KR20020032550A - 외부기생충박멸용 스피노신을 사용한 애완동물의 경구치료법 - Google Patents
외부기생충박멸용 스피노신을 사용한 애완동물의 경구치료법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염 및 담체를 경구 투여형태로 포함하는, 애완동물의 외부기생충 감염증을 장기간 동안 방제하기 위한 장기-활성 1회량 경구용 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1회량의 상기 제제를 동물에게 경구 투여함을 포함하는, 상기 외부기생충 감염증을 방제하는 방법을 제공한다.
Description
개, 고양이 및 말을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 애완동물은 점점 현대사회의 중요한 일부분이 되어 가고 있다. 이들은 인간에게 기쁨과 동료애를 심어주고 이는 인간-동물 유대라고 불리는 것을 형성한다. 유감스럽게도, 애완동물들은 수많은 곤충류 해충 및 기생충에 감염 및 전염될 수 있다. 이러한 해충의 예에는 벼룩(flea), 이(louse), 모기(mosquito), 좀진드기(mite), 참진드기(tick) 및 특정종의 파리(fly)가 포함된다. 따라서 동물의 안유를 위해서나 동물과 인간의 편안한 유대를 위해서나 안전하고 효과적인 해충 방제 방법이 요구된다.
전세계적으로 고양이 및 개에 가장 흔한 외부기생충은 각각 고양이벼룩 및 개벼룩인 스테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 스테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)이다. 흥미로운 것은, 고양이벼룩은 아주 흔히 개에게도 감염된다. 벼룩은 그에 감염된 애완동물 및 그 소유주를 괴롭힌다. 빈번하게는, 벼룩은 벼룩-알러지성 피부염을 일으킴으로써 보다 심각한 문제를 유발한다. 벼룩-관련 질병은 수의사에게 보고된 피부병의 50%를 넘는 것으로 평가되었다(디 이 베비어-투어니(D.E.Bevier-Tournay)의 문헌["Flea and Flea Control" Curr.Vet.Therapy 10:586-592(1989)]을 참조). 또한, 고양이벼룩은 개에게 촌충(tapeworm)을 감염시키고 고양이 가려움증(cat scratch disease) 및 쥐 발진티부스(murine typhus)의 전염에도 연관된다. 참진드기 및 모기와 같은 애완동물에 서식하는 다른 종류의 기생충도 질병을 전염시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 참진드기는 박테리아성 및 바이러스성 질병을 전염시키고, 모기는 개와 고양이에게 견사상충(heartworm) 감염증을 유발하는 필라리아선충을 전염시킬 수 있다.
더욱이, 벼룩 방제에 소요되는 비용은 막대하다. 예를 들면 미국에서는 애완동물 소유주는 벼룩 방제용품에 연간 10억 달러 이상을 쓴다(알 코니프(R.Conniff)의 문헌["When It Comes to Pesky Flea, Ignorance is Bliss", Smithsonian: 26: 76-85(1995)]을 참조).
현재 시판되는 치료제는 다양한 정도의 성공을 달성하고 있다. 대부분의 치료제는 애완동물뿐만 아니라 옥내외에 살포되는 화학약품을 포함한다. 이러한 화학약품에는 다양한 카바메이트, 유기인산, 피레스린(pyrethrin) 및 피레스로이드(pyrethroid)가 포함된다. 이러한 화합물은 종종 애완동물과 그 소유주 둘다에게 독성적 부작용을 준다. 예를 들면 개에게 사용되는 피레스로이드는 농축물로 사용되면 매우 독성이 커서 고양이에게 치명적이므로, 고양이에게는 사용될 수 없고 사용되어서도 안된다. 그외에도, 이러한 화학약품을 사용하는 것은 여러가지의 살충제 내성을 키운다는 증거가 있다(엔 케이 러스트(N.K.Rust) 및 엠 더블유 드라이덴(M.W.Dryden)의 문헌[Ann.Rev.Entomol.42:451-473(1997)]을 참조). 따라서, 고양이벼룩 및 개벼룩과 같은, 애완동물에 서식하는 외부기생충을 방제하기 위한 비교적 안전하고 효과적인 치료제에 대한 요구는 계속 존재하고 있다.
스피노신(spinosyn)(A83453인자라고도 알려져 있음)은 남부 거염벌레(southern armyworm) 및 나비목(Lepidoptera)에 속하는 기타 곤충, 및 목화 진디(cotton aphide) 및 매미목(Homoptera)의 다른 구성원에 대해 활성을 나타내는 것으로 알려진 농약이다(예를 들면 미국특허 제 5,571,901 호를 참조).
