KR20020030025A - 이타코네이트 및 숙시네이트 유도체를 제조하기 위한올레핀화 방법 - Google Patents

이타코네이트 및 숙시네이트 유도체를 제조하기 위한올레핀화 방법 Download PDF

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KR20020030025A
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앤드류 마이클 데리크
니콜라스 뮤레이 톰슨
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

화학식 4의 이타코네이트 유도체를 제조하고, 이 이타코네이트 유도체를 비대칭 수소화시켜 화학식 5 및(또는) 6의 숙시네이트 유도체를 제조하는 스캐일업(scale-up) 가능하고 효과적이며 선택적인 방법을 제공한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
(여기서, R, R1및 R2는 본 명세서에서 정의한 대로임)

Description

이타코네이트 및 숙시네이트 유도체를 제조하기 위한 올레핀화 방법 {Novel Olefination Process to Itaconate and Succinate Derivatives}
본 명세서에 기술되어 있는 발명은 특정 이타코네이트 및 숙시네이트 유도체 제조에 유용한 신규한 올레핀화 방법에 관한 것이다.
많은 경우에, 화학식 1의 이타코네이트 유도체 및(또는) 화학식 2 및(또는) 3의 숙시네이트 유도체를 제조하기 위해 스캐일업(scale-up) 가능하고 효과적이며 선택적인 방법을 가질 수 있다면 바람직하다.
[화학식 1] [화학식 2] [화학식 3]
(상기 화학식에서, R*는 입체 벌키 그룹(sterically bulky group)임)
본원 발명자들에게 특히 관심이 있는 것은 화학식 4, 5 및 6의 화합물, 특히화학식 4 및 5의 화합물을 제공하는 것이다:
(여기서,
R은 아릴, C3-8사이클로알킬, C1-10알킬, (아릴)C1-10알킬렌, (C3-8
사이클로알킬)C1-10알킬렌, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)C1-10알킬렌, (아릴)C3-8사이클로알킬렌, (C3-8사이클로알킬)아릴렌 또는 (C1-10알킬아릴)C1-10알킬렌이고,
"아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 4개 내지 10개의 원자를 함유하는 부분 또는 완전 불포화된 모노- 또는 바이사이클 카르보사이클 고리계이거나, 또는 고리계 내에 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자를 가지며 10개 이하의 원자를 고리계 내에 갖는, 부분적 또는 완전 불포화된 모노- 또는 바이사이클 헤테로사이클 부분이고, 이 카르보사이클 고리계 및 헤테로사이클 부분은 할로겐, N02, NH2, C02R9, 페닐, C1-6알킬(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-6알콕시(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
"헤테로사이클릴"은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3원 내지 8원의 포화된 모노 또는 바이사이클 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, N02, NH2, C02R9, 페닐, C1-6알킬(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-6알콕시(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R1은 C1-6알콕시이고,
R2는 OH 또는 0-M+이고,
R9는 H 또는 C1-6알킬이고,
M+는 나트륨, 리튬 또는 칼륨과 같은 금속 양이온이거나 또는 (모노-, 디- 또는 트리-C1-10알킬)암모늄, (모노-, 디- 또는 트리-C3-10사이클로알킬)암모늄, (C1-10알킬)n1(C3-10사이클로알킬)n2암모늄, 아닐리늄, 벤질암모늄, 트리에탄올암모늄 또는 (S)-α-메틸벤질암모늄과 같은 양성자화된 아민 부분이고,
n1 및 n2는 1 또는 2 중에서 독립적으로 선택된다(단, n1 및 n2의 합은 3이하임).
알킬기, 및 알콕시 및 알킬렌기와 같은 알킬 부분을 함유하는 기는 탄소 원자 수가 허락한다면 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
암모늄 부분에 부착된 사이클로알킬기는 탄소 원자 수가 허락한다면 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유할 수 있고, 예를 들면, 아다만탄암모늄일 수 있다.
화학식 4, 5 및 6과 관련된 화합물의 제조는 이미 예를 들면, 문헌[Owten et al, Synthetic Communications, 23(15), 2119-2125 (1993)], 문헌[MJ Burk et al, Angew. Chem. Int. Edn. (Eng.) (1998) 37, 13/14, 1931-1933], 미국 특허 제 4,939,288호(Monsanto) 및 카이로테크 테크놀로지 엘티디(Chirotech Technology Ltd.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO 99/31041호에 개시되어 있다. 화학식 4와 관련된 계를 제조하는 공지된 올레핀화 반응은 일반적으로 E/Z 선택도가 낮다(스토베(Stobbe) 축합에 관한 개관은 문헌[Org. React. 1951, 6, 1-73]을 참조하라). 그러나, 예를 들면, 인 시약을 사용하여 선택도를 조절한 경우, 치환 패턴이 본원 발명자들이 화학식 4에서 요구하는 패턴과는 다르다(예를 들면, 상기 문헌[Monsanto, Owten] 참조).
오우텐 화학(Owten chemistry)의 생성물은 화학식 7의 화합물로 예를 들 수 있다:
본원 발명자들은 통상의 화학 반응을 이용하여 화학식 7의 에틸 에스테르를 가수 분해하려는 시도를 하였다. 본원 발명자의 수완으로는 올레핀 부분의 스크램블링(scrambling)이 발생했고, 전체적으로 입체 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물이 생성되었다.
