CZ20013707A3

CZ20013707A3 - Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací

Info

Publication number: CZ20013707A3
Application number: CZ20013707A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Michael Derrick; Nicholas Murray Thomson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-10-16
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2002-06-12
Also published as: EP1199301A1; JP2002161073A; ATE297369T1; ES2240360T3; ZA200108401B; CA2358952A1; AU7942501A; HK1043783A1; CN1349971A; GB0025310D0; KR20020030025A; MXPA01010485A; EP1199301B1; AR035353A1; DE60111327T2; IL145833A0; HUP0104293A2; BR0104521A; DE60111327D1; HUP0104293A3

Description

Způsob výroby itakonátových a sukcinátových derivátů olefinací

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu olefinace, které je použitelný pro výrobu některých itakonátových a sukcinátových derivátů.

Dosavadní stav techniky

V mnoha případech je žádoucí mít účinný a selektivní proces vhodný pro průmyslovou přípravu itakonátových derivátů vzorce (I) a/nebo sukcinátových derivátů vzorce (II) a/nebo (III):

kde R* znamená stéricky objemná skupina.

Pro nás je zejména významné (IV), (V) a (VI), zejména (IV) poskytnutí a (V) :

sloučenin vzorce

kde R znamená aryl, C3-ecykloalkyl, Ci-ioalkyl, (aryl)Ciíoalkylen, (C3-8cykloalkyl) Ci-ioalkylen, heterocyklyl, (heterocyklyl) Ci-ioalkylen, (aryl) C3-8cykloalkylen, (C3gcykloalkyl)arylen nebo (Ci-ioalkylaryl) Ci-ioalkylen, kde aryl znamená mono- nebo bicyklický částečně nebo zcela nenasycený karbocyklický kruhový systém obsahující od 4 do 10 atomů, jako je fenyl nebo naftyl, nebo částečně nebo zcela nenasycená mono- nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až 10 atomů v kruhu a až 4 heteroatomy v uvedeném kruhu, které jsou nezávisle vybrány z N, O a S, kde uvedený karbocyklický kruhový systém a heterocyklická skupina jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle < vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO₂, NH2 CO2R , fenyl, Ci-6alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), a heterocyklyl je 3- až 8-členná mono- nebo bicyklická nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R⁹, fenyl, Ci-ealkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny);

R¹ znamená Ci-6alkoxy;

R² znamená OH nebo O~M⁺;

R⁹ znamená H nebo Ci-galkyl;

a M^+í je kation kovu jako je sodík, lithium nebo draslík, nebo protonovaná aminová skupina, jako je (mono-, di- nebo tri-Ciíoalkyl) ammonium, (mono-, di- nebo tri-C3-iocykloalkyl) ammonium, (Ci-ioalkyl) ni (C3-iocykloalkyl) n2ammonium, anilinium, benzylammonium, triethanolammonium nebo (S)-amethylbenzylammonium, kde

nl a n2 jsou nezávisle 1 nebo 2 s podmínkou, že součet nl a n2 není vyšší než 3.

Alkylové skupiny a skupiny obsahující alkylové skupiny, jako je alkoxy a alkylenová skupina, mohou být přímé nebo rozvětvené, pokud to počet atomů umožňuje.

Halogen znamená fluor, chlor nebo brom.

Cykloalkylové skupiny navázané na ammoniovou skupinu mohou obsahovat 1, 2 nebo 3 kruhy, pokud to počet atomů umožňuje, jako například u adamantanammoniové skupiny.

Výroba sloučenin příbuzných s (IV), (V) a (VI) byla popsána dříve, například v Owton et al., v Synthetics Communications, 23(15): 2119-2125 (1993). MJ Burk et al., Angew. Chem. Int. Edn. (Eng.) (1998) 37: 13/14, 1931-1933; Monsanto, US patent 4939288, a Chirotech Technology Ltd. v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/31041. Známé olefinační reakce vedoucí k sloučeninám příbuzným sloučenině (IV) vedou obvykle k špatné E/Z selektivitě (pro přehled Stobbeho kondenzace viz Org. React. 1951, 6, 1-73). Když je selektivita kontrolována, například při použití fosforových činidel, tak je charakter substituce odlišný od charakteru vyžadovaného pro sloučeniny (IV) (např. Monsanto, Owten, výše).

Produkty Owtenova způsobu jsou například sloučeniny vzorce (VII):

(VI!) ·· ··· · • · · • · · *··· · · u kterých jsme se pokusili o hydrolýzu ethylesteru za použití běžných chemických metod. Toto vedlo k promísení olefinické skupiny a nakonec k zisku směsi stereoizomerů a regioizomerů.

Při použití Monsantova způsobu se získají sloučeniny vzorce (VIII) :

které mají špatný charakter substituce pro naše požadavky.

Podstata vynálezu

Nyní jsme objevily nový a účinný způsob olefinace, který může být použit pro přípravu sloučenin vzorce (IV) s dobrým výtěžkem a s dobrou trans-selektivitou, a které mohou být potom asymetricky redukovány za zisku sloučenin vzorce (V) a (VI). Olefinace je katalyzována baží a může být použita s enolizovatelnými aldehydy nebo deriváty aldehydů bez významnější tvorby produktů samokondenzace. Překvapivě jsme také nepozorovali významnější migraci dvojné vazby způsobující vznik dekonjugovaných izomerů (IV) za alkalických podmínek, které by mohly vést ke vzniku jiných geometrických a regioizomerů, což je jiný významný problém v oblasti olefinace.

Náš olefinační systém je tedy zejména výhodný tehdy, když je potřeba vysoce selektivní produkce sloučenin (IV), (V) a/nebo (VI), nebo když je separace (IV), (V) a/nebo (VI)

a/nebo jejich příslušných izomerů obtížná nebo nežádoucí, jak je tomu při přípravě farmaceutických prostředků a výchozích materiál pro takové výrobky.

Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce (IV), jak byly definovány výše, který zahrnuje reakci aldehydu vzorce RCHO, nebo jeho chráněného derivátu, jako je hemiacetal, nebo jeho aduktu, jako je hydrogensiřičitan, kde R je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou obsahující fosfor vzorce (IX):

nebo její kov-karboxylátovou solí, jako je natrium, lithium nebo kalium-karboxylatová sůl, kde R¹ je stejný, jak byl definován výše, a p je fosfonátová skupina vzorce -P(O) (OR³) (OR⁴) , kde R³ a R⁴jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, benzyl a fenyl (volitelně substituovaný jedním nebo více Ci6alkyly) , nebo znamenají R³ a R⁴ dohromady C2-salkylen; nebo p znamená fosforanová skupina vzorce - (PR⁵R⁶R⁷)⁺X~, kde R⁵, R⁶a R⁷ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující Ci-ealkyl a fenyl, a X znamená brom, chlor nebo jod;

za přítomnosti sodné, lithné nebo draselné Ci-6alkoxidové baze, v inertním rozpouštědle, a • · · · * · • · « · · · · · • · · · · · · « • · · · · ···· · • · · · · · ··· ···· * · ·· »* · · * ··«« při teplotě od -80 °C do 20 °C.

