KR20020016576A

KR20020016576A - 구강내 접착성 제제

Info

Publication number: KR20020016576A
Application number: KR1020010051291A
Authority: KR
Inventors: 사이토주니치; 니노미야가즈히사
Original assignee: 가마이 고로; 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2002-03-04
Also published as: JP2002068967A; CA2355584C; EP1181931A2; JP4459414B2; TWI222368B; KR100759656B1; US6387392B1; CA2355584A1; EP1181931A3; US20020051753A1

Abstract

본 발명은 천으로 제조된 지지체, 및 지지체 한면상에 형성된 약물을 함유하는 감압 접착층을 포함하며, 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시킨 후 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도가 총 약물 함량의 25중량% 이하인 구강내 접착성 제제에 관한 것이다.

Description

구강내 접착성 제제{INTRAORAL ADHESIVE PREPARATION}

본 발명은 약물의 구강내 투여를 위해 구강내에 적용되는 접착성 제제에 관한 것이다.

통상적인 구강내 약물 투여용 제제로는 액체, 연고, 젤리, 스프레이, 트로키, 협측정, 설하정 등이 포함된다.

이들 제제에서, 타액으로의 약물의 불필요한 누출 및 약물이 필요치 않은 부위로의 약물의 이동은 필연적인데, 이는 용액은 유동하며, 연고 및 젤리의 기재 물질은 용해되고, 스프레이는 과량으로 적용될 수 있는 등의 이유 때문이다. 결과적으로, 이들 제제는 환자가 쓴맛 등과 같은 불편함으로 불필요하게 고생하며 약물의 활용율을 감소시켜 충분한 약물 효능을 방해하는 등의 문제와 관련이 있다.

상기와 같은 관점에서, 본 발명의 목적은 타액으로의 약물 누출 등과 덜 관련되어 있으며, 환자에게 불필요한 쓴맛을 느끼지 않게 하고 약물의 활용율을 감소시키지 않는 구강내 접착성 제제를 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 천으로 제조된 지지체, 및 지지체 한면상에 형성된 약물을 함유하는 감압 접착층을 포함하며, 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시킨 후 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도가 총 약물 함량의 25중량% 이하인 구강내 접착성 제제를 제공한다. 이로서 상기 언급된 목적을 달성할 수 있다.

바람직한 양태에서, 천은 20 내지 150g/m²의 질량, 및/또는 0.1 내지 1.0mm의 두께를 갖는다.

바람직한 양태에서, 천은 부직포이고, 보다 바람직하게는 스펀-레이스(spun-lace)법으로 제조되거나 주로 폴리올레핀 섬유로 제조된 부직포이다.

바람직한 양태에서, 약물은 국소 마취제이다.

도 1은 본 발명에서 물로의 약물 용해도를 측정하는데 사용된 용기의 횡단면도이다.

도 2a는 본 발명에서 물로의 약물 용해도를 측정하는데 사용된 퍼들(puddle)의 전면도이며, 도 2b는 상기 퍼들의 측면도이다.

본 발명이 하기에 상세히 기술된다.

본 발명의 구강내 접착성 제제는 천으로 제조된 지지체, 및 이 지지체의 한면상에 형성되고 약물을 함유하는 감압 접착층으로 구성된다.

본 발명에서 사용될 지지체로는 취급하기가 쉽고, 가요성이 충분하며 고르지 않은 표면에 일치되는 능력이 우수하고, 실질적으로 구강내 적용할 수 있는 일정 두께를 갖는 천을 선택한다. 이는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 필름 등과 같은 중합체 필름은 얇고도 취급성이 불량하고, 매우 강성인 경우에는 볼록면 및 오목면을 갖는 하기 구강내 적용 부위에 부적당하여 약물을 함유하는 감압 접착층을 적용 부위에 밀접히 접촉시킬 수 없을 뿐만 아니라 결과적으로 불충분한 약물 효능 및 적용 부위에서의 현저한 불편함을 일으키기 때문이다.

천으로 이루어진 섬유는 임의로 특별히 제한되지는 않으나, 비스코스 레이온, 커프람모늄 레이온, 디아세테이트, 트리아세테이트, 나일론, 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리알킬렌 파라옥시벤조에이트 및 폴리클랄[비닐 클로라이드 및 폴리(비닐 알콜)의 1:1 혼합물] 등으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상에서 수득된 합성 직물; 면, 모, 명주, 대마 등과 같은 천연 섬유 등으로 예시된다. 상기 언급된 섬유 중에서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등과 같은 폴리올레핀 섬유가 소수성으로 인해 바람직하다. 이들 섬유는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 둘 이상의 상이한 성분으로 구성된 스플릿(split) 섬유가 또한 사용될 수 있다. 스플릿 섬유는 방적기내에서 결합된 섬유 스펀을 나눔으로써 수득되는 폴리프로필렌 및 폴리에스테르의 섬유이다. 결합된 섬유는 하나의 성분을 추출하거나 또는 강한 압력을 가하여 이에 의해 얇은 슬라이스로 절단되는 경우 분리되어 얻어지는 오렌지 단면과 같이 보다 얇은 섬유(즉, 스플릿 섬유)를 분리함에 의해 제조된다.

