ES2240360T3 - Procedimiento de olefinacion para la preparacion de derivados de itaconato y succinato. - Google Patents

Procedimiento de olefinacion para la preparacion de derivados de itaconato y succinato.

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ES2240360T3 ES01308423T ES01308423T ES2240360T3 ES 2240360 T3 ES2240360 T3 ES 2240360T3 ES 01308423 T ES01308423 T ES 01308423T ES 01308423 T ES01308423 T ES 01308423T ES 2240360 T3 ES2240360 T3 ES 2240360T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto con las fórmulas (IV), (V) ó (VI) **(Fórmulas)** en las que R es arilo, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-10, (aril) alquileno C1-10 (cicloalquilo C3-8) alquileno C1-10, heterociclo, (heterociclo) alquileno C1-10, (aril) cicloalquileno C3-8, (cicloalquil C3-8) arileno ó (alquilaril C1-10) alquileno C1-10, en las que ¿arilo¿ es un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico parcial o completamente insaturado que contiene entre 4 y 10 átomos, o una fracción heterocíclica mono o bicíclica parcial o completamente insaturada que tiene hasta 10 átomos en el sistema de anillo y con hasta 4 heteroátomos en el mencionado sistema de anillo seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S, estando el mencionado sistema de anillo carbocíclico y la fracción heterocíclica sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halógeno, NO2, NH2, CO2R9), fenilo, alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos) y alcoxilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y ¿heterociclilo¿ es un grupo heterocíclico saturado mono o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene entre 1 a 4 anillos de heteroátomos seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O, y S, sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionado cada uno de manera independiente entre halógeno, NO2, NH2, CO2R9, fenilo, alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y alcoxilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos); R1 es alcoxi C1-6, R2 es OH u O-M+; R9 es H o alquilo C1-6; y M+ es el catión de un metal o es una fracción amina protonada; que comprende: la formación de un compuesto de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente, mediante reacción de un aldehído de fórmula RCHO, o un derivado protegido del mismo o aducto del mismo, en el que R es tal como se ha definido anteriormente, con un compuestode fósforo de fórmula (IX) **(Fórmula)** o una sal de carboxilato metálico del mismo, en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, y ¿P¿ es una fracción fosfonato de fórmula -P(O) (OR3) (OR4), en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo C1-6, bencilo y fenilo (sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C1-6), ó R3 y R4 tomados conjuntamente son alquileno C2-5.

Description

Procedimiento de olefinación para la preparación de derivados de itaconato y succinato.
La invención descrita en el presente documento se refiere a un procedimiento de olefinación que es útil para fabricar ciertos derivados de itaconato y succinato.
Es deseable en numerosos casos ser capaces de tener un procedimiento eficiente y selectivo, capaz de escalarse, para fabricar derivados de itaconato de fórmula (I), y/ o derivados de succinato de fórmula (II) y/o (III)
1
en las que "R" es un grupo estéricamente voluminoso.
De particular interés para nosotros es que se proporcionen compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) de manera especial (IV) y (V):
2
en las que R es arilo, cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{1-10}, (aril) alquileno C_{1-10} (cicloalquilo C_{3-8}) alquileno C_{1-10}, heterociclo, (heterociclo) alquileno C_{1-10}, (aril) cicloalquileno C_{3-8} (cicloalquil C_{3-8}) arileno (alquilaril C_{1-10}) alquileno C_{1-10}, en la que "arilo" es un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico parcial o completamente insaturado que contiene entre 4 y 10 átomos, tales como fenilo o naftilo, o una fracción heterocíclica mono o bicíclica parcial o completamente insaturada que tiene hasta 10 átomos en el sistema de anillo y con hasta 4 heteroátomos en el mencionado sistema de anillo, seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S,
estando el mencionado sistema de anillo carbocíclico y la fracción heterocíclica sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halógeno, NO_{2}, NH_{2}, CO_{2}R^{9}), fenilo, alquilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos) y alcoxilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y
"heterociclilo" es un grupo heterocíclico saturado mono o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O, y S, sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionado cada uno de manera independiente entre halógeno, NO_{2}, NH_{2}, CO_{2}R^{9}, fenilo, alquilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y alcoxilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos);
R^{1} es alcoxilo C_{1-6},
R^{2} es OH u O^{-}M^{+};
R^{9} es H o alquilo C_{1-6};
y M^{+} es el catión de un metal tal como sodio, litio o potasio, o es una fracción de amina protonada tal como (mono-, di- o tri alquilo-C_{1-10}) amonio, (mono-, di- o tri cicloalquilo-C_{3-10}) amonio, alquilo C_{1-10})_{n1} (cicloalquilo C_{3-10})_{n2} amonio, anilinio, benzilamonio, trietanolamonio, ó (S)-\alpha-metilbencilamonio, en el que
n1 y n2 se seleccionan cada uno de manera independiente entre 1 ó 2 con la condición que la suma de n1 y n2 no sea mayor de 3.
Los grupos alquilo, y grupos que contienen fracciones alquilo tales como grupos alcoxilo y alquileno, pueden ser lineales o ramificados si el número de átomos de carbono lo permite,
Halógeno significa flúor, cloro o bromo,
Los grupos cicloalquilo ligados a una fracción amonio pueden contener 1, 2 ó 3 anillos, cuando el número de átomos de carbono lo permite, por ejemplo adamantanamonio.
Se ha descrito anteriormente la producción de compuestos relacionados con (IV), (V) y (VI), por ejemplo por Owton y col., en Synthetic Communications, 23(15), 2119-2125 (1993), MJ Burk y col., Angew. Chem. Int. Edn. (Eng.) (1998) 37, 13/14, 1931-1933, Monsanto, Patente de los Estados Unidos 4.939.288 o la Patente Europea 561.758 y por Chirotech Technology Ltd. En la publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/31041. Las reacciones de olefinación conocidas que conducen a los sistemas relacionados con (IV), por lo general dan como resultado una pobre selectividad E/Z, (para una revisión de la condensación de Stobbe, véase Org. React. 1951, 6, 1-73). Cuando se ha controlado la selectividad, sin embargo, por ejemplo mediante el uso de reactivos de fósforo, el modelo de sustitución es diferente de lo requerido mediante el uso en la fórmula (IV) (por ejemplo, Monsanto, Owten, supra)
Los productos de la química de Owten se ejemplifican mediante los compuestos de fórmula (VII)
3
sobre los cuales conseguimos la hidrólisis del éster etílico usando la química convencional. En nuestras manos esto da como resultado un aumento de la fracción olefínica global, resultando una mezcla de estereoisómeros y regioisómeros.