몬산토 화학(Monsanto chemistry)을 사용하면 본원 발명자들이 요구하는 것과는 다른 치환 패턴을 갖는 화학식 8의 생성물이 얻어졌다:
본원 발명자들은 우수한 수율 및 우수한 트랜스-선택도로 화학식 4의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 신규하고 효과적인 올레핀화 방법을 발견하였다. 또한, 이 생성물을 비대칭 환원시켜 화학식 5 및 6의 화합물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 올레핀화는 염기를 촉매로 사용하고, 에놀화 가능 알데히드 또는 알데히드 유도체를 사용하여 자기 축합 생성물을 많이 발생시키지 않으면서 수행될 수 있다. 발명자들은 놀랍게도 염기 조건에서 컨주게이션이 파괴된 화학식 4의 이성질체를 초래하는 이중 결합 전이(이것은 다른 기하 이성질체 및 위치 이성질체를제공할 뿐 아니라, 유사한 선행 기술 올레핀화가 갖는 또다른 큰 문제점임)가 실질적으로 관찰되지 않음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 올레핀화계는 매우 높은 선택도의 화학식 4,5및 6의 화합물의 생성이 요구되거나 또는 화학식 4,5및(또는) 6의 화합물 및(또는) 이들 각각의 이성질체의 분리가 어렵거나 바람직하지 않을 경우(예를 들면, 제약 생성물 및 이러한 생성물을 제조하기 위한 조절된 반응 물질을 제조하는 경우)에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 RCHO(R은 앞에서 정의한 바와 같음)의 알데히드, 또는 헤미아세탈과 같은 이들의 보호된 유도체, 또는 바이설파이트와 같은 이들의 부가물을 나트륨, 리튬 또는 칼륨 C1-C6알콕사이드 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 -80℃ 내지 20℃의 온도에서 화학식 9의 인 화합물, 또는 이들의 소듐, 리튬 또는 포타슘 카르복실레이트염과 같은 금속 카르복실레이트염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(여기서,
R1은 앞에서 정의한 바와 같고,
"P"는 화학식 -P(O)(OR3)(OR4)(식 중, R3및 R4는 각각 H, C1-6알킬, 벤질 및페닐(하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌임)의 포스포네이트 부분이거나, 또는
"P"는 화학식 -(PR5R6R7)+X-(식 중, R5, R6및 R7은 각각 C1-6알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, X는 브롬, 염소 또는 요오드임)의 포스포란 부분임)
바람직하게는 반응 시간은 24시간 미만이다.
바람직하게는 R은 (아릴)C1-10알킬렌 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-10알킬렌이다.
더 바람직하게는 R은 페닐에틸, 사이클로헥실에틸 또는 (2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸이다.
바람직하게는 R1은 t-부톡시이다.
바람직하게는 R2는 OH, O-Li+, O-Na+, O-K+, 0-사이클로헥실암모늄+, O-아다만탄암모늄+, O-트리에탄올암모늄+또는 O-(S)-α-메틸벤질암모늄+이다.
바람직하게는 올레핀화 반응은 알데히드 RCHO 또는 이들의 소듐 바이설파이트 부가물 RCH(OH)SO3 -Na+를 사용하여 수행한다.
바람직하게는 "P"는 P(O)(OC2H5)2, P(O)(OCH2CH20) 또는 트리페닐포스피늄 할라이드 부분이다.
더 바람직하게는 P는 P(O)(OC2H5)2이다.
바람직하게는 염기는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드 또는 소듐 메톡사이드이다.
염기 알콕사이드와 R1이 다른 경우에는 올레핀화 반응 도중 에스테르교환이 일어날 가능성이 있다. 발명자들은 이러한 가능성이 입체 화학의 관점에서 보았을 때 올레핀화 반응 중심에서 일어나는 반응 과정에 나쁜 영향을 명백히 미치지 않고, 이 생성물을 사용함에 있어서(예를 들면, 이 생성물을 중간체로 사용하고 R1부분을 나중에, 예를 들면, 치환, 가수분해 또는 탈보호에 의해 제거하는 경우) 중요하지 않다는 것을 발견하였다.
바람직하게는 올레핀화 반응 용매는 무수 테트라하이드로푸란, 무수 톨루엔 또는 R1H(상기 R1은 화학식 4, 5 및 6에서 정의한 바와 같음) 또는 이들의 혼합물이다.
더 바람직하게는 반응 용매는 알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용할 때에는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 중에서 선택하고, 바이설파이트 부가물을 반응 물질로 사용할 때에는 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란과 t-부탄올의 혼합물 중에서 선택한다.
바람직하게는 반응을 -20℃ 내지 10℃에서 수행한다.
더 바람직하게는 반응을 -10℃ 내지 10℃에서 수행한다.
가장 바람직하게는 반응을 0℃ 내지 5℃에서 수행한다.
알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용하면, 인 화합물을 염기/용매 혼합물에 첨가한 후 알데히드를 첨가하는 것이 바람직하다. 별법으로, 인 화합물과 알데히드를 배합한 후, 염기를 첨가한다. 또 다른 별법은 염기를 인 화합물에 첨가한 후, 알데히드를 첨가한다.
바이설파이트를 반응 물질로 사용하면, 바이설파이트 부가물과 인 화합물의 혼합물에 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 또는, 별법으로, 바이설파이트를 인 화합물과 염기의 혼합물에 첨가한다.
'바이설파이트' 또는 '바이설파이트 부가물'은 α-하이드록시설포네이트(알데히드와 소듐 바이설파이트, 포타슘 바이설파이트 또는 리튬 바이설파이트와의 반응 생성물)를 의미한다. 다른 적합한 바이설파이트는 당업계에 공지되어 있다.