Výhodně je reakční doba kratší než 24 hodin.

Výhodně R znamená (aryl) Ci-ioalkylen nebo (C3-scykloalkyl) Ciloalkylen. Výhodně R znamená fenylethyl, cyklohexylethyl nebo (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) ethyl.

Výhodně R¹ znamená terc-butoxy.

Výhodně R² znamená OH, O~Li⁺, ONa⁺, O^_K⁺, O cyklohexylammonium⁺, Oadamantanammonium⁺, O” triethanolammonium⁺, nebo O” (S)-a-methylbenzylammonium⁺.

Výhodně je olefinační reakce provedena za použití aldehydu RCHO nebo jeho aduktu s kyselým siřičitanem sodným RCH(OH)SO3~

Na⁺.

Výhodně je p P (O) (OC₂H₅)2, P(O) (OCH2CH2O) nebo trifenylfosfiniumhalogenidová skupina. Lépe je P P (O) (OC2H5) 2.

Výhodně je baží terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný nebo methoxid sodný.

Když je baží alkoxid a R¹ jsou různé, tak existuje možnost toho, že místo olefinační reakce dojde k transesterifikační reakci. Zjistili jsme, že toto nemá škodlivý vliv na průběh reakce v olefinačním centru, ve smyslu stereochemického uspořádání, a nemusí to být důležité s ohledem na použití produktu, například na tom, zda je použit jako meziprodukt nebo zda jsou R¹ skupiny později odstraněny, například odštěpením, hydrolýzou nebo odstraněním chránících skupin.

• * ··· ·

Výhodně je rozpouštědlem pro olefinační reakci bezvodý tetrahydrofuran, bezvodý toluen nebo kde R¹ je stejný, jak byl definován výše pro sloučeniny vzorce (IV), (V) a (VI), nebo jejich směsi. Lépe je reakční rozpouštědlo vybráno z tetrahydrofuranu a toluenu, když je aldehyd RCHO použit jako substrát, a z tetrahydrofuranu/terc-butanolu a toluenu, když je jako substrát použit hydrogensiřičitanový adukt.

Výhodně je reakce provedena při teplotě od -20 °C do 10 °C. Výhodněji je reakce provedena při teplotě od -10 °C do 10 °C. Nejvýhodněji je reakce provedena při teplotě od 0 °C do 5 °C.

Když je jako substrát použit aldehyd RCHO, je výhodné přidat ke směsi rozpouštědlo/baze sloučeninu obsahující fosfor, a potom přidat aldehyd. Alternativně je možno smísit sloučeninu obsahující fosfor a aldehyd a potom přidat bázi. Další možností je přidání baze ke sloučenině obsahující fosfor a potom přidat aldehyd.

Když je jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je výhodné přidat bázi ke směsi hydrogensiřičitanového aduktu a sloučeniny obsahující fosfor, nebo - alternativně - je možno přidat hydrogensiřičitan ke směsi sloučeniny obsahující fosfor a baze.

Hydrogensiřičitan nebo hydogensiřičitanový adukt označuje α-hydroxysulfonát, který je produktem reakce aldehydu s hydrogensiřičitanem sodným, draselným nebo lithným. Jiné vhodné hydrogensiřičitany jsou známé v oboru.

Odborníkům v oboru bude jasné, že substráty a výchozí materiály vzorce (IX) mohou být získány z komerčních zdrojů, nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru, například

adaptací způsobů popsaných dále a/nebo adaptací metod známých v oboru. Vhodné návody pro syntézu, transformaci funkčních skupin, použití chránících skupin atd. jsou uvedeny ve standardních učebnicích organické chemie, například v Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, VCH Publishers, lne., (1989), Advanced Organic Chemistry, J.

March, Wiley Interscience (1985), Designing Organic Synthesis, S. Warren, Wiley Interscience (1978), Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S. Warren, Wiley Interscience (1982), Guidebook to Organic Synthesis, RK Mackie a DM Smith, Longman (1982), Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene a PGM Wuts, John Wiley a Sons lne. (1999) a PJ Kocienski, v Protecting Groups, Georg Thieme Verlag (1994), a v jakékoliv reedici uvedených standardních učebnic.

Výše uvedený proces olefinace je volitelně následován přeměnou produktu vzorce (IV) , kde R² znamená 0^_M⁺, kde M⁺ je kov, jako je Na, Li nebo K, na sloučeninu vzorce (IV), kde R²znamená OH, reakcí se zdrojem protonů, kde tato sloučenina může být potom přeměněna na sloučeninu vzorce (IV), kde R²znamená 0~M⁺ (kde M⁺ je protonovaná aminová skupina, jak byla definována výše), reakcí s příslušným aminem.

Dalším aspektem vynálezu je asymetrická hydrogenace itakonátových sloučenin vzorce (IV) za zisku sukcinátových sloučenin vzorce (V) nebo (VI).

Asymetrická hydrogenace sloučenin vzorce (IV) může být provedena různými způsoby, včetně způsobů známých v oboru. Například může být provedena katalytická hydrogenace za použití chirálního komplexu rhodia či ruthenia a opticky aktivní bifosfinové či bifosfinitové sloučeniny, jako je (4R,5R)-(-)-O-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butan [(R,R)-DIOP] , (R,R)-(-)-l,2-bis[(0~

-methoxyfenyl)(fenyl)fosfino]ethan [(R,R)-DIPAMP] , (-)-(R)-N,N-dimethyl-l-((S)-1',2-bis(difenylfosfino)ferocenyl)ethylamin [(R)-(S)BPPFA], (-)-(2S,4S)-2-difenylfosfinomethyl-4-difenylfosfino-l-t-butoxykarbonylpyrrolidin [(S, S)-BPPM], (2S,3S)-(-)bis(difenylfosfino)butan [ (S,S)-CH1RAPHOS], R-(+)-1,2-bis(difenylfosfino)propan [(R)-PROPHOS], <2R,3R)-(-)-2,3-bis(difenylfosfino)bicyklo[2.2.1]hept-5-en [(R, R)-NORPHOS], (R)-(+)-2,2¹-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl [(R)-BINAP], (R)-1,2-bis(difenylfosfino)-1-cyklohexylethan [(R)-CYCPHOS], (2R,4R)-{+)-2,4-bis(difenylfosfino)pentan [(R,R)-BDPP] , N-benzyl-(3R,4R)-3,4-bis(difenylfosfino)pyrrolidin [(R,R)DEGPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dimethylfosfolano)benzen (R,R)-Me-DUPHOS], (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-diethylfosfolano)benzene (R,R)-Et-DUPHOS], N,N'-bis(R)-(+)-a-methylbenzyl]-N,Ν'-bis(difenylfosfino)ethylenediamin ((R)-PNNP), (R)—(—)—

