ITMI20131170A1 - Processo di preparazione di acidi 8-arilottanoici - Google Patents
Processo di preparazione di acidi 8-arilottanoiciInfo
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Description
DESCRIZIONE
di invenzione industriale avente per titolo
PROCESSO DI PREPARAZIONE DI ACIDI 8-ARILOTTANOICI
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di aliskiren e, piu in particolare, una metodica migliorata di sintesi di un β-ammino alcol od un suo corrispondente derivato lattonico, intermedi utilizzati nella preparazione di aliskiren. Gli acidi 8-arilottanoici aventi configurazione 2S,4S,5S,7S di formula generale
sono riconosciuti come eccellenti agenti antiipertensivi che interferiscono con il sistema renina-angiotensina.
Aliskiren emifumarato è un inibitore diretto della renina ed è indicato nel trattamento della ipertensione arteriosa opzionalmente in associazione con amlodipina, idroclorotiazide od entrambe.
Aliskiren emifumarato, chimicamente descritto come (2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoil<J>2-metilpropil)-5-ammino-4-idrossi-2,7-diisopropil-8-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)-fenilj-octanammide emifumarato di formula
è una polvere cristallina bianca o leggermente giallina con peso molecolare di 609,8, solubile in tampone fosfato, n-ottanolo e altamente solubile in acqua.
In letteratura sono riportati diversi processi per la preparazione di aliskiren e/o derivati dello stesso.
11 brevetto EP 0678503 (Ciba-Geigy Corporation) descrive acidi 8-ammino-Y-idrosài-o> aril-alcanoici e/o loro derivati e sali degli stessi aventi proprietà renina inibitrici utili come medicinali antiipertensivi.
La preparazione di ammidi di acidi b-ammino-y-idrossi-co-aril-alcanoici comprenda la reazione di un composto di formula II con un’ ammina di formula III con formazione del corrispondente legame ammidico e rimozione di qualsiasi eventuale gruppo protettivo presente; nel particolare, preferiti composti di formula II sono i composti lattonici di formula Ile
la cui preparazione prevede, tra l’altro, il far reagire un composto di formula XXV in cui R9è un gruppo formile con un composto di formula XIV
in cui M è un radicale metallico (Mg-Alogeno, per esempio) a dare un composto di formula XVI eventualmente protetto al gruppo idrossile benzilico; riduzione dell’azide ad ammina ed opzionale introduzione del gruppo protettivo X(.
Analogamente, il brevetto EP 1303478 (Speedel Pharma AG) descrive un metodo per la preparazione di aliskiren in cui il doppio legame dell’intermedio ammidico chiave dell’acido 2,7-dialchil-8-aril-4-ottenoico è, simultaneamente, alogenato in posizione 5 ed idrossilato in posizione 4 a dare un anello lattonico il quale viene aperto attraverso ammidazione ed il cui gruppo alogeno è sostituito da un’ azide successivamìente convertita ad ammina.
Tetrahedron Letters 46 (2005), 6337-6340 descrive una sintesi convergente di aliskiren attraverso l’utilizzo del composto [lS,3S)-l-((2S,4S)-4-isopropil-5-osso-tetraidrofui^a-2-il)-3-[4-metossi-3-(3-metossi-propossi)benzil]-4-metil-pentil]-ter-butil estere dell’acido carbammico (indicato come Segmento AB, di seguito Boc-lattone) in qualitq di intermedio chiave; la preparazione di detto intermedio avviene via reazione di coupling del reagente di Grignard derivato da il Segmento B con il Segmento A come da schema di seguito riportato
Segmento B Segmento A
seguito dalla lattonizzazione ossidativa. La reazione di apertura dell’anello lattonico don un sintone ammino-ammidico (Segmento C) fornisce il desiderato principio attivo farmaceutico.
La domanda di brevetto internazionale WO 2003/103653 (Elan Pharmaceuticals Ine.) descrive aliskiren e suoi derivati nel trattamento della patologia di Alzheimer. La domanda prevede la preparazione di intermedi lattonici utili nella preparazione degli agenti terapeuuticamente attivi (si vedano nel particolare composti di formula Ild a pagina 117 ed i diversi esempi preparativi).
La domanda di brevetto intemazionale WO 2006/024501 (Novartis Pharma GMBH) descrive sintesi alternative di aliskiren e suoi intermedi secondo lo schema di seguito riportato
Nel particolare, gli esempi sintetici 10 e 11 descrivono la preparazione delPintermédio lattonico [l S,3S)-l -((2S,4S)-4-isopropil-5-osso-tetraidrofura-2-il)-3-[4-metossL3-(3-metossi-propossi)benzil]-4-metil-penti]]-ter-butil estere deiracido carbammico ed il relativo coupling con il composto 3-ammino-2,2-propionammide a dare aliskiren.
L<'>approccio sintetico ad aliskiren e/o suoi intermedi via C(5)-nitro derivati è riportato in alcune domande di brevetto internazionali.
La domanda di brevetto intemazionale WO 2011/127797 (Unitris Biopharma CO.) descrive la preparazione di aliskiren e suoi intermedi; nel particolare, viene descritta la reazione nitro-aldolica degli intermedi di formula II e III a dare il nitro composto I secondo il seguente schema
(II) (III)
(I)
il quale è convertito in aliskiren mediante riduzione.
Tuttavia, detta domanda descrive la reazione nitro-aldolica tra il nitroalcano di forrftula II con un sintone aldeidico di formula III che contiene la funzione ammidica già’ installata e che richiede quindi un’ulteriore step di protezione (e successiva deprotezione) dell’azoto ammidico (R= p-metossibenzil). Si deve poi osservare che la descrizione del nitroaldolo di formula (I) prodotto di reazione e’ piuttosto insufficiente in quanto si riporta solo una resa ponderale sul prodotto grezzo e il dato analitico dèlio ione molecolare ottenuto da analisi di MS ma senza nessun dato sulla purezza chimipa e soprattutto sulla purezza stereoisomerica del prodotto isolato.
Un’ulteriore elemento che porta a ritenere come carente la descrizione dello step di reazione nitro-aldolica secondo gli insegnamenti di WO 201 1/127797 e’ l’uplizzo descritto di un limitato eccesso (1,07 eq.) di nitroalcano di formula II rispetto al substrato aldeidico di formula III. Questo e<'>in contrasto sia con quanto riportato in letteratura che con quanto da noi osservato durante lo studio della reazione.
Inoltre anche la sintesi del nitroalcano di formula II condotta secondo gli insegnatnenti di WO 201 1/127797 risulta problematica in particolare nello step di alchilazione tra lo iododerivato alchilico e il substrato nucleofilico (anione) generato facendo reiagire nitrometano con una base.
La domanda di brevetto internazionale WO 201 1/070459 (Carbodesign LLC.) descrive nuovi processi e nuovi intermedi utili nella sintesi di principi attivi farmaceutici, nel particolare, renina inibitori come aliskiren. L'invenzione descrive, tra l’altro, derivati 8-aril ottanoici otticamente attivi; in particolare, aliskiren viene preparato via nitro derivati chirali secondo lo schema di sotto riportato
La domanda di brevetto internazionale WO 2009/080773 (DSM IP Assets B.V.) descrive una sintesi convergente di renina inibitori ed utili intermedi nella loro preparazione. Detta domanda descrive la reazione di un arii composto di formula
(2)
con un derivato di formula 7 o 8
o
OR; R.
•ORjo
Nf 8
7
O Nf
in cui Nf è, tra l’altro, un gruppo nitro; a dare rintermedio di formula
il quale è opportunamente trattato al fine di ottenere la desiderata purezza diastereoisomerica al carbonio chirale in posizione 5. ridotto ad ammina eventualrpente protetta per garantirne la inerzia alla reazione di ammidazione in grado di fornire il prodotto finito od un analogo protetto dello stesso.
E noto nell’arte che la sintesi di strutture molecolari quali gli acidi 8-arilottanoici aventi configurazione 2S,4S,5S,7S di formula generale sopra definita, sia sfidante pqr il tecnico del ramo a causa dei 4 atomi di carbonio asimmetrici che danno origine a una miscela di 16 stereoisomeri (in caso di sostituzioni asimmetriche) o ad una miscela di 10 stereoisomeri (in caso di sostituzioni simmetriche).
Gli approcci sintetici descritti sono identificabili come sintesi multistep in cui le tese totali così come dei singoli passaggi sono molto penalizzanti dal punto di yista industriale.
