CZ20013707A3 - Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací - Google Patents
Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013707A3 CZ20013707A3 CZ20013707A CZ20013707A CZ20013707A3 CZ 20013707 A3 CZ20013707 A3 CZ 20013707A3 CZ 20013707 A CZ20013707 A CZ 20013707A CZ 20013707 A CZ20013707 A CZ 20013707A CZ 20013707 A3 CZ20013707 A3 CZ 20013707A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- compound
- tert
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 phosphorus compound Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O phenylazanium Chemical compound [NH3+]C1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical group [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVVCHDNSTMEUCS-MUGJNUQGSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC)P1C1=CC=CC=C1P1[C@@H](CC)CC[C@@H]1CC GVVCHDNSTMEUCS-MUGJNUQGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- BLLMQOGLBBYQOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BLLMQOGLBBYQOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QZHKYOPXQSFVRT-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C QZHKYOPXQSFVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HZSBMUWLMGKWMN-SDNWHVSQSA-N (e)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-5-phenylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C\C(C(O)=O)=C/CCC1=CC=CC=C1 HZSBMUWLMGKWMN-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- VVYVFZRWUJASEV-CQSZACIVSA-N (2r)-5-cyclohexyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C(O)=O)CCCC1CCCCC1 VVYVFZRWUJASEV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HWBYIOGSCFMXKT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-3-(3-methyl-4-phenylphenyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC(CCC(O)S([O-])(=O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HWBYIOGSCFMXKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@@H]1CC[C@@H](CC)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](CC)CC[C@H]1CC GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N 0.000 description 2
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 2
- GFNVHWAQRAEXDB-UDWIEESQSA-N (e)-5-(3-methyl-4-phenylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pent-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(CC\C=C(/CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GFNVHWAQRAEXDB-UDWIEESQSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- CTYPJIUQROQJBG-JWQCQUIFSA-N [(2r,4r)-4-diphenylphosphanylpentan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H](C)C[C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CTYPJIUQROQJBG-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 2
- GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N [(3r,4r)-1-benzyl-4-diphenylphosphanylpyrrolidin-3-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H](CN(C1)CC=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N 0.000 description 2
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N phanephos Chemical compound C1CC(C(=C2)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC2=CC=C1C=C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N (1-isoquinolin-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C1=CC=CC=C1 YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNCBTZDCNZNFE-HXUWFJFHSA-N (2r)-5-(3-methyl-4-phenylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC1=CC(CCC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NDNCBTZDCNZNFE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- FDQYHSSJUBSQKN-SDNWHVSQSA-N (e)-5-cyclohexyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C\C(C(O)=O)=C/CCC1CCCCC1 FDQYHSSJUBSQKN-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNARPVMXYNXQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1-phenylbenzene Chemical group CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZBNARPVMXYNXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910003870 O—Li Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAHANCDXSBKPT-YTTGMZPUSA-N [(1r)-1-cyclohexyl-2-diphenylphosphanylethyl]-diphenylphosphane Chemical compound C1([C@H](CP(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 MDAHANCDXSBKPT-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- WGOBPPNNYVSJTE-HSZRJFAPSA-N [(2r)-1-diphenylphosphanylpropan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C([C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOBPPNNYVSJTE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- XKMLJQTZDXMHNI-UUVAXLILSA-N [(2r,3r,4r,5r,6s)-5-benzoyloxy-3,4-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanyloxy]-6-methoxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OP(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)[C@@H]1OP(C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C=1C=C(C)C=C(C)C=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 XKMLJQTZDXMHNI-UUVAXLILSA-N 0.000 description 1
- KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane Chemical group COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZFPWZRCWOSGW-UHFFFAOYSA-N [2-[2-diphenylphosphanyl-4,6-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-diphenylphosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(C(F)(F)F)C=C(C(F)(F)F)C=1C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UBZFPWZRCWOSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OCCCC)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VMUBTJUGRXDHPI-VEIFNGETSA-N cyclohexanamine;(2r)-5-(3-methyl-4-phenylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound NC1CCCCC1.CC1=CC(CCC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VMUBTJUGRXDHPI-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- JHPQYNMLDFDKGY-BGDWDFROSA-N cyclohexanamine;(e)-5-(3-methyl-4-phenylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pent-2-enoic acid Chemical compound NC1CCCCC1.CC1=CC(CC\C=C(/CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JHPQYNMLDFDKGY-BGDWDFROSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HGTBZFMPHBAUCQ-KHZPMNTOSA-N cyclopentane;dicyclohexyl-[(1r)-1-(2-diphenylphosphanylcyclopentyl)ethyl]phosphane;iron Chemical compound [Fe].[CH]1[CH][CH][CH][CH]1.[C]1([C@@H](C)P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGTBZFMPHBAUCQ-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- SYXHTGRAWINKJM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3-methyl-2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=C(C)C=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 SYXHTGRAWINKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M lithium sulfite Chemical compound [Li+].OS([O-])=O SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- GHJZSQPLYYPZJI-UHFFFAOYSA-N n'-diphenylphosphanylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(NCCN)C1=CC=CC=C1 GHJZSQPLYYPZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/06—Potassium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu olefinace, které je použitelný pro výrobu některých itakonátových a sukcinátových derivátů.
Dosavadní stav techniky
V mnoha případech je žádoucí mít účinný a selektivní proces vhodný pro průmyslovou přípravu itakonátových derivátů vzorce (I) a/nebo sukcinátových derivátů vzorce (II) a/nebo (III):
kde R* znamená stéricky objemná skupina.
Pro nás je zejména významné (IV), (V) a (VI), zejména (IV) poskytnutí a (V) :
sloučenin vzorce
kde R znamená aryl, C3-ecykloalkyl, Ci-ioalkyl, (aryl)Ciíoalkylen, (C3-8cykloalkyl) Ci-ioalkylen, heterocyklyl, (heterocyklyl) Ci-ioalkylen, (aryl) C3-8cykloalkylen, (C3gcykloalkyl)arylen nebo (Ci-ioalkylaryl) Ci-ioalkylen, kde aryl znamená mono- nebo bicyklický částečně nebo zcela nenasycený karbocyklický kruhový systém obsahující od 4 do 10 atomů, jako je fenyl nebo naftyl, nebo částečně nebo zcela nenasycená mono- nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až 10 atomů v kruhu a až 4 heteroatomy v uvedeném kruhu, které jsou nezávisle vybrány z N, O a S, kde uvedený karbocyklický kruhový systém a heterocyklická skupina jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle < vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R , fenyl, Ci-6alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), a heterocyklyl je 3- až 8-členná mono- nebo bicyklická nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R9, fenyl, Ci-ealkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny);
R1 znamená Ci-6alkoxy;
R2 znamená OH nebo O~M+;
R9 znamená H nebo Ci-galkyl;
a M+í je kation kovu jako je sodík, lithium nebo draslík, nebo protonovaná aminová skupina, jako je (mono-, di- nebo tri-Ciíoalkyl) ammonium, (mono-, di- nebo tri-C3-iocykloalkyl) ammonium, (Ci-ioalkyl) ni (C3-iocykloalkyl) n2ammonium, anilinium, benzylammonium, triethanolammonium nebo (S)-amethylbenzylammonium, kde
nl a n2 jsou nezávisle 1 nebo 2 s podmínkou, že součet nl a n2 není vyšší než 3.
Alkylové skupiny a skupiny obsahující alkylové skupiny, jako je alkoxy a alkylenová skupina, mohou být přímé nebo rozvětvené, pokud to počet atomů umožňuje.
Halogen znamená fluor, chlor nebo brom.
Cykloalkylové skupiny navázané na ammoniovou skupinu mohou obsahovat 1, 2 nebo 3 kruhy, pokud to počet atomů umožňuje, jako například u adamantanammoniové skupiny.
