TW201416077A - 單一劑量口服調配物及使用殺外寄生蟲劑賜諾殺（ｓｐｉｎｏｓａｄ）以治療貓之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供賜諾殺(spinosad)之單一劑量口服調配物，其用於以賜諾殺之可預測劑量長期控制貓之貓蚤(C.felis)感染，且適於每30天(即，一個月)投與一次。本發明亦提供使用該賜諾殺之調配物之方法。

Description

單一劑量口服調配物及使用殺外寄生蟲劑賜諾殺(SPINOSAD)以治療貓之方法
全世界最常見之貓外寄生蟲係貓跳蚤，即貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)，其亦稱作貓蚤(C.felis)。跳蚤可煩擾其所感染之動物及該伴侶動物之主人二者。通常，跳蚤因誘導跳蚤過敏性皮膚炎而引起更嚴重的問題。據估計，跳蚤相關性疾病佔獸醫報告之皮膚病學病例的50%以上[D.E.Bevier-Tournay,「Flea and Flea Control」Curr.Vet.Therapy 10：586-592(1989)]。此外，已知貓跳蚤會在貓及狗中傳播條蟲，且其與貓抓病及鼠斑疹傷寒之傳播相關。另外，跳蚤控制所涉及之經濟費用較高。例如在美國，寵物主人每年在跳蚤控制產品上花費超過十億美元[R.Conniff,「When It Comes to Pesky Flea,Ignorance is Bliss,」Smithsonian：26：76-85(1995)]。
當前可利用之治療所達成之成功程度不盡相同。大多數治療涉及施加至室內及室外表面以及寵物之化學品。所用化學品包括各種胺甲酸酯、有機磷酸酯、除蟲菊酯(pyrethrin)及擬除蟲菊酯(pyrethroid)。該等化合物通常具有毒副效應，此對於寵物及其主人二者皆可能造成問題。例如，可獲得之濃縮形式之擬除蟲菊酯對貓係致命的，且因此不能且不應用於貓。此外，有證據表明，使用該等化學品會導致殺蟲劑抗性之多個實例[N.K.Rust及M.W.Dryden，Ann. Rev.Entomol.42：451-473(1997)]。
賜諾司(spinosyn)(亦稱為A83453因子)係已顯示抵抗鱗翅目中之南方行軍蟲(southern armyworm)及其他昆蟲以及同翅目中之棉蚜蟲及其他成員之活性的農用殺蟲劑。賜諾司係藉由培養多刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)產生之天然源性發酵產物。發酵產生許多因子，包括賜諾司A及賜諾司D(亦稱為A83543A及A8354D)。賜諾司A及賜諾司D係作為殺蟲劑時活性最強之兩種賜諾司。主要包括該兩種賜諾司之產品係以通用名「賜諾殺(spinosad)」出售(例如參見美國專利第6,664,237號)，且亦在美國以名稱Comfortis®出售，該Comfortis®係首個經FDA批準之可咀嚼之牛肉味錠劑，其殺死跳蚤且使狗在整個月內免遭跳蚤感染。
此外，寵物主人非常關心治療之長期有效性。就此而言，高度期望可以極小給藥頻率便利地給予貓且在延長之時期內有效控制貓之貓蚤感染之治療。理想地，此一治療應在投與單一劑量之治療後延長對貓之貓蚤感染之殘餘控制。
因此，業內需要利用殺外寄生蟲劑之化合物之可預測劑量時間表對貓之貓蚤感染進行長期控制。因此，本發明提供展現期望之特性且亦提供相關優點之賜諾殺之單一劑量口服調配物。
本發明提供用於以賜諾殺之可預測劑量來長期控制貓之貓蚤感染之賜諾殺之單一劑量口服調配物，其適於每30天(即，一個月)投與一次。本發明亦提供使用賜諾殺之調配物之方法。
本發明提供用於控制貓之貓蚤感染之單一劑量賜諾殺，此鑒於利用其他動物物種進行之比較研究係出人意料的。本發明在投與單一劑量賜諾殺後在較長投與後持續時間(例如，35天或37天)提供對貓之 較大殘餘效能。本發明可每月一次經口投與貓且在整個治療期皆能維持全身性效能。本發明可以錠劑形式(包括以可咀嚼錠劑形式)以單一劑量經口投與，且可有利地伴隨或不伴隨食物投與。