당업자는 반응 물질 및 화학식 9의 출발 물질을 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 방법(예를 들면, 하기한 방법의 적용) 및(또는) 이들의 변형(예를 들면, 당업계에 공지된 방법)으로 제조하여 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 합성, 작용기 전환, 보호기의 사용 등에 관한 적합한 지침이 표준 유기 화학 서적(예를 들면, RC Larock의 "유기 전환의 이해"("Comprehensive organic Transformations"), VCH Publishers Inc. (1989); J March의 "고급 유기 화학"("Advanced Organic Chemistry"), Wiley Interscience (1985); S Warren의 "유기 합성의 설계"("Designing Organic Synthesis"), Wiley Interscience (1978); S Warren의 "유기 합성-분절 접근"("Organic Synthesis-The Disconnection Approach"), WileyInterscience (1982); RK Mackie 및 DM Smith의 "유기 합성의 길잡이"("Guidebook to Organic Synthesis"), Longman (1982); TW Greene 및 PGM Wuts의 "유기 합성에서의 보호기"("Protective Groups in Organic Synthesis"), John Wiley and Sons Inc. (1999); PJ Kocienski의 "보호기"("Protecting Groups"), Georg Thieme Verlag (1994); 및 상기 표준 서적들의 최신판)에 있다.
상기 올레핀화 방법에 이어 화학식 4의 생성물(R2는 0-M+이고, M+는 금속 Na, Li 또는 K와 같은 금속임)을 양성자 공급원으로 처리하여 화학식 4의 화합물(R2는 OH)로 전환시키고, 이것을 대응하는 아민으로 처리하여 화학식 4의 화합물(R2는 0-M+이고, M+는 앞에서 정의한 바와 같이 양성자화된 아민 부분임)로 임의로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 4의 이타코네이트를 비대칭 수소화하여 화학식 5 또는 6의 숙시네이트 화합물을 얻는 것이다.
화학식 4의 화합물의 비대칭 수소화는 당업계에 공지된 방법을 포함하여 여러가지 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 비대칭 수소화 분야의 당업자에게 잘 공지된 (4R,5R)-(-)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 [(R,R)-DIOP], (R,R)-(-)-1,2-비스[(O-메톡시페닐)(페닐)포스피노]에탄 [(R,R)-DIPAMP], (-)-(R)-N,N-디메틸-1-((S)-l',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐)에틸아민[(R)-(S)BPPFA], (-)-(2S,4S)-2-디페닐포스피노메틸-4-디페닐포스피노-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘 [(S,S)-BPPM], (2S,3S)-(-)-비스(디페닐포스피노)부탄 [(S,S)-CHIRAPHOS], R-(+)-1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 [(R)-PROPHOS], (2R,3R)-(-)-2,3-비스(디페닐포스피노)바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 [(R,R)-NORPHOS], (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 [(R)-BINAP], (R)-1,2-비스(디페닐포스피노)-1-사이클로헥실에탄 [(R)-CYCPHOS], (2R,4R)-(+)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 [(R,R)-BDPP], N-벤질-(3R,4R)-3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘 [(R,R)-DEGPHOS], (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노)벤젠 [(R,R)-Me-DUPHOS], (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠 [(R,R)-Et-DUPHOS], N,N'-비스[(R)-(+)-α-메틸벤질]-N,N'-비스(디페닐포스피노)에틸렌디아민 [(R)-PNNP], (R)-(-)-2,2'-비스(디사이클로헥실포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-바이페닐 [(R)-BICHEP], (1R,2S,4R,5S)-2,5-디메틸-7-포스파디사이클로[2.2.1]헵탄[(R,S,R,S)-Me-PENNPHOS], (2S,2'S)-비스(디페닐포스피노)-(1S,1'S)-바이사이클로펜탄 [(S,S)-BICP], 1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센 [(S,S)-Et-FerroTANE], (R,R)-1,2-비스(디-t-부틸메틸포스피노)메탄 [(R,R)-t-부틸-miniPHOS], (R)-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸 [(R)-tol-BINAP], (R)-(+)-2-(디페닐포스피노)-2'-메톡시-1,1'-바이나프틸 [(R)-MOP], (R)-(+)-1-(2-디페닐포스피노-1-나프틸)이소퀴놀린 [(R)-QUINAP], 메틸 α-D-글루코피라노사이드-2,6-디벤조에이트-3,4-디(비스(3,5-디메틸페닐)포스피나이트)(CARBOPHOS), (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀 [(R)-(S)JOSIPHOS], (R)-(-)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라사이클로페인 [(R)-PHANEPHOS], (R)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2-디일)-비스(디페닐포스핀) [(R)-MeO-BIPHEP], (R)-(6-클로로-6'-메톡시바이페닐-2,2-디일)-비스(디페닐포스핀) [(R)-Cl-MeO-BIPHEP] 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-4,4',6,6'-테트라키스(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐(BIFUP)와 같은 광학적으로 활성인 바이포스핀 또는 바이포스피나이트 화합물의 카이랄(chiral) 로듐 또는 루테늄 착물을 사용하는 촉매 수소화를 사용할 수 있다.
다른 예들은 다른 알킬 치환기를 갖는 구조와 같은 연관된 화합물 및 상기한 예들의 입체 이성질체를 포함한다.