Výroba sloučenin příbuzných s (IV), (V) a (VI) byla popsána dříve, například v Owton et al., v Synthetics Communications, 23(15): 2119-2125 (1993). MJ Burk et al., Angew. Chem. Int. Edn. (Eng.) (1998) 37: 13/14, 1931-1933; Monsanto, US patent 4939288, a Chirotech Technology Ltd. v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/31041. Známé olefinační reakce vedoucí k sloučeninám příbuzným sloučenině (IV) vedou obvykle k špatné E/Z selektivitě (pro přehled Stobbeho kondenzace viz Org. React. 1951, 6, 1-73). Když je selektivita kontrolována, například při použití fosforových činidel, tak je charakter substituce odlišný od charakteru vyžadovaného pro sloučeniny (IV) (např. Monsanto, Owten, výše).
Produkty Owtenova způsobu jsou například sloučeniny vzorce (VII):
(VI!) ·· ··· · • · · • · · *··· · · u kterých jsme se pokusili o hydrolýzu ethylesteru za použití běžných chemických metod. Toto vedlo k promísení olefinické skupiny a nakonec k zisku směsi stereoizomerů a regioizomerů.
Při použití Monsantova způsobu se získají sloučeniny vzorce (VIII) :
které mají špatný charakter substituce pro naše požadavky.
Podstata vynálezu
Nyní jsme objevily nový a účinný způsob olefinace, který může být použit pro přípravu sloučenin vzorce (IV) s dobrým výtěžkem a s dobrou trans-selektivitou, a které mohou být potom asymetricky redukovány za zisku sloučenin vzorce (V) a (VI). Olefinace je katalyzována baží a může být použita s enolizovatelnými aldehydy nebo deriváty aldehydů bez významnější tvorby produktů samokondenzace. Překvapivě jsme také nepozorovali významnější migraci dvojné vazby způsobující vznik dekonjugovaných izomerů (IV) za alkalických podmínek, které by mohly vést ke vzniku jiných geometrických a regioizomerů, což je jiný významný problém v oblasti olefinace.
Náš olefinační systém je tedy zejména výhodný tehdy, když je potřeba vysoce selektivní produkce sloučenin (IV), (V) a/nebo (VI), nebo když je separace (IV), (V) a/nebo (VI)
a/nebo jejich příslušných izomerů obtížná nebo nežádoucí, jak je tomu při přípravě farmaceutických prostředků a výchozích materiál pro takové výrobky.
Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce (IV), jak byly definovány výše, který zahrnuje reakci aldehydu vzorce RCHO, nebo jeho chráněného derivátu, jako je hemiacetal, nebo jeho aduktu, jako je hydrogensiřičitan, kde R je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou obsahující fosfor vzorce (IX):
nebo její kov-karboxylátovou solí, jako je natrium, lithium nebo kalium-karboxylatová sůl, kde R1 je stejný, jak byl definován výše, a p je fosfonátová skupina vzorce -P(O) (OR3) (OR4) , kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, benzyl a fenyl (volitelně substituovaný jedním nebo více Ci6alkyly) , nebo znamenají R3 a R4 dohromady C2-salkylen; nebo p znamená fosforanová skupina vzorce - (PR5R6R7)+X~, kde R5, R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující Ci-ealkyl a fenyl, a X znamená brom, chlor nebo jod;
za přítomnosti sodné, lithné nebo draselné Ci-6alkoxidové baze, v inertním rozpouštědle, a • · · · * · • · « · · · · · • · · · · · · « • · · · · ···· · • · · · · · ··· ···· * · ·· »* · · * ··«« při teplotě od -80 °C do 20 °C.
Výhodně je reakční doba kratší než 24 hodin.
Výhodně R znamená (aryl) Ci-ioalkylen nebo (C3-scykloalkyl) Ciloalkylen. Výhodně R znamená fenylethyl, cyklohexylethyl nebo (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) ethyl.
Výhodně R1 znamená terc-butoxy.
Výhodně R2 znamená OH, O~Li+, ONa+, O_K+, O cyklohexylammonium+, Oadamantanammonium+, O” triethanolammonium+, nebo O” (S)-a-methylbenzylammonium+.
Výhodně je olefinační reakce provedena za použití aldehydu RCHO nebo jeho aduktu s kyselým siřičitanem sodným RCH(OH)SO3~
Na+.
Výhodně je p P (O) (OC2H5)2, P(O) (OCH2CH2O) nebo trifenylfosfiniumhalogenidová skupina. Lépe je P P (O) (OC2H5) 2.
Výhodně je baží terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný nebo methoxid sodný.
Když je baží alkoxid a R1 jsou různé, tak existuje možnost toho, že místo olefinační reakce dojde k transesterifikační reakci. Zjistili jsme, že toto nemá škodlivý vliv na průběh reakce v olefinačním centru, ve smyslu stereochemického uspořádání, a nemusí to být důležité s ohledem na použití produktu, například na tom, zda je použit jako meziprodukt nebo zda jsou R1 skupiny později odstraněny, například odštěpením, hydrolýzou nebo odstraněním chránících skupin.
• * ··· ·
Výhodně je rozpouštědlem pro olefinační reakci bezvodý tetrahydrofuran, bezvodý toluen nebo kde R1 je stejný, jak byl definován výše pro sloučeniny vzorce (IV), (V) a (VI), nebo jejich směsi. Lépe je reakční rozpouštědlo vybráno z tetrahydrofuranu a toluenu, když je aldehyd RCHO použit jako substrát, a z tetrahydrofuranu/terc-butanolu a toluenu, když je jako substrát použit hydrogensiřičitanový adukt.
Výhodně je reakce provedena při teplotě od -20 °C do 10 °C. Výhodněji je reakce provedena při teplotě od -10 °C do 10 °C. Nejvýhodněji je reakce provedena při teplotě od 0 °C do 5 °C.
Když je jako substrát použit aldehyd RCHO, je výhodné přidat ke směsi rozpouštědlo/baze sloučeninu obsahující fosfor, a potom přidat aldehyd. Alternativně je možno smísit sloučeninu obsahující fosfor a aldehyd a potom přidat bázi. Další možností je přidání baze ke sloučenině obsahující fosfor a potom přidat aldehyd.
Když je jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je výhodné přidat bázi ke směsi hydrogensiřičitanového aduktu a sloučeniny obsahující fosfor, nebo - alternativně - je možno přidat hydrogensiřičitan ke směsi sloučeniny obsahující fosfor a baze.
Hydrogensiřičitan nebo hydogensiřičitanový adukt označuje α-hydroxysulfonát, který je produktem reakce aldehydu s hydrogensiřičitanem sodným, draselným nebo lithným. Jiné vhodné hydrogensiřičitany jsou známé v oboru.
Odborníkům v oboru bude jasné, že substráty a výchozí materiály vzorce (IX) mohou být získány z komerčních zdrojů, nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru, například
adaptací způsobů popsaných dále a/nebo adaptací metod známých v oboru. Vhodné návody pro syntézu, transformaci funkčních skupin, použití chránících skupin atd. jsou uvedeny ve standardních učebnicích organické chemie, například v Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, VCH Publishers, lne., (1989), Advanced Organic Chemistry, J.
March, Wiley Interscience (1985), Designing Organic Synthesis, S. Warren, Wiley Interscience (1978), Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S. Warren, Wiley Interscience (1982), Guidebook to Organic Synthesis, RK Mackie a DM Smith, Longman (1982), Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley a Sons lne. (1999) a PJ Kocienski, v Protecting Groups, Georg Thieme Verlag (1994), a v jakékoliv reedici uvedených standardních učebnic.
Výše uvedený proces olefinace je volitelně následován přeměnou produktu vzorce (IV) , kde R2 znamená 0_M+, kde M+ je kov, jako je Na, Li nebo K, na sloučeninu vzorce (IV), kde R2 znamená OH, reakcí se zdrojem protonů, kde tato sloučenina může být potom přeměněna na sloučeninu vzorce (IV), kde R2 znamená 0~M+ (kde M+ je protonovaná aminová skupina, jak byla definována výše), reakcí s příslušným aminem.
Dalším aspektem vynálezu je asymetrická hydrogenace itakonátových sloučenin vzorce (IV) za zisku sukcinátových sloučenin vzorce (V) nebo (VI).