本發明之一個態樣提供用於控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服調配物。該調配物包含殺外寄生蟲劑量之賜諾殺、微晶纖維素、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該調配物係適於以每公斤(kg)貓之體重至少約50毫克(mg)賜諾殺之劑量每30天投與一次之錠劑或膠囊。在一些實施例中，調配物進一步包含人工牛肉香料。
賜諾殺可反應形成亦可用於本發明之方法及調配物中之生理學上可接受之衍生物或鹽。該等鹽可使用用於製備鹽之標準程序來製備。術語「醫藥上可接受之鹽」係指與賜諾殺之酸或鹼部分結合存在之加成鹽。該等鹽包括列示於HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,New York,2002中之醫藥上可接受之鹽，其已為熟習此項技術者所知。當使賜諾殺及其任一含有鹼官能基之中間體與醫藥上可接受之酸反應時，形成酸加成類型之醫藥上可接受之鹽。通常用以形成該等酸加成鹽之醫藥上可接受之酸包括無機酸及有機酸。當使賜諾殺及其任一含有酸官能基之中間體與醫藥上可接受之鹼反應時，形成鹼加成類型之醫藥上可接受之鹽。通常用以形成鹼加成鹽之醫藥上可接受之鹼包括有機鹼及無機鹼。
例如，可利用適當酸來中和賜諾司A以形成酸加成鹽。酸加成鹽包括藉由與例如以下有機酸或無機酸之反應形成之鹽：硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、撲酸、黏液酸、麩胺酸、樟腦二酸、戊二酸、羥乙酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、 苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及類似酸。
除醫藥上可接受之鹽以外，本發明亦包括其他鹽。該等其他鹽可在純化化合物或製備其他醫藥上可接受之鹽中用作中間體，或可用於鑑別、表徵或純化。
賜諾殺係由賜諾司因子A及D通常以17：3比率組成之天然產物，該等諾司因子A及D之結構為：
全身性效能(吸血寄生蟲(例如跳蚤)對含有賜諾殺之血液之攝入)提供與局部施加殺外寄生蟲劑相比不同的暴露模式，該局部施加之暴 露模式為在皮膚表面處與寄生蟲接觸。自血液之攝入經口全身性治療及殺死寄生蟲與局部施加及接觸殺死相比之優點包括：a)減少對人類施加者及兒童以及動物環境中之物體(例如，地板、地毯、傢具)之暴露；b)無需擔心來自將動物暴露於水(湖泊、河流、水浴等)之損失或因摩擦引起之損失；c)無需掛慮UV暴露及降解；d)無來自皮膚上之油之氧化等問題；及e)確保投與全部劑量(與一些劑量可能在治療後立即滴下、摩擦掉及/或遺留於分配管中之局部施加相比)。
本發明調配物可與賜諾司組份組合進一步包括一或多種其他活性化合物，包括彼等具有抵抗欲控制貓蚤之活性者，例如，合成型擬除蟲菊酯、天然除蟲菊酯、有機磷酸酯、有機氯、胺甲酸酯、甲脒、阿佛菌素(avermectin)、米爾倍黴素(milbemycin)、昆蟲生長調節劑(包括幾丁質合成抑制劑、保幼激素類似物及保幼激素)、硝基亞甲基類、吡啶類及吡唑類。
除非另有說明，否則本文所闡述之所有比率、百分比及份數皆係「以重量計」。
術語「口服調配物」意指將賜諾殺單獨或與以上所列示之一或多種其他類型之化合物組合調配成適於藉由口投與動物之產物或調配物。該等產物或調配物包括(但不限於)錠劑、膠囊、液體、凝膠、膏、口腔噴劑、含服調配物、粉末及含有活性組份之可咀嚼治療或動物飼料。通常，該等調配物包括生理學上可接受之載劑。該等載劑已為獸醫業界所熟知。動物飼料係尤其有用之載劑。
術語「控制貓蚤感染」係指預防貓蚤感染、治療貓蚤感染或預防並治療貓蚤感染。另外，「控制貓蚤感染」包括預防、最小化或消除貓蚤之感染。在一些實施例中，貓蚤係呈選自由卵、幼蟲及成蟲組成之群之階段。
術語「單一劑量調配物」意指，調配物之一個劑量可長期有效 控制貓蚤感染。術語「長期」包括至少30天之時期。術語「長效」意指活性持續長時間期，例如35天或37天之時期。「適於每30天經口投與一次」意指在維持必要效能之同時提供必要保護期(至少約每30天)之經口投藥法，如下所定義。