El uso de la química de Monsanto proporciona productos de fórmula (VIII)
4
que tiene el modelo de sustitución incorrecto para nuestras necesidades.
Hemos descubierto un nuevo y eficiente procedimiento de olefinación que se puede usar para fabricar compuestos de fórmula (IV) con buen rendimiento y con buena trans-selectividad, y cuyos productos se pueden reducir de manera asimétrica para obtener compuestos de fórmula (V) y (VI). La olefinación está catalizada por una base y se puede usar con aldehídos enolizables o derivados de aldehído sin cantidades significativas de productos de semicondensación. También de manera sorprendente no hemos observado apenas la migración del doble enlace para dar isómeros desconjugados de (IV) bajo las condiciones básicas, que podrían dar como resultado otras formas geométricas y regioisómeros, que es otro problema significativo con las técnicas de olefinación previas similares.
Nuestro sistema de olefinación es de esta manera particularmente útil cuando se requiere una producción muy selectiva de compuestos (IV), (V) y/o (VI), o cuando la separación de (IV), (V) y/o (VI) y o los respectivos isómeros de los mismos, puede ser difícil o no deseable, tal como en el procedimiento para fabricar productos farmacéuticos y materiales de partida regulatorios para dichos productos.
De esta manera, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un aldehído de fórmula RCHO, o un derivado protegido del mismo tal como un hemiacetal o aducto del mismo tal como un bisulfito, en el que R es tal como se ha definido anteriormente,
Con un compuesto de fósforo de fórmula (IX):
5
o una sal de carboxilato metálico del mismo tal como la sal de carboxilato de sodio, litio o potasio del mismo,
en la que R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, y
"P" es una fracción fosfonato de fórmula -P(O) (OR^{3}) (OR^{4}), en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo (sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C_{1-6}), ó R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente son alquileno C_{2-5},
o "P" es una fracción fosforano de fórmula -(PR^{5}R^{6}R^{7})^{+}X^{-} en la R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de manera independiente entre alquilo C_{1-6} y fenilo, y X es bromo, cloro o yodo,
en presencia de una base alcóxido C_{1}-C_{6} de sodio, litio o potasio,
en un solvente inerte, y
a una temperatura de entre -80ºC a 20ºC.
De manera preferible, el tiempo de reacción es de menos de 24 horas.
De manera preferible R es (aril) alquileno C_{1-10} ó cicloalquil (C_{3-8}) alquileno C_{1-10}. De manera más preferible R es feniletilo, ciclohexiletilo o (2-metil-1,1'-bifenil-4-il) etilo.
De manera preferible R^{1} es t-butoxi.
De manera preferible R^{2} es OH, O^{-}Li^{+}, O^{-}Na^{+}, O^{-}K^{+}, O^{-} ciclohexilamonio^{+}, O^{-} adamatanamonio^{+}, O^{-} trietanola-
monio^{+} u O^{-}(S)-\alpha-metilbencilamonio^{+}.
De manera preferible la reacción de olefinación se lleva a cabo usando el aldehído RCHO o el aducto de bisulfito de sodio del mismo RCH(OH)SO_{3}^{-}Na^{+}.
De manera preferible "P" es P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}, P(O)(OCH_{2}CH_{2}O) o una fracción haluro de trifenilfosfonio.
De manera más preferible P es P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}.
De manera preferible la base es t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio o metóxido de sodio.
Cuando el alcóxido base y R^{1} son diferentes existe una posibilidad de que tenga lugar la transesterificación durante la reacción de olefinación. Hemos encontrado que aparentemente esto no tiene efecto perjudicial sobre el curso de la reacción en el centro de olefinación, en términos de estereoquímica, y puede no ser importante con respecto al uso que se hace del producto, por ejemplo, si se usa como un intermedio, la fracción R^{1} se elimina posteriormente, por ejemplo mediante desplazamiento, hidrólisis o desprotección.
De manera preferible, el solvente de la reacción de olefinación es tetrahidrofurano anhidro, tolueno anhidro o R^{1}H, en el que R^{1} tiene el significado tal como se ha especificado anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI), o una mezcla de los mismos.
De manera más preferible el solvente de la reacción se selecciona entre tetrahidrofurano y tolueno cuando se usa el aldehído RCHO como un sustrato y se selecciona entre tetrahidrofurano / t-butanol y tolueno cuando se usa el aducto de bisulfito como sustrato.
De manera preferible, la reacción se lleva acabo a una temperatura entre -20ºC y 10ºC. De manera más preferible la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -10ºC y 10ºC.
La reacción más preferible se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 5ºC.
Cuando se usa el aldehído RCHO como sustrato, es preferible añadir el compuesto de fósforo a la mezcla de base / solvente, seguido por la adición del aldehído. De manera alternativa, el compuesto de fósforo y el aldehído se combinan, a continuación se añade la base. Una alternativa adicional es añadir la base al compuesto de fósforo seguido por la adición del aldehído.
Cuando se usa el bisulfito como sustrato, es preferible añadir la base a una mezcla del aducto de bisulfito y el compuesto de fósforo, o, de manera alternativa, se añade el bisulfito a una mezcla del compuesto de fósforo y la base.
"Bisulfito" o "aducto de bisulfito" se establece que significan un \alpha-hidroxisulfonato, que es el producto de la reacción de un aldehído con bisulfito de sodio, potasio o litio. Se conocen en la técnica otros bisulfitos adecuados.
