㎖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 침전을 제거하고 2 상 여액을 수득하였다. 상층인 유기 층을 분리하여 5% Na₂CO₃수용액으로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고 목적하는 대로 정제시켰다.

Claims (8)

1. 카복실산을 무기 염기의 존재하에 아민 카복실레이트 염과 반응시키는 것을 포함하며, 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물이 약 5 내지 10 범위의 pH에서 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 5 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하여 아미드 결합을 형성하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 아민 카복실레이트 염이 타르타르산염, 숙신산염, 푸마르산염, 옥살산염, 말론산염, 말레산염, 프탈산염 및 시트르산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 아민 카복실레이트 염이 타르타르산염인 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 무기 염기가 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화스트론튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 무기 염기가 수산화칼슘인 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 아민 카복실레이트 염이 타르타르산 염이고 무기 염기가수산화칼슘인 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 무기 염기 양이온과 카복실레이트 음이온의 염 생성물이 물 또는 극성 유기 용매 100 부당 약 1 부 보다 적거나 같은 물 또는 극성 유기 용매에서의 용해도를 가지는 방법.
8. 제 1 항에 있어서, pH의 범위가 약 6 내지 7인 방법.