Asymetrická hydrogenace sloučenin vzorce (IV) může být provedena různými způsoby, včetně způsobů známých v oboru. Například může být provedena katalytická hydrogenace za použití chirálního komplexu rhodia či ruthenia a opticky aktivní bifosfinové či bifosfinitové sloučeniny, jako je (4R,5R)-(-)-O-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butan [(R,R)-DIOP] , (R,R)-(-)-l,2-bis[(0~
-methoxyfenyl)(fenyl)fosfino]ethan [(R,R)-DIPAMP] , (-)-(R)-N,N-dimethyl-l-((S)-1',2-bis(difenylfosfino)ferocenyl)ethylamin [(R)-(S)BPPFA], (-)-(2S,4S)-2-difenylfosfinomethyl-4-difenylfosfino-l-t-butoxykarbonylpyrrolidin [(S, S)-BPPM], (2S,3S)-(-)bis(difenylfosfino)butan [ (S,S)-CH1RAPHOS], R-(+)-1,2-bis(difenylfosfino)propan [(R)-PROPHOS], <2R,3R)-(-)-2,3-bis(difenylfosfino)bicyklo[2.2.1]hept-5-en [(R, R)-NORPHOS], (R)-(+)-2,21-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl [(R)-BINAP], (R)-1,2-bis(difenylfosfino)-1-cyklohexylethan [(R)-CYCPHOS], (2R,4R)-{+)-2,4-bis(difenylfosfino)pentan [(R,R)-BDPP] , N-benzyl-(3R,4R)-3,4-bis(difenylfosfino)pyrrolidin [(R,R)DEGPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dimethylfosfolano)benzen (R,R)-Me-DUPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-diethylfosfolano)benzene (R,R)-Et-DUPHOS], N,N'-bis(R)-(+)-a-methylbenzyl]-N,Ν'-bis(difenylfosfino)ethylenediamin ((R)-PNNP), (R)—(—)—
-2,2'-bis(dicyklohexylfosfino)-6,6'-dimethyl-1,1'-bifenyl [(R)-BICHEP], (IR,2S,4R,5S)-2,5-dimethyl-7-fosfadicyklo[2.2.1]heptan (R,S,R,S)-MePENNPHOS], (2S,2'S)-bis(difenylfosfino)-(1S,1'S)-bicyklopentan [(S,S)-8ICP], 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen [(S,S)-EtFerotane], (R,R)-1,2-bis(di-terc-butylmethylfosfino)methan (R,R)-t-butylminiPHOS], (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolylfosfino)-1,1'-binaftyl [(R)-tolBINAP], (R)-(+)-2-(difenylfosfino)-2'-methoxy-1,1'-binaftyl [(R)-MOPJ, (R)-(+)-1-(2-difenylfosfino-1-naftyl)isochinolin [(R)-QUINAP], methyl-a-D-glukopyranosid-2,6-dibenzoat-3,4-di(bis(3,5-dimethylfenyl)fosfinit) (CARBOPHOS), (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenylfosfino)ferocenyl]ethyldicyklohexylfosfin ((R)-(S) JOSIPHOS], (R)-(-)-4,12-bis-(difenylfosfino)-[2.2]-paracyklofan ((R) PHANEPHOS], (R) -(6,6'-dimethoxybifenyl-2,2-diyl)-bis(difenylfosfin) [(R)-MeOBIPHEP], (R)-(6-chlor-6’-methoxybifenyl-2,2-diyl)-bis• 9 ·· » · · 4 > · 4
-(difenylfosfin) [(R)-Cl-MeO-BIPHEP] nebo 2,2'bis(difenylfosfino)-4,4',6,6'-tetrakis(trifluoromethyl)-1,1'-bifenyl (BIFUP), které jsou dobře známé chemikům pracujícím v oboru asymetrické hydrogenace.
Je třeba si uvědomit, že jiné příklady obsahují příbuzné sloučeniny, jako jsou sloučeniny s alternativními alkylovými substituenty, a stereoizomery výše uvedených příkladů.
Některé katalyzátory jsou uvedeny v příkladech a jiné vhodné katalyzátory, které mohou být použity, jsou uvedeny v následujících publikacích a odkazech v nich uvedených, které jsou všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
US Patent 4,939,288 (Monsanto);
Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 98/02445 (Chiroscience Ltd);
Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 99/31041 (Chirotech Technology Ltd) ;
Evropská patentová přihláška 0 673 911 Al (Takasago
International Corporation);
Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 00/27855 (Chiroscience Technology Ltd);
X. Zhang, Enantiomer (1999), 4(6), 541;
H. Tye, JCS Perkin 1, (2000) (3) 275-298;
J.M. Brown, Compr. Asymmetric Catal. 1-111 (1999), 1, 121-182; M.J. Burk, Spec.Chem. (1998) 18(2) 58-59, 62;
T. Yamagishi, Organomet. News (1995) (4), 113-118;
J.P. Genet, ACS Symp. Ser. (1996) 641 (Reductions in Organic Synthesis), 31-51;
H. Kumobayashi, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas (1996) 115(4) 201210;
M.J. Burk et al, Pure Appl. Chem. (1996) 68(1) 37-44;
H. Takaya et al, Catal. Asymm. Synth. (1993) 1-39;
·· ·· » · · * » · · ···· ·»
S. Akutagawa, Chirality Ind. (1992) 325-339;
A. Borner et al, Transition Met.Org.Synth. (1998) 2, 3-13; D.G. Blackmond, CATTECH (1998) 2(1), 17-32;
R. Noyori, Acc.Chem.Res. (1997) 30(2) 97-102;
W.S. Knowles, Chem. Ind. (Dekker) (1996) 68 (Catalysis of Organic Reactions) 141-152;
U. Behrens, Spec.Chem.(1996) 16(5) 174, 176-177;
R. Noyori, Acta Chem.Scand. (1996) 50(4), 380-390;
H.B. Kagan, Mec., Phys., Chim., Astron., (1996) 322(2) 131143;
A.S.C.Chan et al, Chem.Ind.(Dekker) (1994) 53(Catalysis of
Organic Reactions) 49-68;
K. Inoguchi et al, Synlett (1992) (3) 169-78;
G. Webb et al, Catal.Today (1992) 12(2-3) 319-337;
D. Arntz et al; Catal.Met.Complexes (1991) 12(Met.Promoted Sel.Org.Synth.) 161-189;
K. Harada, Asymmetric Synth. (1985) 5 345-383; a
W.S. Knowles, Acc. Chem.Res.(1983) 16(3) 106-112.
Odborníkům v oboru bude jasné, že použití jednoho enantiomerů takového chirálního katalyzátoru povede k zisku jednoho enantiomerů sloučeniny (V) nebo (VI), a použití jiného enantiomerů povede k zisku druhého enantiomerů.
í
Některé vhodné katalyzátory mohou být genericky definovány vzorcem P*-cat-P**, kde cat je kov, jako je rhodium nebo ruthenium, a P* a P** znamenají nezávisle chirální fosfinovou skupinu, případně vázané na sebe navzájem.
Výhodně je katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R2 znamená O~M+, na bázi ruthenia, jako jsou rutheniové komplexy BINAP a jeho derivátů, jako je [(S)-2,2'~
-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyi]chlor(p-cymen)·· Α» « A Α «
Α ♦ Α < Α Α • · · ·» ··<· • · · · · · · · * · A * A A • * * * • A · · <
···· ·· «Α (·| rutheniumchlorid.
Výhodně je katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV) , kde R2 znamená OH, na bázi rhodia, jako je Rh-DUPHOS (1,2-bis[(2S,5S)-2,5-diethylfosfolano]benzen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroboritan) nebo Rhferotane(1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroboritan).
Výhodně může být hydrogenace kyseliny (IV, R2 je OH) provedena za přítomnosti baze, jako je hydrogenuhličitan sodný, cyklohexylamin, isopropylamin, terc-butylamin, adamantanamin nebo (S)-a-methylbenzylamin. Hydrogenace může být provedena na předem připravené soli (IV, R2 je 0M+) .