몇 가지 촉매를 실시예에 언급하였다. 다른 적합한 유용한 촉매는 다음의 간행물 및 거기에 언급되어 있는 참고 문헌들에 언급되어 있다. 이들 문헌 전부를 그 전체로 참고로 인용한다:
미국 특허 제 4,939,288호 (Monsanto);
국제 특허 출원 공개 제 WO 98/02445호 (Chiroscience Ltd);
국제 특허 출원 공개 제 WO 99/31041호 (Chirotech Technology Ltd);
유럽 특허 출원 0 673 911 Al (Takasago International Corporation);
국제 특허 출원 공개 제 WO 00/27855호 (Chiroscience Technology Ltd);
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당업자는 그러한 카이랄 촉매 중의 한 거울상 이성질체를 사용하면 화학식 5 또는 6의 한 거울상 이성질체를 얻을 수 있고, 다른 거울상 이성질체를 사용하면 다른 거울상 이성질체를 얻을 수 있다는 것을 알 것이다.
적합한 촉매의 일부는 화학식 P*-cat-P**로 포괄적으로 정의할 수 있다. 여기서, "cat"는 로듐 또는 루테늄과 같은 금속이고, P* 및 P**는 각각 독립적으로 카이랄 포스핀 부분을 나타내고, 임의로 결합(conjoin)될 수 있다.
바람직하게는 화학식 4의 화합물(R2는 0-M+임)을 환원시키는 데 사용되는 촉매는 BINAP 및 이들의 유도체의 루테늄 착물(예를 들면, [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프틸]클로로(p-사이먼(cymene))루테늄 클로라이드)와 같은 루테늄계이다.
바람직하게는 화학식 4의 화합물(R2는 0H임)을 환원시키는 데 사용되는 촉매는 Rh-DUPHOS (1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐 (Ⅰ) 테트라플루오로보레이트) 또는 Rh-페로탄 (1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐 (Ⅰ) 테트라플루오로보레이트)와 같은 로듐계이다.
적절하게는 산(4, R2는 OH임)의 수소화는 소듐 바이카르보네이트, 사이클로헥실아민, 이소프로필아민, t-부틸아민, 아다만탄아민, 또는 (S)-α-메틸벤질아민과 같은 염기의 존재하에 행할 수 있다. 미리 생성된 염(4, R2는 0-M+임)을 수소화할 수도 있다.
반응은 C1-3알콜 수용액(예를 들면, 메탄올 수용액) 또는 C1-3알콜(예를 들면, 메탄올)과 같은 불활성 용매 중에서 적절하게 수행된다. 적합한 다른 불활성 용매에는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, α, α, α-트리플루오로톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이 포함되고, 여기에 한정되는 것은 아니다.
반응은 임의로 수소 정압 하 승온에서 수행된다.
우수한 수율 및 선택도를 제공하는 적절한 온도는, 루테늄 촉매 수소화의 경우에는 약 60℃인 것으로, 로듐 촉매 반응의 경우에는 약 20℃인 것으로 관찰되었다.
당업자는 화학식 4의 화합물의 개별 수소화를 위한 적절한 조건은 본 명세서에서 언급한 방법을 통상적으로 변형시켜 얻을 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 4,5 및 6의 신규한 화합물 및 실시예에 기술되어 있는 방법을 포함하는 신규한 방법이다.
본 발명을 하기의 실시예 및 제조예 단락에 나타내었지만, 이러한 예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르
트리에틸포스포노아세테이트 (12.O Kg, 53.5 mol)을 THF (118 litre) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (7.2O Kg, 64.2 mol)의 교반한 용액에 질소 하 0 내지 5℃ 사이에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 30℃까지 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, THF (28 litre) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (1 1.5Kg, 59.0 mol)의 용액에 질소 하 0 내지 5℃ 사이에서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 미네랄을 제거한 물 (6.1 litre) 및 에탄올 (30 litre)을 첨가하였다. 미네랄을 제거한 물 (84 litre) 중의 포타슘 하이드록사이드 (4.2 Kg, 75.0 mol)의 용액을 -5 내지 0℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 16시간 동안 교반한 후, 미네랄을 제거한 물 (32 litre) 중의 시트르산 (16.5 Kg, 85.8 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하여 부피를 180 litre가 되게 하였고, 에틸 아세테이트 (90 litre)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (30 litre)로 재추출하였다. 합친 유기상을 물 (30 litre)로 세척한 후, 대기압 하 일정 부피 72 litre에서 증류시켜 스트리핑시키고 사이클로헥산으로 대체하였다. tert-부틸메틸 에테르 (18 litre)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 사이클로헥산 (16 litre)와 tert-부틸메틸 에테르 (3.6 litre)의 혼합물로 세척한 후, 16시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (10.O Kg, 수율 60％, HPLC에 의한 순도 98％)로 얻었다.
실시예 1
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산
THF (300ml) 중의 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 (100g, 0.32mol)의 용액을 THF (300ml) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (110g, 0.98mol)의 교반한 용액에 질소 하 -10 내지 -5℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (100ml) 중의 하이드로시남알데히드 (46.8g, 0.35mmol)의 용액을 -13 내지 -8℃ 사이에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 미네랄을 제거한 물 (500ml) 중의 시트르산 (111 g, 0.58mol)의 용액, 및 에틸 아세테이트 (500ml)를 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액 (50％)으로 pH를 4로 조절한 후, 상을 분리하였다. 수 분획을 에틸 아세테이트 (500ml)로 세척하고, 합친 유기 분획을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 (500ml), 시트르산 용액 (10％, 500ml) 및 미네랄을 제거한 물 (500ml)로 세척한 후, 진공 농축하였다. 생성된 고체를 사이클로헥산 (470m) 중에서 1시간 동안 슬러리화한 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 사이클로헥산 (2x5Oml)으로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (76g, 수율 81 ％, HPLC에 의한 순도 99％)로 얻었다.