Inoltre, l’ottenimento della corretta configurazione sterica dei centri chirali, in particolare, di quelli in posizione C(4) e C(5) dove sono introdotti i gruppi idrossi ed ammino, rispettivamente, risulta essere un passaggio critico del processo sintetico. Pertanto, noto nell’arte il ruolo essenziale del composto [lS,3S)-l-((2S,4S)-4-isopropil 5-osso-tetraidrofura-2-il)-3-[4-metossi-3-(3-metossi-propossi)benzil]-4-metil-pentil]-ter-butil estere dell’acido carbammico quale intermedio chiave nella sintesi di acidi 8-arilottanoici a configurazione 2S,4S,5S,7S aventi azione inibitrice della renina, sarebbe desiderabile lo studio di metodiche alternative le quali consentano l’attuazione della preparazione di detto intermedio con buone rese ed in condizioni più favorevoli dal punto di vista della applicazione industriale del processo.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato un processo migliorato per la sintesi di [lS,3S)-l-((2S,4S)-4-isopropil-5-osso-tetraidrofura-2-il)-3-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-4-metil-pentil]-tert-butil estere dell’acido carbammico, intermedio chiave nella preparazione di aliskiren, via il corrispondente nitro derivato che permette il superamento degli inconvenienti presentati dai processi descritti dalla tecnica nota. Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di preparazione di un composto di formula
(la)
in cui R è idrogeno, benzile e un gruppo (Ci-C6)-alchile opzionalmente ramificato e Ri è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile; od un suo derivato lattonico di formula
O
(lb)
R
in cui R|è sopra definito che comprende
a. la reazione di un composto di formula
NH,
in cui R| è sopra definito e R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile; con un composto di formula
R (IN)
in cui R è sopra definito; in presenza di una specie basica o di un catalizzatore,
b. opzionale lattonizzazione di un composto di formula la in un composto di formula Ib. I composti di formula II e III possono essere preparati secondo comuni tecniche sintetiche a partire da substrati commercialmente disponibili.
II composto di formula II in cui R2è idrogeno, ad esempio, può essere preparato secondo la procedura riportata nella domanda di brevetto intemazionale WO 201 1/127797 sopra citata che prevede due steps secondo lo schema di sotto riportato: Step (i): conversione del corrispondente idrossi derivato alchilico di formula IV nel corrispondente alogeno derivato di formula V (viene descritto lo iodo derivato, X= I). Step (ii): reazione dell’ alogeno derivato V con nitrometano in presenza di una base a dare il composto di formula II (in cui R2è idrogeno).
Tuttavia, la reazione di alchilazione di Step (ii) tra un alogeno derivato alchilico e il substrato nucleofilico (anione) generato dal nitrometano quando da noi riprodotta e’ risultata essere problematica e non ha fornito rese soddisfacenti.
In alternativa, gli inventori hanno realizzato una efficiente sintesi del composto di formula II (in cui R2è idrogeno) che prevede una sequenza di steps tutti ad alta resa secondo lo schema di sotto riportato:
CH3NO:
OD
Il processo prevede:
Step (i): ossidazione dell’alcol primario di formula IV a dare un aldeide di formula VI; Step (ii): reazione nitro aldolica tra il substrato aldeidico VI ed il nitrometano in presenza di una base, ad esempio una sorgente di ioni fluoruro, a dare il nitroaldolo di formula VII;
Step (iii): eliminazione (disidratazione) a dare il nitro-alchene di formula Vili;
Step (iv): riduzione del doppio legame coniugato a dare il nitro-alcano di formula II. Pertanto, in un realizzazione pratica preferita dell<'>invenzione 1’ alcol primario di formula IV viene sottoposto ad ossidazione, ad esempio, applicando un protocollo tipo Swem. Così alla soluzione di ossalilcloruro e DMSO in diclorometano (DCM) a -78°C viene gocciolata la soluzione di intermedio IV in DCM seguita dopo 1 ora da trietilammina (TEA). La miscela di reazione e’ mantenuta a 0°C per 2 ore e poi viene spenta addizionando NH4C1 sat. Le fasi organiche (in DCM) vengono anidrificate e concentrate fornendo l’aldeide di formula VI con una resa finale di 96-99%. Nello step (ii) l'aldeide di formula VI viene fatta reagire con un’eccesso di nitrometano in presenza di tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) in THF a 0°C. Dopo circa 2 ore la miscela di reazione e’ spenta mediante aggiunta di acqua e la miscela e’ estratta con etile acetato. Le fasi organiche vengono lavate con NaHC03sat., anidrificate e concentrate a dare il prodotto nitroaldolo di formula VII con una resa di circa 92%. Nello step (iii) il nitroaldolo di formula VII viene trattato con anidride trifluoroacetica (TFAA) seguita da TEA in DCM a 0°C. Dopo alcune ore a 20°C la miscela di reazione e’ spenta con acqua e riestratta con DCM. Le fasi organiche vengono lavate con NH4C1 sat., anidrificate e concentrate a dare il prodotto disidratato nitro-alchene di formula Vili con una resa finale di 82-89%. In una alternativa preferita gli steps (ii) e (iii) sono condotti one-pot facendo reagire l'aldeide di formula VI con un’eccesso di nitrometano in presenza di ammonio acetato (NH4OAc) e portando successivamente la miscela di reazione a riflusso. Nell’ultimo step (iv) il nitro-alchene di formula Vili viene ridotto per trattamento con sodioboroidruro (NaBH4) in etanolo a 0°C. Dopo 1-2 ore a 20°C la miscela di reazione e’ spenta mediante addizione di HC1 (IN) e riestratta con etile acetato. Le fasi organiche vengono concentrate e il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia flash (silica gel) a dare il prodotto finale nitro-alcano di formula li con una resa di 84-94%.
I composti di formula II in cui R2è carbossile, ciano, alcossi-carbonile possono essere preparati sempre a partire dall' idrossi derivato alchilico di formula IV convertendo questo nel corrispondente alogeno derivato di formula V (X= Cl, Br). Tale intermedio può<7>reagire con un nitro derivato di formula
/<R>2
(IX)
NO?
in cui R? è sopra definito; in presenza di una specie basica, ad esempio, una sorgente di ioni fluoruro come tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) or KF.
Ri
X= Br, CI
(IX)
NO-base
00
Alternativamente, i composti di formula II in cui R2è carbossile, alcossi-carbonile possono essere preparati sempre a partire dall’ idrossi derivato alchilico di formula IV convertendo questo nella corrispondente aldeide di formula VI. Tale intermedio può’ reagire con un nitro derivato di formula (IX) in presenza di una specie basica, ad esempio una sorgente di ioni fluoruro a dare un nitroaldolo di formula (XVI) che per eliminazione di acqua (disidratazione) fornisce il corrispondente nitro-alchene di formula (XVII) il quale può’ essere, infine, convertito nel prodotto desiderato via riduzione del doppio legame coniugato.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di sintesi di un composto di formula II
in cui Ri è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile; che comprende
Step (i): ossidazione di un alcol primario di formula IV
(IV)
in cui Ri è sopra definito a dare un’aldeide di formula VI
„<X
(VI)
in cui Ri è sopra definito;
Step (ii): reazione nitro aldolica tra un substrato aldeidico VI ed un nitro derivato di formula IX
in cui R2è sopra definito; in presenza di una specie basica a dare il nitroaldolo di formula VII;
R
in cui Ri ed R2sono sopra definiti;
Step (iii): eliminazione a dare un nitro-alchene di formula Vili;
R
in cui Ri ed R2sono sopra definiti; e
Step (iv): riduzione del doppio legame coniugato a dare un nitro-alcano di formula II. Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un composto di formula
in cui R] è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un composto di formula
in cui Ri è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è carbossile, ciano e alcossicarbonile.
Sono da ritenersi preferiti i composti di formula Vili in cui Ri è un gruppo metossipropile e R2è idrogeno così come i composti di formula II in cui Rj è metossipropile.
Detti composti di formula II e Vili costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione in qualità di intermedi chiave nella preparazione di acidi 8-arilottanoici aventi configurazione 2S,4S.5S,7S, in particolare aliskiren. Detti intermedi in cui R2è altro da idrogeno favoriscono la reazione nitro aldolica attivando ulteriormente la posizione sul carbonio in a al nitro gruppo nella reazione di deprotonazione a generare la specie nucleofila che deve reagire con il substrato aldeidico (elettrofilo) di formula III.
Il composto di formula III in forma racema, ad esempio, può essere preparato per ozonolisi del corrispondente derivato 3,4 insaturo secondo quanto riportato in US 4409238. Le domande di brevetto internazionale WO 2009/076408, WO 2009/080773 sopra citato e WO 2010/010165 descrivono alcuni possibili approcci sintetici a dare il composto di formala III ed in forma racema ed in forma otticamente attiva.