Reakce je výhodně provedena v inertním rozpouštědle, jako je vodný C1-3 alkohol, například vodný methanol, nebo C1-3 alkohol, například methanol. Dalšími vhodnými inertními rozpouštědly jsou, například, tetrahydrofuran, ethylacetát, terc-butylmethylether, α,a,α-trifluortoluen, methylenchlorid nebo toluen. Reakce je výhodně provedena při vyšší teplotě, za pozitivního tlaku vodíku.
Vhodné teploty pro dosažená dobrého výtěžku a selektivity pro hydrogenaci katalyzovanou rutheniem jsou přibližně 60 °C, a pro reakce katalyzované rhodiem přibližně 20°C.
Odborníkům v oboru bude jasné, že vhodné podmínky pro konkrétní hydrogenace sloučenin vzorce (IV) mohou být určeny rutinní modifikací uvedených podmínek.
Dalším aspektem vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (IV), (V) a (VI), a nové způsoby, včetně způsobů uvedených *· ···· *· · «· ·» • « « ♦ « «· «··« • * 4 4 4 4 4 4 « 4444 4444 4
4 4 4 4 4 4 4 ·
4444 44 44 444 44 444« v příkladech.
Vynález bude nyní dokreslen následujícími příklady a přípravami, ale není jimi omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1:
1-terc-butylester kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové
PO(OEt)2
O PO(OEt) ' o
Triethylfosfonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) se přidá během 30 minut do míšeného roztoku terc-butoxidu draselného (7,20 kg, 64,2 mol) v THF (118 litrů), při teplotě mezi 0 a 5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se zahřeje na teplotu 25-30°C, při které se mísí po dobu 1 hodiny a potom se přidá během 45 minut do roztoku terc-butylbromoacetatu (11,5 kg, 59,0 mol) v THF (28 litrů), při teplotě mezi 0 a 5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě 0-5°C po dobu 1 hodiny a potom se přidá demineralizovaná voda (6,1 litrů) a ethanol (30 litrů). Roztok hydroxidu draselného (4,2 kg, 75,0 mol) v demineralizované vodě (84 litrů) se potom přidá během 2 hodin, při teplotě mezi -5 a O°C. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 16 hodin a potom se přidá roztok kyseliny citrónové (16,5 kg, 85,8 mol) v demineralizované vodě (32 litrů). Směs se zahustí ve vakuu na objem 180 litrů a potom se přidá ethylacetát (90 litrů). Organická fáze se separuje a vodná fáze se re-extrahuje ethylacetátem (30 litrů). Kombinované organické fáze se promyjí vodou (30 litrů) a potom se voda odstraní a nahradí se cyklohexanem destilací při ·« ·*♦· atmosférickém tlaku, při konstantním objemu 72 litrů. Přidá se terc-butylmethylether (18 litrů) a směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 12 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje směsí cyklohexanu (16 litrů) a terc-butylmethyletheru (3,6 litrů) a potom se suší ve vakuu po dobu 16 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (10,0 kg, 60% výtěžek, 98% čistota podle HPLC).
1H-NMR (CDC13) 3: 4,20-4,10 (4H, m) , 3,49-3,36 (1H, m) , 3,002,85 (1H, xn) , 2,72-2,60 (1H, m) , 1,20 (9H, 5), 1,37-1,27 (6H, m) .
Příklad 1: Kyselina (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenová
Roztok 1-terc-butylesteru kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (lOOg, 0,32mol) v THF (300 ml) se přidá po kapkách během 15 minut do míšeného roztoku terc-butoxidu draselného (110 g, 0,98 mol) v THF (300 ml), při teplotě mezi -10 a -5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 15 minut a potom se po kapkách přidá roztok hydrocinnamaldehydu (46,8 g, 0,35 mmol) v THF (100 ml) během 15 minut, při teplotě mezi -13 a -8 °C. Směs se mísí při teplotě -1O°C po dobu 30 minut a potom se přidá roztok kyseliny citrónové (111 g, 0,58 mol) v demineralizované vodě (500 ml) a ethylacetátu (500 ml). pH se upraví na pH 4 vodným roztokem hydroxidu sodného (50%) a fáze se separují. Vodná frakce se promyje ethylacetátem (500 ml) a kombinované ·· ·*«· * * · φ · » ♦ · φ • · · · · ·♦· ··♦· organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), roztokem kyseliny citrónové (10%, 500 ml) a demineralizovanou vodou (500 ml) a potom se zahustí ve vakuu. Ze získaného pevného materiálu se připraví kaše v cyklohexanu (470 ml) během 1 hodiny a potom se směs přefiltruje. Zbytek se promyje cyklohexanem (2x50 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (76 g, 81 % výtěžek, 99% čistota podle HPLC).
MS: 289 [(M-H)]' 1H-NMR (CDCls) δ: 7,33-7,16 (5H, m) , 7,05 (1H, br t) , 3,20 (2H,
5), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, 5).
Příklad 2: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanová „
Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl2-pentenové (5,8 g, 20 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroborátu (7,4 mg, 10 μιηοΐ) v methanolu (10 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (4 atmosféry, 60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (5,8 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 97%, 95% čistota podle NMR) .
1H-NMR (CDCls) δ : 7,30-7,17 (5H, m) , 2,85-2,78 (1 H, m) , 2,662,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75-1,51 (4H, m), 1,40 ·* * 99 99 • » »9 9 9 9 9 * * © 9 9 9 * · » 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 ♦» *·» 99 9999 (9H,s).
Příklad 3: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanová, cyklohexylaminová sůl
Míšený roztok cyklohexylaminu (266 ml, 2,32 mol), kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenové (688 g, 2,37 mol) a [(S)-2,2'-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (4,4 g, 4,7 mmol) v methanolu (6,9 litrů) se zahřívá při teplotě 60°C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 47 hodin a potom se nechá vychladnou na 2025°C (enantiomerický nadbytek = 88%). Směs se přefiltruje přes Celíte® a potom se rozpouštědlo nahradí acetonem při destilaci při atmosférickém tlaku, při konstantním objemu 4,2 litru. Získaná suspenze se ochladí na teplotu 20-25 °C, mísí se po dobu 4 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonem (2x 1 litr) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 16 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (590 g, 64% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 98,9%, 97% čistota podle HPLC).
XH-NMR (CD3OD) δ : 7,23-7,09 (5H, m) , 3,05-2,98 (1H, m) , 2,642,56 (3H, m) , 2,53 (1 H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1 H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,00-1,97, (2H, m) , 1,85-1,81 (2H, m) , 1,72-1,20 (10 H, m), 1,40 (9H, s).
Příklad 4: Sodná sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanové • ·
9999
OH
O
O Na+
Míšený roztok hydrogenuhličitanu sodného (28,6 g, 0,34 mol), kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenové (lOOg, 0,34 mol) a [(S)-2,2'bis(difenylfosfino1,1'-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (0,63 g, 0,68 mmol) v methanolu (750 ml) a vodě (250 ml) se zahřívá při teplotě 60°C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 24 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu 2025°C (enantiomerický nadbytek 87%). Směs se přefiltruje přes Celíte® a rozpouštědlo se nahradí acetonitrilem destilací při atmosférickém tlaku, při konstantním objemu of 500rnl. Získaná suspenze se nechá vychladnout to 20-25°C a se mísí po dobu 24 hodin, potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonitrilem (3x 25 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 3 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (65 g, 61 % výtěžek, enantiomerický nadbytek = 94,3%,
95% čistota podle NMR). 1H-NMR (CD3OD) δ :7,23-7,10 (5H, m) , 2,62-2,58 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,6Hz), 2,22 (1 H, dd, J 15,2, 7,6Hz), 1,74-1,42 (4H, m), 1,40 (9H, s).