스피노신은 몇몇 외부기생충박멸 활성을 갖는 것으로도 알려져 있다. 다시 말해 이는 쌍시목(Diptera)에 속하는 모기 유충, 검정파리(black blowfly) 유충 및 침파리 성충에 대해 시험관내 활성을 갖고, 기니아 피그 및 양에 기생하는 검정파리 유충 및 침파리 성충에 대해 일시적인 전신적 활성을 나타낸다(미국특허 제 5,571,901 호의 Col 26-32 참조). 그러나 스피노신은 다양한 경로를 통해 수많은 동물에 서식하는 수많은 외부기생충에 대한 박멸 활성을 갖는 것으로 제안되었지만, 이 제안을 지지하기 위한 어떤 후속적인 연구도 이루어지지 않았다.
본 발명은 스피노신 A와 같은 스피노신이 1회량으로서 애완동물에게 경구 투여될 때, 이 애완동물의 외부기생충 감염증을 장기간 동안 지속적으로 방제해준다는 사실에 근거한 것이다. 따라서, 본 발명은 공지된 기존 치료제로 처치하는 것보다 더 안전한 방법으로 외부기생충을 장기간 방제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 경구 투여형태로 포함하는, 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 장기-활성 1회량 경구용 제제에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 포함하는 장기-활성 1회량 경구용 제제를 애완동물의 외부기생충 감염증의 방제에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을, 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 장기-활성 1회량 경구용 약제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 1회량의 효과량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 애완동물에게 경구 투여함을 포함하는, 애완동물의 외부기생충 감염증을 장기간 방제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특히 유용한 방법은 1회량의 효과량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 애완동물에게 경구 투여함을 포함하는, 애완동물에 서식하는 고양이벼룩 또는 개벼룩을 장기간 방제하는 방법이다.
본 발명은 또한, 포장재 및 이 포장재내에, 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 제제를 포함하는 제품에 관한 것인데, 상기 제제는 경구적 장기-활성 1회량의 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 상기 포장재는 동물에게 제제를 경구 투여하는 방법에 대해 설명하는 라벨 또는 설명서를 포함한다.
이러한 제품 및 키트는 특히 애완동물이 개 또는 고양이인 경우에 적당하다. 애완동물이 개인 경우, 포장재에 들어있는 제제는 일반적으로 정제 형태이며, 라벨 또는 설명서에는 개의 구강내로 투여할 정제의 갯수와 투여 시점이 적혀 있다. 투여 시점은 일반적으로 30일마다이다. 애완동물이 고양이인 경우, 포장재에 들어있는 제제는 일반적으로 액체 제제이며, 라벨 또는 설명서에는 고양이 구강내로 투여할 1회량이 적혀 있다. 투여 시점은 일반적으로 30일마다이다. 각 키트의 내용물은 전형적으로 수개월 동안 외부기생충 감염증을 방제하기에 충분한 양이다.
스피노신은 천연 유도되는 발효산물이다. 스피노신은 사카로폴리스포라 스피노사(Saccharopolyspora spinosa)의 배양에 의해 생성되는 마크롤라이드(macrolide)이다. 발효로부터 스피노신 A 및 스피노신 D(A83543A 및 A8354D라고도 함)를 포함하여 다수의 인자가 생성된다. 스피노신 A 및 스피노신 D는 살충제로서 가장 활성이 좋은 두가지의 스피노신이다. 주로 이 두가지의 스피노신을 포함하는 농약이 "스피노사드(spinosad)"라는 일반명으로서 시판되고 있다. 주요 스피노신 인자인 스피노신 A는 인간 및 동물에 대해 탁월한 안전성 및 독성 프로필을 갖는 것으로 알려져 있다.
각 스피노신은 두개의 서로 다른 당(아미노-당 포로사민 및 천연당 2N,3N,4N-(트리-O-메틸)람노스)이 결합된 특이한 테트라사이클 고리계의 일부분인 12-원 매크로사이클 고리를 갖는다. 이 특이한 구조는 스피노신을 다른 매크로사이클 화합물과 구별되게 한다.
스피노신 A는 최초로 단리된 스피노신이고 사카로폴리스포라 스피노사의 발효 배양액으로부터 동정되었다. 발효 배양액에 대한 계속된 연구를 통하여 사카로폴리스포라 스피노사로부터 스피노신 A 내지 J(A83543A 내지 J)라고 불리는 수많은 스피노신이 생성됨을 알 수 있었다. 주성분은 스피노신 A 및 D이다. 추가의 스피노신 K 내지 W이 사카로폴리스포라 스피노사의 돌연변이 균주로부터 동정되었다. 이러한 다양한 스피노신은 2N,3N,4N-(트리-O-메틸)람노스기 및 테트라사이클 고리계상의 특정 부위에서의 포로사민의 아미노기의 치환 패턴이 상이하다는 특징을 갖는다.