La persona experta en la técnica apreciará que los sustratos, y el material de partida de fórmula (IX), se pueden obtener de fuentes comerciales, o fabricarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante adaptación de los procedimientos descritos en el presente documento en las secciones a continuación. Las guías adecuadas para la síntesis, transformaciones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc, se encuentran en los libros de texto
estándar de química orgánica, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" por J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" por Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie y DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), y PJ Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), y cualquier versión actualizada de dichos trabajos estándar.
El anterior procedimiento de olefinación viene seguido de manera opcional por la conversión del producto de fórmula (IV) en el que R^{2} es O^{-}M^{+} en el que M^{+} es un metal tal como Na, Li ó K, en un compuesto de fórmula (IV) en el que R^{2} es OH mediante tratamiento con una fuente de protones, que se puede convertir de manera opcional en un compuesto de fórmula (IV) en el que R^{2} es O^{-}M^{+} (en el que es una fracción amina protonada tal como se ha definido anteriormente), mediante tratamiento con una amina correspondiente.
Un aspecto adicional de la invención es la hidrogenación asimétrica de los compuestos de itaconato de fórmula (IV) para dar el compuesto de succinato de fórmula (V) ó (VI).
La hidrogenación asimétrica de los compuestos de fórmula (IV) se puede alcanzar por multitud de vías, que incluyen procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer uso de la hidrogenación catalítica usando complejos quirales de rodio o rutenio de un compuesto ópticamente activo de bifosfina o bifosfinita tal como (4R,5R)-
(-)-O-isopropilideno-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano[(R,R)-DIOP], (R,R)-(-)-1,2-Bis[(O-metoxifenil)(fe-
nil)fosfino]etano[(R,R)-DIPAMP], (-)-(R)-N,N-dimetil-1-((S)-1',2-bis(difenilfosfino)ferrocenil)etilamina[(R)-(S)-B-
PPFA], (-)-(2S,4S)-2-difenilfosfinometil-4-difenilfosfino-1-t-butoxicarbonilpirrolidina[(S,S)-BPPM], (2S,3S)-(-)-bis(difenilfosfino)butano[(S,S)-CHIRAPHOS], R-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano[(R)-PROPHOS], (2R,3R)-(-)-,
3-bis(difenilfosfino)biciclo[2,2,1]hept-5-eno[(R,R)-NORPHOS], (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil[(R)-
BINAP], (R)-1,2-bis(difenilfosfino)-1-ciclohexiletano[(R)-CYCPHOS], (2R,4R)-(+)-2,4-bis(difenilfosfino)pentano
[(R,R)-B-DPP], N-bencil-(3R,4 R)-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina[(R,R)-DEGPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano)benceno[(R,R)-Me-DUPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benceno[(R,R)-Et-DUPHOS], N,N'-bis[(R)-(+)-a-metilbencil]-N,N'-bis(difenilfosfino)etiléndiamina[(R)-PNNP], (R)-(-)-2,2'-bis(diciclohexilfosfi-
no)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenil[(R)-BICHEP], (1R,2S,4R,5S)-2,5-dimetil-7-fosfadiciclo[2,2,1]heptano[(R, S, R, S)-Me-PENNPHOS), (2S,2'S)-bis(difenilfosfino)-(1S,1'S)-biciclopentano[(S,S)-BICP], 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfetano]ferroceno[(S,S)-Et-FerroTANE], (R, R)-1,2-bis(di-t-butilmetilfosfino)metano[(R,R)-t-butil-miniPHOS], (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil[(R)-tol-BINAP], (R)-(+)2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftil[(R)-MOP], (R)-
(+)-1-(2-difenifosfino-1-naftil)isoquinolina[(R)-QUINAP], metil[alfa]-D-glucopiranósido-2,6-dibenzoato-3,4-di(bis
(3,5-dimetilfenil)fosfinita)(CARBOPHOS), (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina[(R)-(S)-
JOSIPHOS], (R)-(-)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2,2]-paraciclofano[(R)-PHANEPHOS], (R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2-
diil)-bis(difenilfosfina)[(R)-MeO-BIPHEP], (R)-(6-Cloro-6'-metoxibifenil-2,2-diil)-bis(difenilfosfina)[(R)-Cl-MeO-
BIPHEP] ó 2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4', 6,6'-tetrakis(trifluorometil)-1,1'-bifenil(BIFUP) que son bien conocidos por aquellos químicos expertos que trabajan en la técnica de hidrogenación asimétrica.
Se apreciará que otros ejemplo incluyen estructuras relacionadas, tales como aquellas con sustituyente alquilo alternativos, y estereoisómeros de los ejemplos anteriormente mencionados.
Algunos catalizadores se mencionan en los Ejemplos, y otros catalizadores que pueden ser útiles se mencionan en las siguientes publicaciones y referencias de la misma, todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad:
Patente de los estados Unidos 4.939.288 (Monsanto);
Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº. WO 98/02445 (Chiroscience Ltd);
Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº. WO 99/31041 (Chirotech Technology Ltd);
Solicitud de Patente Europea 0 673 911 A1 (Takasago International Corporation);
Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº. WO 00/27855 (Chiroscience Technology Ltd);
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La persona experta en la técnica apreciará que el uso de un enantiómero de dichos catalizadores quirales puede dar un enantiómero (V) o (VI) y el uso de un enantiómero diferente puede dar el otro enantiómero.
Se puede definir de forma genérica alguno de los catalizadores adecuados mediante la fórmula P*- cat-P** en la que "cat" es un metal tal como rodio o rutenio y P* y P** representan cada uno de manera independiente una fracción de fosfina quiral, conjuntamente de manera opcional.
De manera preferible, el catalizador usado para la reducción de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2} es O^{-}M^{+} está basado en rutenio, tal como los complejos de rutenio de BINAP y los derivados de los mismos, tales como el cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio.
De manera preferible, el catalizador usado para la reducción de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2} es OH, está basado en rodio, tal como Rh-DUPHOS (1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) tetrafluoroborato) ó Rh-Ferrotano (1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfetano]ferroceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) tetrafluoroborato).