Příklad 5: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyll-5-cyklohexvl-2-pentenové • ·
9999 i8 ’ :
• 4
9 9
9999 99
Terc-butoxid draselný (20,2 g, 0,18 mol) se přidá po podílech během 10 minut do roztoku 1-terc-butylesteru kyseliny
3-(diethoxyfosforyl)jantarové (25,4 g, 82 mmol) v THF (115 ml), při teplotě 0°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě O°C po dobu 40 minut a potom se ochladí na teplotu -20°C. Roztok 3-cyklohexylpropan-l-alu (11,5 g, 82 mmol v THF (60 ml) se přidá po kapkách během 10 minut při teplotě mezi -20 a -10°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě mezi -20 a -5°C po dobu 3 hodin a potom se přidá vodný roztok kyseliny citrónové (10%, 250 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická fáze se separuje a vodná frakce se promyje ethylacetátem (200 ml). Kombinované organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 1 00 ml), vodným roztokem kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a demineralizovanou vodou (100 ml) a potom se zahustí ve vakuu. Získaný pevný materiál se odebere v ethylacetátu (150 ml) a cyklohexylamin (9,4 ml, 82 mmol) se přidá po kapkách během 5 minut při teplotě 20-25°C. Směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 40°C po dobu 4 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (21,7g, 67% výtěžek, 95% čistota podle NMR).
1H-NMR (CD3OD) Ó : 6,70 (1 H, t, J 7,2Hz), 3,26 (2H, s), 3,103,00 (1 H, m), 2,76-2,63 (2H, m) , 2,19-0, 90 (23H, m) , 1,41 (9H, s).
Příklad 6: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyll-5-cyklohexvlpentanová
o ·· ···«
Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexyl-2-pentanové (0,74 g, 2,5 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium (I)tetrafluoroborátu (18 mg, 25 pmol) v methanolu (2,5 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (4 atmosféry, 60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (0,74 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 95%, 95% čistota podle NMR).
1H-NMR (CDCls) δ: 2,82-2,76 (1 H, m) , 2,60 (1 H, br dd) , 2,37 (1 H, br dd), 1,70-1,60 (6H, m) , 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23-1,11 (6H, m) , 0, 96-0, 80 (2H, m) .
Příklad 7: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxv)-2-oxoethyl]-5-cvklohexypentanová
Roztok kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (2,2 g, 7,5 mmol) a 5% rhodia na uhlíku (0,22 g) v methanolu (220 ml) se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 24 hodin, a potom se přefiltruje přes celit. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje (2,0 g, 89% výtěžek, 95% čistota podle NMR).
1H-NMR (CDCI3) δ : 2,82-2,76 (1H, m) , 2,60 (1H, br dd) , 2,37 (1H, br dd), 1>70-1,60 (6H, m) , 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H,
s), 1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H, m) .
»* ·· * · « · • · ··*· ··
Příklad 8: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexvlpentanové
Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (691 g, 1,77 mol) a ethylacetát (7,0 litrů) se přidají do vodného roztoku kyseliny citrónové (10%, 6,3 litrů) a organická fáze se separuje, promyje se vodou (7,0 litrů) a zahustí se ve vakuu na žlutý olej. Roztok oleje a 5% rhodia na uhlíku (51,6 g) v methanolu (7,0 litrů) se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 48 hodin, a potom se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá cyklohexylamin (202 ml, 1,77 mol) a methanolový roztok se odstraní a nahradí se methylethylketonem destilací při atmosférickém tlaku, za zisku objemu 5,5 litrů. Směs se nechá vychladnout na teplotu 2025°C, při které se mísí po dobu 48 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje methylethylketonem (2x 500 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 4 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (495 g, 71% výtěžek, 99% čistota podle HPLC).
1H-NMR (CD3OD) δ : 3,06-2,99 (1 H, m) , 2,63-2,56 (1 H, m) , 2,53 (1 H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1 H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,02-1,97 (2H, m), 1,77-1,15 (21 H, m), 1,43 (9H, s), 0,930,82 (2H, m).
Příklad 9: Sodná sůl kyseliny , (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexylpentanové
| • | BBBB * | ·· • · | • Β B | • B * · | • B • B |
| * | • · * B • B | • B • · BB | • • ♦ ·· | Β B B • * »B | • • BBB· |
Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (6,8 g, 17 mmol) a ethylacetát (100 ml) se přidají do vodného roztoku kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a organická fáze se separuje a promyje se vodou (100 ml). Přidá se isopropylalkohol (20 ml) a 5% rhodium na oxidu hlinitém (51,6 g) a směs se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 48 hodin a potom se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá roztok hydroxidu sodného (0,67 g, 17 mmol) ve vodě a ze směsi se odstraní rozpouštědlo a nahradí se acetonitrilem destilací při atmosférickém tlaku na objem 30 ml. Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 24 hodin.
Směs se nechá vychladnout na teplotu O°C a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonitrilem (2 x 10 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (3,8 g, 69% výtěžek, 95% čistota podle NMR).
1H-NMR (CD3OD) δ: 2,62-2,57 (1H, m) , 2,53 (1H, dd, J 14,8, 7,2Hz), 2,23 (1 H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 1,76-1,18 (15 H, m), 1,44 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m).
Příprava 2: Natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) —1-propansulfonát
• · *· ···« ·· ···· ·· •φ · » * · • 9 · ·
Φ · · * · • · Φ · · ·«·· Φ· »·
Míšený roztok 4-brom-2-methyl-l,1'-bifenylu (20 g, 81 mmol), allylalkoholu (14 ml, 0,20 mol), tetrabutylammoniumchloridu (22 g, 81 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (17 g, 0,20 mol), palladium(II)acetátu (0,91 g, 4,0 mmol) a tri-otolylfosfinu (2,5 g, 8,1 mmol) v acetonitrilu (200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, pod atmosférou dusíku, a potom se ochladí. Přidá se ethylacetát (200 ml) a směs se promyje vodou (2 x 200 ml), vodným roztokem kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a solankou (100 ml). Přidá se síran hořečnatý (20 g) a aktivní uhlí (2 g) a směs se přefiltruje a zahustí se ve vakuu na olej. Olej se odebere v methanolu (100 ml) a po kapkách se přidá roztok metahydrogensířičitanu sodného (11,2 g) ve vodě (20 ml), během 10 min. Získaná směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje ethylacetátem (3x20 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě pevné látky (15,9 g, 42% výtěžek, 95% čistota podle NMR) .
1H-NMR (DMSO) δ: 7,49-7,30 (5H, m) , 7,11-7,04 (3H, m), 5,26 (1H, br d), 3,84-3,78 (1H, m), 2,81-2,70 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,12-1,99 (1H, m) , 1, 85-1,74 (lH,m) .
Příklad 10: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(tercbutoxy) -2-oxoethyl] -5- (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) -2-pentanové
O
Roztok terc-butoxidu draselného (6,6 kg, 59 mol) v THF (22 litrů) se přidá během 1 hodiny do míšeného roztoku of natriuml-hydroxy-3-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (4,55 kg, 13,8 mol) a 1-terc-butylesteru kyseliny 3(diethoxyfosforyl)jantarové (4,94 kg, 15,9 mol) v THF (5,2 litrů) a terc-butanolu (18,3 litrů), při teplotě -5 až 0°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě -5 až 0°C po dobu 4 hodin a potom se najednou přidá roztok kyseliny citrónové (12,0 kg, 62 mol) v demineralizované vodě (28 litrů). pH se upraví na pH 4-5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (40%) a organická fáze se separuje.
Organická fáze se zahustí ve vakuu na objem přibližně 25 litrů a potom kombinuje s vodnou fází. Přidá se ethylacetát (28 litrů) a organická fáze se separuje a potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,18 kg) v demineralizované vodě (45 litrů). Přidá se demineralizované voda (15 litrů) se přidá a pH se upraví na pH 4-5 přidáním roztoku kyseliny citrónové (2,27 kg) v demineralizované vodě (23 litrů). Organická fáze se separuje, promyje se demineralizovanou vodou (14 litrů) a potom azeotropicky suší destilací při atmosférickém tlaku při konstantním objemu 56 litrů. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 35 až 40°C a najednou se přidá cyklohexylamin (1,10 kg, 11,1 mol). Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 18 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu O°C a se mísí po dobu 2 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje ethylacetatem (5 litrů), potom se suší ve vakuu při teplotě 40-45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (4,1 kg, 61 % výtěžek, 89% čistota podle HPLC) . 1H-NMR (CDCls) δ: 7,42-7,30 (5H, m) , 7,16 (ÍH, d, J 7,6 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,83 (1 H, t, J 7,2 Hz), 3,29 (2H, s), 2,50-2,43 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,03-1,98 (2H, m), 1,78-1,71 (2H, m), 1,61-1,57 <1H, m), 1,44 (9H, s), 1,30-1,10 (5H, m).