본원에서 사용된 "스피노신 또는 그의 유도체"란 각각의 스피노신 인자(스피노신 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W 또는 Y), 각각의 스피노신 인자의 N-디메틸 유도체 또는 그의 조합을 뜻한다. 편의상, "스피노신 성분"도 본원에서는 각각의 스피노신 인자, 스피노신 인자의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 또는 그의 조합을 뜻하는 것으로 사용된다.
보엑(Boeck) 등은 미국특허 제 5,362,634 호(1994년 11월 8일자로 허여), 미국특허 제 5,496,932 호(1996년 3월 5일자로 허여) 및 미국특허 제 5,571,901 호(1996년 11월 5일자로 허여)에서, 스피노신 A 내지 H 및 J(A83543 인자 A, B, C, D, E, F, G, H 및 J이라고 지칭됨) 및 그의 염에 대해서 기술하였다. 마인더스(Mynderse) 등은 미국특허 제 5,202,242 호(1993년 4월 13일자로 허여)에서 스피노신 L 내지 N(A83543 인자 L, M 및 N이라고 지칭됨), 그의 N-디메틸 유도체 및 염에 대해서 기술하였고, 터너(Turner) 등은 미국특허 제 5,591,606(1997년 1월 7일자로 허여) 호 및 미국특허 제 5,631,155 호(1997년 5월 29일자로 허여)에서 스피노신 Q 내지 T(A83543 인자 Q, R, S 및 T라고 지칭됨), 그의 N-디메틸 유도체 및 염에 대해서 기술하였다. 스피노신 K, O, P, U, V, W 및 Y는 예를 들면, 칼 브이 디아미시스(Carl V. DeAmicis), 제임스 이 드립스(James E. Dripps), 크리스제이 하톤(Chris J. Hatton) 및 라우라 아이 카르(Laura I. Karr)에 의해 문헌[American Chemical Society's Symposium Series: Phytochemicals for Pest Control, Chapter 11, "Physical and Biological Properties of Spinosyns: Novel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation", pages 146-154(1997)]에 기술되었다.
스피노신은 본 발명의 방법 및 제제에 유용한 염을 형성할 수 있다. 염은 염의 표준 제법에 의해 제조된다. 예를 들면, 스피노신 A를 적당한 산으로 중화시켜 산 부가염을 얻을 수 있다. 스피노신의 산 부가염이 특히 유용하다. 대표적인 적합한 산 부가염으로는 유기산 또는 무기산, 예를 들면 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 콜산, 파모산, 무크산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과의 반응에 의해 생성된 염이 포함된다.
애완동물의 외부기생충의 전신적 방제에 있어, 스피노신 경구용 제제를 단독 사용하거나 기타 통상적으로 사용되는 외부기생충박멸 화합물과 함께 사용하는 것은 몇가지 잇점을 갖는다. 스피노사드는 합성 유기인산염, 피레스로이드 및 피레스린, 유기염소 및 카바메이트와 같은 현재 사용되는 유기적으로 유도된 합성 화합물과는 대조적으로, 인간 및 동물에 대해 탁월한 안전성 프로필을 갖는 천연 유도된 발효산물이다. 예를 들면, 유기인산염 및 합성 피레스로이드와 같은 몇몇 기존 제품은 고양이에게 독성이 너무 커서 치명적일 수 있다.
스피노신은 사용되는 투여량에 따라서는 벼룩, 좀진드기, 참진드기, 이 및 파리에 대해 잔류 예방 효과도 매우 크다는 잇점을 갖는다. 더욱이 스피노신은 기존 화합물에 대해 아무런 교차-내성(cross-resistance)도 갖지 않는다. 따라서, 스피노신은 기존 제품에 어느 정도의 내성을 갖는 애완동물의 기생충을 방제하는데 특히 유용하다. 따라서, 스피노신은 내성이 잘 생기지 않거나 아직 생기지 않은 기존 제품의 수명을 연장시키는 통합 기생충 관리 프로그램(integrated pest management(IPM) program)에 사용될 수 있다.