천의 형태는 편성 섬유, 직포 및 부직포 등, 및 부직포, 특히 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 섬유로 제조된 부직포가 경제적인 측면 등으로 바람직하다.

부직포의 제조법은 임의로 특별히 제한되지는 않으나, 의학 제품에 사용된 건조 결합법, 열 결합법, 스펀 결합법, 스펀-레이스법, 고취 가공법(air lay process method), 니들 천공법, TCF법, 벰리스(Bemliese)법, 습윤법, 용융 취입법 등이 예시되어 있다. 스펀-레이스법에 따라 제조된 것들이 슬립 정도, 안정성 등과 같은 측면으로 바람직하게 사용된다. 스펀-레이스 부직포는 일반적으로 스펀 레이스, 물 천공기, 물 분사기, 분사 결합제 등과 같은 결합제를 사용하지 않고도 섬유를 짜기 위한 제조법에 따라 제조된다.

천은 바람직하게는 20 내지 150g/m², 보다 바람직하게는 50 내지 120g/m²의 JIS-L1085에서 정의된 바와 같은 질량을 갖는다. 질량이 상기 언급된 범위보다 작은 경우, 천은 일반적으로 너무 연화되어 접착성 제제의 취급성을 저하시킨다. 감압 접착층으로 이루어진 접착성 중합체의 종류를 변화시키는 동안, 약물을 함유하는 감압 접착층은 지지체를 통과할 수 있다(지지체로 이루어진 섬유 사이의 간극으로부터 압출된다). 반대로, 상기 언급된 범위보다 큰 경우, 쿠션 특성은 보다 커지나 천은 전반적으로 강성이 되고 이물감을 쉽게 나타내게 된다. 질량이 상기 언급된 범위보다 작아지는 경우, 약물은 타액 등으로 인해 지지체 후면으로부터 누출될 수 있다(감압 접착층 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 보다 높은 약물 용해도).

심지어는 천 질량이 상기 언급된 범위내라고 하더라도, 이의 섬유 밀도가 너무 높으면 연신성이 감소되어 고르지 않은 표면에 일치되기가 어려워지며, 이의 섬유 밀도가 너무 낮으면 섬유의 짜임이 불충분하여 섬유가 쉽게 제거된다. 천은 바람직하게는 0.1 내지 1.0mm, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.8mm의 JIS-L1085에서 정의된 바와 같은 두께를 갖는다. 두께가 상기 언급된 범위보다 작은 경우, 약물은 타액 등으로 인해 지지체 후면으로부터 누출될 수 있다(감압 접착층 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 보다 높은 약물 용해도).

천은 바람직하게는 10 내지 80mm, 보다 바람직하게는 30 내지 70mm의 JIS-L1085에서 정의된 바와 같은 굴곡 강도(45°캔틸레버법에 의한다)를 갖는다. 굴곡 강도가 상기 수치 범위내에 있는 경우, 의학용 접착제 시이트는 바람직한 강성을 가지며, 접착시 취급성 및 고르지 않은 표면에 대한 접착성 제제의 접착 특성을 추가로 향상시킨다.

상기 언급된 천은 하기 언급될 요구 조건을 만족시키는 것이 선택되는데, 이때 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시킨 후 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도가 총 약물 함량의 25중량% 이하이다.

감압 접착층에 함유될 약물은 실질적으로 구강내 점막을 가로질러서 투여할 수 있는한 임의로 특별히 제한되지는 않는다. 조직 계통 약물의 예로는 코르티코스테로이드, 진통성 소염제, 수면제, 안정제, 고혈압 치료제, 강압성 이뇨제, 항생제, 일반적인 마취제, 항균제, 항진균제, 비타민, 관상 혈관 확장제, 항히스타민제, 진해제, 성 호르몬, 항우울제, 뇌순환 개선제, 진토제, 항암제, 효소, 생물 약제 등이 포함된다. 국소 약물의 예로는 리도카인 등과 같은 국소 마취제, 테트라사이클린 하이드로클로라이드 등과 같은 치과용 항생제, 세틸피리디늄 클로라이드 등과 같은 멸균제, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드 등과 같은 구강내 감염 치료제, 디메틸이소프로필아줄렌 등과 같은 소염제, 하이드로코르티손 아세테이트 등과 같은 부신피질 호르몬 등이 포함된다. 바람직하게는, 코카인, 프로카인, 클로로프로카인, 테트라카인, 벤조카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 디부카인, 프로폭시카인, 에티도카인, 디클로닌, 옥시부프로카인, 테카인, 아메토카인, 프로피토카인, 피페로카인, 쿼타카인, 부타카인, 메프릴카인, 아밀로카인, 이소부카인, 트리카인, 파레에톡시카인, 피로카인, 헥실카인, 메타부톡시카인, 크실로카인, 옥세타자인, 피리독신, 디메티소퀸, 에틸 아미노벤조에이트, 에틸 피페리디노아세틸 아미노벤조에이트, 벤질 알콜, 클로로부탄올 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 국소 마취제가 사용되며, 보다 바람직하게는 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 메피바카인 하이드로클로라이드, 디부카인 하이드로클로라이드, 부피바카인 하이드로클로라이드, 프로피토카인 하이드로클로라이드, 테트라카인 하이드로클로라이드 및 트리카인 하이드로클로라이드가 사용된다.