• · · · · · ·· · ·· ·· • · · ···· · · · ···· ·· ·· «·· ·· ···
Příklad 11: Adamantaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(tercbutoxy) -2-oxoethyl] -5- (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) -2-pentanové
Roztok tribazického fosforečnanu draselného (160 g, 0,762 molů) v demineralizované vodě (500 ml) se přidá během 15 minut do míšené kaše natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l,1’-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (125 g, 0,381 molů) v toluenu (1500 ml) a demineralizované vody (1000 ml). Směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin. Organická fáze se separuje a vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí demineralizovanou vodou (1000 ml) a roztok se azeotropicky suší destilací toluenu při teplotě 40°C za redukovaného tlaku. Objem roztoku se redukuje na 250 ml a roztok se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C. Mezitím se 1terc-butylester kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (112 g, 0,360 molů) přidá po dílech během 10 minut do roztoku tercbutoxidu sodného (114 g, 1,175 mol) v toluenu (1120 ml) při teplotě 1O°C pod atmosférou dusíku. Směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě -10°C. Toluenový roztok připravený dříve se přidá během 45 minut při teplotě mezi 10 °C a 0 °C. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny a přidá se vodný roztok kyseliny citrónové (10% hmot./obj., 1000 ml).
Dvojfázová směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin. Organická fáze se separuje a promyje se demineralizovanou vodou (1000 ml). Organická fáze se azeotropicky suší destilací při 40°C za redukovaného tlaku při konstantním objemu 1330 ml. Roztok se uchovává při teplotě 40-45°C a v jednom podíle se přidá roztok adamantanaminu (53 g, 0,350 mol) v toluenu (665
444444 4 4 · · · · · ·· 4 4444 4 · 4 4
4 4 4 4 4 *
4444 4444 4
444 44 4 444
4444 44 44 444 44 4444 ml). Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 16 hodin. Sraženina se odebere filtrací, promyje se toluenem (150 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (153 g, 76% výtěžek).
1H-NMR (CDC13) δ: 7,42-7,05 (8H, m) , 6,91 (1H, t, J7,2Hz), 3,29 (2H, s), 2,79-2,71 (2H, m) , 2,52-2,43 (2H, m), 2,25 (3H, s),
2,08 (3H, s), 1,81 (6H s), 1,65 <6H s), 1,42 (9H, s).
Příklad 12: Sodná sůl kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové
Roztok terc-butoxidu draselného (7,25 g, 64,6 mmol) v THF (24 ml) se přidá během 1 hodiny do míšeného roztoku natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l,1’-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (5,0 g, 15,2 mmol) a 1-terc-butylesteru kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (5,5 g, 17,7 mmol) v THF (6 ml) a terc-butanolu (30 ml), při teplotě mezi -5 a 0 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě mezi -5 a 0 °C po dobu 4 hodin a potom se roztok kyseliny citrónové (13,2 g) v demineralizované vodě (132 ml) přidá v jednom podíle. pH se upraví na pH 4-5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (40%) a organická fáze se separuje. Organická fáze se zahustí ve vakuu a potom se smísí s vodnou fází. Přidá se ethylacetát (55 ml) se přidá a organická fáze se separuje a potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,5 g) v demineralizované vodě (50 ml). Organická fáze se separuje a promyje se • · ···· «· • ♦ · · kyselinou citrónovou (5,0 g) v demineralizované vodě (50 ml), demineralizovanou vodou (50 ml) a potom se zahustí ve vakuu na oranžový olej. Olej se potom odebere v acetonitrilu (30 ml) a přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,65 g, 4,1 mmol) v demineralizované vodě (5 ml). Roztok se azeotropicky suší destilací při konstantním objemu acetonitrilu a směs se granuluje při teplotě 20-25°C během noci. Směs se přefiltruje a zbytek suší se ve vakuu při teplotě 45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,6 g, 43% výtěžek, 95% čistota podle NMR).
1H-NMR (CDCls) δ: 7,38-7,21 (5H, m) , 7,10 (1H, d, J7,6Hz), 7,05 (1H, s), 7,O2(1H, d J 7,2 Hz), 6,89 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,30 (2H, s), 2,70-2,65 (2H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Příklad 13: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentanová
Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové (3,8 g, 10 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien) -rhodium(I) tetrafluoroborátu (7,8 mg, 10 μιηοΐ) v methanolu (10 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (3,8 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 95%, 95% čistota podle NMR).
• · ···· «· · ·· · · • · · ···· ··· • · · · · ···· · • · · · · · · '· «·· · · · · · · ^-NMR (CDCla) δ: 7,42-7,30 (5H, m) , 7,18-7,03 (3H, m), 2,942,82 (1H, m) , 2,70-2,62 (3H, m), 2,41 (1 H, br dd) , 2,23 (3H, s), 1,80-1,59 (4H, m), 1,43 (9H, s).
Příklad 14: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,11-bifenyl-4-yl)-pentanóvé
Míšený roztok cyklohexylaminové soli kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové (1,1 kg, 2,3 mol) a [(S)-2,2’-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (2,2 g, 2,4 mmol) v methanolu (8,2 litrů) a vodě (2,8 litru) se zahřívá při teplotě 60 °C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 40 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C (enantiomerický nadbytek = 88%) . Směs se zahustí ve vakuu na objem 3 litrů a potom se přidá ethylacetát (5 litrů). Směs se destiluje při konstantním objemu ethylacetátu do té doby, než se v destilátu objeví kapičky vody. Směs se potom ochladí na teplotu 20-25°C a potom se přidá demineralizovaná voda (2,9 litrů) a kyselina citrónová (485 g, 2,5 mol). Organická fáze se separuje a promyje se demineralizovanou vodou (1,1 litru) a potom se suší azeotropicky destilací při konstantním objemu 8,25 litrů. Přidá se methylethylketon (8,25 litrů) a směs se zahřeje na teplotu 40°C. V jednom podílu se přidá cyklohexylamin (228 g, 2,28 mol) a směs se nechá vychladnout • · · · 0
0
0 «00 na teplotu 20-25°C a potom se mísí po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje a zbytek se promyje směsí ethylacetátu (55 ml) a methylethylketonu (55 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (0,71 kg, 65% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 98,6%, 99% čistota podle HPLC).
^-NMR (CDCls) δ : 7,42-7,25 (5H, m) , 7,11 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,08-7,00 (2H, m) , 2,90-2,82 (1 H, m), 2,67-2,58 (4H, m), 2,30 (1 H, br dd), 2,23 (3H, s), 2,00-1,86 (2H, m) , 1,80-1,50 (7H, m) , 1,41 (9H, s), 1,38-1,09 (5H, m) .
Příklad 15: (S)-α-methylbenzylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-pentanové
Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-pentanová může být enantiomerický obohacena jako (S)-α-methylbenzylaminová sůl.
Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)pentanové (50 g, 0,10 mol, enantiomerický nadbytek = 72%) se rozdělí mezi ethylacetát (750 ml) a vodný roztok kyseliny citrónové (10%, 750 ml). Organická fáze se separuje, promyje se vodou (500 ml), potom se azeotropicky suší destilací při konstantním objemu. (S)-a-methylbenzylamin (13,2 ml, 0,10 mol) se přidá po kapkách během 5 minut při teplotě 40°C a směs se nechá • ·
I · ···« vychladnout na teplotu 20-25°C a potom se mísí po dobu 24 hodin. Směs se přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem (100 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (41,0 g, 91% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 96,4%, 95% čistota podle NMR.
| XH | NMR (CDCla) | δ: 7, | ,40-7,22 (10H, m), 7,12 ( | 1H, | d, J 7,6 Hz), | |
| 7, | 06-7,02 | (2H, | m) , | 4,22-4,18 (1H, m), 2,80- | 2,76 | (1H, m), 2,63 |
| 2, | 59 (3H, | m) , | 2,34 | (1H, dd, J 16,4, 5,6 Hz) | r 2, | 24 (3H, s), |
| lr | 77-1,70 | (3H, | m) , | 1,61-1,56 (1H, m), 1,47 | (3H, | d, J 6,8 Hz), |
| lr | 40 (9H, | s) . |
Vá !jbb \
Claims (35)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy sloučenin vzorce (IV), (V) nebo (VI):kde R znamená aryl, C3-8cykloalkyl, Ci-ioalkyl, (aryl)Ciíoalkylen, (C3-ecykloalkyl) Ci-ioalkylen, heterocyklyl, (heterocyklyl) Ci-ioalkylen, (aryl) C3-scykloalkylen, (C3ecykloalkyl) arylen nebo (Ci-ioalkylaryl) Ci-ioalkylen, kde aryl znamená mono- nebo bicyklický částečně nebo zcela nenasycený karbocyklický kruhový systém obsahující od 4 do 10 atomů, jako je fenyl nebo naftyl, nebo částečně nebo zcela nenasycená mono- nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až 10 atomů v kruhu a až 4 heteroatomy v uvedeném kruhu, které jsou nezávisle vybrány z N, O a S, kde uvedený karbocyklický kruhový systém a heterocyklická skupina jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R9, fenyl, Ci-ealkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), a heterocyklyl je 3- až 8-členná mono- nebo bicyklická nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R9, fenyl, Ci-6alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny);R1 znamená Ci-6alkoxy;R2 znamená OH nebo 0 M+;R9 znamená H nebo Ci-6alkyl;a M+ je kation kovu jako je sodík, lithium nebo draslík, nebo protonovaná aminová skupina, jako je (mono-, di- nebo tri-Ciíoalkyl) ammonium, (mono-, di- nebo tri-C3-iocykloalkyl) ammonium, (Ci-ioalkyl)ni (C3-iocykloalkyl) n2ammonium, anilinium, benzylammonium, triethanolammonium nebo (S)-amethyíbenzylammonium, kde nl a n2 jsou nezávisle 1 nebo 2 s podmínkou, že součet nl a n2 není vyšší než 3;vyznačující se tím, že zahrnuje:přípravu sloučeniny vzorce (IV), jak byla definována výše, reakcí aldehydu vzorce RCHO, nebo jeho chráněného derivátu, jako je hemiacetal, nebo jeho aduktu, jako je hydrogensiřičitan, kde R je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou obsahující fosfor vzorce (IX):O ”P“ (IX) nebo její karboxylátovou solí s kovem, jako je natrium, lithium nebo kalium-karboxylátová sůl, •· ···· «· · ·· ·· • ♦ « ♦ · · « · · ·9 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 9999 kde R1 je stejný, jak byl definován výše, a p je fosfonátová skupina vzorce -P(O) (OR3) (OR4) , kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, benzyl a fenyl (volitelně substituovaný jedním nebo více Cisalkyly) , nebo znamenají R3 a R4 dohromady Cž-salkylen; nebo p znamená fosforanová skupina vzorce - (PR5R6R7)+X_, kde R5, R6 a R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující Cihelky1 a fenyl, a X znamená brom, chlor nebo jod;za přítomnosti sodné, lithné nebo draselné Ci-galkoxidové baze, v inertním rozpouštědle, a při teplotě od -80 °C do 20 °C, kde po uvedeném procesu volitelně následuje konverze sloučeniny vzorce (IV), kde R2 znamená 0M+, kde M+ znamená kov, 2 jako je Na, Li nebo K, na sloučeninu vzorce (IV), kde R znamená OH, reakcí se zdrojem protonů, která může být potom volitelně přeměněna na sloučeninu vzorce (IV), kde R2 znamená O”M+ (kde M+ je protonovaná aminová skupina, jak byla definována výše), reakcí s příslušným aminem, a potom může být případně provedena - pokud je žádoucí získání sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) - asymetrická redukce sloučeniny vzorce (IV) za zisku sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) .
- 2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že olefinace je provedena při reakční době kratší než 24 hodin.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2vyznačující se tím, že R znamená (aryl) Ci-ioalkylen nebo (C3-scykloalkyl) Ci33 íoalkylen.
- 4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že R znamená fenylethyl, cyklohexylethyl nebo (2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)ethyl.
- 5. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že R1 znamená terc-butoxy skupinu.
- 6. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny zahrnující OH, O“Li+, ONa+, 0K+, O’cyklohexylammonium+, O”adamantanammonium+, Otriethanolammonium+ nebo O(S)-amethylbenzylammonium+.
- 7. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že olefinační reakce je provedena za použití aldehydu RCHO nebo jeho aduktu s hydrogensiřičitanem sodným RCH(OH)S03 Na+.
- 8. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že P je vybrán ze skupiny zahrnující P(0) (OC2H5)2z P (O) (OCH2CH2O) nebo trifenylfosfiniumhalogenidovou skupinu.
- 9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že P znamená P (O) (OC2Hs)2.
- 10. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že baží je terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný nebo methoxid sodný.AA AAAA Α· · AA AA • · A AA·· AAAAAAA AAA AAAA··· AA AA AAA AA AAAA
- 11. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že rozpouštědlem pro olefinační reakci je bezvodý tetrahydrofuran, bezvodý toluen nebo bezvodý R^H, nebo jejich směs.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že reakční rozpouštědlo je vybráno z tetrahydrofuranu a toluenu, když je aldehyd RCHO použit jako substrát, a z tetrahydrofuranu, terc-butanolu a toluenu, když je jako substrát použit hydrogensiřičitanový adukt.
- 13. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že olefinační reakce je provedena při teplotě od -20 °C do 10 °C.
- 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že reakce je provedena při teplotě od -10 °C do 10 °C.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že reakce je provedena při teplotě od 0 °C do 5 °C.
- 16. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd RCHO, tak je reakce provedena přidáním sloučeniny obsahující fosfor k směsi baze a rozpouštědla, a potom se přidá aldehyd.
- 17. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd RCHO, tak je reakce provedena smísením sloučeniny obsahující fosfor a aldehydu, a potom se přidá baze.
- 18. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd • φ φ ΦΦ φ φφ · φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ · φ φ φ φφφφ · φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφRCHO, tak je reakce provedena přidáním baze ke sloučenině obsahující fosfor, a potom se přidá aldehyd.
- 19. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je reakce provedena přidáním baze ke směsi hydrogensiřičitanového aduktu a sloučeniny obsahující fosfor.
- 20. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je reakce provedena přidáním hydrogensiřičitanu do směsi baze a sloučeniny obsahující fosfor.
- 21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) vyznačující se tím, že zahrnuje asymetrickou hydrogenaci sloučenin vzorce (IV) podle nároku 1.
- 22. Způsob podle nároku 1 nebo 21 vyznačující se tím, že katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R znamená O“M+, je na bázi ruthenia.
- 23. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 22 vyznačuj ící se t í m, že použitým katalyzátorem je rutheniový komplex BINAP nebo jeho derivát.
- 24. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 22 vyznačuj ící se t í m, že použitým katalyzátorem je [(S)-2,2'bis(difenylfosfino-1,1'-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid.
- 25. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t i m, že katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R znamená OH, je na bázi rhodia.
- 26. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 25 vyznačuj ící se t i m, že použitým katalyzátorem je Rh-DUPHOS (1,2— bis[(2S,5S)-2,5-diethylfosfolano]benzen-(1,5-cyklooktandien)rhodium(I)tetrafluoborát), nebo Rh-Ferotane (1, l'-bis[(2S,4S)2,4-diethylfosfetano]ferocene-(1,5-cyklooktandien)-rhodium(I)tetrafluorborát.