In un aspetto preferito dell’invenzione il composto di formula III in forma otticamente attiva può’ essere preparato per reazione di ozonolisi applicata sul substrato di formula Xa o alternativamente sul substrato di formula Xb secondo lo schema di sotto riportato:
ozonolisi
ozonolisi
(Xb) o
in cui R è idrogeno, benzile e un gruppo (Ci-C6)-alchile opzionalmente ramificato. In particolare, in un aspetto preferito dell’invenzione il composto di formula III in cui R e’ metile e’ stato sintetizzato per ozonolìsi a partire dal corrispondente substrato di formula Xa.
La reazione di un composto di formula II con un composto di formula III a dare un composto di formula la e/o Ib è genericamente identificabile come una reazione nitro aldolica o di Henry tra un nucleofilo generato a partire da un opportuno nitro alcano di formula II ed un elettrofilo costituito da un opportuno composto carbonilico III. Il prodotto di tale reazione è un composto nitro aldolico di formula la od il corrispondente derivato nitrolattonico di formula Ib ottenuto da esterificazione intramolecolare.
La reazione di Henry prevede che l'anione nitronato reagisca con il gruppo carbonilico di aldeidi e chetoni formando un nuovo legame C-C; si ottengono cosi nitroaldoli (βidrossi nitrocomposti) che possono eventualmente disidratare a dare nitroalcheni (nitroderivati α,β insaturi).
La reazione di un composto di formula II con un composto di formula III a dare un composto di formula I viene generalmente condotta in presenza di una specie basica o di un catalizzatore organometallico oppure di un catalizzatore organico bifunzionale.
Generalmente la reazione oggetto dell’ invenzione viene condotta in solventi organici. Solventi adatti alla reazione di coupling dei composti di formula II e III sono solventi aprotici polari ed apolari quali eteri, idrocarburi e, in particolare, acetonitrile, dietossietano, 2,2-dimetossipropano, 1,2-dimetossietano, diossano, toluene e THF, quest’ultimo essendo preferito.
In tal caso il substrato è utilizzato preferibilmente ad una concentrazione 1M.
La reazione oggetto dell’invenzione viene generalmente condotta ad una temperatura compresa tra -10°C e 20°C e preferibilmente a 0°C.
La reazione oggetto dell’invenzione viene generalmente condotta utilizzando un nitro alcano di formula II in rapporto molare compreso tra 1 e 4 rispetto al substrato aldeidico; preferibilmente, il composto di formula II viene utilizzato in eccesso rispetto al substrato, ancor più preferibilmente in rapporto molare compreso tra 2 e 3 ed ancor più preferibilmente 2,5.
Nella reazione oggetto dell’ invenzione il residuo R è preferibilmente un gruppo metile o etile; R|è preferibilmente un gruppo metossipropile; così come R2è preferibilmente idrogeno.
In un aspetto dell’invenzione la reazione di un composto di formula II con un composto di formula III a dare un composto di formula I viene condotta in presenza di una specie basica.
Basi adatte alla reazione oggetto dell’invenzione sono basi ioniche quali basi forti sorgenti di ione idrossile (idrossidi alcalini quali, ad esempio, NaOH), basi forti sorgenti di ioni alcossido (alcossidi alcalini quali, ad esempio sodio metossido), carbonati quali, ad esempio, sodio carbonato e potassio carbonato e sali sorgente di ioni fluoruro quali, ad esempio, tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) o KF; oppure basi forti non nucleofile del tipo ammine terziare (ad es. DBU), oppure altre sostanze organiche basiche (ad es. guanidina e derivati).
La reazione è stata comunemente condotta in presenza di sali sorgente di ioni fluoruro come tetrabutilammonio fluoruro (TBAF).
La base è comunemente utilizzata in quantità catalitica al fine di indirizzare la reazione. Preferibilmente, la base viene utilizzata rispetto al substrato in rapporto molare compreso tra 3 e 4.
In un aspetto preferito dell’invenzione detta base è aggiunta alla miscela di reazione costituita da nitroderivato, in un eccesso variabile, ed aldeide in tetraidrofurano (THF) a 0°C.
In un aspetto alternativo dell’invenzione la reazione di un composto di formula II con un composto di formula III a dare un composto di formula I viene condotta in presenza di un catalizzatore.
Il catalizzatore oggetto dell’invenzione è un catalizzatore organometallico tra i quali sono preferiti i complessi organometallici di Cu(II) o Cu(I) con ligandi chirali (C2-symmetric o Cl-symmetric) derivati da diammine otticamente attive quali i noti derivati di 1,2-diammino clcloesani chirali o altre diammine chirali quali 1,2-difeniletilen diammina e 2,2’-binaftil diammine.
In alternativa, nella reazione oggetto dell’invenzione sono utilizzati catalizzatori organici asimmetrici bifunzionali; detti catalizzatori servono ad attivare sia il nucleofilo mediante una catalisi basica e sia la specie elettrofila mediante la formazione di legami a idrogeno come ad esempio catalizzatori bifunzionali contenenti sistemi guanidinatiourea.
L’utilizzo di un catalizzatore nella reazione nitro-aldolica oggetto dell’invenzione si è dimostrato sorprendentemente efficace in termini di rese (circa 90%) e, principalmente, di stereoselezione essendo in grado di indirizzare detta reazione verso un prodotto di formula I (la o Ib) dotato della desiderata configurazione sterica dei centri chirali C(4) e C(5) (4S,5S). È chiaro al tecnico del ramo che un arricchimento della miscela diastereoisomerica favorisce la semplificazione dei processi di separazione degli isomeri ottici utili alla preparazione del principio attivo farmaceutico.
La reazione è stata comunemente condotta in presenza di un complesso organometallico di Cu(II) quale, ad esempio, Cu(OAc)2con un ligando chirale quale, ad esempio, un derivato di 1,2-diammino cicloesano chirale, preferibilmente, il derivato 2-( 1,1 -dimetiletil)-6-[[[(lR,2R)-2-[(4-piridin-il-metil)-ammino]-cicloesil]-ammino]-metil] fenolo.
Preferibilmente, il catalizzatore viene utilizzato rispetto al substrato in quantità compresa tra 1 e 10 moli%.
In un aspetto preferito dell’invenzione, alla miscela di reazione costituita da detto catalizzatore in soluzione, eventualmente in presenza di una base alifatica non nucleofila, viene aggiunto il nitroderivato, in un eccesso variabile, e l’aldeide in tetraidrofurano (THF) a 0°C.
Un aspetto dell’invenzione prevede che la reazione venga condotta con una base rappresentata da una sorgente di ioni fluoruro quale ad esempio tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) in presenza di THF.
Un aspetto preferito dell’invenzione prevede che la reazione venga condotta con un catalizzatore rappresentato da un complesso organometallico di Cu(II) con un ligando chirale quale, ad esempio, un derivato di 1,2-diammino-cicloesano chirale in presenza di THF.
Nella presente invenzione con il termine alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo e iodio.
In un aspetto dell’ invenzione, i composti di fonnula II e III vengono disciolti in un solvente etereo, preferibilmente tetraidrofurano; la soluzione così ottenuta è portata ad una temperatura intorno agli 0°C ed addizionata della base, preferibilmente TBAF; la miscela di reazione è elaborata ed il prodotto estratto con un adatto solvente polare, preferibilmente acqua, permettendo di isolare il composto di formula la con buone rese (50-65%) come miscela di quattro diastereoisomeri.
In un aspetto preferito dell’invenzione, il ligando ed il catalizzatore vengono disciolti in un solvente etereo, preferibilmente tetraidrofurano; la soluzione così ottenuta è portata ad una temperatura intorno agli 0°C, eventualmente addizionata di una base alifatica non nucleofila, preferibilmente DIPEA; a detta soluzione vengono poi aggiunti i composti di formula II e III, rispettivamente; la miscela di reazione è elaborata permettendo di isolare il composto di formula la con ottime rese (85-90%) come miscela dei quattro diastereoisomeri particolamente arricchita nell’isomero desiderato (4S,5S).
E evidente al tecnico del ramo che nel caso in cui si utilizzi come substrato un composto di formula III in cui R2è diverso da idrogeno, il metodo oggetto dell’invenzione debba prevedere l’eliminazione del gruppo funzionale generalmente condotta attraverso decarbossilazione.
Il prodotto di formula la è eventualmente convertito in un composto di formula Ib secondo tecniche note, che prevedono la reazione di esterificazione intramolecolare (lattonizzazione).
