CZ20023165A3

CZ20023165A3 - Způsob přípravy amidové vazby

Info

Publication number: CZ20023165A3
Application number: CZ20023165A
Authority: CZ
Inventors: Armin Rössler
Original assignee: Ortho-Mcneil Parmaceutical, Inc.
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-08
Publication date: 2003-04-16
Also published as: KR20020087091A; CN1427816A; AU2001243504A1; US20010037011A1; PL359413A1; HUP0300847A3; YU71302A; NO20024467D0; EP1299346A2; JP2004500400A; MXPA02009303A; NO20024467L; RU2002125447A; CA2404094A1; BR0109441A; WO2001070669A3; NZ521474A; AR029899A1; WO2001070669A2; HUP0300847A2

Description

Způsob přípravy amidové vazby

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy amidové vazby, přičemž tento způsob zahrnuje uvedení karboxylové kyseliny v přítomnosti anorganické báze do reakce s aminem ve formě karboxylové soli. Přesněji řečeno, způsob podle vynálezu využívá anorganickou bázi jako reakční činidlo pro vysrážení solného produktu kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu.

Dosavadní stav techniky

Tvorba amidové vazby se zpravidla provádí tak, že se karboxylová kyselina uvede do reakce s volným aminem nebo solí aminu v přítomnosti vazebného činidla a v přítomnosti báze. Pokud se amin uvádí do reakce ve formě karboxylové soli, potom tento způsob zpravidla zahrnuje separační krok, ve kterém se amin ve formě soli převede před reakcí na volný amin, protože karboxylový aniont by mohl narušovat reakci a jeho přítomnost by mohla vést ke tvorbě nežádoucích vedlejších produktů (Bodansky, M., Principles of Peptide Coupling, 2. vydání, Springer-Verlag, 1993).

Existuje tedy potřeba vyvinout způsob, který by nevyžadoval konverzi aminu ve formě karboxylové soli na volný amin prováděnou v samostatném kroku před samotným navázáním, a tedy způsob, který by byl vhodnější pro průmyslovou výrobu.

01-2799-02-Ce

Vynález se týká účinnějšího způsobu tvorby amidových vazeb, který je použitelný při syntézách sloučenin obsahujících amidové vazby, a zejména při syntézách peptidů a peptidových sloučenin.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy amidové vazby, přičemž tento způsob zahrnuje uvedení karboxylové kyseliny v přítomnosti anorganické báze do reakce s aminem ve formě karboxylové soli, přičemž solný produkt kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla při pH hodnotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 5 do 10. Tento způsob vede ke vzniku odpovídajícího amidu a sraženiny solného produktu kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu.

Výhodou způsobu podle vynálezu, který je zde popsán, oproti dříve popsaným způsobům je to, že nevyžaduje konverzi aminu ve formě soli na volný amin prováděnou v samostatném kroku před samotnou reakcí.

Výraz „amin ve formě karboxylové soli, jak je zde uveden, označuje primární nebo sekundární amin karboxylové kyseliny, t j . solný produkt karboxylového aniontu s kationtem anorganické báze, který má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla, výhodně maximálně přibližně 1 díl/100 dílů

*.nwes!»i^**“«^®et)«^,w«j«l»«»»‘

01-2799-02-Če rozpouštědla. Vhodné (organická kyselina vody nebo polárního organického příklady karboxylové kyseliny charakteristická přítomností jedné nebo několika -COOH skupin) zahrnují kyselinu vinnou, kyselinu sukcinovou, kyselinu oxalovou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu ftalovou, kyselinu citrónovou apod. Výhodně je karboxylovou kyselinou kyselina 1,2- nebo 1,3-dikarboxylová, například kyselina vinná apod.

Výraz „anorganická báze, jak je zde použit, označuje libovolnou anorganickou bázi, jejíž kationt, pokud se kombinuje s karboxylovým aniontem aminu ve formě karboxylové soli, vede ke vzniku solného produktu majícího rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla, výhodně maximálně přibližně 1 díl/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla. Vhodné příklady anorganické báze zahrnují hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý, hydroxid strontnatý apod.

Vynález se týká způsobu přípravy amidové vazby, přičemž tento způsob zahrnuje uvedení karboxylové kyseliny v přítomnosti anorganické báze do reakce s aminem ve formě karboxylové soli, přičemž solný produkt kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla při pH hodnotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 5 do 10, který je naznačen v reakčním schématu 1.

01-2799-02-Ce

R³ / anorganická báze

HN · karboxylové kyselina -►

R²

ID [solný produkt kationtů anorganické báze a karboxylového aniontu ve formě sraženiny]

Reakční schéma 1

Konkrétněji se karboxylové kyselina obecného vzorce II, kde R¹ znamená libovolný organický vedlejší řetězec, jakým je například aminokyselinový vedlejší řetězec, uvede do reakce s aminem ve formě karboxylové soli obecného vzorce III, jakou je například sůl kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny oxalové, kyseliny jablečné, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny ftalové, kyseliny citrónové apod., výhodně do reakce se solí kyseliny vinné; kde R² a R³ znamenají nezávisle libovolný organický vedlejší řetězec, jakým je například aminokyselinový vedlejší řetězec, nebo společně tvoří cyklický sekundární amin; v přítomnosti vazebného činidla, jakým je například 1,3-dicyclohexylkarbodiimid (DCC), O-benzotriazol-l-yl-N, Ν,Ν’,N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid, výhodně DCC; v přítomnosti 0 ekviv. až 1 ekviv., výhodně 0,1 ekviv., aditiva, jakým je 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT) nebo 3,4-dihydro-301-2799-02-Če

-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazin (HOOBT), výhodně HOBT; přičemž výhodnou kombinací vazebného činidla a aditiva je kombinace DCC a HOBT; za přidání anorganické báze, která se zvolí tak, že solný produkt kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla, výhodně maximálně 1 díl/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla; například za přidání hydroxidu vápenatého, hydroxidu barnatého, hydroxidu strontnatého apod., výhodně hydroxidu vápenatého; přičemž anorganická báze je přítomna v množství, které odpovídá alespoň 1 ekviv.; ve směsi organického rozpouštědla a vody, jakou je například směs ethylacetátu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody nebo polárního organického rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid nebo 1-methy1-2-pyrrolidinon (NMP); při pH hodnotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 5 do 10, výhodně přibližně od 6 do 7; výhodně při teplotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 °C do 50 °C; za vzniku odpovídajícího amidu obecného vzorce I a sraženiny solného produktu kationtu anorganické báze a karboxylového aniontu.