- 27. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že hydrogenace kyseliny (IV, R2 znamená OH) je provedena za přítomnosti baze.
- 28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že baží je hydrogenuhličitan sodný, cyklohexylamin, isopropylamin, terc-butylamin, adamantanamin nebp (S)-amethylbenzylamin.
- 29. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t i m, že hydrogenace může být provedena na předem připravené soli (IV, R2 je 0_M+) .
- 30. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že hydrogenace je provedena v inertním rozpouštědle, za pozitivního tlaku vodíku.
- 31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je vodný Ci-3alkohol nebo Ci-3alkohol.
- 32. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že reakce je provedena s katalyzátorem na bázi ruthenia a reakční teplota je přibližně 60 °C.44 4444 44 4 44 44 • 4 4 44 44 44444 4444 4444 4444 444 4444444 44 44 444 4» 4444
- 33. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že reakce je provedena s katalyzátorem na bázi rhodia a reakční teplota je přibližně 20 °C.
- 34. Způsob popsaný v jakémkoliv uvedeném příkladu.
- 35. Sloučenina popsaná v jakémkoliv příkladu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0025310.4A GB0025310D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-10-16 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013707A3 true CZ20013707A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=9901366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013707A CZ20013707A3 (cs) | 2000-10-16 | 2001-10-15 | Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1199301B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002161073A (cs) |
| KR (1) | KR20020030025A (cs) |
| CN (1) | CN1349971A (cs) |
| AR (1) | AR035353A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297369T1 (cs) |
| AU (1) | AU7942501A (cs) |
| BR (1) | BR0104521A (cs) |
| CA (1) | CA2358952A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013707A3 (cs) |
| DE (1) | DE60111327T2 (cs) |
| ES (1) | ES2240360T3 (cs) |
| GB (1) | GB0025310D0 (cs) |
| HK (1) | HK1043783A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0104293A3 (cs) |
| IL (1) | IL145833A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010485A (cs) |
| PL (1) | PL350153A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108401B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298777B6 (cs) * | 2003-01-24 | 2008-01-23 | Markus Trading,S. R. O. | Servomechanismus pro pohon razníku sklářskéhostroje |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006064340A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes |
| JP5417066B2 (ja) * | 2009-07-06 | 2014-02-12 | 長谷川香料株式会社 | 新規化合物および該化合物を用いた６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2049710T1 (es) * | 1992-03-18 | 1994-05-01 | Monsanto Co | Procedimiento de preparacion de homo-beta-aminoacidos opticamente activos. |
| US5827890A (en) * | 1993-08-02 | 1998-10-27 | Celltech Therapeutics Ltd. | Succinamide derivatives, processes for their preparation and their use as gelatinase and collagenase inhibitors |
| KR100385662B1 (ko) * | 1998-01-09 | 2003-05-28 | 화이자 인코포레이티드 | 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 |
| GB9930570D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Pfizer Ltd | Therapy |
-
2000
- 2000-10-16 GB GBGB0025310.4A patent/GB0025310D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-02 AT AT01308423T patent/ATE297369T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-02 ES ES01308423T patent/ES2240360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-02 EP EP01308423A patent/EP1199301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-02 DE DE60111327T patent/DE60111327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-08 IL IL14583301A patent/IL145833A0/xx unknown
- 2001-10-11 BR BR0104521-0A patent/BR0104521A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 AR ARP010104810A patent/AR035353A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 JP JP2001314688A patent/JP2002161073A/ja active Pending
- 2001-10-12 CA CA002358952A patent/CA2358952A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-12 ZA ZA200108401A patent/ZA200108401B/xx unknown
- 2001-10-15 AU AU79425/01A patent/AU7942501A/en not_active Abandoned
- 2001-10-15 HU HU0104293A patent/HUP0104293A3/hu unknown
- 2001-10-15 MX MXPA01010485A patent/MXPA01010485A/es unknown
- 2001-10-15 CZ CZ20013707A patent/CZ20013707A3/cs unknown
- 2001-10-16 PL PL01350153A patent/PL350153A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 CN CN01137051A patent/CN1349971A/zh active Pending
- 2001-10-16 KR KR1020010063557A patent/KR20020030025A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-26 HK HK02104740.3A patent/HK1043783A1/zh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298777B6 (cs) * | 2003-01-24 | 2008-01-23 | Markus Trading,S. R. O. | Servomechanismus pro pohon razníku sklářskéhostroje |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035353A1 (es) | 2004-05-12 |
| EP1199301B1 (en) | 2005-06-08 |
| HUP0104293A3 (en) | 2004-07-28 |
| ZA200108401B (en) | 2003-04-14 |
| ES2240360T3 (es) | 2005-10-16 |
| DE60111327T2 (de) | 2005-12-22 |
| JP2002161073A (ja) | 2002-06-04 |
| EP1199301A1 (en) | 2002-04-24 |
| HUP0104293A2 (hu) | 2003-01-28 |
| CN1349971A (zh) | 2002-05-22 |
| DE60111327D1 (de) | 2005-07-14 |
| CA2358952A1 (en) | 2002-04-16 |
| PL350153A1 (en) | 2002-04-22 |
| BR0104521A (pt) | 2002-10-08 |
| HU0104293D0 (en) | 2001-12-28 |
| KR20020030025A (ko) | 2002-04-22 |
| MXPA01010485A (es) | 2005-07-25 |
| ATE297369T1 (de) | 2005-06-15 |
| IL145833A0 (en) | 2002-07-25 |
| AU7942501A (en) | 2002-04-18 |
| GB0025310D0 (en) | 2000-11-29 |
| HK1043783A1 (zh) | 2002-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022520A3 (cs) | Asymetrická syntéza pregabalinu | |
| JP2013515761A (ja) | タペンタドールおよび関連化合物の調製のための中間体化合物とプロセス | |
| Busscher et al. | Efficient preparation of an N-aryl β-amino acid via asymmetric hydrogenation and direct asymmetric reductive amination en route to Ezetimibe | |
| JP4134272B2 (ja) | 光学活性アミノホスフィニルブタン酸類の製造方法 | |
| Meyer et al. | Asymmetric cyclopropanation of vinyl fluorides: access to enantiopure monofluorinated cyclopropane carboxylates | |
| JP2003034665A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP6018046B2 (ja) | ケトエステル類の水素化のためのプロセス | |
| CZ20013707A3 (cs) | Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací | |
| US6187918B1 (en) | Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation | |
| US6750363B2 (en) | Olefination process to itaconate and succinate derivatives | |
| JPH0987258A (ja) | オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 | |
| US20040019239A1 (en) | Catalytic compositions and methods for asymmetric aldol reactions | |
| JP5001263B2 (ja) | ジフェニルアラニン誘導体作製のための不斉水素化 | |
| EP1042270A1 (en) | Asymmetric hydrogenation | |
| JP2003252836A (ja) | 光学活性なトランス−２−アミノシクロアルカノール又はその塩の製造方法 | |
| US6437175B2 (en) | Process for racemization of n-acylamino acids by means of transition metal catalysts | |
| JP2001172266A (ja) | 含窒素化合物、錯体、およびアルコールの製造方法 | |
| PL210934B1 (pl) | Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, substraty i sposób ich wytwarzania | |
| KR101428906B1 (ko) | 키랄 나프토퀴논 유도체의 제조방법 | |
| TWI589584B (zh) | 化合物及其製造方法、以及光學活性α－胺基膦酸衍生物之製造方法 | |
| JP4348126B2 (ja) | 光学活性アミノアルコール類の製造方法 | |
| JP5505648B2 (ja) | ホスホロアミド化合物の製造方法、錯体の製造方法、及び光学活性アルコールの製造方法 | |
| CN1169990A (zh) | 杂芳族羧酸的芳基酰胺的制备方法 | |
| AU7027700A (en) | Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds | |
| JP2001199949A (ja) | 光学活性体の合成法 |