本發明調配物有利於長效控制貓之貓蚤感染(例如，殘餘效能)。在一些實施例中，調配物在投與後30天具有大於75%之殘餘效能。在其他實施例中，調配物在投與後30天具有大於90%之殘餘效能。在再其他實施例中，調配物在投與後30天具有大於95%之殘餘效能。在一些實施例中，調配物在投與後35天具有大於75%之殘餘效能。在其他實施例中，調配物在投與後35天具有大於90%之殘餘效能。在一些實施例中，調配物在投與後37天具有大於75%之殘餘效能。在其他實施例中，調配物在投與後37天具有大於90%之殘餘效能。
本發明調配物包含經口投與貓之有效量之賜諾殺。術語「有效量」及「殺外寄生蟲劑量」係指控制貓蚤感染所需要之量。如彼等業內人士所應瞭解，此量將端視諸多因素而變化。該等因素包括(例如)所治療貓之品種、其體重及一般身體狀況。
一般而言，有效量係指每kg貓之體重至少約50mg賜諾殺之劑量。術語「約50mg賜諾殺」係指熟習此項技術者所熟知之賜諾殺之劑量。因此，熟習此項技術者應瞭解術語「約50mg賜諾殺」所涵蓋劑量之範圍。例如，49.8mg至50.2mg賜諾殺之劑量為「約50mg賜諾殺」。
在一個實施例中，劑量為每kg貓之體重至少約50mg至約100mg賜諾殺。在另一實施例中，劑量為每kg貓之體重至少約75mg賜諾殺。術語「約75mg賜諾殺」係指熟習此項技術者所熟知之賜諾殺之劑量。因此，熟習此項技術者應瞭解術語「約75mg賜諾殺」所涵蓋劑量之範圍。在又一實施例中，劑量為每kg貓之體重至少約100mg賜 諾殺。術語「約100mg賜諾殺」係指熟習此項技術者所熟知之賜諾殺之劑量。因此，熟習此項技術者應瞭解術語「約100mg賜諾殺」所涵蓋劑量之範圍。例如，94.4mg至102.9mg或98.9mg至102.9mg賜諾殺之劑量為「約100mg賜諾殺」。
本發明實例給藥時間表參見表1。
在本發明之一些實施例中，調配物包含特定重量/重量百分比之組份。例如，在一個實施例中，調配物包含以下重量/重量百分比：
可調節醫藥級賜諾殺活性醫藥成份(API)之量以將可變之賜諾司因子A+D之效力考慮在內。因此，可調節微晶纖維素之量以補償賜諾殺之重量之可能改變。上文所列示之醫藥級賜諾殺API之量假定賜 諾司因子A+D之效力為100%。另外，在調配物之製造製程中使用純化水(USP/Ph.Eur.)，但其在處理調配物期間蒸發。因此，純化水之量係基於調配物之粒內組份且可變化以達成調配物之適宜粒化。
在另一實施例中，調配物包含以下重量/重量百分比：
根據本發明，術語「貓」係指家貓(Felis catus)物種之所有成員。在一些實施例中，貓係小貓。
在本發明之一些實施例中，調配物係錠劑。習用口服錠劑通常由以下各項組成：賜諾殺；稀釋劑，用以幫助將粉末質量增加至合適大小及改良壓縮性；黏合劑，用以使經壓縮粉末保持在一起；及潤滑劑，用以幫助緻密化及自錠劑模擠出。其亦可含有用以改良崩解及溶解之崩解劑以及穩定劑、染料及香料。錠劑通常包覆包衣以改良外觀或味道或改變溶解特性。錠劑可設計為快速或緩慢溶解，且可端視藥物之實際體積及壓縮性而設計為大錠或小錠。錠劑可製備成可咀嚼或在舌下或在頰囊中溶解。在一些實施例中，錠劑係可咀嚼錠劑。在本發明之其他實施例中，調配物係膠囊。
在本發明之一些實施例中，調配物進一步包含一或多種賦形劑。在一個實施例中，該一或多種賦形劑係選自由以下各項組成之群：微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在另一實施例中，調配物進一步包含 微晶纖維素、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在又一實施例中，調配物進一步包含微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
本發明之另一態樣提供治療貓之貓蚤感染之方法。該方法包括經口投與包含以下各項之單一劑量口服調配物：殺外寄生蟲劑量之賜諾殺、微晶纖維素、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該調配物係適於依每kg貓之體重至少約50mg賜諾殺之劑量每30天投與一次之錠劑或膠囊。關於單一劑量口服調配物之上述實施例亦適用於本發明方法。