-2,2'-bis(dicyklohexylfosfino)-6,6'-dimethyl-1,1'-bifenyl [(R)-BICHEP], (IR,2S,4R,5S)-2,5-dimethyl-7-fosfadicyklo[2.2.1]heptan (R,S,R,S)-MePENNPHOS], (2S,2'S)-bis(difenylfosfino)-(1S,1'S)-bicyklopentan [(S,S)-8ICP], 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen [(S,S)-EtFerotane], (R,R)-1,2-bis(di-terc-butylmethylfosfino)methan (R,R)-t-butylminiPHOS], (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolylfosfino)-1,1'-binaftyl [(R)-tolBINAP], (R)-(+)-2-(difenylfosfino)-2'-methoxy-1,1'-binaftyl [(R)-MOPJ, (R)-(+)-1-(2-difenylfosfino-1-naftyl)isochinolin [(R)-QUINAP], methyl-a-D-glukopyranosid-2,6-dibenzoat-3,4-di(bis(3,5-dimethylfenyl)fosfinit) (CARBOPHOS), (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenylfosfino)ferocenyl]ethyldicyklohexylfosfin ((R)-(S) JOSIPHOS], (R)-(-)-4,12-bis-(difenylfosfino)-[2.2]-paracyklofan ((R) PHANEPHOS], (R) -(6,6'-dimethoxybifenyl-2,2-diyl)-bis(difenylfosfin) [(R)-MeOBIPHEP], (R)-(6-chlor-6’-methoxybifenyl-2,2-diyl)-bis• 9 ·· » · · 4 > · 4

-(difenylfosfin) [(R)-Cl-MeO-BIPHEP] nebo 2,2'bis(difenylfosfino)-4,4',6,6'-tetrakis(trifluoromethyl)-1,1'-bifenyl (BIFUP), které jsou dobře známé chemikům pracujícím v oboru asymetrické hydrogenace.

Je třeba si uvědomit, že jiné příklady obsahují příbuzné sloučeniny, jako jsou sloučeniny s alternativními alkylovými substituenty, a stereoizomery výše uvedených příkladů.

Některé katalyzátory jsou uvedeny v příkladech a jiné vhodné katalyzátory, které mohou být použity, jsou uvedeny v následujících publikacích a odkazech v nich uvedených, které jsou všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

US Patent 4,939,288 (Monsanto);

Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 98/02445 (Chiroscience Ltd);

Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 99/31041 (Chirotech Technology Ltd) ;

Evropská patentová přihláška 0 673 911 Al (Takasago

International Corporation);

Mezinárodní patentová přihláška pořadové č. WO 00/27855 (Chiroscience Technology Ltd);

X. Zhang, Enantiomer (1999), 4(6), 541;

H. Tye, JCS Perkin 1, (2000) (3) 275-298;

J.M. Brown, Compr. Asymmetric Catal. 1-111 (1999), 1, 121-182; M.J. Burk, Spec.Chem. (1998) 18(2) 58-59, 62;

T. Yamagishi, Organomet. News (1995) (4), 113-118;

J.P. Genet, ACS Symp. Ser. (1996) 641 (Reductions in Organic Synthesis), 31-51;

H. Kumobayashi, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas (1996) 115(4) 201210;

M.J. Burk et al, Pure Appl. Chem. (1996) 68(1) 37-44;

H. Takaya et al, Catal. Asymm. Synth. (1993) 1-39;

·· ·· » · · * » · · ···· ·»

S. Akutagawa, Chirality Ind. (1992) 325-339;

A. Borner et al, Transition Met.Org.Synth. (1998) 2, 3-13; D.G. Blackmond, CATTECH (1998) 2(1), 17-32;

R. Noyori, Acc.Chem.Res. (1997) 30(2) 97-102;

W.S. Knowles, Chem. Ind. (Dekker) (1996) 68 (Catalysis of Organic Reactions) 141-152;

U. Behrens, Spec.Chem.(1996) 16(5) 174, 176-177;

R. Noyori, Acta Chem.Scand. (1996) 50(4), 380-390;

H.B. Kagan, Mec., Phys., Chim., Astron., (1996) 322(2) 131143;

A.S.C.Chan et al, Chem.Ind.(Dekker) (1994) 53(Catalysis of

Organic Reactions) 49-68;

K. Inoguchi et al, Synlett (1992) (3) 169-78;

G. Webb et al, Catal.Today (1992) 12(2-3) 319-337;

D. Arntz et al; Catal.Met.Complexes (1991) 12(Met.Promoted Sel.Org.Synth.) 161-189;

K. Harada, Asymmetric Synth. (1985) 5 345-383; a

W.S. Knowles, Acc. Chem.Res.(1983) 16(3) 106-112.

Odborníkům v oboru bude jasné, že použití jednoho enantiomerů takového chirálního katalyzátoru povede k zisku jednoho enantiomerů sloučeniny (V) nebo (VI), a použití jiného enantiomerů povede k zisku druhého enantiomerů.

í

Některé vhodné katalyzátory mohou být genericky definovány vzorcem P*-cat-P**, kde cat je kov, jako je rhodium nebo ruthenium, a P* a P** znamenají nezávisle chirální fosfinovou skupinu, případně vázané na sebe navzájem.

Výhodně je katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R² znamená O~M⁺, na bázi ruthenia, jako jsou rutheniové komplexy BINAP a jeho derivátů, jako je [(S)-2,2'~

-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyi]chlor(p-cymen)·· Α» « A Α «

Α ♦ Α < Α Α • · · ·» ··<· • · · · · · · · * · A * A A • * * * • A · · <

···· ·· «Α (·| rutheniumchlorid.

Výhodně je katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV) , kde R² znamená OH, na bázi rhodia, jako je Rh-DUPHOS (1,2-bis[(2S,5S)-2,5-diethylfosfolano]benzen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroboritan) nebo Rhferotane(1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroboritan).

Výhodně může být hydrogenace kyseliny (IV, R² je OH) provedena za přítomnosti baze, jako je hydrogenuhličitan sodný, cyklohexylamin, isopropylamin, terc-butylamin, adamantanamin nebo (S)-a-methylbenzylamin. Hydrogenace může být provedena na předem připravené soli (IV, R² je 0M⁺) .

Reakce je výhodně provedena v inertním rozpouštědle, jako je vodný C1-3 alkohol, například vodný methanol, nebo C1-3 alkohol, například methanol. Dalšími vhodnými inertními rozpouštědly jsou, například, tetrahydrofuran, ethylacetát, terc-butylmethylether, α,a,α-trifluortoluen, methylenchlorid nebo toluen. Reakce je výhodně provedena při vyšší teplotě, za pozitivního tlaku vodíku.

Vhodné teploty pro dosažená dobrého výtěžku a selektivity pro hydrogenaci katalyzovanou rutheniem jsou přibližně 60 °C, a pro reakce katalyzované rhodiem přibližně 20°C.