Tale reazione intramolecolare di lattonizzazione può’ essere ottenuta mediante riscaldamento della soluzione di un composto di formula la (ad es. con R= Me) in presenza di catalisi acida (ad es. PTSA). Alternativamente e’ possibile ottenere il composto di formula Ib in accordo con altri metodi noti nell’arte non escludendo la possibile ciclizzazione diretta one-pot nella miscela di reazione a seguito della formazione del nitroaldolo estere di formula la.
In particolare, nel caso in cui R e’ metile la lattonizzazione e’ stata condotta in toluene a riflusso con l’aggiunta di un catalizzatore acido quale acido p-toulensolfonico (pTSA). La separazione degli isomeri ottici di formula la e/o Ib secondo l’invenzione avviene attraverso l’utilizzo di tecniche convenzionali, quali, cromatografia, cristallizzazione frazionata ed altre tecniche note nell’arte che sfruttano le diverse proprietà’ chimicofisiche di composti diastereosiomerici.
Gli acidi 8-arilottanoici aventi la desiderata configurazione 2S,4S,5S,7S sono utilizzati nel prosequio della reazione volta ad ottenere i principi farmaceuticamente attivi.
In un aspetto della invenzione i composti di formula generale Ib in cui Ri è sopra definito, vengono separati su colonna cromatografica utilizzando gel di silice (flash) come fase stazionaria e una miscela etile acetato/n-esano (8:2) come fase mobile.
In questa maniera si ottengono i diastereoisomeri denominati A, B e un prodotto C che risulta essere la miscela di altri due diastereosiomeri (CI C2).
I tre prodotti A, B, C di formula generale Ib sono utilizzati separatamente negli steps successivi secondo lo schema di sotto riportato:
Nel particolare, il composto di formula la viene convertito nel nitro lattone di formula Ib il quale è a sua volta ridotto al gruppo funzionale nitro per fornire il gruppo ammino in posizione 5 ed eventualmente protetto secondo comuni tecniche sintetiche.
La riduzione del gruppo nitro in posizione 5 ad ammina secondo Γ invenzione può’ consistere in uno step di idrogenazione catalitica che prevede il trattamento del nitroaldolo con idrogeno molecolare in presenza di opportuno catalizzatore (es. Pd/C), in solvente protico (es. MeOH) con eventuale addizione di acido acetico.
Preferibilmente, nell’esempio dell’ invenzione in cui il substrato e’ il nitrolattone di formula Ib la riduzione chemoselettiva del nitro gruppo ad ammina e’ ottenuta per trattamento con eccesso di triclorosilano (HSiCl3, 3.5 eq.) in presenza di ammina terziaria (es. DIPEA, 5 eq.) in diclorometano (DCM) anidro a 0°C.
La protezione del gruppo animino avviene secondo tecniche note.
Nello specifico il gruppo Boc risulta essere la scelta di elezione.
I tre derivati nitro lattonici A, B, C di formula generale Ib sono convertiti nei corrispondenti derivati Boc-ammino lattonici di formula generale XII.
II derivato Boc-ammino lattone ottenuto dal corrispondente intermedio nitro lattonico C di formula generale Ib e’ ulterioriormente separato, ad esempio, per cromatografia nei suoi due isomeri denominati CI e C2.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di preparazione di Boc-lattone che comprende la sintesi di un composto di formula la o Ib secondo quanto sopra descritto.
I 4 derivati Boc-ammino lattonici A, B, Cl, C2 di formula generale XII così ottenuti vengono convertiti nei corrispondenti prodotti finiti di formula generale XV mediante una sequenza che comprende una reazione di ammidazione seguita dalla deprotezione del gruppo amminico in posizione 5 secondo tecniche ben note al tecnico del ramo, in accordo con lo schema di seguito riportato:
Nel particolare, la reazione di coupling con derivato ammino ammidico di formula XIV può<'>essere condotta secondo tecniche note nell<'>arte; in particolare, il protocollo comunemente descritto su questa tipologia di substrati prevede il trattamento del derivato lattonico di formula XII con il derivato ammino ammidico di formula XIV in presenza di 2-idrossi piridina ((2-OH-Py) e di trietilammina (TEA) sia neat che in soluzione di tert-butilmetil etere (TBME) ad almeno 90°C di temperatura.
La deprotezione del gruppo amminico in posizione 5 avviene secondo tecniche note a dare la funzione amminica libera la quale a sua volta viene opzionalmente convertita nel sale farmaceuticamente adatto, emifumarato essendo preferito, mediante tecniche note. In particolare, la sequenza sintetica sopra riportata applicata sul derivato Boc-ammino lattone di formula XII identificato come isomero separato C2 (Boc-lattone) da origine ad un prodotto finale di formula generale XV avente la desiderata configurazione 2S,4S,5S,7S.
Detto prodotto costituisce il principio farmaceuticamente attivo denominato Aliskiren (come sale emifumarato), qui di sotto riportato con la struttura molecolare e la stereochimica completa
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di preparazione di Aliskiren che comprende la sintesi di un composto di formula la o Ib secondo quanto sopra descritto.
Il processo secondo l’invenzione si propone di semplificare la preparazioni di acidi 8-arilottanoici noti come agenti antiipertensivi che interferiscono con il sistema reninaangiotensina.
Nel particolare, la presente invenzione riguarda una metodica migliorata di sintesi di un β-ammino alcol od un suo analogo lattonico (Boc-lattone) via i corrispondenti nitro derivati di formula la e/o Ib.
Caratterizza la presente invenzione la reazione di un composto di formula II con un composto di formula III a dare un composto nitro aldolico di formula la od il corrispondente derivato nitrolattonico di formula Ib ottenuto da esterificazione intramolecolare.
Al meglio delle attuali conoscenze degli inventori, detta reazione nitro aldolica o di Henry tra un nucleofìlo generato a partire da un opportuno nitro alcano di formula II ed un elettrofilo costituito da un opportuno composto carbonilico III secondo l’invenzione non è mai stata descritta ne suggerita dallo stato della tecnica.
Nel particolare, l’arte nota non descrive ne suggerisce e l’applicazione di detta reazione ai substrati oggetto dell’invenzione e la metodica di preparazione dello specifico composto di formula II secondo quanto ivi descritto e rivendicato.
Pertanto, la presente invenzione è in grado di fornire, in primis, un sintone chirale (composto II) contenente un atomo di azoto (gruppo nitro) in modo semplice ed efficiente; in aggiunta, detto sintone chirale attraverso la reazione nitro aldolica sopra descritta consente la diretta introduzione del gruppo amminico eventualmente protetto in posizione 5 in seguito a riduzione.
La risoluzione della miscela diastereoisomerica secondo tecniche note conduce all’isomero ottico desiderato. Da notare il fatto che detta risoluzione è particolarmente favorita per miscele diastereoisomeriche arricchite in detto isomero ottico desiderato (4S;5S) ottenute conducendo la reazione nitro-aldolica secondo l’invenzione in presenza di un catalizzatore sopra definito.
Completano il quadro delle rese elevate, un notevole abbattimento dei costi di produzione e l’ottenimento di un prodotto con una purezza ottica e chimica tale da essere direttamente sottoposto alle fasi successive del processo.
Risulta quindi evidente come la metodica di preparazione oggetto dell’invenzione costituisca una efficiente ed economica alternativa sintetica nella preparazione di intermedi chiave nella preparazione di principi attivi farmaceutici; in aggiunta, la facile reperibilità delle materie prime utilizzate associata al ridotto numero di passaggi sintetici ed alle buone rese registrate, comportano sicuramente vantaggi non indifferenti in termini di costi ed efficienza di processo.
Una realizzazione pratica del processo oggetto della presente invenzione comprende la eventuale preparazione di un nitro derivato di formula II; la reazione di detto nitro derivato con un opportuno composto di formula III secondo le condizioni di Henry a dare un composto di formula la od un suo derivato lattonico di formula Ib eventualmente in seguito a conversione; la riduzione del nitro gruppo di un composto di formula Ib e la successiva protezione conducono all’intermedio chiave nella preparazione di acidi 8-arilottanoici aventi azione renina inibitrice.
Una realizzazione pratica preferita del processo oggetto della presente invenzione comprende la preparazione di un nitro derivato di formula II via corrispondente derivato aldeidico; la reazione di detto nitro derivato con un opportuno composto di formula III secondo le condizioni di Henry a dare un composto di formula la opportunamente convertito nel un suo derivato lattonico di formula Ib; la riduzione del nitro gruppo di un composto di fonnula Ib e la successiva protezione conducono all’intermedio chiave Boc-lattone il quale viene convertito in aliskiren secondo tecniche note.