本發明之另一態樣提供用於控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服錠劑。在一個實施例中，錠劑包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中賜諾殺係以90mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天投與一次。在一些實施例中，錠劑包含以下量之組份：
在另一實施例中，錠劑包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中賜諾殺係以140mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天投與一次。在一些實施例中，該錠劑包含以下量之組份：
在另一實施例中，錠劑包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中賜諾殺係以270mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天投與一次。在一些實施例中，該錠劑包含以下量之組份：
在另一實施例中，錠劑包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中賜諾殺係以560mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天投與一次。在一些實施例中，該錠劑包含以下量之組份：
關於單一劑量口服調配物之上述實施例如其適用於錠劑一般亦適用於本發明之單一劑量口服錠劑。
實例1 經口投與具有貓蚤感染之貓之賜諾殺之劑量確定有效性
賜諾殺抵抗以實驗方式感染之貓上之成蟲貓跳蚤(貓櫛頭蚤)之「擊倒(knockdown)」及「殘餘」有效性可在以四個不同的單一劑量經口投與後與未經治療之對照組相比來評估。可基於抵抗貓跳蚤(貓櫛頭蚤)之擊倒效能(即，在投與後第1天)及殘餘效能(即，在投與後第30天)評估貓之最低之有效口服劑量。
可以隨機完全區組設計評估四十只貓，且使用貓性別及治療前之活跳蚤計數作為封閉因子。可在測試第0天經口投與五個治療組(每組四隻雌性貓及四隻雄性貓)：組(1)可投與0mg/kg媒劑對照(空明膠膠囊)；組(2)可以35mg/kg體重之劑量投與於明膠膠囊中之賜諾殺；組(3)可以40mg/kg體重之劑量投與於明膠膠囊中之賜諾殺；組(4)可以45mg/kg體重之劑量投與於明膠膠囊中之賜諾殺；且組(5)可以50mg/kg體重之劑量投與於明膠膠囊中之賜諾殺。所有貓皆可在即將給藥前食用罐頭貓食以確保其處於進食狀態。可在測試第-6天、第-1天、第5天、第12天、第19天、第28天及第35天利用大約100只新出現的未進食之成蟲跳蚤(貓蚤)感染每一隻貓。可在測試第-4天、第1天、第7天、第14天、第21天、第30天及第37天在感染後大約48小時使用實驗室之梳式計數方法實施個別動物跳蚤計數。可使用治療前第-4天之活跳蚤計數來將動物分配至5個治療組中。可使用第1天、第7天、第14天、第21天、第30天及第37天之跳蚤計數來評估每一經治療組與 媒劑(陰性)對照組相比之擊倒效能(第1天)及殘餘跳蚤效能。
所有四個經賜諾殺治療之組皆展示極佳擊倒效能(在第1天為100%)及治療後殘餘跳蚤效能(治療後長達21天且包括第21天，>90%)，如在以下使用幾何平均值(GM)之表中所見。50mg/kg組在整個21天內進行的每次跳蚤梳式計數和皆為0。在治療後第30天，僅50mg/kg組展示基於GM之一貫高之殘餘跳蚤效能(97.33%)，而三個較低賜諾殺劑量組中之兩者(35mg/kg及45mg/kg)在第30天降至低於90%效能，如與媒劑對照組相比。各治療組中之差異顯示於表2中。
對於所有四個經賜諾殺治療之組在第1天、第7天、第14天及第21天，及對於使用參數及非參數統計測試二者之40mg/kg及50mg/kg組在第30天，與對照組相比之跳蚤計數之差異統計學顯著(p<0.05)。
本實例展示，50mg/kg單一口服劑量之賜諾殺提供抵抗以實驗方 式感染貓之成蟲貓蚤之使用幾何平均值計數之極佳擊倒有效性(100%)以及30天之殘餘有效性(97.33%)，且與對照組相比在所有時間點皆展示統計學顯著之差異。此外，在治療後37天，50mg/kg單一口服劑量之賜諾殺提供抵抗成蟲貓蚤之使用幾何平均值計數之殘餘有效性(87.50%)。賜諾殺在整個實例中之耐受性良好。