Odborníkům v oboru bude jasné, že vhodné podmínky pro konkrétní hydrogenace sloučenin vzorce (IV) mohou být určeny rutinní modifikací uvedených podmínek.

Dalším aspektem vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (IV), (V) a (VI), a nové způsoby, včetně způsobů uvedených *· ···· *· · «· ·» • « « ♦ « «· «··« • * 4 4 4 4 4 4 « 4444 4444 4

4 4 4 4 4 4 4 ·

4444 44 44 444 44 444« v příkladech.

Vynález bude nyní dokreslen následujícími příklady a přípravami, ale není jimi omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1:

1-terc-butylester kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové

PO(OEt)₂

O PO(OEt) ' o

Triethylfosfonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) se přidá během 30 minut do míšeného roztoku terc-butoxidu draselného (7,20 kg, 64,2 mol) v THF (118 litrů), při teplotě mezi 0 a 5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se zahřeje na teplotu 25-30°C, při které se mísí po dobu 1 hodiny a potom se přidá během 45 minut do roztoku terc-butylbromoacetatu (11,5 kg, 59,0 mol) v THF (28 litrů), při teplotě mezi 0 a 5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě 0-5°C po dobu 1 hodiny a potom se přidá demineralizovaná voda (6,1 litrů) a ethanol (30 litrů). Roztok hydroxidu draselného (4,2 kg, 75,0 mol) v demineralizované vodě (84 litrů) se potom přidá během 2 hodin, při teplotě mezi -5 a O°C. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 16 hodin a potom se přidá roztok kyseliny citrónové (16,5 kg, 85,8 mol) v demineralizované vodě (32 litrů). Směs se zahustí ve vakuu na objem 180 litrů a potom se přidá ethylacetát (90 litrů). Organická fáze se separuje a vodná fáze se re-extrahuje ethylacetátem (30 litrů). Kombinované organické fáze se promyjí vodou (30 litrů) a potom se voda odstraní a nahradí se cyklohexanem destilací při ·« ·*♦· atmosférickém tlaku, při konstantním objemu 72 litrů. Přidá se terc-butylmethylether (18 litrů) a směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 12 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje směsí cyklohexanu (16 litrů) a terc-butylmethyletheru (3,6 litrů) a potom se suší ve vakuu po dobu 16 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (10,0 kg, 60% výtěžek, 98% čistota podle HPLC).

¹H-NMR (CDC1₃) 3: 4,20-4,10 (4H, m) , 3,49-3,36 (1H, m) , 3,002,85 (1H, xn) , 2,72-2,60 (1H, m) , 1,20 (9H, 5), 1,37-1,27 (6H, m) .

Příklad 1: Kyselina (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenová

Roztok 1-terc-butylesteru kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (lOOg, 0,32mol) v THF (300 ml) se přidá po kapkách během 15 minut do míšeného roztoku terc-butoxidu draselného (110 g, 0,98 mol) v THF (300 ml), při teplotě mezi -10 a -5°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 15 minut a potom se po kapkách přidá roztok hydrocinnamaldehydu (46,8 g, 0,35 mmol) v THF (100 ml) během 15 minut, při teplotě mezi -13 a -8 °C. Směs se mísí při teplotě -1O°C po dobu 30 minut a potom se přidá roztok kyseliny citrónové (111 g, 0,58 mol) v demineralizované vodě (500 ml) a ethylacetátu (500 ml). pH se upraví na pH 4 vodným roztokem hydroxidu sodného (50%) a fáze se separují. Vodná frakce se promyje ethylacetátem (500 ml) a kombinované ·· ·*«· * * · φ · » ♦ · φ • · · · · ·♦· ··♦· organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), roztokem kyseliny citrónové (10%, 500 ml) a demineralizovanou vodou (500 ml) a potom se zahustí ve vakuu. Ze získaného pevného materiálu se připraví kaše v cyklohexanu (470 ml) během 1 hodiny a potom se směs přefiltruje. Zbytek se promyje cyklohexanem (2x50 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (76 g, 81 % výtěžek, 99% čistota podle HPLC).

MS: 289 [(M-H)]' ¹H-NMR (CDCls) δ: 7,33-7,16 (5H, m) , 7,05 (1H, br t) , 3,20 (2H,

5), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, 5).

Příklad 2: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanová „

Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl2-pentenové (5,8 g, 20 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)tetrafluoroborátu (7,4 mg, 10 μιηοΐ) v methanolu (10 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (4 atmosféry, 60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (5,8 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 97%, 95% čistota podle NMR) .

¹H-NMR (CDCls) δ : 7,30-7,17 (5H, m) , 2,85-2,78 (1 H, m) , 2,662,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75-1,51 (4H, m), 1,40 ·* * 99 99 • » »9 9 9 9 9 * * © 9 9 9 * · » 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 ♦» *·» 99 9999 (9H,s).

Příklad 3: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanová, cyklohexylaminová sůl

Míšený roztok cyklohexylaminu (266 ml, 2,32 mol), kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenové (688 g, 2,37 mol) a [(S)-2,2'-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (4,4 g, 4,7 mmol) v methanolu (6,9 litrů) se zahřívá při teplotě 60°C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 47 hodin a potom se nechá vychladnou na 2025°C (enantiomerický nadbytek = 88%). Směs se přefiltruje přes Celíte® a potom se rozpouštědlo nahradí acetonem při destilaci při atmosférickém tlaku, při konstantním objemu 4,2 litru. Získaná suspenze se ochladí na teplotu 20-25 °C, mísí se po dobu 4 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonem (2x 1 litr) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 16 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (590 g, 64% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 98,9%, 97% čistota podle HPLC).

^XH-NMR (CD₃OD) δ : 7,23-7,09 (5H, m) , 3,05-2,98 (1H, m) , 2,642,56 (3H, m) , 2,53 (1 H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1 H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,00-1,97, (2H, m) , 1,85-1,81 (2H, m) , 1,72-1,20 (10 H, m), 1,40 (9H, s).

Příklad 4: Sodná sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenvlpentanové • ·

9999

OH

O

O Na⁺

Míšený roztok hydrogenuhličitanu sodného (28,6 g, 0,34 mol), kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenyl-2-pentenové (lOOg, 0,34 mol) a [(S)-2,2'bis(difenylfosfino1,1'-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (0,63 g, 0,68 mmol) v methanolu (750 ml) a vodě (250 ml) se zahřívá při teplotě 60°C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 24 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu 2025°C (enantiomerický nadbytek 87%). Směs se přefiltruje přes Celíte® a rozpouštědlo se nahradí acetonitrilem destilací při atmosférickém tlaku, při konstantním objemu of 500rnl. Získaná suspenze se nechá vychladnout to 20-25°C a se mísí po dobu 24 hodin, potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonitrilem (3x 25 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 3 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (65 g, 61 % výtěžek, enantiomerický nadbytek = 94,3%,

95% čistota podle NMR). ¹H-NMR (CD₃OD) δ :7,23-7,10 (5H, m) , 2,62-2,58 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,6Hz), 2,22 (1 H, dd, J 15,2, 7,6Hz), 1,74-1,42 (4H, m), 1,40 (9H, s).