Al fine di meglio illustrare l’invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di (S)-4-(2-isopropil-4-nitrobutil)-l-metossi-2-(3-metossipropossi) benzene (II), Step (i): sintesi di (aR)-4-metossi-3-(3-metossipropossi)-a-(l-metiletil)-benzene propanale (VI); ad una soluzione di oxalil cloruro (105 μΐ, 1,187 mmoli) in 2 mi di DCM anidro, sotto N2e a -78°C, è stato addizionato DMSO anidro (170 μΐ, 2,39 mmoli). Dopo 15’ una soluzione di (PR)-4-metossi-3-(3-metossi-propossi)-P-(lmetiletil)-benzene propanolo (IV) (112,3 mg, 0,379 mmoli) è stata addizionata a gocce. La miscela è stata agitata a -78°C per 1 ora, poi 350 μΐ (2.51 mmoli) di TEA anidra è stata addizionata. La miscela è stata agitata a 0°C per 2 ore. La reazione è stata monitorata attraverso TLC (HEX:EA 6/4) e neutralizzata con NH4C1 s.s. (10 mi); la miscela è stata estratta con DCM (3 x 10 mL) e la fase organica è stata lavata con brine (10 mi), seccata (Na2S04), filtrata e evaporata a dare 107,3 mg di prodotto (VI) (resa= 96%).
IH NMR (400 MHz, CDC13) 5: 9.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1 and 2.0 Hz, IH), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 14.2 and 9.2 Hz, IH), 2.70 (dd, J = 14.2 and 5.0 Hz, IH), 2.50-2.44 (m, IH), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.04 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCR) δ: 205.2, 148.4, 147.9, 132.1, 121.0, 114.1, 11 1.9, 69.3, 66.0, 59.7, 58.6, 56.0, 31.7, 29.6, 28.3, 19.9, 19.8.
IR (film): 2950.3, 2931.9, 2874.3, 2834.0, 2723.3, 1722.3, 1607.0, 1590.0, 1515.9, 1464.9, 1442.9, 1261.2, 1236.8, 1140.1, 1120.5, 1027.5 cm-1. U t Step (ii): sintesi di (R)-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-4-metil-lnitropentan-2-olo (VII):
1. ad una soluzione di intermedio (VI) (535 mg, 1,725 mmoli) in 6,5 mi di THF anidro, sotto N2a 0°C, CH3NO2 (925 mi, 17,2 mmoli) è stata addizionato; poi TBAF 1M in THF è stato addizionato a gocce (5,8 mi, 5,8 mmoli). La soluzione è stata agitata per 2 ore a 0°C (la reazione è stata monitorata attraverso TLC HEX:EA 6/4) prima della neutralizzazione con 15 mi di H20. La miscela è stata estratta con EA (3 x 10 mL) e la fase organica è stata lavata con NaHC03s.s (10 mi) e brine (10 mi), seccata (Na2S04), filtrata e evaporata a dare 560 mg di prodotto (VII) (resa= 92%).
1 bis: ad una soluzione di intermedio (VI) (2782,6 mg, 9,465 mmoli) e CH3N02(63,112 mg, 10,34 mmoli) sotto agitazione è stata addizionato ammonio acetato (801,65 mg, 10.411 mmoli). La soluzione è stata portata a riflusso e mantenuta a tale temperatura per 24 ore. In seguito la miscela di reazione è stata raffreddata, disciolta in DCM:acqua in rapporto 1:1 (100 mi). Le fasi organiche sono state estratte con DCM (3 x 50 mL), lavate con brine, seccata (Na2S04), filtrata e concentrata sotto vuoto a dare 2726.1 mg di prodotto (VII) (resa= 85%) come olio giallo-arancio.
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.80 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.53-4.49 (m, IH), 4.32 (bs, IH), 4.20 (dd, J = 6.0 Hz, 2.3 Hz, IH), 4.18-4.14 (m, IH), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
2.19-2.09 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, IH), 1.68-1.54 (m, IH), 1.08 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
Step (iii): sintesi di (R,E)-4-(2-isopropil-4-nitrobut-3-enil)-l-metossi-2-(3-metossi propossi)-benzene (Vili); ad una soluzione di intermedio (VII) (550 mg, 1 ,55 mmoli) in 5 mi di DCM anidro, sotto N2a 0°C, 240 μΐ di TFAA distillato (1,70 mmoli) è stato addizionato, seguito da TEA anidra (430 μΐ, 3,1 mmoli). La soluzione è stata agitata a RT (20°C) per 8 ore a 0°C. 240 μΐ di TFAA distillato (1,70 mmoli) sono stati poi addizionati, seguiti da TEA anidra (430 μΐ, 3,1 mmoli). La soluzione è stata agitata a RT (20°C) per 12 ore, diluita con 10 mi di DCM e miscelata con 10 mi di H20; poi le fasi organiche sono state separate e la fase acquosa è stata estratta con DCM (10 mi x 2). Tutte le fasi organiche sono state lavate con NH4C1 ss (10 mi) e brine (10 mi)), seccate (Na2S04), filtrate e evaporate. Il grezzo è stato purificato attraverso cromatografia (HEX:EA 8/2 ->7/3) a dare 428,2 mg di prodotto (Vili) (resa= 82%).
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.15 (dd, J = 10.0 and 2.0 Hz, IH), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, IH), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, IH). 6.67-6.59 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz. 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 15 and 6.0 Hz, IH), 2.57 (dd, J = 15 and 9.0 Hz, IH), 2.39-2.27 (m, IH), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, IH), 1.68-1.54 (m, IH), 0.99 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
Step (iv): sintesi di (S)-4-(2-isopropil-4-nitrobutil)-l -metossi-2-(3-metossipropossi) benzene (II); ad una soluzione di intermedio (Vili) (1,46 mmoli) in 4 mi di EtOH, a 0°C, NaBH4è stato addizionato; la reazione è stata agitata a RT per 1 ora e 30’. A 0°C 4 mi di HC1 IN sono stati addizionati, la miscela è stata estratta con EA (5 mi x 3). La fase organica è stata seccata (Na2S04), filtrata e evaporata. Il prodotto grezzo è stato purificato attaverso flash cromatografia (HEX:EA 7/3) a dare 415 mg di prodotto (II) (resa= 84%).
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.81 (d, J = 6.0 Hz, IH), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.22 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.68 (dd, J= 12.0 and 6.2 Hz, IH), 2.35 (dd, J= 12.0 and 9.2 Hz, IH), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, IH), 1.75-1.70 (m, IH), 1.68-1.55 (m, IH), 0.97 (d, J= 5.1Hz, 3H), 0.93 (d, J= 5.7 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz. CDCfi) δ: 148.5, 147.2, 133.1, 122.0. 114.1, 112.7, 75.3, 67.0, 65.7, 58.5, 56.2, 43.1, 35.7, 29.8, 29.6, 28.0, 19.1, 18.8.
HRMS C18H29NO5[M Na+] expected 362.1944, found 362.19348.
Esempio 2
Sintesi di Metil (S)-2-isopropil-4-ossobutanoato (IIIÌ
265 mi di toluene e 66 mi di 2-propanolo sono addizionati a 33 g (0,173 moli) di (S)-E-metil-5-cloro-2-isopent-4-enoato (Xa), il pH e’ aggiustato tra 6 e 9 con 0,5 mi di trietilammina. La soluzione e' raffreddata a -50°C, poi ozono e’ introdotto nella miscela di reazione mantenendo la temperatura a -50°C. Il pH e’ aggiustato tra 1 e 10 mediante addizione di trietilammina fino a completamento della reazione. 22,5 g (0,182 moli) di trimetilfosfito sono addizionati a -50°C poi la miscela di reazione e’ portata a 20°C. Si addiziona acqua, poi le due fasi acquosa e organica sono separate. La fase acquosa e’ riestratta con toluene. Le frazioni organiche riunite sono lavate due volte con acqua e poi con NaHC03acquoso. Le frazioni organiche (tolueniche) sono concentrate sotto vuoto. Il prodotto grezzo così ottenuto e’ purificato per cromatografìa su colonna usando come eluente una miscela di n-eptano/etile acetato, ottenendo così il prodotto desiderato metil (S)-2-isopropil-4-ossobutanoato (III) come un olio giallo (resa molare=70%).
IH NMR (400 MHz, CDCfi) δ: 9.79 (s, IH), 3.60 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, IH), 2.70-2.65 (m, IH), 2.45-2.35 (dd, IH), 2.00-1.85 (m, I H), 0.95 (dd, 6H).