實例2 賜諾殺API(80mg/kg)及賜諾殺錠劑(80mg/kg)在經口投與貓後之藥物動力學及生物相似性
可評估賜諾殺錠劑在經口投與處於進食或空腹狀態之成貓時之血漿濃度及所得藥物動力學。可向24只貓(12只雄性及12只雌性)投與大約80mg/kg賜諾殺，其呈明膠膠囊中之API形式或賜諾殺調配之可咀嚼錠劑形式。可在投與劑量後經672個小時(28天)收集系列血液試樣。可在10%標稱時間內收集血液試樣(在23%內以0.5小時收集4個試樣)。可藉由倒置若干次立即混合試樣，並將其於冰上儲存直至離心。可收集血漿，將其分成兩份大約相等之等份試樣，並在大約-70℃下冷凍儲存直至運送用於分析，及/或藉由經驗證之LC/MS/MS分析進行分析。
測定賜諾殺之主要因子(賜諾司A及D)之治療後血漿濃度及藥物動力學參數。使用非區室分析來分析此研究之數據以測定全身性暴露，如藉由賜諾司A及D二者之AUC最後及AUC0-∞以及Cmax、Tmax及消除半衰期(t1/2)來量測。由於治療組間之平均劑量有所變化[治療組1(於明膠膠囊中之賜諾殺API投與進食動物)=74.3±3.99mg/kg，治療組2(賜諾殺錠劑投與進食動物)=96.1±13.6mg/kg且治療組3(賜諾殺錠劑投與空腹動物)=76.5±11.4mg/kg]，故將AUC0-∞及Cmax正規化為劑量。
賜諾司A及D之Cmax、t1/2及Tmax以及AUC最後及AUC0-∞之藥 物動力學結果在治療組1(於明膠膠囊中之80mg/kg賜諾殺API投與進食動物)與治療組2[80mg/kg賜諾殺錠劑投與進食動物]間相當。例如，賜諾司A(賜諾殺之主要因子)之正規化平均AUC0-∞值相當，組1為4,460±1410hr*ng*kg/mg*mL且組2為4,480±1180hr*ng*kg/mg*mL。賜諾司A之正規化之平均Cmax值相當，治療組1及2分別為60±18ng*kg/mg*mL及46±14ng*kg/mg*mL。賜諾司A之平均消除半衰期(t1/2)相當，治療組1及2分別為327±84.3小時及277±75.5小時。賜諾司A之平均Tmax值相當，治療組1及2分別為12±5.2小時及10±3.0小時。觀察到賜諾司D值遵循與賜諾司A相同之趨勢。未觀察到賜諾司A及D之藥物動力學參數有臨床顯著之性別差異。由於藥物動力學結果相當，故預計向進食動物投與於明膠膠囊中之賜諾殺API或賜諾殺錠劑會產生類似的安全性及有效性結果。
治療組3[80mg/kg賜諾殺錠劑投與空腹動物]中賜諾司A及D之t1/2及Tmax之藥物動力學結果在數值上低於來自組1及組2之值，但與之相當。例如，治療組3中之賜諾司A之平均t1/2為193±60.5小時，相比之下，治療組1及2中分別為327±84.3小時及277±75.5小時。治療組3中之平均Tmax為6.0±3.7小時，相比之下，治療組1及2中分別為12±5.2小時及10±3.0小時。
進食動物(組1及2)中之如藉由AUC0-∞及Cmax量測之全身性暴露實質上大於空腹動物(組3)。平均而言，進食動物中之AUC0-∞值在大5-10倍之範圍內，且Cmax值高4-7倍。例如，治療組3之正規化之平均賜諾司A AUC0-∞值為781±406hr*ng*kg/mg*mL，相比之下，治療組1及2分別為4,460±1410hr*ng*kg/mg*mL及4,480±1180hr*ng*kg/mg*mL。治療組3之正規化之平均Cmax值為11±6.6ng*kg/mg*mL，相比之下，治療組1及2分別為60±18ng*kg/mg*mL及46±14ng*kg/mg*mL。因此，在貓中觀察到正餐效應，且貓應處 於進食狀態以便最大吸收測試物品。總之，在經口投與貓後，賜諾殺API(80mg/kg)及賜諾殺錠劑(80mg/kg)之藥物動力學及生物相似性相當。
實例3 用以評估經口投與貓之矯味賜諾殺錠劑(最低劑量為50mg/kg)抵抗成蟲貓跳蚤(貓櫛頭蚤)之效能之劑量確認研究
可在投與後一天評估牛肉味賜諾殺錠劑在以50-75mg/kg之劑量經口投與時抵抗以實驗方式感染之貓之跳蚤(貓櫛頭蚤)之治療效應(殺蟲效能)，且可在第7天、第14天、第21天及第28天評估治療後預防效應(殘餘效能)。