De forma adecuada, la hidrogenación del ácido (IV, R^{2} es OH) se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, ciclohexilamina, isopropilamina, t-butilamina, adamantanamina, ó (S)-\alpha-metilbencilamina. La hidrogenación se puede llevar a cabo sobre una sal preformada (IV, R^{2} es O^{-}M^{+}).
La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un solvente inerte tal como un alcohol C_{1-3} acuoso, por ejemplo, metanol acuoso, o alcohol C_{1-3}, por ejemplo metanol. Otros solventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tert butil metil éter, \alpha, \alpha, \alpha-trifluotolueno, cloruro de metileno o tolueno. La reacción se lleva a cabo de manera opcional a una temperatura elevada, bajo una presión positiva de hidrógeno.
Se ha encontrado que las temperaturas adecuadas para un buen rendimiento y selectividad para la hidrogenación catalizada por el rutenio son aproximadamente de 60ºC, y para las reacciones catalizadas por el rodio a aproximadamente 20ºC.
El químico experto encontrará que las condiciones adecuadas para las hidrogenaciones particulares de los compuestos de fórmula (IV) se pueden encontrar mediante modificación rutinaria de aquellas mencionadas en el presente documento.
La invención se ilustra en la siguiente sección de Ejemplos y Preparaciones, pero no se limita a estas ilustraciones.
Preparación 1
3-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil) succínico
6
Se añadió trietilfosfonoacetato (12,0 kg, 53,5 mol) durante 30 minutos a una solución agitada de tert-butóxido de potasio (7,20 kg, 64,2 mol) en THF (118 litros), entre 0 y 5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 25-30ºC mientras ésta se agitó durante 1 hora y a continuación se añadió durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de tert-butilo (11,5 kg, 59,0 mol) en THF (28 litros), entre 0 y 5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 hora y a continuación se añadieron agua desmineralizada (6,1 litros) y etanol (30 litros). Se añadió a continuación una solución de hidróxido de potasio (4,1 kg, 75,0 mol) en agua desmineralizada (84 litros) durante 2 horas, entre -5 y 0ºC. la mezcla se agitó a -10ºC durante 16 horas y a continuación se añadió una solución de ácido cítrico (16,5 kg, 85,8 mol) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla se concentró al vacío en un volumen de 180 litros y a continuación se añadió acetato de etilo (90 litros). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (30 litros), Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 litros) y a continuación se separaron y reemplazaron con ciclohexano mediante destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 72 litros. Se añadió tert-butilmetil éter (18 litros) y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante 12 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó con una mezcla de ciclohexano (16 litros) y el tert-butilmetil éter (3,6 litros) se secó a continuación al vacío durante 16 horas para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,0 kg, rendimiento del 60%, 98% puro mediante HPLC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,20-4,10 (4H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37-1,27 (6H, m)
Ejemplo 1 ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico 
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7
Una solución del 1-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (100 g, 0,32 mol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución agitada de tert-butóxido de potasio (110 g, 0,98 mol) en THF (300 ml), entre -10 y -5ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 min y a continuación se añadió una solución hidrocinamaldehído (46,8 g, 0,35 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min, entre -13 y -8ºC. La mezcla se agitó a -10ºC. durante 30 min y a continuación se añadieron una solución de ácido cítrico (111 g, 0,58 mol) en agua desmineralizada (500 ml), y acetato de etilo (500 ml). Se ajustó el pH a pH 4 con solución acuosa de hidróxido sodio (50%) y las fases se separaron. La fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado (500 ml), solución de ácido cítrico (10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500 ml) y a continuación se concentraron al vacío. El sólido resultante se lixivió en ciclohexano (470 ml) durante1 hora y a continuación la mezcla se filtró. El residuo se lavó con ciclohexano (2 x 50 ml) y se secó al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (76 g, rendimiento del 81%, 99% puro mediante HPLC).
MS: 289 [(M-H)]-
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33-7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s)
Ejemplo 2 Ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil pentanoico 
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8
Una solución de ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (5,8 g, 20 mmol) y tetrafluoroborato de (1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfetano]ferroceno-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (7,4 mg, 10 \mumol) en metanol (10 ml) se agitó a 20-25ºC durante 24 horas, bajo hidrógeno (4 atmósferas, 60 p.s.i.). La mezcla se concentró al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (5,8 g, conversión del 98%, exceso enantiomérico =97%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,17 (5H, m), 2,85-2,78 (1H, m), 2,66-2,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75-1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s)
Ejemplo 3 Sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico 
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9
Una solución agitada de ciclohexilamina (266 ml, 2,32 mol), ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (688 g, 2,37 mol) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio (4,4 g, 4,7 mmol) en metanol (6,9 litros) se calentó a 60ºC, bajo hidrógeno (60 p.s.i. = 4,14 x 10^{5} N/m^{2}), durante 47 horas y a continuación se dejó enfriar a 20-25ºC (exceso enantiomérico = 88%). La mezcla se filtró a través de un filtro de ayuda Celite^{(R)} y a continuación el solvente se separó y reemplazó con acetona mediante destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 4,2 litros. La suspensión resultante se enfrió a 20-25ºC, se agitó durante 4 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y a continuación se secó al vacío a 45ºC durante 16 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (590 g, rendimiento del 64%, exceso enantiómerico = 98,9%, 97% puro mediante HPLC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,23-7,09 (5H, m), 3,05-2,98 (1H, m), 2,64-2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,00-1,97, (2H, m), 1,85-1,81 (2H, m), 1,72-1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
Ejemplo 4 Sal de sodio del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil pentanoico 
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10