피부 표면상의 외부기생충과 접촉되는 노출 방식인 국소용 외부기생충박멸제에 비해 전신적 투여 제제(벼룩과 같은 흡혈성 기생충이 스피노사드-함유 혈액을 섭취함)는 여러가지 노출 방식이 가능하다. 국소 도포 및 접촉 박멸과 비교하여, 제제를 경구적 전신적 투여하여 혈액의 섭취에 의해 기생충을 방제하는 방식이 갖는 잇점으로는, (a) 인간 투여자 및 어린이 및 동물 주변의 사물(예를 들면 마루, 카펫트, 가구)에 대한 제제의 노출이 감소되는 점; (b) 동물이 물(호수, 개울물, 목욕물 등)에 노출되거나 문지름으로써 제제가 손실될 우려가 적다는 점; (c) 자외선 노출 및 열화(degradation)에 대해 신경쓰지 않아도 된다는 점; (d) 피지 등에 의해 산화되지 않는다는 점; (e) 확실하게 전체 투여량을 투여할 수 있다는 점이 있다(이에 비해서 국소용 제제의 경우, 투여량의 일부는 떨어져 없어지거나 문질러 없어지고/지거나 처치 직후 투여용 관에 남아있을 수 있다).
본 발명의 제제는 추가로 스피노신 성분과 조합으로서, 방제되어야 하는 특정 외부기생충 또는 내부기생충에 대해 활성을 갖는 하나 이상의 기타 화합물, 예를 들면 합성 피레스로이드, 천연 피레스린, 유기인산염, 유기염소, 카바메이트, 포르아미딘(foramidine), 아베르멕틴(avermectin), 밀베마이신(milbemycin), 해충 발육억제제(insect growth regulator)(키틴(chitin) 합성 저해제, 유충호르몬 유사체 및 유충호르몬을 포함), 니트로메틸렌, 피리딘 및 피라졸을 포함할 수 있다.
본원에서 쓰이는 모든 비, 백분율 및 부는, 달리 언급이 되어있지 않은 한, "중량" 기준이다.
"경구용 제제(oral formulation)"란 스피노신 성분이, 단독으로 또는 위에서 열거된 하나 이상의 기타 화합물과 조합으로, 동물의 구강을 통해 투여하기에 적합한 제품 또는 제제에 배합된 것을 뜻한다. 이러한 제품 또는 제제는 정제, 캡슐, 액체, 겔, 페이스트, 경구용 스프레이, 구강정, 산제 및 씹어먹는 트리트(chewable treat), 또는 활성성분을 함유하는 동물사료를 포함하지만, 여기에만 국한되는 것은 아니다. 일반적으로, 이러한 제제는 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 담체는 수의학 분야에 잘 공지되어 있다. 동물사료는 특히 유용한 담체이다.
"외부기생충 감염증의 방제(controlling an ectoparasite infestation)"란 외부기생충에 의해 유발되는 감염증을 예방, 최소화 또는 제거하는 것을 뜻한다. "외부기생충(ectoparasite)"이란 애완동물에 통상적으로 감염 또는 전염되는 곤충 및 다니목 해충을 뜻한다. 이러한 외부기생충의 예에는 벼룩, 이, 모기, 좀진드기, 참진드기 및 흡혈, 물어뜯는 또는 귀찮은 (blood-sucking, biting or nuisance) 파리의 알, 유충, 번데기, 약충 및 성충이 포함된다.
"애완동물"이란 인간-동물 유대의 일부로서 인간과 밀접하게 생활하는 개,고양이, 말, 토끼 및 기타 애완동물을 말한다.
"1회량 제제(single-dose formulation)"란 1회 투여분량의 제제가 장기간 동안 외부기생충 감염증을 효과적으로 방제할 수 있다는 것을 뜻한다. "장기간"이란 7일 이상의 기간, 바람직하게는 2주 이상의 기간을 포함한다. "장기-활성(long-acting)"이란 활성이 장기간 동안 지속됨을 뜻한다.
스피노신 성분을 애완동물에게 경구 투여함으로써 본 발명의 방법을 수행한다. 정제 및 동물사료를 이용해 경구 투여를 수행할 수 있다. 특정 고양이와 같은 몇몇 동물의 경우, 허용가능한 액체 제제를 동물에게 직접 투여하거나 그들의 사료에 첨가함으로써 투여하는 것이 가장 좋은 방법이다. 스피노신 성분을 경구 투여하는 특히 유용한 방법은 그것을 씹어먹는 정제 또는 트리트로서 투여하거나 동물사료에 넣어 투여하는 것이다.