可使總計二十二(22)只貓適應該研究，且可基於治療前之體重及跳蚤保留計數自該22只貓選擇17只來將其隨機化至治療組或對照組中。可將九隻貓分配至對照組中，且可基於來自第-5天之跳蚤保留計數將八隻貓分配至治療組中。可在第0天以50-75mg/kg賜諾殺/體重之劑量率投與治療組中之貓預期之最終調配物、含有賜諾殺之牛肉味錠劑，而可投與對照組中之貓媒劑對照錠劑。
可在第-1天、第7天、第14天、第21天及第28天使每只貓感染大約100只跳蚤，且然後在第1天、第9天、第16天、第23天及第30天進行梳理，並分別對跳蚤進行計數。
賜諾殺治療組在第1天、第9天、第16天、第23天及第30天與對照組相比時顯示顯著更佳之抵抗成蟲貓蚤之效能(p值=<0.0001)。在感染之當天且並非在對跳蚤進行計數之當天計算殘餘效能。各研究時間點之百分比效能顯示於表3中。
基於治療前之跳蚤感染計數將十七隻貓隨機化至治療組或對照組中。在第0天投與八隻貓含有賜諾殺之牛肉味錠劑，且總體劑量範圍為51.47mg/kg至76.06mg/kg賜諾殺體重。投與另外九隻貓媒劑對照錠劑。
與所有研究時間點之對照相比，治療組中之跳蚤計數在治療後顯著減少(p值=<0.0001)。如表3中所顯示，經賜諾殺治療之組中於所有研究時間點(第1天至第28天)之基於幾何平均值之百分比效能，展示50mg/kg之最低劑量之賜諾殺之殺蟲效能及殘餘效能二者。所有17只貓皆完成研究，且皆充分耐受賜諾殺。
總之，此實例展示，以50-75mg/kg之劑量經口給予矯味賜諾殺錠劑在治療後一天及治療後至少28天之時期顯著減少跳蚤計數。
實例4 用以評估經口投與貓之矯味賜諾殺錠劑(最低劑量為50mg/kg)抵抗成蟲貓跳蚤(貓櫛頭蚤)之效能之劑量確認研究
可在以實驗方式感染成蟲跳蚤(貓櫛頭蚤)之貓中評估賜諾殺之有效劑量之確認。
可將滿足納入/排除準則且具有最高的治療前之活跳蚤(貓蚤)計數之二十四(24)只貓包括於隨機完全區組設計中，且使用治療前之活跳蚤計數作為封閉因子。可在測試第-9天利用大約100只未進食之成蟲跳蚤(貓蚤)感染每一隻貓。可在測試第-7天使用實驗室之梳式計數方法實施治療前之活跳蚤計數。可使用測試第-7天活跳蚤計數來將貓分配至兩個治療組中之一者中。可在測試第0天經口投與12只貓/組之兩個治療組。一組(5只雄性：7只雌性)可接受媒劑對照(0mg/kg安慰劑錠劑)，且另一組(7只雄性：5只雌性)可以50-75mg/kg體重之劑量 率接受矯味賜諾殺錠劑。貓可在即將給藥前食用罐頭貓食，且可在給藥後向其提供每日維持飲食。可在測試第-1天、第5天、第12天、第19天、第28天及第35天利用大約100只未進食之成蟲跳蚤(貓蚤)感染每一貓。可在測試第1天、第7天、第14天、第21天、第30天及第37天實施個別動物活跳蚤計數。可藉由比較來自治療組及媒劑對照組之治療後跳蚤計數來測定抵抗以實驗方式誘導之成蟲貓蚤族群之效能。
治療前之幾何平均值(GM)跳蚤計數在媒劑對照組中為70.1(範圍59-86)且在經賜諾殺治療之組中為70.5(範圍60-99)。在治療後之計數日，對照組GM在介於63.7與74.3之間之範圍內。基於WAAVP Guidelines(2007)，兩個組在治療前之感染程度皆足夠，且各組間之感染程度在治療前相當。媒劑對照組中於治療後之保留依然較高。
賜諾殺在研究第1天提供100%擊倒。基於幾何平均值之殘餘效能在第7天、第14天、第21天、第30天及第37天分別為99.78%、99.57%、95.83%、90.77%及90.36%。所有研究日之對照組及賜諾殺組間之差異皆顯著(第1天、第7天、第14天、第21天、第30天及第37天；每一天p<0.0001)。
此實例表明，確認經口投與貓在下半部單位劑量範圍內之呈矯味錠劑形式之賜諾殺抵抗成蟲貓蚤之有效性。總之，經口投與貓之矯味賜諾殺錠劑(50-75mg/kg賜諾殺)既安全又有效(基於幾何平均值)，遞送在實驗室條件下評估之對以實驗方式感染之貓的極佳擊倒(在治療後第1天為100%)及殘餘(在治療後第30天為90.77%)成蟲跳蚤控制。此外，經口投與貓之50-75mg/kg矯味賜諾殺錠劑在治療後第37天展示90.36%之殘餘效能。

Claims (55)