Una solución agitada de bicarbonato de sodio (28,6 g, 0,34 mol), ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (100 g, 0,34 mol) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio (0,63 g, 0,68 mmol) en metanol (750 ml) y agua (250 ml) se calentó a 60ºC, bajo hidrógeno (60 p.s.i. = 4,14 x 10^{5} N/m^{2}), durante 24 horas y a continuación se dejó enfriar a 20-25ºC (exceso enantiomérico 87%). La mezcla se filtró a través de un filtro de ayuda Celite(R) y el solvente se separó y reemplazó con acetonitrilo mediante destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 500 ml. La suspensión resultante se enfrió a 20-25ºC y se agitó durante 24 horas, a continuación se filtró. El residuo se lavó con acetonitrilo (3 x 25 ml) y a continuación se secó al vacío a 45ºC durante 3 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (65 g, rendimiento del 61%, exceso enantiomérico = 94,3%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,23-7,10 (5H, m), 2,62-2,58 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,6 Hz), 2,22 (1H, dd, J 15,2, 7,6 Hz), 1,74-1,42 (4H, m), 1,40 (9H, s)
Ejemplo 5 Sal de ciclohexilamina del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexil-2-pentenoico 
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11
Se añadió tert-butóxido de potasio (20,2 g, 0,18 mol) en porciones durante 10 minutos a una solución de 1-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil) succínico (25,4 g, 82 mmol) en THF (115 ml), a 0ºC., bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 40 minutos y a continuación se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota una solución de 3-ciclohexilpropan-1-al (11,5 g, 82 mmol en THF (60 ml) durante 10 minutos entre -20 y -10ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó entre -20 y -5ºC durante 3 horas y a continuación se añadieron ácido cítrico acuoso (10%, 250 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó y la fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml), solución de ácido cítrico acuoso (10%, 100 ml) y agua desmineralizada (100 ml) y a continuación se concentró al vacío. El sólido resultante se capturó en acetato de etilo (150 ml) y se añadió ciclohexilamina (9,4 ml, 82 mmol) gota a gota durante 5 minutos a 20-25ºC. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante 16 horas y a continuación se filtró. El residuo se secó al vacío a 40ºC durante 4 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (21,7 g, rendimiento del 67%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 6,70 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,26 (2H, s), 3,10-3,00 (1H, m), 2,76-2,63 (2H, m), 2,19-0,90 (23H, m), 1,41 (9H, s)
Ejemplo 6 Ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5.ciclohexilpentanoico
12
Una solución de ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexil-2-pentenoico (0,74 g, 2,5 mmol) y tetrafluoroborato de 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfetano]ferroceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) (18 mg, 25 \mumol) en metanol (2,5 ml) se agitó a 20-25ºC durante 24 horas, bajo hidrógeno (4 atmósferas, 60 p.s.i. = 4,14 x 10^{5} N/m^{2}). A continuación la mezcla se concentró al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,74 g, conversión del 98%, exceso enantiomérico = 95%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,82-2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37 (1H, br dd), 1,70-1,60 (6H, m), 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H, m)
Ejemplo de referencia 7
Ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexil pentanoico
13
Una solución de ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (2,2 g, 7,5 mmol) y rodio sobre carbono al 5% (0,22 g) en metanol (220 ml) se agitó a 20-25ºC, bajo hidrógeno (10 atmósferas, 150 p.s.i. = 10,32 x 10^{5} N/m^{2}) durante 24 horas y a continuación se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un aceite (2,0 g, rendimiento del 89%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,82-2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37 (1H, br dd), 1,70-1,60 (6H, m), 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H, m)
Ejemplo de referencia 8
Sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
14
Se añadieron sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (691 g, 1,77 mol) y acetato de etilo (7,0 litros) a una solución acuosa de ácido cítrico (10%, 6,3 litros) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua (7,0 litros) y se concentró al vacío hasta un aceite amarillo. Una solución del aceite y rodio sobre carbono al 5% (51,6 g) en metanol (7,0 litros) se agitó a 20-25ºC, bajo hidrógeno (10 atmósferas, 150 p.s.i. = 10,32 x 10^{5} N/m^{2}) durante 48 horas y a continuación se filtró a través de celite. Se añadió al filtrado ciclohexilamina (202 ml, 1,77 mol) y la solución de metanol se separó y reemplazo con metiletil cetona mediante destilación a presión atmosférica, hasta un volumen de 5,5 litros. La mezcla se dejó enfriar a 20-25ºC cuando ésta se agitó durante 48 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó con metiletil cetona (2 x 500 ml) y a continuación se secó al vacío a 45ºC durante 4 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (495 g, rendimiento del 71%, 99% puro mediante HPLC).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 3,06-2,99 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,02-1,97 (2H, m), 1,77-1,15 (21H, m), 1,43 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m)
Ejemplo de referencia 9
Sal sódica del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico 
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15 
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Se añadieron sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (6,8 g, 17 mmol) y acetato de etilo (100 ml) a una solución acuosa de ácido cítrico (10%, 100 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). Se añadieron alcohol isopropílico (20 ml) y rodio sobre alúmina al 5% (51,69 g) y la mezcla se agitó a 20-25ºC, bajo hidrógeno (10 atmósferas, 150 p.s.i. = 10,32 x 10^{5} N/m^{2}) durante 48 horas y a continuación se filtró a través de celite. Se añadió al filtrado una solución de hidróxido de sodio (0,67 g, 17 mmol) en agua y la mezcla se separó y reemplazó con acetonitrilo mediante destilación a presión atmosférica hasta un volumen de 30 ml. La mezcla se dejó enfriar a 20-25ºC. y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y a continuación se filtró. El residuo se lavó con acetonitrilo (2 x 10 ml) y a continuación se secó al vacío a 45ºC durante 2 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,8 g, rendimiento del 69%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,62-2,57 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 1,76-1,18 (15H, m), 1,44 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m)
Preparación 2
1-hidroxi-3-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1-propanosulfonato de sodio
16