Příklad 5: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyll-5-cyklohexvl-2-pentenové • ·

9999 i8 ’ :

• 4

9 9

9999 99

Terc-butoxid draselný (20,2 g, 0,18 mol) se přidá po podílech během 10 minut do roztoku 1-terc-butylesteru kyseliny

3-(diethoxyfosforyl)jantarové (25,4 g, 82 mmol) v THF (115 ml), při teplotě 0°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě O°C po dobu 40 minut a potom se ochladí na teplotu -20°C. Roztok 3-cyklohexylpropan-l-alu (11,5 g, 82 mmol v THF (60 ml) se přidá po kapkách během 10 minut při teplotě mezi -20 a -10°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě mezi -20 a -5°C po dobu 3 hodin a potom se přidá vodný roztok kyseliny citrónové (10%, 250 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická fáze se separuje a vodná frakce se promyje ethylacetátem (200 ml). Kombinované organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 1 00 ml), vodným roztokem kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a demineralizovanou vodou (100 ml) a potom se zahustí ve vakuu. Získaný pevný materiál se odebere v ethylacetátu (150 ml) a cyklohexylamin (9,4 ml, 82 mmol) se přidá po kapkách během 5 minut při teplotě 20-25°C. Směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 40°C po dobu 4 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (21,7g, 67% výtěžek, 95% čistota podle NMR).

¹H-NMR (CD3OD) Ó : 6,70 (1 H, t, J 7,2Hz), 3,26 (2H, s), 3,103,00 (1 H, m), 2,76-2,63 (2H, m) , 2,19-0, 90 (23H, m) , 1,41 (9H, s).

Příklad 6: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyll-5-cyklohexvlpentanová

o ·· ···«

Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexyl-2-pentanové (0,74 g, 2,5 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien)-rhodium (I)tetrafluoroborátu (18 mg, 25 pmol) v methanolu (2,5 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (4 atmosféry, 60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (0,74 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 95%, 95% čistota podle NMR).

¹H-NMR (CDCls) δ: 2,82-2,76 (1 H, m) , 2,60 (1 H, br dd) , 2,37 (1 H, br dd), 1,70-1,60 (6H, m) , 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23-1,11 (6H, m) , 0, 96-0, 80 (2H, m) .

Příklad 7: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxv)-2-oxoethyl]-5-cvklohexypentanová

Roztok kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (2,2 g, 7,5 mmol) a 5% rhodia na uhlíku (0,22 g) v methanolu (220 ml) se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 24 hodin, a potom se přefiltruje přes celit. Filtrát se zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje (2,0 g, 89% výtěžek, 95% čistota podle NMR).

¹H-NMR (CDCI3) δ : 2,82-2,76 (1H, m) , 2,60 (1H, br dd) , 2,37 (1H, br dd), 1>70-1,60 (6H, m) , 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H,

s), 1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H, m) .

»* ·· * · « · • · ··*· ··

Příklad 8: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexvlpentanové

Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (691 g, 1,77 mol) a ethylacetát (7,0 litrů) se přidají do vodného roztoku kyseliny citrónové (10%, 6,3 litrů) a organická fáze se separuje, promyje se vodou (7,0 litrů) a zahustí se ve vakuu na žlutý olej. Roztok oleje a 5% rhodia na uhlíku (51,6 g) v methanolu (7,0 litrů) se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 48 hodin, a potom se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá cyklohexylamin (202 ml, 1,77 mol) a methanolový roztok se odstraní a nahradí se methylethylketonem destilací při atmosférickém tlaku, za zisku objemu 5,5 litrů. Směs se nechá vychladnout na teplotu 2025°C, při které se mísí po dobu 48 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje methylethylketonem (2x 500 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C po dobu 4 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (495 g, 71% výtěžek, 99% čistota podle HPLC).

¹H-NMR (CD₃OD) δ : 3,06-2,99 (1 H, m) , 2,63-2,56 (1 H, m) , 2,53 (1 H, dd, J 15,2, 7,2Hz), 2,23 (1 H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,02-1,97 (2H, m), 1,77-1,15 (21 H, m), 1,43 (9H, s), 0,930,82 (2H, m).

Příklad 9: Sodná sůl kyseliny , (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyklohexylpentanové

•	BBBB *	·· • ·	• Β B	• B * ·	• B • B
*	• · * B • B	• B • · BB	• • ♦ ··	Β B B • * »B	• • BBB·

Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-fenylpentanové (6,8 g, 17 mmol) a ethylacetát (100 ml) se přidají do vodného roztoku kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a organická fáze se separuje a promyje se vodou (100 ml). Přidá se isopropylalkohol (20 ml) a 5% rhodium na oxidu hlinitém (51,6 g) a směs se mísí při teplotě 20-25°C, pod atmosférou vodíku (10 atmosfér, 150 p.s.i.) po dobu 48 hodin a potom se přefiltruje přes celit. K filtrátu se přidá roztok hydroxidu sodného (0,67 g, 17 mmol) ve vodě a ze směsi se odstraní rozpouštědlo a nahradí se acetonitrilem destilací při atmosférickém tlaku na objem 30 ml. Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 24 hodin.

Směs se nechá vychladnout na teplotu O°C a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje acetonitrilem (2 x 10 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (3,8 g, 69% výtěžek, 95% čistota podle NMR).

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,62-2,57 (1H, m) , 2,53 (1H, dd, J 14,8, 7,2Hz), 2,23 (1 H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 1,76-1,18 (15 H, m), 1,44 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m).

Příprava 2: Natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) —1-propansulfonát

• · *· ···« ·· ···· ·· •φ · » * · • 9 · ·

Φ · · * · • · Φ · · ·«·· Φ· »·

Míšený roztok 4-brom-2-methyl-l,1'-bifenylu (20 g, 81 mmol), allylalkoholu (14 ml, 0,20 mol), tetrabutylammoniumchloridu (22 g, 81 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (17 g, 0,20 mol), palladium(II)acetátu (0,91 g, 4,0 mmol) a tri-otolylfosfinu (2,5 g, 8,1 mmol) v acetonitrilu (200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, pod atmosférou dusíku, a potom se ochladí. Přidá se ethylacetát (200 ml) a směs se promyje vodou (2 x 200 ml), vodným roztokem kyseliny citrónové (10%, 100 ml) a solankou (100 ml). Přidá se síran hořečnatý (20 g) a aktivní uhlí (2 g) a směs se přefiltruje a zahustí se ve vakuu na olej. Olej se odebere v methanolu (100 ml) a po kapkách se přidá roztok metahydrogensířičitanu sodného (11,2 g) ve vodě (20 ml), během 10 min. Získaná směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje ethylacetátem (3x20 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě pevné látky (15,9 g, 42% výtěžek, 95% čistota podle NMR) .