  1. 一種控制貓之貓蚤(C.felis)感染之單一劑量口服調配物，其包含殺外寄生蟲劑量之賜諾殺(spinosad)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂以及視情況選用之人工香料，其中該調配物適於依每kg貓體重至少約50mg賜諾殺之劑量每30天經口投與一次。
  2. 如請求項1之調配物，其進一步包含人工牛肉香料。
  3. 如請求項1或2之調配物，其中該劑量為每kg貓體重至少約50mg至約100mg賜諾殺。
  4. 如請求項1或2之調配物，其中該劑量為每kg貓體重至少約75mg賜諾殺。
  5. 如請求項1或2之調配物，其中該劑量為每kg貓體重至少約100mg賜諾殺。
  6. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物包含以下重量/重量百分比：
  7. 如請求項2之調配物，其中該調配物包含以下重量/重量百分比：
  8. 如請求項1或2之調配物，其中該貓係小貓。
  9. 如請求項1或2之調配物，其中該貓蚤係呈選自卵、幼蟲及成蟲組成之群之階段。
  10. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物在投與後30天具有大於75%之殘餘效能。
  11. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物在投與後30天具有大於90%之殘餘效能。
  12. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物在投與後30天具有大於95%之殘餘效能。
  13. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物在投與後35天具有大於75%之殘餘效能。
  14. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物在投與後35天具有大於90%之殘餘效能。
  15. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物係錠劑。
  16. 如請求項15之調配物，其中該錠劑係可咀嚼錠劑。
  17. 如請求項1或2之調配物，其中該調配物係膠囊。
  18. 一種單一劑量口服調配物之用途，其用以製造用於控制貓之貓蚤感染之藥劑，該調配物包含殺外寄生蟲劑量之賜諾殺、微晶纖維素、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂以及視情況選用之人工香料，其中該調配物適於依每kg貓體重至少約50mg賜諾殺之劑量每30天經口投與一次。
  19. 如請求項18之用途，其中該調配物進一步包含人工牛肉香料。
  20. 如請求項18或19之用途，其中該劑量為每kg貓體重至少約50mg至約100mg賜諾殺。
  21. 如請求項18或19之用途，其中該劑量為每kg貓體重至少約75mg賜諾殺。
  22. 如請求項18或19之用途，其中該劑量為每kg貓體重至少約100mg賜諾殺。
  23. 如請求項18或19之用途，其中該調配物包含以下重量/重量百分比：
  24. 如請求項18或19之用途，其中該調配物包含以下重量/重量百分比：
  25. 如請求項18或19之用途，其中該貓係小貓。
  26. 如請求項18或19之用途，其中該貓蚤係呈選自卵、幼蟲及成蟲組成之群之階段。
  27. 如請求項18或19之用途，其中該調配物在投與後30天具有大於75%之殘餘效能。
  28. 如請求項18或19之用途，其中該調配物在投與後30天具有大於90%之殘餘效能。
  29. 如請求項18或19之用途，其中該調配物在投與後30天具有大於95%之殘餘效能。
  30. 如請求項18或19之用途，其中該調配物在投與後35天具有大於75%之殘餘效能。
  31. 如請求項18或19之用途，其中該調配物在投與後35天具有大於90%之殘餘效能。
  32. 如請求項18或19之用途，其中該調配物係錠劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該錠劑係可咀嚼錠劑。