Una solución agitada de 4-bromo-2-metil-1,1'-bifenilo (20 g, 81 mmol), alcohol alílico (14 ml, 0,20 mol), cloruro de tetrabutilamonio (22 g, 81 mmol), bicarbonato de sodio (17 g, 0,20 mol), acetato de paladio(II) (0,91 g, 4,0 mmol) y tri-o-tolilfosfina (2,5 g, 8,1 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, bajo nitrógeno, y a continuación se enfrió. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 200 ml), solución de ácido acuoso (10%, 100 ml) y salmuera (100 ml). Se añadieron sulfato de magnesio (20 g) y carbón activo (2 g) y la mezcla se filtró y concentró al vacío hasta un aceite. El aceite se capturó en metanol (100 ml) y se añadió gota a gota una solución de metabisulfito de sodio (11,2 g) en agua (20 ml), durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 20-25ºC durante 16 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se secó al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un sólido (15,9 g, rendimiento del 42%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 7,49-7,30 (5H, m), 7,11-7,04 (3H, m), 5,26 (1H, br d), 3,84-3,78 (1H, m), 2,81-2,70 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,12-1,99 (1H, m), 1,85-1,74 (1H, m)
Ejemplo 10 Sal de ciclohexilamina del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5- (2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-pentenoico
17
Se añadió durante 1 hora una solución de tert-butóxido de potasio (6,6 kg, 59 mol) en THF (22 litros) a una solución agitada de 1-hidroxi-3-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1-propanosulfonato de sodio (4,55 kg, 13,8 mol) y 1-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (4,94 kg, 15,9 mol) en THF (5,2 litros) y tert-butanol (18,3 litros), entre -5 y 0ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó entre -5 y 0ºC durante 4 horas y a continuación se añadió una solución de ácido cítrico (12,0 kg, 62 mol) en agua desmineralizada (28 litros) en una porción. Se ajustó el pH a pH 4-5 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso (40%) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 25 litros y a continuación se recombinó con la fase acuosa. Se añadió acetato de etilo (28 litros) y la fase orgánica se separó y a continuación se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (3,18 kg) en agua desmineralizada (45 litros). Se añadió agua desmineralizada (15 litros) y se ajustó el pH a pH 4-5 mediante la adición de una solución de ácido cítrico (2,27 kg) en agua desmineralizada (23 litros). La fase orgánica se separó, se lavó con agua desmineralizada (14 litros) y a continuación se secó azeotrópicamente mediante destilación a presión atmosférica a un volumen constante de 56 litros. La reacción se enfrió a 35 a 40ºC. y se añadió ciclohexilamina (1,10 kg, 11,1 mol) en una porción. La mezcla se enfrió a 20-25ºC. y se agitó durante 18 horas. A continuación la mezcla se enfrió a 0ºC, y se agitó durante 2 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo (5 litros), a continuación se secó al vacío a 40-45ºC. para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (4,1 kg, rendimiento del 61%, 89% puro mediante HPLC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,30 (5H, m), 7,16 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,83 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,29 (2H, s), 2,50-2,43 (2H, m), 2,26 3H, s), 2,03-1,98 (2H, m), 1,78-1,71 (2H, m), 1,61-1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,30-1,10 (5H, m)
Ejemplo 11 Sal de adamantanamina del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-pentenoico
18
Se añadió una solución de fosfato de potasio tribásico (160 g, 0,762 moles) en agua desmineralizada (500 ml) durante 15 minutos a una suspensión agitada de 1-hidroxi-3-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1-propanosulfonato de sodio (125 g, 0,381 moles) en tolueno (1500 ml) y agua desmineralizada (1000 ml). La mezcla se agitó a 20-25ºC. durante 16 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua desmineralizada (1000 ml), y la solución se secó azeotrópicamente mediante destilación con tolueno a 40ºC. bajo presión reducida. El volumen de la solución se redujo a 250 ml, y se dejó enfriar a 20-25ºC. Mientras tanto, se añadió porción a porción 1-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (112 g, 0,360 moles) 10 minutos a una solución de tert-butóxido de sodio (114 g, 1,175 moles) en tolueno (1120 ml) a -10ºC. bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -10ºC. Se añadió la solución de tolueno preparada anteriormente durante 45 minutos entre -10ºC. y 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora y se añadió una solución de ácido cítrico acuoso (10% p/v, 1000 ml). La mezcla bifásica se agitó a 20-25ºC durante 16 horas. La fase orgánica se separó y lavó con agua desmineralizada (1000 ml). La fase orgánica se secó azeotrópicamente mediante destilación a 40ºC bajo presión reducida a un volumen constante de 1330 ml. La solución se mantuvo a 40-45ºC, y se añadió en una porción una solución de adamantanamina (53 g, 0,350 moles) en tolueno (665 ml). La mezcla se enfrió a 20-25ºC, y se agitó durante 16 horas. El precipitado se recogió mediante filtración se lavó con tolueno (150 ml) y se secó al vacío a 50ºC para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (153 g, rendimiento del 76%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,05 (8H, m), 6,91 (1H, t, J 7,2Hz), 3,29 (2H, s), 2,79-2,71 (2H, m), 2,52-2,43 (2H, m), 2,25 (3H, s),2,08 (3H, s), 1,81 (6H s), 1,65 (6H s), 1,42 (9H, s),
Ejemplo 12 Sal sódica del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-pentenoico
19
Una solución de tert-butóxido de potasio (7,25 g, 64,6 mmol) en THF (24ml) se añadió durante 1 hora a una solución agitada de 1-hidroxi-3-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1-propanosulfonato de sodio (5,0 g, 15,2 mmol) y 1-tert-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (5,5 g, 17,7 mmol) en THF (6 ml) y tert-butanol (30ml), entre -5 y 0ºC, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó entre -5 y 0ºC durante 4 horas y a continuación se añadió en una porción una solución de ácido cítrico (13,2 g) en agua desmineralizada (132 ml). Se ajustó el pH a pH 4-5 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso (40%) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se concentró al vacío y a continuación se recombinó con la fase acuosa. Se añadió acetato de etilo (55 ml) y la fase orgánica se separó y a continuación se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (3,5 g) en agua desmineralizada (50 ml). La fase orgánica se separó y lavó con ácido cítrico (5,0 g) en agua desmineralizada (50 ml), agua desmineralizada (50 ml) y a continuación se concentró al vacío hasta un aceite naranja. El aceite se capturó en acetonitrilo (30 ml) y se añadió una solución de bicarbonato de sodio (0,65 g, 4,1 mmol) en agua desmineralizada (5 ml). La solución se secó azeotrópicamente mediante destilación a un volumen constante de acetonitrilo y la mezcla se granuló a 20-25ºC durante la noche. La mezcla se filtró y el residuo se secó al vacío a 45ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,6 g, rendimiento del 43%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,38-7,21 (5H, m), 7,10 (1H, d, J 7,6Hz), 7,05 (1H, s), 7,02(1H, d J 7,2Hz), 6,89 (1H, t, J 7,2Hz), 3,30 (2H, s), 2,70-2,65 (2H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Ejemplo 13 Ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-pentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-pentenoico (3,8 g, 10 mmol) y tetrafluoroborato de 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfetano]ferroceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio(I) (7,8 mg, 10 \mumol) en metanol (10 ml) se agitó a 20-25ºC. durante 24 horas, bajo hidrógeno (60 p.s.i. = 4,13 x 10^{5} N/m^{2}). A continuación la mezcla se concentró al vacío para dejar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3,8 g, conversión del 98%, exceso enantiomérico =95%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,30 (5H, m), 7,18-7,03 (3H, m), 2,94-2,82 (1H, m), 2,70-2,62 (3H, m), 2,41 (1 H, br dd), 2,23 (3H, s), 1,80-1,59 (4H, m), 1,43 (9H, s)