Esempio 3
Sintesi di (2S,7S)-metil 4-idrossi-2-isopropil-7-(4-metossi-3-(3-metossipropossil benzil)-8-metil-5-nitrononanoato.
Miscela di diastereoisomeri ai due stereocentri C4 e C5; ad una miscela di 1,1 eq. di (S)-4-(2-isopropil-4-nitrobutil)-l-metossi-2-(3-metossipropossi)-benzene (II) e 1 eq. di metil (S)-2-isopropil-4-ossobutanoato (III) in una soluzione 1M in THF si aggiungono 3,4 eq di TBAF a 0°C. Dopo 90 min. l’aldeide sembra essere stata tutta consumata, si aggiunge etil acetato e si estrae con H20. Le fasi organiche sono lavate con NaHC03sat e brine. Si purifica mediante colonna cromatografica esano/Acetato di etile 7/3 e si ottiene il prodotto (la) come miscela di diastereoisomeri (resa= 55%).
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.80 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.70-6.64 (m, IH), 4.50 and 4.15 (m, IH), 4.14 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, IH), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.95-1.758 (m, IH). 1.75-1.70 (m, IH), 1.30-1.20 (m, IH). 0.99-0.80 (m, 15 H).
Esempio 4
Sintesi di (3S)-3-isopropil-5-((3S)-3-(4-metossi-3-(3-metossiproi3ossO-benzil)-4-metil-1 -nitropentil)-diidrofuran-2(3H)-one (Ib).
Miscela di diastereoisomeri; in un pallone da 50 mi munito di ricadere e valvola CaCl2sono stati sciolti 950 mg di nitroestere (la) (1,9 mmoli) in 10 mi di toluene. Vengono quindi aggiunti i setacci molecolari 4°AMS ed infine 32 mg di PTSA (0,19 mmoli). La reazione viene lasciata a riflusso sotto agitazione per 20 ore. La reazione viene monitorata tramite lastrina TLC 7:3 esano/AcOEt (Rf= 0,33 simile al prodotto di partenza) dove si riescono a distinguere diversi stereoisomeri. La reazione viene lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente dopo di che il toluene viene evaporato sotto vuoto, ottenendo il prodotto grezzo nitrolattone (Ib) come miscela di diastereoisomeri.
Separazione dei diastereoisomeri: la purificazione avviene in una colonna cromatografica di 4 cm di diametro e 18 cm d'altezza utilizzando come fase stazionaria silice flash e come fase mobile una miscela HEX/AcOEt 8:2 . Raccogliendo frazioni di 75 mi si riescono a separare 3 differenti diastereoisomeri.
Diastereoisomero A presente nelle frazioni 15-16-17= 165 mg;
Diastereoisomero B presente nelle frazioni 19/22= 101 mg;
Prodotto C presente nelle frazioni dalla 24 alla 30= 435 mg;
Questo prodotto si rivela essere in realtà una miscela di due diastereoisomeri (CI e C2) uno dei quali e’ il diastereoisomero desiderato con i 4 stereocentri di configurazione assoluta (S).
Resa totale sui prodotti isolati per cromatografia= 79%.
Isomero A: IH NMR (300 MHz. CDC13) δ: 6.81 (d, J = 6.0 Hz. IH), 6.66-6.64 (m, 2H), 4.55-4-50 (m, 2H), 4.12 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75 (dd, J= 15 and 6.0 Hz, IH), 2.57-2.52 (m, IH), 2.20-2.05 (m, 6H), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, IH), 1.05-0.98 (m, 6 H), 0.96-0.86 (m, 6 H).
Isomero B: IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.79 (d, J = 7.0 Hz, IH), 6.73-6.64 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, IH), 4.14-4.10 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.75-2.45 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 6H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, IH), 1.05-0.86 (m, 12 H).
Isomero C: IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.75-6.68 (m, 2H), 4.63-4-56 (m, IH), 4.14 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.14-4.11 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75 (dd, J= 17 and 6.0 Hz, IH), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J= 9.0 Hz, 3H), 0.91-0,85 (m, 9 H).
Tali diastereoisomeri sono stati utilizzati separatamente in tutti i successivi steps di reazione.
Esempio 5
Sintesi di (S)-5-((S)-l-ammino-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-4-metilpentiO-3-isopropildiidrofuran-2(3H)-one (XI).
Singolo diastereoisomero A (stereochimica definita su 2/4 degli stereocentri): in un pallone vengono sciolti sotto atmosfera di N2101 mg di nitrolattone (Ib) diastereoisomero A (0,22 mmoli) in 0,5 mi di DCM anidro. Vengono quindi aggiunti 189 pi di DIPEA (1,08 mmoli) e si porta la miscela a 0°C. Separatamente vengono preparati 770 pi di una soluzione 1M di HSiCfi in DCM anidro e successivamente aggiunti alla miscela di reazione (si nota sviluppo di fumi). La reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e dopo 16 ore viene diluita con 20 mi DCM e trasferita in un imbuto separatore dove viene trattata con 3 mi di NaHC(3⁄4 ss; (vi è la formazione di una notevole quantità di silicati che rendono torbida la soluzione). Vengono separate le due fasi e quella acquosa viene diluita con 10 mi di H20 ed estratta per 3 volte con 20 mi di DCM. Le fasi organiche vengono riunite e lavate con 10 mi di NaCl ss. Si anidrifica con sodio solfato, si filtra e si rimuove il solvente sotto vuoto. Si ottiene il prodotto ammino lattone (XI) (102 mg) come singolo diastereosiomero A. Analogamente: partendo da 95 mg di nitrolattone (Ib) diastereoisomero B si ottengono 85 mg di ammino lattone (XI) singolo diastereosiomero B; partendo da 355 mg di nitrolattone (Ib) mix. di diastereoisomeri C si ottengono 325 mg di ammino lattone (XI) mix. di diastereoisomeri C. Nella TLC in HEX/AcOEt 1 :1 il prodotto non corre e rimane al palo, si sviluppa con ninidrina. Il prodotto è usato come grezzo nella successiva reazione.
Esempio 6
Sintesi di tert-butil (S)-l-((S)-4-isopropil-5-ossotetraidrofuran-2-iB-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-4-metilpentil-carbammato (XII).
Singolo diastereoisomero A (stereochimica definita su 2/4 degli stereocentri): in un pallone da 25 mi viene sciolto Eintemedio amminolattone (XI) diastereoisomero A (85 mg; 0,195 mmoli) in 5 mi di MeOH. Vengono quindi aggiunti 50 mg di Boc20 (0,23 mmoli) e si lascia la reazione a temperatura ambiente per 18 ore.
La miscela di reazione viene diluita con 40 mi di AcOEt e trasferita in un imbuto separatore dove viene lavata con 10 mi di NaCl ss . Le fasi acquose vengono riprese (2 x 30 mi) di AcOEt, e le fasi organiche riunite vengono anidrificate con sodio solfato, filtrate su filtro a pieghe e il solvente viene rimosso sotto vuoto.
La purificazione avviene in colonna cromatografica con diametro 1,3 cm, altezza 10 cm e volume delle frazioni di 15 mi. Si utilizza silice flash come fase stazionaria e come eluente DCM/MeOH 98:2. Il prodotto è contenuto nelle frazioni 7→12. Si ottiene il prodotto Boc-ammino lattone (XII) (86 mg; 0,16 mmoli) come singolo diastereosiomero A.
Analogamente: partendo da 70 mg di ammino lattone (XI) diastereoisomero B si ottengono 60 mg di Boc-ammino lattone (XII) singolo diastereosiomero B; partendo da 330 mg di ammino lattone (XI) mix. di diastereoisomeri C si ottengono 227 mg di Bocammino lattone (XII) mix. di diastereoisomeri C (e 90 mg di ammina non reagita). In un’altra preparazione, partendo da 220 mg di ammino lattone (XI) mix. di diastereoisomeri C si ottengono 114 mg di Boc-ammino lattone (XII) mix. di diastereoisomeri C (mix isomeri) (e 100 mg di ammina non reagita).
I due diastereoisomeri CI e C2 del Boc-ammino lattone (XII) sono separabili con una attenta colonna cromatografica. Vengono recuperati: 60 mg di diastereoisomero CI e 51 mg di diastereoisomero C2.
Isomero A: 1H NMR (300 MHz, CDC13)<5(ppm) 6.80-6.67 (m, 3H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.09 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.68-1.30 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.2 (m, 2H), 0.91 (d, J =6.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J =7.8 Hz, 6H);
HRMS C3OH49N07 [M Na+] calcd 558.3407, found 558.3401.