MS : 289 [(M-H)]-
실시예 2
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산
메탄올 (10ml) 중의 (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산 (5.8g, 20 mmol)과 1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐 (Ⅰ) 테트라플루오로보레이트 (7.4mg, 10μmol)의 용액을 수소 하 (4 기압, 60 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (5.8g, 전환율 98％, 과량의 거울상 이성질체=97％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 3
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 사이클로헥실아민염
메탄올 (6.9 litre) 중의 사이클로헥실아민 (266ml, 2.32 mol), (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산 (688g, 2.37 mol) 및 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프틸]클로로(p-사이먼)루테늄 클로라이드 (4.4g, 4.7 mmol)의 교반한 용액을 수소 하 (60 p.s.i.)에서 47시간 동안 가열하여 60℃가 되게 한 후, 20 내지 25℃까지 냉각하였다(과량의 거울상 이성질체 = 88％). 혼합물을 셀라이트TM여과기를 통해 여과하고, 용매를 대기압 하 일정 부피 4.2 litre에서 증류시켜 스트리핑시키고 아세톤으로 대체하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 25℃까지 냉각하고, 4시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 아세톤 (2 x 1 litre)으로 세척하고, 45℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (590g, 수율 64％, 과량의 거울상 이설질체=98.9％, HPLC에 의한 순도 97％)로 얻었다.
실시예 4
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 나트륨염
메탄올 (750ml)와 물 (250ml) 중의 소듐 바이카르보네이트 (28.6g, 0.34 mol), (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산 (100g, 0.34 mol) 및 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프틸]클로로(p-사이먼)루테늄 클로라이드 (0.63g, 0.68 mmol)의 교반한 용액을 수소 하 (60 p.s.i.)에서 24시간 동안 가열하여 60℃가 되게 한 후, 20 내지 25℃까지 냉각하였다(과량의 거울상 이설질체 87％). 혼합물을 셀라이트TM여과기를 통해 여과하고, 용매를 대기압 하 일정 부피 500 ml에서 증류시켜 스트리핑시키고 아세토나이트릴로 대체하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 25℃까지 냉각하고, 24시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 아세토나이트릴 (3 x 25ml)로 세척하고, 45℃에서 3시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (65g, 수율 61％, 과량의 거울상 이설질체=94.3％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 5
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실-2-펜텐산 사이클로헥실아민염
THF (115ml) 중의 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 (25.4g, 82mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (20.2g, 0.18mol)을 질소 하 0℃에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, -20℃까지 냉각하였다. 3-사이클로헥실프로판-1-알 (11.5g, THF (60ml) 중의 82 mmol)을 질소 하 -20 내지 -10℃ 사이에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -20 내지 -5℃ 사이에서 3시간 동안 교반한 후, 시트르산 수용액 (10％, 250ml) 및 에틸 아세테이트 (200ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수 분획을 에틸 아세테이트 (200ml)로 세척하였다. 합친 유기 분획을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 (2 x 100ml), 시트르산 수용액 (10％, 100ml) 및 미네랄을 제거한 물 (100ml)로 세척한 후, 진공 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (150ml)에 용해시킨후, 사이클로헥실아민 (9.4ml, 82 mmol)를 20 내지 25℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 40℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (21.7g, 수율 67％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 6
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산
메탄올 (2.5ml) 중의 (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실-2-펜텐산 (0.74g, 2.5 mmol) 및 1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센-
(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐 (Ⅰ) 테트라플루오로보레이트 (18mg, 25μmol)를 수소 하 (4 기압, 60 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (0.74g, 전환율 98％, 과량의 거울상 이설질체=95％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 7
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산
메탄올 (220ml) 중의 (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산(2.2g, 7.5mmol) 및 탄소 상의 5％ 로듐 (0.22g)의 용액을 수소 하 (10 기압, 150 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 오일 (2.0g, 수율 89％, NMR에 의한 수율 95％)로 얻었다.
실시예 8
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산 사이클로헥실아민염
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 사이클로헥실아민염 (691 g, 1.77 mol) 및 에틸 아세테이트 (7.0 litre)를 시트르산 수용액 (10％, 6.3 litre)에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 (7.0 litre)로 세척한 후, 진공 농축하여 노란색의 오일을 얻었다. 메탄올 (7.0 litre) 중의 오일과 탄소 상의 5％ 로듐 (51.6g)의 용액을 수소 하 (10 기압, 150 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 48시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 여액에 사이클로헥실아민 (202ml, 1.77 mol)을 첨가하고, 메탄올 용액을 대기압 하 일정 부피 5.5 litre에서 증류시켜 스트리핑시키고 메틸에틸 케톤으로 대체하였다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각하고, 이 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 메틸에틸 케톤 (2 x 500ml)으로 세척한 후, 45℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (495g, 수율 71％, HPLC에 의한 순도 99％)로 얻었다.