U výhodného provedení vynálezu je aminem ve formě karboxylové soli sůl kyseliny vinné a anorganickou bází je hydroxid vápenatý.

Odborníkům v daném oboru je známo, že ačkoliv je způsob podle vynálezu vhodný pro tvorbu libovolné amidové vazby, je třeba karboxylové kyseliny obecného vzorce II a amin ve formě karboxylových solí obecného vzorce III, které obsahují další reakční funkční skupiny, chránit pomocí ochranné skupiny. Odborník v daném oboru si je

01-2799-02-Če vědom faktu, že pro tyto účely je dostupná celá řada vhodných ochranných skupin. Viz Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (2. vydání, 1991) .

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl [S-(R*, S*}-β-[[[1-[l-oxo-3-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridin propanoát

Do reakční nádoby se přidala kyselina (R)-1-[3-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionyl]-3-piperidinkarboxylová (1 kg, 2,48 mol), methyl (S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoát tartrát (kde tartrát je přítomen ve formě hemitartrátu) (0,7 kg, 2,73 mol) a HOBT (38 g, 0,25 mol). Do směsi se přidal již připravený studený roztok (0 °C až 5 °C) KH₂PO₄ (96,8 g, 0,71 mol) a Na₂HPO₄(69,2 g, 0,49 mol) ve vodě (3 kg) a THF (2 kg). Přidáním

hydroxidu	vápenatého	(110 g)	se	nastavila	hodnota	PH	na
6,0 až 6,	4. Výsledná	suspenze	se	ochladila	na 0 °C	až 5	°C
a přidal	se roztok	DCC (564	g.	2,73 mol)	v THF	(1 kg).
Směs se	míchala 1 h	při 0	C až 5 °C a	následně	se	za
stálého míchání 4 h	ohřívala	na	20 °C až	25 °C. Potom	se

suspenze ochladila na 0 °C až 5 °C a přidal se ethylacetát (2 kg). Po 15 min se sraženina (směs DCU a tartrátu vápenatého) odfiltrovala a propláchla předchlazeným THF

-5» « »ř·^ ,«- **· J — »»*.« .·

01-2799-02-Če (1 kg). Fáze se separovaly a organická fáze se propláchla 5% roztokem NaHCO₃ (1 kg). Organická fáze se zahustila při 40 °C až 50 °C, výsledný olej se rozpustil v THF (1 kg) a odpařil dosucha, čímž se získal methyl [S-(R*,S*)-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridin propanoát ve formě oleje.

Příklad 2

Methyl N-(l-oxo-3-fenylpropyl)-3-aminobutanoát

Směs kyseliny 3-fenylpropanové (1 mol) a methyl 3-aminobátu tartrátu (1 mol) v THF (500 ml) a vodě (500 ml) se míchala při pokojové teplotě a následně ošetřila Ba(0H)₂ (1 mol až 1,1 mol) [mírný přebytek Ba(0H)₂může být zapotřebí pro udržení pH hodnoty 7 až 10; přičemž bezprostředně po přidání Ba(0H)₂ se vytvoří bílá sraženina vinanu barnatého] . Reakční směs se ochladila na 0 °C až 10 °C a vystavila působení HOBT (0,1 mol až 0,5 mol) a DCC (1 mol) v THF (500 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě, dokud analýza nenaznačila ukončení reakce. Reakční směs se ochladila na 0 °C až 5 °C a ošetřila ethylacetátem (500 ml až 800 ml) . Výsledná směs se filtrovala ve snaze odstranit sraženinu, přičemž výsledkem byl dvoufázový filtrát. Horní organická vrstva se propláchla 5% vodným roztokem Na₂CO₃ a následně sušila nad bezvodým MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla se získal surový produkt, který se podle potřeby purifikoval.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy amidové vazby, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení karboxylové kyseliny v přítomnosti anorganické báze do reakce s aminem ve formě karboxylové soli, přičemž solný produkt kationtů anorganické báze a karboxylového aniontu má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 5 dílů/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla při pH hodnotě, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 5 do 10.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se amin ve formě karboxylové soli zvolí z množiny sestávající ze soli kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny fumarové, kyseliny oxalové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny ftalové a kyseliny citrónové.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že aminem ve formě karboxylové soli je sůl kyseliny vinné.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že anorganická báze se zvolí z množiny sestávající z hydroxidu vápenatého, hydroxidu barnatého a hydroxidu strontnatého.

*»v.W»

01-2799-02-Če

5. Způsob podle nároku anorganickou bází je hydroxid 4, vyznačující vápenatý. se tím, že 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aminem ve formě karboxylové anorganickou bází je hydroxid soli je sůl kyseliny vápenatý. vinné a 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že

solný produkt kationtů anorganické báze a karboxylového aniontu má rozpustnost ve vodě nebo polárním organickém rozpouštědle maximálně přibližně 1 díl/100 dílů vody nebo polárního organického rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pH hodnota pohybuje v rozmezí přibližně od 6 do 7.