¹H-NMR (DMSO) δ: 7,49-7,30 (5H, m) , 7,11-7,04 (3H, m), 5,26 (1H, br d), 3,84-3,78 (1H, m), 2,81-2,70 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,12-1,99 (1H, m) , 1, 85-1,74 (lH,m) .

Příklad 10: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(tercbutoxy) -2-oxoethyl] -5- (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) -2-pentanové

O

Roztok terc-butoxidu draselného (6,6 kg, 59 mol) v THF (22 litrů) se přidá během 1 hodiny do míšeného roztoku of natriuml-hydroxy-3-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (4,55 kg, 13,8 mol) a 1-terc-butylesteru kyseliny 3(diethoxyfosforyl)jantarové (4,94 kg, 15,9 mol) v THF (5,2 litrů) a terc-butanolu (18,3 litrů), při teplotě -5 až 0°C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě -5 až 0°C po dobu 4 hodin a potom se najednou přidá roztok kyseliny citrónové (12,0 kg, 62 mol) v demineralizované vodě (28 litrů). pH se upraví na pH 4-5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (40%) a organická fáze se separuje.

Organická fáze se zahustí ve vakuu na objem přibližně 25 litrů a potom kombinuje s vodnou fází. Přidá se ethylacetát (28 litrů) a organická fáze se separuje a potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,18 kg) v demineralizované vodě (45 litrů). Přidá se demineralizované voda (15 litrů) se přidá a pH se upraví na pH 4-5 přidáním roztoku kyseliny citrónové (2,27 kg) v demineralizované vodě (23 litrů). Organická fáze se separuje, promyje se demineralizovanou vodou (14 litrů) a potom azeotropicky suší destilací při atmosférickém tlaku při konstantním objemu 56 litrů. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 35 až 40°C a najednou se přidá cyklohexylamin (1,10 kg, 11,1 mol). Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 18 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu O°C a se mísí po dobu 2 hodin a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje ethylacetatem (5 litrů), potom se suší ve vakuu při teplotě 40-45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (4,1 kg, 61 % výtěžek, 89% čistota podle HPLC) . ¹H-NMR (CDCls) δ: 7,42-7,30 (5H, m) , 7,16 (ÍH, d, J 7,6 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,83 (1 H, t, J 7,2 Hz), 3,29 (2H, s), 2,50-2,43 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,03-1,98 (2H, m), 1,78-1,71 (2H, m), 1,61-1,57 <1H, m), 1,44 (9H, s), 1,30-1,10 (5H, m).

• · · · · · ·· · ·· ·· • · · ···· · · · ···· ·· ·· «·· ·· ···

Příklad 11: Adamantaminová sůl kyseliny (E)-2-[2-(tercbutoxy) -2-oxoethyl] -5- (2-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) -2-pentanové

Roztok tribazického fosforečnanu draselného (160 g, 0,762 molů) v demineralizované vodě (500 ml) se přidá během 15 minut do míšené kaše natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l,1’-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (125 g, 0,381 molů) v toluenu (1500 ml) a demineralizované vody (1000 ml). Směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin. Organická fáze se separuje a vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí demineralizovanou vodou (1000 ml) a roztok se azeotropicky suší destilací toluenu při teplotě 40°C za redukovaného tlaku. Objem roztoku se redukuje na 250 ml a roztok se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C. Mezitím se 1terc-butylester kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (112 g, 0,360 molů) přidá po dílech během 10 minut do roztoku tercbutoxidu sodného (114 g, 1,175 mol) v toluenu (1120 ml) při teplotě 1O°C pod atmosférou dusíku. Směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě -10°C. Toluenový roztok připravený dříve se přidá během 45 minut při teplotě mezi 10 °C a 0 °C. Směs se mísí při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny a přidá se vodný roztok kyseliny citrónové (10% hmot./obj., 1000 ml).

Dvojfázová směs se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 16 hodin. Organická fáze se separuje a promyje se demineralizovanou vodou (1000 ml). Organická fáze se azeotropicky suší destilací při 40°C za redukovaného tlaku při konstantním objemu 1330 ml. Roztok se uchovává při teplotě 40-45°C a v jednom podíle se přidá roztok adamantanaminu (53 g, 0,350 mol) v toluenu (665

444444 4 4 · · · · · ·· 4 4444 4 · 4 4

4 4 4 4 4 *

4444 4444 4

444 44 4 444

4444 44 44 444 44 4444 ml). Směs se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C a mísí se po dobu 16 hodin. Sraženina se odebere filtrací, promyje se toluenem (150 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (153 g, 76% výtěžek).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 7,42-7,05 (8H, m) , 6,91 (1H, t, J7,2Hz), 3,29 (2H, s), 2,79-2,71 (2H, m) , 2,52-2,43 (2H, m), 2,25 (3H, s),

2,08 (3H, s), 1,81 (6H s), 1,65 <6H s), 1,42 (9H, s).

Příklad 12: Sodná sůl kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové

Roztok terc-butoxidu draselného (7,25 g, 64,6 mmol) v THF (24 ml) se přidá během 1 hodiny do míšeného roztoku natrium-l-hydroxy-3-(2-methyl-l,1’-bifenyl-4-yl)-1-propansulfonátu (5,0 g, 15,2 mmol) a 1-terc-butylesteru kyseliny 3-(diethoxyfosforyl)jantarové (5,5 g, 17,7 mmol) v THF (6 ml) a terc-butanolu (30 ml), při teplotě mezi -5 a 0 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se mísí při teplotě mezi -5 a 0 °C po dobu 4 hodin a potom se roztok kyseliny citrónové (13,2 g) v demineralizované vodě (132 ml) přidá v jednom podíle. pH se upraví na pH 4-5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (40%) a organická fáze se separuje. Organická fáze se zahustí ve vakuu a potom se smísí s vodnou fází. Přidá se ethylacetát (55 ml) se přidá a organická fáze se separuje a potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,5 g) v demineralizované vodě (50 ml). Organická fáze se separuje a promyje se • · ···· «· • ♦ · · kyselinou citrónovou (5,0 g) v demineralizované vodě (50 ml), demineralizovanou vodou (50 ml) a potom se zahustí ve vakuu na oranžový olej. Olej se potom odebere v acetonitrilu (30 ml) a přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,65 g, 4,1 mmol) v demineralizované vodě (5 ml). Roztok se azeotropicky suší destilací při konstantním objemu acetonitrilu a směs se granuluje při teplotě 20-25°C během noci. Směs se přefiltruje a zbytek suší se ve vakuu při teplotě 45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,6 g, 43% výtěžek, 95% čistota podle NMR).