실시예 9
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산 나트륨염
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 사이클로헥실아민염 (6.8g, 17 mmol) 및 에틸 아세테이트 (100ml)를 시트르산 수용액 (10％, 100ml)에 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 물 (100ml)로 세척하였다. 이소-프로필 알콜 (20ml) 및 알루미나 상의 5％ 로듐 (51.6g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 하 (10 기압, 150 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 48시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 여액에 물 중의 수산화나트륨 (0.67g, 17 mmol)의 용액을 첨가하고, 대기압 하에서 증류시켜 스트리핑시키고 아세토나이트릴로 대체하여 30 ml가 되게 하였다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 여과하였다. 잔류물을 아세토나이트릴 (2 x 1Oml)로 세척하고, 45℃에서 2시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (3.8g, 수율 69％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
제조예 2
소듐 1-하이드록시-3-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-1-프로판설포네이트
아세토나이트릴 (200ml) 중의 4-브로모-2-메틸-1,1'-바이페닐 (20g, 81mmol), 알릴 알콜(14ml, 0.20mol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (22g, 81 mmol), 소듐 바이카르보네이트 (17g, 0.20mol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (0.91g, 4.Ommol) 및 트리-O-톨릴포스핀 (2.5g, 8.1 mmol)을 질소 하에서 1시간 동안 환류시킨 후, 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (200ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2 x 2OOml), 시트르산 수용액 (10％, 100ml) 및 염수 (100ml)로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 (20g) 및 숯 (2g)을 첨가하고, 혼합물을 여과한 후, 진공 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 메탄올 (100ml)에 용해시키고, 물 (20ml) 중의 소듐 메타바이설페이트 (11.2 g)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x2Oml)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 고체 (15.9g, 수율 42％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 10
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-
펜텐산 사이클로헥실아민염
THF (22 litre) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (6.6Kg, 59 mol)의 용액을 THF (5.2 litre) 및 tert-부탄올 (18.3 litre) 중의 소듐 1-하이드록시-3-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-1-프로판설포네이트 (4.55Kg, 13.8 mol)과 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 (4.94Kg, 15.9 mol)의 교반한 용액에 질소 하 -5 내지 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 미네랄을 제거한 물 (28 litre) 중의 시트르산 (12.OKg, 62 mol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액 (40％)을 첨가하여 pH를 4-5로 조절한 후, 유기상을 분리하였다. 유기상을 진공 중에서 농축하여 약 25 litre가 되게 한 후, 수상과 다시 합쳤다. 에틸 아세테이트 (28 litre)를 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 미네랄을 제거한 물 (45 litre) 중의 소듐 바이카르보네이트 (3.18Kg)의 용액으로 세척하였다. 미네랄을 제거한 물 (15 litre)을 첨가하고, 미네랄을 제거한 물 (23 litre) 중의 시트르산 용액 (2.27 Kg)을 첨가하여 pH를 4-5로 조절하였다. 유기상을 분리하고, 미네랄을 제거한 물 (14 litre)로 세척한 후, 대기압 하 일정 부피 56 litre에서 증류시켜 공비 건조시켰다. 반응물을 35 내지 40℃까지 냉각하고, 사이클로헥실아민 (1.1OKg, 11.1 mol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을
20 내지 25℃까지 냉각한 후, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 2시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 litre)로 세척한 후, 40 내지 45℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (4.1 Kg, 수율 61 ％, HPLC에 의한 수율 89％)로 얻었다.
실시예 11
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-
펜텐산 아다만탄아민염
미네랄을 제거한 물 (500ml) 중의 포타슘 포스페이트 트리베이식 (160g, 0.762 mole)을 톨루엔 (1500ml) 및 미네랄을 제거한 물 (1000ml) 중의 소듐 1-하이드록시-3-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-1-프로판설포네이트 (125g, 0.381 moles)의 교반한 슬러리에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 톨루엔 (100ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 미네랄을 제거한 물 (1000ml)로 세척한 후, 용액을 감압 하 40℃에서 증류시켜 공비 건조시켰다. 용액의 부피를 250ml까지 감소시킨 후, 20 내지 25℃까지 냉각하였다. 그 동안, 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 (112g, 0.360mole)을 톨루엔 (1120ml) 중의 소듐 tert-부톡사이드 (114g, 1. 175mole)의 용액에 질소 하 10℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 미리 준비한 톨루엔 용액을 -10 내지 0℃ 사이에서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 시트르산 수용액 (1 O％ w/v, 1000ml)을 첨가하였다. 이상 혼합물(biphasic mixture)을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리한 후, 미네랄을 제거한 물 (1000ml)로 세척하였다. 유기상을 감압 하 일정 부피 1330 litre에서 40℃에서 증류시켜 공비 건조시켰다. 용액을 40 내지 45℃로 유지하고, 톨루엔 (665ml) 중의 아다만탄아민 (53g, 0.350moles)의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전을 수집하고, 톨루엔 (150ml)으로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체(153g, 수율 76％)로 얻었다.