Isomero B: IH NMR (300 MHz, CDC13) £(ppm) 6.85-6.67 (m, 3H), 4.45-4.22 (m, 2H), 4.11 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, IH), 3.55 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.70-2.33 (m, 3H), 2.21-2.03 (m, 5H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 - 1.2 (m, IH), 1.01 (d, J =6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J =6.4 Hz, 3H). 0.82 (d, J =7.8 Hz, 6H);
HRMS C30H49NO7[M Na+] calcd 558.3407, found 558.3410.
Isomero CI: IH NMR (300 MHz, CDC13)<5(ppm) 6.75-6.65 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 2H), 4.10 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, IH), 3.56 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.63-2.38 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.71-1.43 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.2 (m, IH), 0.99 (d, J =5.5 Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 9H).
HRMS C3oH49N07[M Na+] calcd 558.3407, found 558.3410.
Isomero C2: IH NMR (300 MHz, CDC13) £(ppm) 6.77 (d, J=8.0 Hz, IH), 6.76-6.69 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.11 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, IH), 3.57 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.60 (dd, J=12.0, 5.5 Hz, IH), 2.57-2.52 (m, IH), 2.40 (dd, J= 14.0, 9.0 Hz, IH), 2.20-2.01 (m, 5H), 1.68-1.30 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.2 (m, IH), 1.01 (d, J =6.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J =7.8 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) £(ppm) 179.2, 156.4, 148.4, 147.8, 133.9, 121.5, 1 14.5, 111.9, 81.6, 79.9, 69.6, 66.2, 58.8, 56.2, 52.1, 46.0, 42.6, 37.6, 33.5, 29.8, 29.4, 28.5 (3C), 27.9, 26.8, 20.6, 20.5, 18.6, 16.7.
HRMS Cao^NOv [M Na+] calcd 558.3407, found 558.3403.
Esempio 7
Sintesi di tert-butil (3S,8S)-8-(3-ammino-2,2-dimetil-3-ossopropilcarbamoiD-6-idrossi-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil<'>)-2,9-dimetildecan-5-il-carbammato (XIII<s>). Singolo di astereo isomero A (stereochimica definita su 2/4 degli stereocentri): in un pallone munito di ricadere e valvola CaCl2viene sciolto il Boc-ammino lattone (XII) diastereosiomero A (60 mg; 0,112 mmoli) in 1 mi di metil tert-butil etere e 100 pi di TEA. Vengono quindi aggiunti 19,5 mg di 3-ammino-2,2-dimetil propionammide (XIV) (0,17 mmoli) e 12,5 mg di 2-OH-Py (0,132 mmoli). La reazione procede a 90°C per 72 ore. La miscela viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente, diluita con 10 mi di toluene e trattata con 10 mi di una soluzione acquosa di KHS04al 10%. Le fasi acquose vengono riprese con 7 mi di toluene e le fasi organiche riunite vengono lavate con 5 mi di NaCl ss. Si anidrifìca con sodio solfato, si filtra su filtro a pieghe e si rimuove il solvente sotto vuoto. Il prodotto viene purificato in colonna cromatografica di diametro 1 cm, altezza 10 cm e volume delle frazioni di 15 mi. Si utilizza come fase stazionaria silice flash e come eluente 200 mi di DCM/MeOH 97:3 e 200 mi di DMC/MeOH 9:1 . 11 prodotto è presente nelle frazioni 18,19,20. Si ottiene il prodotto Boc-aliskiren (XIII) (38 mg; 0,058 mmoli) come singolo diastereosiomero A.
Analogamente: partendo da 50 mg di Boc-ammino lattone (XII) diastereoisomero B si ottengono 28 mg di Boc-aliskiren (XIII) singolo diastereosiomero B; partendo da 204 mg di Boc-ammino lattone (XII) mix. di diastereoisomeri C si ottengono 105 mg di Boc-aliskiren (XIII) mix. di diastereoisomeri C.
Ripetendo la reazione su isomeri separati di Boc-ammino lattone (XII) mix. C si ottengono: 35 mg di Boc-aliskiren (XIII) diastereosiomero CI da 50 mg di partenza; e 23 mg di Boc-aliskiren (XIII) diastereosiomero C2 da 40 mg di partenza. TLC: fase stazionaria silice, fase mobile DCM/MeOH. Il prodotto può essere sviluppato con soluzione ossidante a base di Sali di cerio e molibdeno. Rf= 0,48.
Isomero A: IH NMR (300 MHz, CDC13) ri<'>(ppm): 6.75-6.65 (m, 3H), 6.42 (m, IH), 625 (m, IH), 5.68 (m, IH), 4.70 (m, IH), 4.09 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (m, IH), 2.62 (dd, J = 4.8, 10.5 Hz IH), 2.42 (dd, J = 6.1, 14.5 Hz, IH), 2.22-2.04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.70-1.40 (m 5H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (m, IH), 1.14 (m, 6H), 0.89-0.75 (m, 12H).
HRMS C35H6,N308[M H+] calcd 652.4492, found 652.4493.
Isomero B: IH NMR (300 MHz, CDC13) £(ppm): 6.80-6.66 (m, 3H). 6.33 (m, IH), 5.5 (m IH), 4.80 (m, IH), 4.10 (t, J =6.0 Hz. 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3 55-3.35 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (m. IH), 2.58 (dd, J = 5.0, 12.5 Hz, IH), 2.42 (m, IH 2.22-2.04 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (m, 9H), 090-0.82 (m, 12H).
HRMS C35H6IN308[M H+] calcd 652.4492, found 652.4490.
Isomero Cl : IH NMR (300 MHz, CDC13) £(ppm): 6.75-6.55 (m, 3H), 6.51 (m, IH), 620 (m, IH), 5.73 (m, IH), 4.70 (m, IH), 4.09 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (t, J =6 0 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (m, IH), 2.61 (dd, J = 4.1, 12 Hz, IH 2.37 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.20-2.01 (m, 3H), 1.75 (m, IH), 1.65-1.50 (m, 4H), 1 41 (s, 9H), 1.20-1.14 (m, 7H), 0.92-0.80 (m, 12H).
HRMS C35H6|N308[M H+] calcd 652.4492, found 652.4490.
Isomero C2: IH NMR (300 MHz, CDC13) ri<'>(ppm): 6.81-6.65 (m, 3H), 6.51 (m, IH), 625 (m, IH), 5.55 (m, IH), 4.50-4-25 (m, IH), 4.11 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H).<*>2.61-2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, IH), 2.20-2.01 (m, 3H), 1.75 (m, IH), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 8H). 0.95-0.80 (m. 12H),
HRMS C35H6,N308[M H+] calcd 652.4492, found 652.4491.
Esempio 8
Sintesi di tert-butil (3S,8S)-8-(3-ammino-2,2-dimetiI-3-ossopropilcarbamoil)-6-idrossi-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-2,9-dimetildecan-5-ilcarbammato (Aliskiren diastereoisomero Al.
Singolo diastereoisomero A (stereochimica definita su 2/4 degli stereocentri): 36 mg di Boc-aliskiren (XIII) diastereoisomero A (0,055 mmoli) sono stati trattati con 1 mi di una soluzione 5:1 DCM/TFA. La reazione procede per 2 ore dopo di che viene diluita con ulteriori 10 mi di DCM e trattata con NaOH 30% fino a pH ~ 8-9 (circa 1 mi). Vengono quindi aggiunti ulteriori 2 mi di H20 e si separano le fasi. La fase acquosa viene ripresa (2 x 15 mi) di DCM. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con sodio solfato, filtrate su filtro a pieghe e il solvente rimosso sotto vuoto.
I prodotti vengono osservati tramite sviluppo con ninidrina: si ottengono 23 mg di prodotto grezzo che può’ essere purificato attraverso colonna cromatografica (eluente DCM/MeOH 8:2) ottenendo 16 mg di prodotto puro, Aliskiren diastereomer A.
Analogamente: partendo da 18 mg di Boc-aliskiren (XIII) diastereoisomero B si ottengono 11 mg di Aliskiren diastereoisomero B; partendo da 45 mg di Boc-aliskiren (XIII) mix isomeri C si ottengono 23 mg di Aliskiren diastereoisomero mix. C (e 15 mg prodotto di partenza). Le rese di sblocco sembrano migliori se, dopo aver effettuato la deprotezione con acido trifluoroacetico, la miscela di reazione viene trattata con potassio carbonato solido invece di idrossido di sodio acquoso.