통상적인 경구용 정제는 일반적으로 스피노신 성분, 분말 부피가 유리한 크기만큼 증가하도록 돕고 압축성(compressibility)을 개선하는 희석제, 압축된 분말을 서로 모아주는 결합제 및 조밀화(densification)를 돕고 정제 다이로부터의 배출을 돕는 윤활제로 이루어진다. 정제는 또한 붕해 및 용해를 개선하는 붕해제뿐만 아니라, 안정화제, 착색제 및 향미제를 함유할 수도 있다. 정제는 종종 외관 또는 맛을 개선하고 용해성을 바꾸기 위해 코팅된다. 정제는 빨리 혹은 느리게 용해되도록, 또는 약물의 실제 부피 및 압축성에 따라서 크거나 작게 설계될 수 있다. 정제는 씹어먹거나 설하에서 녹거나 협낭에서 녹도록 만들어질 수 있다.
통상적인 경구용 액체 제제는 보통 스피노신 성분과 함께, 희석제, 용매, 맛좋은 제형을 만들기에 적합한 향미제 및 착색제를 포함하는 용액, 현탁액 또는 유제이다. 종종 착체를 형성하고, pH를 조절하고 식감을 개선시키기 위한 기타 재료가 사용되기도 한다.
본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 효과량으로 애완동물에게 경구 투여한다. "효과량(effective amount)" 및 "외부기생충박멸량(ectoparasiticidal amount)"이란 특정 외부기생충 감염증을 방제하는데 필요한 양을 말한다. 당해 분야의 숙련자들이 잘 알고 있는 바와 같이, 효과량은 수많은 인자에 따라서 달라질 것이다. 이러한 인자들에는 예를 들면 처치될 애완동물의 종류, 애완동물의 체중 및 일반적 건강상태 및 방제될 외부기생충의 종류가 포함된다.
일반적으로, 효과량은 애완동물의 체중 1㎏당 약 1 내지 약 100㎎이다. 더욱 통상적으로는, 효과량은 애완동물의 체중 1㎏당 약 10 내지 약 50㎎이다.
정제 제제는 전형적으로는 정제내에 스피노신 성분 또는 성분들을 약 1 내지 약 75%(중량기준) 함유한다. 동물사료는 전형적으로 스피노신 성분 또는 성분들을 약 0.1 내지 약 10%(중량기준) 함유한다.
다음 실시예는 본 발명의 방법을 설명한다.
실시예 1: 개에 경구 투여된 스피노사드의, 스테노세팔리데스 펠리스의 방제 효과
방법: 암수 및 다양한 연령의 무작위 추출된 9마리 개를 본 실험에서 사용하였다. 개들을 실험기간 동안 쇠사슬로 연결된 콘크리트 바닥의 사육장에 개별적으로 가두고 통상적인 개 건식사료(dry dog food)와 무제한의 물을 주었다. 약물 투여전 실험적 감염에 의해 생긴 벼룩 수를 기준으로 개들을 3개의 실험군(1군당 개 3마리로 구성)으로 나누었다.
각 개에게 공업용 스피노사드 분말을 함유하는 젤라틴 캡슐 1개 이상을 경구 투여하였다. 개들에게 실험당일(0일째)의 체중 1㎏당 50㎎ 또는 100㎎을 투여하였다. 각 개들에게 약물 투여 직전 및 약물 투여 직후에 개 습식사료(moist dog food) 캔의 약 절반량을 먹였다. 각 개를 실험하루전(-1일), 실험당일(0일), 실험 6일째, 13일째, 20일째, 27일째, 34일째, 41일째 및 48일째에 약 100마리의 굶은 벼룩 성충으로 실험적 감염시켰다. 실험적 감염시킨후 약 24시간이 지날 때마다, 실험당일(약물 투여한지 8시간이 지난 후) 및 약물 투여 1일후, 7일후, 14일후, 21일후, 28일후, 35일후, 42일후 및 49일후에 빗질함으로써 살아있는 벼룩 성충의 수를 세었다.
결과: 스피노사드를 경구 투여한 개에 있어서 투여하지 않은 대조군과 비교한 살아있는 벼룩 성충 수의 기하평균 감소율을 하기 표 1에 나타내었다.