Ejemplo 14 Sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-pentanoico
21
Una solución agitada de sal de ciclohexilamina del ácido (E)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-pentenoico (1,1 kg, 2,3 mol) y cloruro de ([(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio 2,2 g, 2,4 mmol) en metanol (8,2 litros) y agua (2,8 litros) se calentó a 60ºC, bajo hidrógeno (60 p.s.i. = 4,13 x 10^{5} N/m^{2}), durante 40 horas y a continuación se dejó enfriar a 20-25ºC (exceso enantiomérico = 88%). La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 3 litros y a continuación se añadió acetato de etilo (5 litros). La mezcla se destiló a volumen constante de acetato de etilo hasta que aparecieron gotitas de agua en el destilado. La mezcla se enfrió a continuación a 20-25º y a continuación se añadieron agua desmineralizada (2,9 litros) y ácido cítrico (485 g, 2,5 mol). La fase orgánica se separó y lavó con agua desmineralizada (1,1 litros) y a continuación se secó azeotrópicamente mediante destilación a un volumen constante de 8,25 litros. Se añadió metiletil cetona (8,25 litros) y la mezcla se calentó a 40ºC. Se añadió ciclohexilamina (228 g, 2,28 mol) en una porción y la mezcla se dejó enfriar a 20-25ºC, a continuación se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con una mezcla de acetato de etilo (55 ml) y metiletil cetona (55 ml) y a continuación se secó al vacío a 45ºC para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,71 kg, rendimiento del 65%, exceso enantiomérico = 98,6%, 99% puro mediante HPLC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,25 (5H, m), 7,11 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,08-7,00 (2H, m), 2,90-2,82 (1H, m), 2,67-2,58 (4H, m), 2,30 (1H, br dd), 2,23 (3H, s), 2,00-1,86 (2H, m), 1,80-1,50 (7H, m), 1,41 (9H, s), 1,38-1,09 (5H, m)
Ejemplo 15 Sal de (S)-alfa-metilbencilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-pentanoico
22
El ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-pentanoico se puede actualizar enantioméricamente como la sal de (S)-alfa-metilbencilamina, de esta manera, la sal de ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-5-(2-metil-1,1'-bifenil-4-il)-pentanoico (50 g, 0,10 mol, exceso enantiomérico = 72%) se repartió entre acetato de etilo (750 ml) y una solución de ácido cítrico acuoso (10%, 750 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (500 ml), a continuación se secó azeotrópicamente mediante destilación a volumen constante. Se añadió gota a gota (S)-alfa-metilbencilamina (13,2 ml, 0,10 mol) durante 5 min a 40ºC, la mezcla se dejó enfriar a 20-25ºC, y a continuación se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (100 ml) y a continuación se secó al vacío) a 45ºC durante 2 horas para dejar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (41,0 g, rendimiento del 91%, exceso enantiomérico = 96,4%, 95% puro mediante RMN).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,22 (1OH, m), 7,12 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,06-7,02 (2H, m), 4,22-4,18 (1H, m), 2,80-2,76 (1H, m), 2,63-2,59 (3H, m), 2,34 (1H, dd, J 16,4, 5,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,77-1,70 (3H, m), 1,61-1,56 (1H, m), 1,47 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,40 (9H, s)

Claims (33)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto con las fórmulas (IV), (V) ó (VI)
23
en las que R es arilo, cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{1-10}, (aril) alquileno C_{1-10} (cicloalquilo C_{3-8}) alquileno C_{1-10}, heterociclo, (heterociclo) alquileno C_{1-10}, (aril) cicloalquileno C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8}) arileno ó (alquilaril C_{1-10}) alquileno C_{1-10},
en las que "arilo" es un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico parcial o completamente insaturado que contiene entre 4 y 10 átomos, o una fracción heterocíclica mono o bicíclica parcial o completamente insaturada que tiene hasta 10 átomos en el sistema de anillo y con hasta 4 heteroátomos en el mencionado sistema de anillo seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O y S,
estando el mencionado sistema de anillo carbocíclico y la fracción heterocíclica sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente entre halógeno, NO_{2}, NH_{2}, CO_{2}R^{9}), fenilo, alquilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos) y alcoxilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y
"heterociclilo" es un grupo heterocíclico saturado mono o bicíclico de 3 a 8 miembros que tiene entre 1 a 4 anillos de heteroátomos seleccionado cada uno de manera independiente entre N, O, y S, sustituidos de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionado cada uno de manera independiente entre halógeno, NO_{2}, NH_{2}, CO_{2}R^{9}, fenilo, alquilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos), y alcoxilo C_{1-6} (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos);
R^{1} es alcoxi C_{1-6},
R^{2} es OH u O^{-}M^{+};
R^{9} es H o alquilo C_{1-6};
y M^{+} es el catión de un metal o es una fracción amina protonada;
que comprende:
la formación de un compuesto de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente, mediante reacción de un aldehído de fórmula RCHO, o un derivado protegido del mismo o aducto del mismo, en el que R es tal como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fósforo de fórmula (IX)
24 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de carboxilato metálico del mismo, en la que R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, y
"P" es una fracción fosfonato de fórmula -P(O) (OR^{3}) (OR^{4}), en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente entre H, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo (sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C_{1-6}), ó R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente son alquileno C_{2-5},
o "P" es una fracción fosforano de fórmula -(PR^{5}R^{6}R^{7})^{+}X^{-} en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de manera independiente entre alquilo C_{1-6} y fenilo, y X es bromo,cloro o yodo,
en presencia de una base alcóxido C_{1}-C_{6} de sodio, litio o potasio,
en un solvente inerte, y
a una temperatura de entre -80ºC a 20ºC.