  34. 如請求項18或19之用途，其中該調配物係膠囊。
  35. 如請求項18或19之用途，其中該調配物係伴隨食物投與。
  36. 如請求項18或19之用途，其中該調配物不伴隨食物投與。
  37. 一種控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服錠劑，其包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該賜諾殺係依90mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天經口投與一次。
  38. 如請求項37之錠劑，其中該錠劑包含以下量：
  39. 一種控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服錠劑，其包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該賜諾殺係依140mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天經口投與一次。
  40. 如請求項39之錠劑，其中該錠劑包含以下量：
  41. 一種控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服錠劑，其包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該賜諾殺係依270mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天經口投與一次。
  42. 如請求項41之錠劑，其中該錠劑包含以下量：
  43. 一種控制貓之貓蚤感染之單一劑量口服錠劑，其包含賜諾殺、微晶纖維素、人工牛肉香料、羥丙基纖維素、膠體矽(無水)、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，其中該賜諾殺係依560mg之劑量存在，且其中該錠劑適於每30天經口投與一次。
  44. 如請求項43之錠劑，其中該錠劑包含以下量：
  45. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該劑量為每kg貓體重至少約50mg至約100mg賜諾殺。
  46. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該貓係小貓。
  47. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該貓蚤係呈選自卵、幼蟲及成蟲組成之群之階段。
  48. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑在投與後30天具有大於75%之殘餘效能。
  49. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑在投與後30天具有大於90%之殘餘效能。
  50. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑在投與後30天具有大於95%之殘餘效能。
  51. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑在投與後35天具有大於75%之殘餘效能。
  52. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑在投與後35天具有大於90%之殘餘效能。
  53. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑係可咀嚼錠劑。
  54. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑係伴隨食物投與。
  55. 如請求項37至44中任一項之錠劑，其中該錠劑不伴隨食物投與。
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