| 약물 투여후 경과일 | |||||||||
| 스피노사드의 투여량 | 8시간 | 1일 | 7일 | 14일 | 21일 | 28일 | 35일 | 42일 | 49일 |
| 50㎎/㎏ | 97.4 | 100 | 99.3 | 99.7 | 99.5 | 95.0 | 78.1 | 69.9 | 결정못함 |
| 100㎎/㎏ | 98.9 | 100 | 100 | 100 | 99.5 | 99.7 | 99.4 | 97.5 | 94.0 |
부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 2: 개에 경구 투여된 스피노사드의, 갈색 개 참진드기(리피세팔루스 상귀니스(
Rhipicephalus sanguineus
) 및 고양이벼룩(스테노세팔리데스 펠리스)의 방제 효과
방법: 암수 및 다양한 연령의 무작위 추출된 12마리 개를 본 실험에서 사용하였다. 실시예 1에서와 같이 개를 가두고, 개에게 먹이 및 물을 공급하였다. 약물 투여전 실험적 감염에 의해 생긴 참진드기 수를 기준으로 개들을 3개의 실험군(1군당 개 4마리로 구성)으로 나누었다. 각 개에게 공업용 스피노사드 분말을 함유하거나 함유하지 않는(대조군) 젤라틴 캡슐 1개 이상을 경구 투여하였다. 스피노사드가 투여된 군의 개들에게는 실험당일(0일째)의 체중 1㎏당 50㎎ 또는 100㎎을 투여하였다. 각 개에게 약물 투여 직전 및 약물 투여 직후에 개 습식사료 캔의 약 절반량을 먹였다. 각 개를 실험하루전(-1일), 실험 7일째, 14일째, 21일째 및 28일째에 약 50마리의 굶은 참진드기 성충으로 감염시켰다. 이와 동시에, 각 개를 실험하루전(-1일), 실험 7일째, 14일째, 21일째, 28일째, 35일째 및 42일째에 약 100마리의 굶은 벼룩 성충으로 감염시켰다. 실험적 감염시킨 후 약 48시간이 지날 때마다, 약물 투여 1일후, 9일후, 16일후, 23일후 및 30일후에 빗질함으로써 살아있는 참진드기 및 벼룩 성충의 수를 세고, 벼룩에 대해서만 약물 투여 37일후 및 44일후에 그 수를 세었다.
결과: 스피노사드를 경구 투여한 개에 있어서 투여하지 않은 대조군과 비교한 살아있는 벼룩 성충 수의 기하평균 감소율을 하기 표 2에 나타내었다.
| 약물 투여후 경과일 | |||||||
| 스피노사드의 투여량 | 1일 | 9일 | 16일 | 23일 | 30일 | 37일 | 44일 |
| 50㎎/㎏ | 100 | 100 | 99.75 | 98.3 | 92.5 | 93.6 | 63.1 |
| 100㎎/㎏ | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98.9 | 97.3 |
스피노사드를 경구 투여한 개에 있어서 투여되지 않은 대조군과 비교한 살아있는 참진드기 성충 수의 기하평균 감소율을 하기 표 3에 나타내었다.
| 약물 투여후 경과일 | |||||
| 스피노사드의 투여량 | 1일 | 9일 | 16일 | 23일 | 30일 |
| 50㎎/㎏ | 94.8 | 67.8 | 49.1 | 52.1 | 5.0 |
| 100㎎/㎏ | 97.2 | 91.5 | 70.6 | 79.7 | 71.3 |
결과의 요약(두가지 실험 모두에 대해): 경구 투여된 스피노사드는 개에 서식하는 벼룩에 대해서 탁월한 즉시 녹다운(knockdown) 효과 및 장기적 잔류 방제 효과를 제공할 수 있다. 50㎎/㎏의 투여량은 실험 37일 동안 90%보다 큰 벼룩 방제 효과를 제공하였다. 100㎎/㎏의 투여량은 실험 49일 동안(실험종료일까지)에 90%보다 큰 벼룩 방제 효과를 제공하였다.
경구 투여된 스피노사드는 개에 서식하는 참진드기에 대해서도 탁월한 즉시 녹다운 효과 및 중기적 잔류 방제 효과를 제공할 수 있다. 50㎎/㎏의 투여량은 실험 1일 동안 90%보다 큰 참진드기 방제 효과를 제공하였다. 100㎎/㎏의 투여량은 실험 9일 동안 90%보다 큰 참진드기 방제 효과를 제공하였다.