실시예 12
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 나트륨염
THF (24ml) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (7.25g, 64.6mmol)의 용액을 THF (6ml) 및 tert-부탄올 (30ml) 중의 소듐 1-하이드록시-3-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-
일)-1-프로판설포네이트 (5.0g, 15.2mmol) 및 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 (5.5g, 17.7mmol)의 교반한 용액에 질소 하 -5 내지 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 미네랄을 제거한 물 (132ml) 중의 시트르산 (13.2g)의 용액을 한번에 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액 (40％)을 첨가하여 pH를 4-5로 조절한 후, 유기상을 분리하였다. 유기상을 진공 농축한 후, 수상과 다시 합쳤다. 에틸 아세테이트 (55ml)를 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 미네랄을 제거한 물 (50ml) 중의 소듐 바이카르보네이트 (3.5g)의 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 미네랄을 제거한 물 (50ml)중의 시트르산 (5.0g), 및 미네랄을 제거한 물 (50ml)로 세척한 후, 진공 농축하여 오렌지색의 오일을 얻었다. 오일을 아세토나이트릴 (30ml)에 용해시키고, 미네랄을 제거한 물 (5ml) 중의 소듐 바이카르보네이트 (0.65g, 4.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 일정 부피의 아세토나이트릴 하에서 증류시켜 공비 건조시킨 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 밤새 과립화하였다. 혼합물을을 여과하고, 잔류물을 45℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 고체 (2.6g, 수율 43％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 13
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산
메탄올 (10ml) 중의 (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 (3.8g, 10 mmol)과 1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐 (Ⅰ) 테트라플루오로보레이트 (7.8mg, 10μmol)의 용액을 수소 하 (60 p.s.i.) 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반하였다.혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (3.8g, 전환율 98％, 과량의 거울상 이설질체=95％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
실시예 14
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산 사이클로헥실아민염
메탄올 (8.2 litre)와 물 (2.8 litre) 중의 (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 사이클로헥실아민염 (1.1Kg, 2.3 mol)과 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프틸]클로로(p-사이먼)루테늄 클로라이드 (2.2g, 2.4 mmol)의 교반한 용액을 수소 하 (60 p.s.i.)에서 40시간 동안 가열하여 60℃가 되게 한 후, 20 내지 25℃까지 냉각하였다(과량의 거울상 이설질체=88％). 혼합물을 진공 농축하여 부피가 3 litre가 되게 한 후, 에틸 아세테이트 (5 litre)를 첨가하였다. 일정 부피의 에틸 아세테이트 하에서 증류액 중에 물방울이 나타날 때까지 혼합물을 증류하였다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 미네랄을 제거한 물 (2.9 litre) 및 시트르산 (485g, 2.5 mol)을 첨가하였다.유기상을 분리하고, 미네랄을 제거한 물 (1.1 litre)로 세척한 후, 일정 부피 8.25 litre를 유지하면서 증류시켜 공비 건조시켰다. 메틸에틸 케톤 (8.25 litre)를 첨가하고, 혼합물을 40℃까지 가온하였다. 사이클로헥실아민 (228g, 2.28 mol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (55ml)와 메틸에틸 케톤 (55ml)의 혼합물로 세척한 후, 45℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (0.71 Kg, 수율 65％, 과량의 거울상 이성질체=98.6％, HPLC에 의한 순도 99％)로 얻었다.
실시예 15
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산 (S)-알파-메틸벤질아민염
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산을 (S)-알파-메틸벤질아민염으로 광학적으로 개량할 수 있다. 따라서, (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산 사이클로헥실아민염 (50g, 0.10 mol, 과량의 거울상 이성질체=72％)을 에틸 아세테이트 (750ml)와 시트르산 수용액 (10％, 750ml) 사이로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (500ml)로 세척한 후, 일정 부피에서 증류시켜 공비 건조시켰다. (S)-알파-메틸벤질아민 (13.2ml, 0.10 mol)을 40℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 세척한 후, 45℃에서 2시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체 (41.0g, 수율 91％, 과량의 거울상 이설질체=96.4％, NMR에 의한 순도 95％)로 얻었다.
본 올레핀화계는 매우 높은 선택도의 화학식 4, 5및 6의 화합물의 생성이 요구되거나 또는 화학식 4, 5및(또는) 6의 화합물 및(또는) 이들 각각의 이성질체의 분리가 어렵거나 바람직하지 않을 경우(예를 들면, 제약 생성물 및 이러한 생성물을 제조하기 위한 조절된 반응 물질을 제조하는 경우)에 특히 유용하다.

Claims (34)

  1. 화학식 RCHO의 알데히드(R은 아래에 정의되어 있음), 또는 헤미아세탈과 같은 이들의 보호된 유도체, 또는 바이설파이트와 같은 이들의 부가물을 소듐, 리튬 또는 포타슘 C1-C6알콕사이드 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 -80℃ 내지 20℃의 온도에서 화학식 9의 인 화합물, 또는 이들의 소듐, 리튬 또는 포타슘 카르복실레이트염과 같은 금속 카르복실레이트염과 반응 시켜서 화학식 4의 화합물을 생성하고,
    이어서, 임의로, 화학식 4의 생성물(R2는 0-M+이고, M+는 금속 Na, Li 또는 K와 같은 금속임)을 양성자 공급원으로 처리하여 화학식 4의 화합물(R2는 OH임)로 전환시키고,
    임의로, 이것을 대응하는 아민으로 처리하여 화학식 4의 화합물(R2는 0-M+이고, M+는 앞에서 정의한 바와 같이 양성자화된 아민 부분임)로 전환시키고,
    이어서, 임의로, 화학식 5 또는 6의 화합물이 필요하다면 화학식 4의 화합물을 비대칭 수소화하여 화학식 5 또는 6의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 4, 5 또는 6의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 9]
    (여기서,
    R은 아릴, C3-8사이클로알킬, C1-10알킬, (아릴)C1-10알킬렌, (C3-8사이클로알킬)C1-10알킬렌, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)C1-10알킬렌, (아릴)C3-8사이클로알킬렌, (C3-8사이클로알킬)아릴렌 또는 (C1-10알킬아릴)C1-10알킬렌이고,
    "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 4개 내지 10개의 원자를 함유하는 부분 또는 완전 불포화된 모노- 또는 바이사이클 카르보사이클 고리계이거나, 또는 고리계 내에 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자를 가지며 10개 이하의 원자를 고리계 내에 갖는, 부분 또는 완전 불포화된 모노- 또는 바이사이클 헤테로사이클 부분이고, 이 카르보사이클 고리계 및 헤테로사이클 부분은 할로겐, N02, NH2, C02R9, 페닐, C1-6알킬(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-6알콕시(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3원 내지 8원의 포화된 모노 또는 바이사이클 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, N02, NH2, C02R9, 페닐, C1-6알킬(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 및 C1-6알콕시(하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R1은 C1-6알콕시이고,