¹H-NMR (CDCls) δ: 7,38-7,21 (5H, m) , 7,10 (1H, d, J7,6Hz), 7,05 (1H, s), 7,O2(1H, d J 7,2 Hz), 6,89 (1H, t, J 7,2 Hz), 3,30 (2H, s), 2,70-2,65 (2H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,40 (9H, s).

Příklad 13: Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentanová

Roztok kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové (3,8 g, 10 mmol) a 1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-diethylfosfetano]ferocen-(1,5-cyklooktadien) -rhodium(I) tetrafluoroborátu (7,8 mg, 10 μιηοΐ) v methanolu (10 ml) se mísí při teplotě 20-25°C po dobu 24 hodin, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.). Směs se potom zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (3,8 g, 98% konverze, enantiomerický nadbytek = 95%, 95% čistota podle NMR).

• · ···· «· · ·· · · • · · ···· ··· • · · · · ···· · • · · · · · · '· «·· · · · · · · ^-NMR (CDCla) δ: 7,42-7,30 (5H, m) , 7,18-7,03 (3H, m), 2,942,82 (1H, m) , 2,70-2,62 (3H, m), 2,41 (1 H, br dd) , 2,23 (3H, s), 1,80-1,59 (4H, m), 1,43 (9H, s).

Příklad 14: Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1¹-bifenyl-4-yl)-pentanóvé

Míšený roztok cyklohexylaminové soli kyseliny (E)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-2-pentenové (1,1 kg, 2,3 mol) a [(S)-2,2’-bis(difenylfosfino-1,1’-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchloridu (2,2 g, 2,4 mmol) v methanolu (8,2 litrů) a vodě (2,8 litru) se zahřívá při teplotě 60 °C, pod atmosférou vodíku (60 p.s.i.), po dobu 40 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu 20-25°C (enantiomerický nadbytek = 88%) . Směs se zahustí ve vakuu na objem 3 litrů a potom se přidá ethylacetát (5 litrů). Směs se destiluje při konstantním objemu ethylacetátu do té doby, než se v destilátu objeví kapičky vody. Směs se potom ochladí na teplotu 20-25°C a potom se přidá demineralizovaná voda (2,9 litrů) a kyselina citrónová (485 g, 2,5 mol). Organická fáze se separuje a promyje se demineralizovanou vodou (1,1 litru) a potom se suší azeotropicky destilací při konstantním objemu 8,25 litrů. Přidá se methylethylketon (8,25 litrů) a směs se zahřeje na teplotu 40°C. V jednom podílu se přidá cyklohexylamin (228 g, 2,28 mol) a směs se nechá vychladnout • · · · 0

0

0 «00 na teplotu 20-25°C a potom se mísí po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje a zbytek se promyje směsí ethylacetátu (55 ml) a methylethylketonu (55 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45°C za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (0,71 kg, 65% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 98,6%, 99% čistota podle HPLC).

^-NMR (CDCls) δ : 7,42-7,25 (5H, m) , 7,11 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,08-7,00 (2H, m) , 2,90-2,82 (1 H, m), 2,67-2,58 (4H, m), 2,30 (1 H, br dd), 2,23 (3H, s), 2,00-1,86 (2H, m) , 1,80-1,50 (7H, m) , 1,41 (9H, s), 1,38-1,09 (5H, m) .

Příklad 15: (S)-α-methylbenzylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)-pentanové

Kyselina (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)-pentanová může být enantiomerický obohacena jako (S)-α-methylbenzylaminová sůl.

Cyklohexylaminová sůl kyseliny (R)-2-[2-(terc-butoxy)-2-oxoethyl]-5-(2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)pentanové (50 g, 0,10 mol, enantiomerický nadbytek = 72%) se rozdělí mezi ethylacetát (750 ml) a vodný roztok kyseliny citrónové (10%, 750 ml). Organická fáze se separuje, promyje se vodou (500 ml), potom se azeotropicky suší destilací při konstantním objemu. (S)-a-methylbenzylamin (13,2 ml, 0,10 mol) se přidá po kapkách během 5 minut při teplotě 40°C a směs se nechá • ·

I · ···« vychladnout na teplotu 20-25°C a potom se mísí po dobu 24 hodin. Směs se přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem (100 ml) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky (41,0 g, 91% výtěžek, enantiomerický nadbytek = 96,4%, 95% čistota podle NMR.

^XH	NMR (CDCla)	δ: 7,	,40-7,22 (10H, m), 7,12 (	1H,	d, J 7,6 Hz),
7,	06-7,02	(2H,	m) ,	4,22-4,18 (1H, m), 2,80-	2,76	(1H, m), 2,63
2,	59 (3H,	m) ,	2,34	(1H, dd, J 16,4, 5,6 Hz)	r 2,	24 (3H, s),
lr	77-1,70	(3H,	m) ,	1,61-1,56 (1H, m), 1,47	(3H,	d, J 6,8 Hz),
lr	40 (9H,	s) .

Vá !jb_b \

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy sloučenin vzorce (IV), (V) nebo (VI):

kde R znamená aryl, C3-8cykloalkyl, Ci-ioalkyl, (aryl)Ciíoalkylen, (C3-ecykloalkyl) Ci-ioalkylen, heterocyklyl, (heterocyklyl) Ci-ioalkylen, (aryl) C3-scykloalkylen, (C3ecykloalkyl) arylen nebo (Ci-ioalkylaryl) Ci-ioalkylen, kde aryl znamená mono- nebo bicyklický částečně nebo zcela nenasycený karbocyklický kruhový systém obsahující od 4 do 10 atomů, jako je fenyl nebo naftyl, nebo částečně nebo zcela nenasycená mono- nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až 10 atomů v kruhu a až 4 heteroatomy v uvedeném kruhu, které jsou nezávisle vybrány z N, O a S, kde uvedený karbocyklický kruhový systém a heterocyklická skupina jsou volitelně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R⁹, fenyl, Ci-ealkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), a heterocyklyl je 3- až 8-členná mono- nebo bicyklická nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, O a S, volitelně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, NO2, NH2 CO2R⁹, fenyl, Ci-6alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny) a Ci-6alkoxy (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny);

R¹ znamená Ci-6alkoxy;

R² znamená OH nebo 0 M⁺;

R⁹ znamená H nebo Ci-6alkyl;

a M⁺ je kation kovu jako je sodík, lithium nebo draslík, nebo protonovaná aminová skupina, jako je (mono-, di- nebo tri-Ciíoalkyl) ammonium, (mono-, di- nebo tri-C3-iocykloalkyl) ammonium, (Ci-ioalkyl)ni (C3-iocykloalkyl) _n2ammonium, anilinium, benzylammonium, triethanolammonium nebo (S)-amethyíbenzylammonium, kde nl a n2 jsou nezávisle 1 nebo 2 s podmínkou, že součet nl a n2 není vyšší než 3;

vyznačující se tím, že zahrnuje:

přípravu sloučeniny vzorce (IV), jak byla definována výše, reakcí aldehydu vzorce RCHO, nebo jeho chráněného derivátu, jako je hemiacetal, nebo jeho aduktu, jako je hydrogensiřičitan, kde R je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou obsahující fosfor vzorce (IX):