실시예 3: 개에 경구 투여된 스피노사드의, 벼룩(스테노세팔리데스 펠리스)의 방제 효과
방법: 암수 및 다양한 연령의 무작위 추출된 32마리 개를 본 실험에서 사용하여 상이한 투여량 및 물리적 제형의 스피노사드가 경구 투여될 때 그것이 벼룩 방제 효과에 미치는 영향에 대해 평가하였다. 개들을 실험 기간 동안 쇠사슬로 연결된 콘크리트 바닥의 사육장에 개별적으로 가두고 통상적인 개 건식사료와 무제한의 물을 주었다. 약물 투여전 실험적 감염에 의해 생긴 벼룩 수를 기준으로 개들을 8개의 실험군(1군당 개 4마리로 구성)으로 나누었다. 각 개에게 아래 표에 기재된 바와 같은 서로 상이한 물리적 제형 및 투여량의 공업용 스피노사드 분말을 함유하는 젤라틴 캡슐 1개 이상을 경구 투여하였다. 캡슐을 실험당일(0일째)의 개의 체중을 기준으로 투여하였다. 각 개들에게, 특정 제형 및 투여량의 스피노사드를 함유하는 각각의 젤라틴 캡슐을 투여하기 직전 및 투여한 직후에 개 습식사료 캔의 약 절반량을 먹였다. 각 개를 실험하루전(-1일), 실험 2일째, 6일째, 9일째, 13일째, 20일째, 27일째 및 34일째에 약 100마리의 굶은 벼룩 성충으로 실험적 감염시켰다. 약물 투여후 또는 실험적 감염시킨지 약 24시간이 지날 때마다, 약물 투여 1일후, 3일후, 7일후, 10일후, 14일후, 21일후, 28일후 및 35일후에 빗질함으로써 살아있는 벼룩 성충의 수를 세었다.
투여 내용:
| 투여 | 경구 투여량(㎎/㎏) | 제형의 종류 및 농도 |
| 1 | 11.25 | 분쇄된 공업용 스피노사드, 젤라틴 캡슐내에 함유 |
| 2 | 22.5 | 분쇄된 공업용 스피노사드, 젤라틴 캡슐내에 함유 |
| 3 | 45 | 분쇄된 공업용 스피노사드, 젤라틴 캡슐내에 함유 |
| 4 | 22.5 | 무정형 공업용 스피노사드, 젤라틴 캡슐내에 함유 |
| 5 | 22.5 | 분쇄되지 않은 공업용 스피노사드, 젤라틴 캡슐내에 함유 |
| 6 | 투여되지 않음(대조군) | 스피노사드를 함유하지 않음 |
표 4는 본 실험 결과를 요약한 것이다.
| 투여 | 약물 투여후 경과일 | |||||||
| 1일 | 3일 | 7일 | 10일 | 14일 | 21일 | 28일 | 35일 | |
| 1 | 100.0 | 99.6 | 94.4 | 96.0 | 87.0 | 74.7 | 71.4 | 31.8 |
| 2 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 96.6 | 99.0 | 91.9 | 78.5 | 50.95 |
| 3 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 99.8 | 99.5 | 98.9 | 94.2 |
| 4 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 97.8 | 91.4 | 56.1 |
| 5 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 99.3 | 98.9 | 60.4 |
결과의 요약: 경구 투여된 스피노사드는 개에 서식하는 벼룩에 대해서 탁월한 즉시 녹다운 효과(약물 투여 1일후 및 3일후에 99.6% 내지 100%) 및 우수 내지 탁월한 장기간 잔류 방제 효과를 제공하였다. 45㎎/㎏의 분쇄된 스피노사드는 실험 35일 동안 94%보다 큰 벼룩 방제 효과를 제공하였다. 보다 적은 양의 분쇄된 스피노사드는 투여량에 따라 더 짧은 잔류 방제 효과를 제공하였다. 22.5㎎/㎏의, 분쇄된(평균입경이 약 5마이크론), 무정형의(비결정질) 및 분쇄되지 않은(입경분포가 약 200마이크론 이하인, 평균입경이 5마이크론보다 큰 입자들의 혼합물) 스피노사드의 벼룩 성충 방제 효과는 약물 투여 28일후에는 유사하여 통계학적으로 다르지 않았고, 이는 입경이나 결정 형태가 경구적 벼룩 방제 효과에 영향을 주지 않음을 시사한다.
부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 4: 고양이에 경구 투여된 스피노사드의, 벼룩(스테노세팔리데스 펠리스)의 방제 효과
방법: 암수 및 다양한 연령의 16마리 고양이를 본 실험에서 사용하였다. 고양이를 짚이 깔린 상자가 들어있는 우리에 개별적으로 가두고 통상적인 고양이 건식사료와 무제한의 물을 주었다. 약물 투여전 실험적 감염에 의해 생긴 벼룩 수를 기준으로 고양이들을 4개의 실험군(1군당 고양이 4마리로 구성)으로 나누었다. 각 고양이에게 분쇄된 공업용 스피노사드 분말을 함유하는 젤라틴 캡슐 1개 또는 2개를 경구 투여함으로써, 실험당일(0일째)의 체중 1㎏당 0, 12.5, 25 또는 50㎎의 스피노사드를 투여하였다. 각 고양이들에게 스피노사드를 함유하는 젤라틴 캡슐을 투여하기 직전 및 투여한 직후에 고양이 습식사료를 약간만 먹였다. 각 고양이를 실험하루전(-1), 실험당일(0일, 실험개시 8시간후), 실험 2일째, 6일째, 9일째, 13일째, 20일째 및 27일째에 약 100마리의 굶은 벼룩 성충으로 실험적 감염시켰다. 약물 투여 또는 실험적 감염시킨지 약 24시간이 지날 때마다, 약물 투여 8시간후, 1일후, 3일후, 7일후, 10일후, 14일후, 21일후 및 28일후에 빗질함으로써 살아있는 벼룩 성충의 수를 세었다.