    R2는 OH 또는 0-M+이고,
    R9는 H 또는 C1-6알킬이고,
    M+는 나트륨, 리튬 또는 칼륨과 같은 금속 양이온이거나 또는 (모노-, 디- 또는 트리-C1-10알킬)암모늄, (모노-, 디- 또는 트리-C3-10사이클로알킬)암모늄,(C1-10알킬)n1(C3-10사이클로알킬)n2암모늄, 아닐리늄, 벤질암모늄, 트리에탄올암모늄 또는 (S)-α-메틸벤질암모늄과 같은 양성자화된 아민 부분이고,
    n1 및 n2는 1 또는 2 중에서 독립적으로 선택되고(단, n1 및 n2의 합은 3이하임),
    "P"는 화학식 -P(O)(OR3)(OR4)(식 중, R3및 R4는 각각 H, C1-6알킬, 벤질 및 페닐(하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌임)의 포스포네이트 부분이거나, 또는
    "P"는 화학식 -(PR5R6R7)+X-(R5, R6및 R7은 각각 C1-6알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, X는 브롬, 염소 또는 요오드임)의 포스포란 부분임)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 올레핀화를 24시간 미만의 반응 시간으로 수행하는 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R이 (아릴)C1-10알킬렌 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-10알킬렌인 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 R이 페닐에틸, 사이클로헥실에틸 또는 (2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)에틸인 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 t-부톡시인 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 OH, O-Li+, O-Na+, O-K+, O-사이클로헥실암모늄+, 0-아다만탄암모늄+, 0-트리에탄올암모늄+또는 O-(S)-α-메틸벤질암모늄+인 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 알데히드 RCHO 또는 이들의 소듐 바이설파이트 부가물 RCH(OH)SO3 -Na+를 사용하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 "P"가 P(O)(OC2H5)2, P(O)(OCH2CH20) 또는 트리페닐포스피늄 할라이드 부분인 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 "P"가 P(O)(OC2H5)2인 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 염기가 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드 또는 소듐 메톡사이드인 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 올레핀화 반응 용매가 무수 테트라하이드로푸란, 무수 톨루엔 또는 무수 R1H, 또는 이들의 혼합물인 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용할 때에는 상기 반응 용매를 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 중에서 선택하고, 바이설파이트 부가물을 반응 물질로 사용할 때에는 상기 반응 용매를 테트라하이드로푸란, t-부탄올, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란과 t-부탄올의 혼합물 중에서 선택하는 제조 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 올레핀화 반응을 -20℃ 내지 10℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 반응을 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 반응을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용하고, 인 화합물을 염기와 용매의 혼합물에 첨가한 후, 이어서 알데히드를 첨가하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용하고, 인 화합물과 알데히드를 배합한 후, 이어서 염기를 첨가하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 알데히드 RCHO를 반응 물질로 사용하고, 염기를 인 화합물에 첨가한 후, 이어서 알데히드를 첨가하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 바이설파이트를 반응 물질로 사용하고, 염기를 바이설파이트 부가물 및 인 화합물의 혼합물에 첨가하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 바이설파이트를 반응 물질로 사용하고, 바이설파이트를 인 화합물 및 염기의 혼합물에 첨가하여 올레핀화 반응을 수행하는 제조 방법.
  21. 제 1항에서 정의한 화학식 4의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는, 제 1항에서 정의한 화학식 5 또는 6의 화합물의 제조 방법.
  22. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 화학식 4의 화합물(R2는 0-M+임)을 환원시키는 데 사용되는 촉매가 루테늄계인 제조 방법.
  23. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 사용되는 수소화 촉매가 BINAP 또는 이들의 유도체의 루테늄 착물인 제조 방법.
  24. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 사용되는 수소화 촉매가 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프틸]클로로(p-사이먼)루테늄 클로라이드인 제조 방법.
  25. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 화학식 4의 화합물(R2는 OH임)을 환원시키는 데 사용되는 촉매가 로듐계인 제조 방법.
  26. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 사용되는 수소화 촉매가 Rh-DUPHOS (1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐(1)테트라플루오로보레이트), 또는 Rh-페로탄 (1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스페타노]페로센-(1,5-사이클로옥타디엔)-로듐(1)테트라플루오로보레이트)인 제조 방법.
  27. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 염기의 존재 하에 산(4, R2는 OH임)의 수소화를 행하는 제조 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 염기가 소듐 바이카르보네이트, 사이클로헥실아민, 이소프로필아민, t-부틸아민, 아다만탄아민 또는 (S)-α-메틸벤질아민인 제조 방법.
  29. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 미리 생성된 염(4, R2는 O-M+임)을 수소화하는 제조 방법.
  30. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 수소 정압 하 불활성 용매 중에서 수소화를 행하는 제조 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 용매가 C1-3알콜 수용액 또는 C1-3알콜인 제조 방법.
  32. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 루테늄계 촉매를 사용하여 수소화 반응을 수행하고, 반응 온도는 약 60℃인 제조 방법.
  33. 제 1항 또는 제 21항에 있어서, 로듐계 촉매를 사용하여 수소화 반응을 수행하고, 반응 온도는 약 20℃인 제조 방법.
  34. (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 사이클로헥실아민염;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 나트륨염;
    (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실-2-펜텐산 사이클로헥실아민염;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산 사이클로헥실아민염;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-사이클로헥실펜탄산 나트륨염;
    (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 사이클로헥실아민염;
    (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 아다만탄아민염;
    (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-2-펜텐산 나트륨염;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산;
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산사이클로헥실아민염; 또는
    (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-펜탄산 (S)-알파-메틸벤질아민염.
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