Siendo el mencionado procedimiento seguido de manera opcional por la conversión del producto de fórmula (IV) en la que R^{2} es O^{-}M^{+} en la que M^{+} es un metal de un compuesto de fórmula (IV) en el que R^{2} es OH mediante tratamiento con una fuente de protones, que se puede convertir de manera opcional en un compuesto de fórmula (IV) en el que R^{2} es O^{-}M^{+} (en el que M^{+} es una fracción amina protonada tal como se ha definido anteriormente), mediante tratamiento con una amina correspondiente,
seguido de manera opcional por, si se desea un compuesto de fórmula (V) ó (VI), la reducción asimétrica de un compuesto de fórmula (IV) para proporcionar un compuesto de fórmula (V) ó (VI) con la condición que R^{3} y R^{4} no sean etilo de manera simultánea cuando R es -(CH_{2})_{2}-C_{6}H_{5} y R^{1} es t-butoxilo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la olefinación se lleva a cabo en un tiempo de reacción de menos de 24 horas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R es (aril) alquileno C_{1-10} ó (cicloalquil C_{3-8}) alquileno C_{1-10}.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es feniletilo, ciclohexiletilo ó (2-metilo-1,1'bifenil-4-il) etilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{1} es t-butoxilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el R^{2} es OH, O^{-}Li^{+}, O^{-}Na^{+}, O^{-}K^{+}, O^{-}ciclohexilamonio^{+}, O^{-}adamantamonio^{+}, O^{-}trietanolamonio^{+} u O^{-}(S)-\alpha-metilbencilamonio^{+}.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la reacción de olefinación se lleva a cabo usando el aldehído RCHO o el aducto de bisulfito de sodio del mismo RCH(OH)SO_{3}^{-}Na^{+}.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que "P" es P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}, P(O)(OCH_{2}
CH_{2}O) o una fracción haluro de trifenilfosfinio.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que "P" es P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la base es t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio o metóxido de sodio.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el solvente de la reacción de olefinación es tetrahidrofurano anhidro, tolueno anhidro o R^{1}H anhidro, o una mezcla de los mismos.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el solvente de reacción se selecciona entre tetrahidrofurano y tolueno cuando se usa el aldehído RCHO como sustrato, y se selecciona entre tetrahidrofurano, t-butanol y tolueno cuando se usa el aducto de bisulfito como sustrato.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la reacción de olefinación se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y 10ºC.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -10ºC a 10ºC.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0ºC a 5ºC.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la reacción de olefinación, el aldehído RCHO se usa como sustrato, y la reacción se lleva a cabo añadiendo el compuesto de fósforo a la base y la mezcla solvente, seguido por la adición del aldehído.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la reacción de olefinación, el aldehído RCHO se usa como sustrato, y la reacción se lleva a cabo combinando el compuesto de fósforo y el aldehído, seguido por la adición de la base.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la reacción de olefinación, el aldehído RCHO se usa como sustrato, y la reacción se lleva a cabo añadiendo la base al compuesto de fósforo seguido por la adición del aldehído.
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la reacción de olefinación, el bisulfito se usa como sustrato, y la reacción se lleva a cabo añadiendo la base a una mezcla del aducto de bisulfito y el compuesto de fósforo.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la reacción de olefinación, el bisulfito se usa como sustrato, y la reacción se lleva a cabo añadiendo el bisulfito a una mezcla del compuesto de fósforo y la base.
21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula (V) ó (VI) que comprende la hidrogenación asimétrica de los compuestos de fórmula (IV) tal como se ha definido en la reivindicación 1.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que el catalizador usado para la reducción de los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{2} es O^{-}M^{+}, está basado en rutenio
23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 22, en el que el catalizador usado es un complejo de rutenio de BINAP o un derivado del mismo.
24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 23, en el que el catalizador usado es cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que el catalizador usado para la reducción de los compuestos de fórmula (V) en el que R^{2} es OH, está basado en rodio.
26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 25, en el que el catalizador usado es tetrafluoroborato de Rh- DUPOS (1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I), tetrafluoroborato de Rh-ferrotano(1,1'-bis [(2S,4S)-2,4-dietlfosfetano]ferroceno-(1,5-ciclooctadieno)-rodio.
27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que la hidrogenación del ácido (IV, R^{2} es OH) se lleva a cabo en presencia de una base.
28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la base es bicarbonato de sodio, ciclohexilamina, isopropilamina, t-butilamina, adamantanamina ó (S)-\alpha-metilbencilamina.
29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que la hidrogenación se puede llevar a cabo sobre una sal preformada (IV, R^{2} es O^{-}M^{+}).
30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un solvente inerte, bajo una presión positiva de hidrógeno.
31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el solvente es un alcohol C_{1-3} acuoso o un alcohol C_{1-3}.
32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que la reacción se lleva acabo con un catalizador basado en rutenio y la temperatura de reacción es aproximadamente de 60ºC.
33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 21, en el que la reacción se lleva a cabo con un catalizador basado en rodio y la temperatura de reacción es aproximadamente de 20ºC.
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