표 5는 본 실험 결과를 요약한 것이다.
| 약물 투여후 경과 시간/일 | ||||||||
| 스피노사드의 경구 투여량(㎎/㎏) | 8시간 | 1일 | 3일 | 7일 | 10일 | 14일 | 21일 | 28일 |
| 12.5 | 94.6 | 100 | 100 | 96.7 | 85.0 | 92.2 | 68.2 | 36.1 |
| 25 | 97.4 | 100 | 100 | 98.1 | 97.1 | 95.4 | 83.1 | 69.7 |
| 50 | 97.0 | 100 | 100 | 97.5 | 97.8 | 97.9 | 90.9 | 74.4 |
결과의 요약: 경구 투여된 스피노사드는 고양이에 서식하는 벼룩에 대해서 탁월한 즉시 녹다운 효과(약물 투여 8시간후, 1일후 및 3일후에 94.6% 내지 100%) 및 우수 내지 탁월한 장기간 잔류 방제 효과를 제공할 수 있다. 경구 투여된, 50㎎/㎏의 분쇄된 스피노사드는 실험 21일 동안 90%보다 큰 벼룩 방제 효과를 제공하였다. 보다 적은 양의 분쇄된 스피노사드는 투여량에 따라 더 짧은 잔류 방제 효과를 제공하였다.
부작용: 25㎎/㎏ 투여량이 투여된 실험군의 고양이 1마리와 50㎎/㎏ 투여량이 투여된 실험군의 고양이 2마리가 약물 투여 1시간후 소량의 사료를 토해내었다. 그 원인은 알지 못했다.
실시예 5
다음은 적합한 정제 제제의 예이다.
| 성분 | 제제에 대한 중량% |
| 공업용 스피노사드 (90%) | 5.5 |
| 미세정질 셀룰로스 | 20.0 |
| 압축성 당 | 30.0 |
| 교차결합된 카복시메틸 셀룰로스의 나트륨염 | 10.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 10.0 |
| 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 | 20.0 |
| 참치(생선) 향미제 | 4.5 |
| 100.0 |
각 정제는 스피노신 성분을 5중량% 함유한다.
실시예 6
다음은 적합한 액체 제제의 예이다.
| 성분 | 제제에 대한 중량% |
| 공업용 스피노사드 (90%) | 5.5 |
| 수용성 염료 | 1.0 |
| 메틸 셀룰로스 | 6.0 |
| 물 | 83.0 |
| 생선 향미제 | 4.5 |
| 100.0 |
제제는 스피노신 성분을 5중량% 함유한다.
Claims (13)
- 0.1 내지 75중량%의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 생리학적으로 허용되는 담체를, 7일마다 1회 투여하기에 적합한 경구용 투여형태로 포함하는, 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 1회량 경구용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 스피노신이 스피노신 A인 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 투여형태가 정제, 액체 또는 캡슐인 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 투여형태가 동물사료이고, 스피노신의 양이 동물사료의 0.1 내지 10중량%인 제제.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 동물이 개, 고양이, 말 또는 토끼인 제제.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 외부기생충이 고양이벼룩, 개벼룩, 자교성 파리, 불쾌유발성 파리, 모기, 참진드기 또는 이인 제제.
- 포장재 및 이 포장재내에 함유된 애완동물의 외부기생충 감염증을 박멸하기 위한 제제를 포함하고, 상기 제제는 1회량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항의 제제를 포함하고, 상기 포장재는 동물에게 제제를 경구 투여하는 방법에 대해 설명하는 라벨 또는 설명서를 포함하는 제품.
- 7일마다 1회 투여하기에 적합한 0.1 내지 75중량%의 스피노신을 포함하는, 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 1회량 경구용 약제의 제조에서의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염의 용도.
- 제 8 항에 있어서, 스피노신이 스피노신 A인 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 동물이 개, 고양이 또는 말인 용도.
- 7일마다 1회 투여하여 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한, 0.1 내지 75중량%의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 포함하는 1회량 경구용 제제의 용도.
- 제 11 항에 있어서, 스피노신이 스피노신 A인 용도.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 동물이 개, 고양이 또는 말인 용도.
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