O ”P“ (IX) nebo její karboxylátovou solí s kovem, jako je natrium, lithium nebo kalium-karboxylátová sůl, •· ···· «· · ·· ·· • ♦ « ♦ · · « · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 9999 kde R¹ je stejný, jak byl definován výše, a p je fosfonátová skupina vzorce -P(O) (OR³) (OR⁴) , kde R³ a R⁴jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, benzyl a fenyl (volitelně substituovaný jedním nebo více Cisalkyly) , nebo znamenají R³ a R⁴ dohromady Cž-salkylen; nebo p znamená fosforanová skupina vzorce - (PR⁵R⁶R⁷)⁺X^_, kde R⁵, R⁶a R⁷ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující Cihelky1 a fenyl, a X znamená brom, chlor nebo jod;

za přítomnosti sodné, lithné nebo draselné Ci-galkoxidové baze, v inertním rozpouštědle, a při teplotě od -80 °C do 20 °C, kde po uvedeném procesu volitelně následuje konverze sloučeniny vzorce (IV), kde R² znamená 0M⁺, kde M⁺ znamená kov, 2 jako je Na, Li nebo K, na sloučeninu vzorce (IV), kde R znamená OH, reakcí se zdrojem protonů, která může být potom volitelně přeměněna na sloučeninu vzorce (IV), kde R² znamená O”M⁺ (kde M⁺ je protonovaná aminová skupina, jak byla definována výše), reakcí s příslušným aminem, a potom může být případně provedena - pokud je žádoucí získání sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) - asymetrická redukce sloučeniny vzorce (IV) za zisku sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) .
2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že olefinace je provedena při reakční době kratší než 24 hodin.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2vyznačující se tím, že R znamená (aryl) Ci-ioalkylen nebo (C3-scykloalkyl) Ci33 íoalkylen.
4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že R znamená fenylethyl, cyklohexylethyl nebo (2-methyl-l,1'-bifenyl-4-yl)ethyl.
5. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že R¹ znamená terc-butoxy skupinu.
6. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že R² je vybrán ze skupiny zahrnující OH, O“Li⁺, ONa⁺, 0K⁺, O’cyklohexylammonium⁺, O”adamantanammonium⁺, Otriethanolammonium⁺ nebo O(S)-amethylbenzylammonium⁺.
7. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že olefinační reakce je provedena za použití aldehydu RCHO nebo jeho aduktu s hydrogensiřičitanem sodným RCH(OH)S0₃ Na⁺.
8. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že P je vybrán ze skupiny zahrnující P(0) (OC2H5)2z P (O) (OCH2CH2O) nebo trifenylfosfiniumhalogenidovou skupinu.
9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že P znamená P (O) (OC2Hs)2.
10. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že baží je terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný nebo methoxid sodný.

AA AAAA Α· · AA AA • · A AA·· AAAA

AAA AAA AAA

A··· AA AA AAA AA AAAA
11. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že rozpouštědlem pro olefinační reakci je bezvodý tetrahydrofuran, bezvodý toluen nebo bezvodý R^H, nebo jejich směs.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že reakční rozpouštědlo je vybráno z tetrahydrofuranu a toluenu, když je aldehyd RCHO použit jako substrát, a z tetrahydrofuranu, terc-butanolu a toluenu, když je jako substrát použit hydrogensiřičitanový adukt.
13. Způsob podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že olefinační reakce je provedena při teplotě od -20 °C do 10 °C.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že reakce je provedena při teplotě od -10 °C do 10 °C.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že reakce je provedena při teplotě od 0 °C do 5 °C.
16. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd RCHO, tak je reakce provedena přidáním sloučeniny obsahující fosfor k směsi baze a rozpouštědla, a potom se přidá aldehyd.
17. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd RCHO, tak je reakce provedena smísením sloučeniny obsahující fosfor a aldehydu, a potom se přidá baze.
18. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit aldehyd • φ φ ΦΦ φ φφ · φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ · φ φ φ φφφφ · φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ

RCHO, tak je reakce provedena přidáním baze ke sloučenině obsahující fosfor, a potom se přidá aldehyd.
19. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je reakce provedena přidáním baze ke směsi hydrogensiřičitanového aduktu a sloučeniny obsahující fosfor.
20. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že když je v olefinační reakci jako substrát použit hydrogensiřičitan, tak je reakce provedena přidáním hydrogensiřičitanu do směsi baze a sloučeniny obsahující fosfor.
21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (V) nebo (VI) vyznačující se tím, že zahrnuje asymetrickou hydrogenaci sloučenin vzorce (IV) podle nároku 1.
22. Způsob podle nároku 1 nebo 21 vyznačující se tím, že katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R znamená O“M⁺, je na bázi ruthenia.
23. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 22 vyznačuj ící se t í m, že použitým katalyzátorem je rutheniový komplex BINAP nebo jeho derivát.
24. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 22 vyznačuj ící se t í m, že použitým katalyzátorem je [(S)-2,2'bis(difenylfosfino-1,1'-binaftyl]chlor(p-cymen)rutheniumchlorid.
25. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t i m, že katalyzátor použitý pro redukci sloučenin vzorce (IV), kde R znamená OH, je na bázi rhodia.
26. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 25 vyznačuj ící se t i m, že použitým katalyzátorem je Rh-DUPHOS (1,2— bis[(2S,5S)-2,5-diethylfosfolano]benzen-(1,5-cyklooktandien)rhodium(I)tetrafluoborát), nebo Rh-Ferotane (1, l'-bis[(2S,4S)2,4-diethylfosfetano]ferocene-(1,5-cyklooktandien)-rhodium(I)tetrafluorborát.
27. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že hydrogenace kyseliny (IV, R² znamená OH) je provedena za přítomnosti baze.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že baží je hydrogenuhličitan sodný, cyklohexylamin, isopropylamin, terc-butylamin, adamantanamin nebp (S)-amethylbenzylamin.
29. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t i m, že hydrogenace může být provedena na předem připravené soli (IV, R² je 0^_M⁺) .
30. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že hydrogenace je provedena v inertním rozpouštědle, za pozitivního tlaku vodíku.
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je vodný Ci-3alkohol nebo Ci-3alkohol.
32. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že reakce je provedena s katalyzátorem na bázi ruthenia a reakční teplota je přibližně 60 °C.

44 4444 44 4 44 44 • 4 4 44 44 4444

4 4444 4444 4

444 444 444

4444 44 44 444 4» 4444
33. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 21 vyznačuj ící se t í m, že reakce je provedena s katalyzátorem na bázi rhodia a reakční teplota je přibližně 20 °C.
34. Způsob popsaný v jakémkoliv uvedeném příkladu.
35. Sloučenina popsaná v jakémkoliv příkladu.