NOTA: sia il prodotto finale classificato come isomero A che l’isomero B che i due prodotti definiti come isomeri C hanno, come dimostrato da HRMS, massa esatta del prodotto (Aliskiren). Aliskiren diastereoisomero C2 e’ stato identificato essere il prodotto desiderato con i 4 stereocentri di configurazione assoluta (S): tert-butil (3S,5S,6S,8S)-8-(3-ammino-2,2-dimetil-3-ossopropilcarbamoil)-6-idrossi-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-2,9-dimetildecan-5-il carbammato (Aliskiren).
Isomero A: IH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.82-6.60 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, IH), 6.83 (broads, IH), 6.22-6.03 (m, IH), 5.50 (m, IH), 4.13 (t. J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3 68-3.60 (m, IH), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, IH), 2.65 (dd, J = 3.1, 9 Hz, IH), 2.55-2.44 (m, IH), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.90 (broad s, IH), 1.71-1.52 (m 8H), 1.24-1.20 (m, 8H), 0.96-0.85 (m, 12H).
HRMS (+ ESI MS) Found 552.40230 [M H]+. C3oH54N306requires 552.40071; found 574 40139 [M Na]+,C30H53NaN3O6requires 574.38321, found 574.38323.
Isomero B: IH NMR (300 MHz, CDC13) 8 6.82-6.60 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, IH), 6.83 (broads, IH), 6.22-6.03 (m, IH), 5.50 (m, IH), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3 68-3.60 (m, IH), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.1 1 (m, IH), 2.65 (dd, J = 3 1 9 Hz, IH), 2.55-2.44 (m, IH), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.90 (broad s, IH), 1.71-1.52 (m 8H 1.24-1.20 (m, 8H), 0.96-0.85 (m, 12H).
HRMS (+ ESI MS) Found 552.40230 [M H]+, C30H54N3O6requires 552.40071 ; found 574 40092 [M Na]+,C3oH53NaN306requires 574.38321, found 574.38327.
Isomero CI : IH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.76-6.68 (m, 3H), 6.50-6.45 (m, IH), 6.35 (m IH 5.50 (m, IH), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6 0 Hz 2H), 3.45-3.31 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 3.1 (m, I H), 2.75-2.34 (m, 4H), 2.15-2.03 (m 4H 1.90-1.50 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 8H), 0.99-0.85 (m, 12H).
HRMS (+ ESI MS) Found 552.40230 [M H]+, C3oH54N306requires 552.40071 ; found 574.40082 [M Na]+,C30H53NaN3O6 requires 574.38321, found 574.38322.
Isomero C2: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.80-6.60 (m. 3H), 4.1 1 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2 75 (m, IH), 2.60-2.38 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.49-1.35 (m, IH 1.25-1.20 (m, 8H), 0.90-0.81 (m, 12H).
HRMS (+ ESI MS) Found 552.40230 [M H]+, C3oH54N306requires 552.40071; found 574 40152 [M Na]+,C30H53NaN3O6requires 574.38321, found 574.38315.
Esempio 9
Sintesi di (2S,7S)-metil 4-idrossi-2-isopropil-7-(4-metossi-3-(3-metossipropossi) benzil)-8-metil-5-nitro nonanoato.
Miscela di diastereoisomeri ai due stereocentri C4 e C5, il ligando 2-(l,l-dimetiletil)-6-[[[(lR,2R)-2-[(4-piridinil-metil)-ammino]-cicloesil]-ammino]-metil]-fenolo (2,9 mg, 0 0158 mmoli) è stato disciolto in THF dry (1 mi) sotto atmosfera di N2; viene aggiunto Cu(OAc)2(5,8 mg, 0,158 mmoli) e la miscela è agitata a temperatura ambiente per 30 min
Dopo 10 min. è stata addizionata DIPEA (4,1 mg, 0,0316 mmoli) e la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C; in seguito è stato aggiunto il nitroalcano di formula II (321 8 mg, 0,9494 mmoli); infine, è aggiunta l’aldeide di formula III (50 mg, 0,3165 mmoli) e la miscela di reazione viene agitata a 0°C per 48 ore. Dopo ulteriori 48 ore il solvente è stato rimosso sotto vuoto e il prodotto grezzo è stato purificato mediante colonna cromatografica esano/acetato di etile 85/15 ottenendo il prodotto (la) come olio incolore miscela di diastereoisomeri (140,8 mg, resa= 90%) particolarmente arricchita in uno di essi.
Esempio 10
Sintesi di (3S)-3-isopropil-5-((3S)-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-4-metil-1 -nitropentil)-diidrofuran-2(3H)-one (Ib).
Seguendo la procedura descritta nell’Esempio 4 di sopra, il composto di formula la ottenuto nell’Esempio 9 viene convertito nel corrispondente lattone di formula Ib.
La separazione dei diastereoisomeri mediante colonna cromatografica evidenzia 3 differenti diastereoisomeri.
Diastereoisomero A (2%);
Diastereoisomero B (18%);
Prodotto C (80%);
Detto prodotto C, una volta convertito nel derivato Boc-lattone di formula generale XII seguendo le procedure descritte negli Esempi 5 e 6 di sopra, si rivela essere un singolo prevalente diastereoisomero dei due possibili (CI e C2).
Nello specifico, il processo secondo l’invenzione conduce al Boc-lattone diastereoisomero C2 dotato dei 4 stereocentri con la desiderata configurazione assoluta (S).
Risulta, pertanto, evidente al tecnico del ramo come il processo secondo l’invenzione, oltre ad avere delle rese molto elevate, consenta in modo semplice ed efficiente di ottenere un sintone chiave (lattone) nella sintesi di un principio attivo farmaceutico, nel particolare aliskiren, dotato della corretta configurazione sierica a tutti e quattro i centri chirali presenti nella struttura molecolare.
Claims (10)
- Rivendicazioni 1) Un processo di preparazione di un composto di formula R (la) in cui R è idrogeno, benzile e un gruppo (C|-C6)-alchile opzionalmente ramificato e R|è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile; od un suo derivato lattonico di formula db) in cui Ri è sopra definito che comprende a la reazione di un composto di formula di) in cui Ri è sopra definito e R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile; con un composto di formula \ (IN) in cui R è sopra definito; in presenza di una specie basica o di un catalizzatore; b opzionale lattonizzazione di un composto di formula la in un composto di formula Ib.
- 2 Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui detta specie basica è scelta tra idrossidi alcalini, alcossidi alcalini, carbonati e sali sorgente di ioni fluoruro.
- 3 Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la specie basica è tetrabutilammonio fluoruro.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto catalizzatore è scelto tra un catalizzatore organometallico ed un catalizzatore organico asimmetrico bifunzionale.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui detto catalizzatore è un complesso organometallico di Cu(II) con un ligando derivato di 1 ,2-diammino cicloesano chirale.
- 6 Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui lo step a è condotto in un solvente organico scelto tra acetonitrile, dietossietano, 2,2-dimetossipropano, 1 ,2-dimetossietano, diossano, THF e toluene.
- 7 Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra -10°C e 20°C.
- 8 Un processo secondo una delle precedenti rivendicazioni in cui R è un gruppo metile o etile.
- 9 Un processo di preparazione di un composto di formula di) in cui Rjè un gruppo (C]-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile; che comprende Step (i): ossidazione di un alcool primario di formula in cui Ri è sopra definito a dare un’ aldeide di formula in cui Ri è sopra definito; Step (ii): reazione nitro aldolica tra un substrato aldeidico VI ed un nitro derivato di formula in cui R2è sopra definito; in presenza di una specie basica a dare un nitroaldolo di formula (VI!) in cui Ri ed R2sono sopra definiti; Step (iii): eliminazione a dare un nitro-alchene di formula (Vili) in cui Ri ed R2sono sopra definiti; e Step (iv): riduzione del doppio legame coniugato a dare un nitro-alcano di formula II.
- 10) Un processo secondo una delle precedenti rivendicazioni in cui Ri è un gruppo metossipropile. 1 1) Un processo secondo una delle precedenti rivendicazioni in cui R2è idrogeno. 12) Un processo di preparazione di Boc-lattone che comprende la sintesi di un composto di formula la o Ib secondo la rivendicazione 1. 13) Un processo di preparazione di aliskiren che comprende la sintesi di un composto di formula la o Ib secondo la rivendicazione 1. 14) Un composto di formula (Vili) in cui Ri è un gruppo (C]-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è idrogeno, carbossile, ciano e alcossi-carbonile. 15) Un composto di formula in cui R|è un gruppo (Ci-C4)-alcossi-(Ci-C4)-alchile ed R2è carbossile, ciano e alcossicarbonile.
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