감압 접착층내 이들 약물의 함량은 약물의 종류, 투여 목적 등에 따라서 적당하게 결정된다. 이는 일반적으로 약 1 내지 80중량%, 바람직하게는 약 2 내지 70중량%이다. 함량이 1중량% 미만인 경우, 치료 또는 예방에 효과량으로 약물을 방출하지 못하고, 이에 비해 함량이 80중량%를 넘는 경우, 접착제 특성이 저하되어 충분한 접착성을 잃게되어 치료 또는 예방 효과를 제한하며 경제적으로 불리하게 된다.

약물은 약물 효능(사용 목적)에 따라서 결정이 초포화에 의해 침전된 감압 접착층내에서 용해된 상태로 함유되거나 또는 감압 접착층내에 분산된다. 이런 방식으로, 다양한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 구강내 접착성 제제가 수득될 수 있다.

감압 접착층은 실질적으로 구강 점막에 접착될 수 있는한 임의로 특별히 제한되지는 않는다. 이는 상온에서 감압 접착성을 나타내는 임의의 중합체를 베이스(base)로 사용한 접착제를 사용함으로써 형성된다. 물중에서 실질적으로 불용성이거나 또는 물에 실질적으로 비흡수성인 감압 접착층이 바람직하다. 본 발명에서, "물중에서 실질적으로 불용성인 감압 접착층 또는 물에 실질적으로 비흡수성인 감압 접착층"이란 20℃의 물에서 5중량% 이하의 가용성을 나타내고 상온에서 감압 접착성을 나타내는 접착성 중합체 및/또는 20℃의 물에서 5중량% 이하의 흡수량을 나타내고 상온에서 감압 접착성을 나타내는 접착성 중합체를 주요 성분으로 사용하여 형성된 감압 접착층을 의미한다. 물중에서 실질적으로 불용성이거나 또는 물에 실질적으로 비흡수성인 감압 접착층 용으로 사용될 접착제의 예로는 아크릴성 접착제; 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등과 같은 고무 접착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 기재 실리콘, 디페닐실록산 기재 실리콘 등과 같은 실리콘 접착제; 폴리(비닐 메틸 에테르), 폴리(비닐 에틸 에테르), 폴리(비닐 이소부틸 에테르) 등과 같은 비닐 에테르 접착제; 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체 등과 같은 비닐 에스테르 접착제; 카복실산 성분(예컨대, 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 등) 및 다가 알콜 성분(예컨대, 에틸렌 글리콜 등)을 포함하는 폴리에스테르 접착제 등이 포함된다. 이들 중에서, 아크릴성 접착제가 천 고정 효과, 점막에 대한 접착, 약물 가용성, 약물 안정성 등과 같은 측면에서 바람직하다.

상기 언급된 아크릴성 접착제는 주요 성분인 알킬(메트)아크릴레이트를 작용성 단량체와 함께 공중합함으로써 수득된다. 알킬(메트)아크릴레이트의 예로는 알킬(메트)아크릴레이트(이때, 이의 알킬기는 탄소수 4 내지 13의 직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이며, 예컨대, 부닐, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등이고, 이들은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다)가 포함된다.

상기 언급된 알킬(메트)아크릴레이트와 공중합될 작용성 단량체는 분자내에 공중합 반응에 포함된 하나 이상의 불포화 이중 결합 및 측쇄내 작용기를 포함한다. 상기 작용성 단량체의 예로는 (메트)아크릴산, 이타코닌산, 말레산, 말레산 무수물 등과 같은 카복실기 함유 단량체; 하이드록시에틸(메트)아크릴레이트, 하이드록시프로필(메트)아크릴레이트 등과 같은 하이드록실기 함유 단량체; 스티렌설폰산, 알릴설폰산, 설포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 설폰산, 아크릴아미드 메틸프로판설폰산 등과 같은 설포기 함유 단량체; 아미노에틸(메트)아크릴레이트, 디메틸아미노에틸(메트)아크릴레이트, 3급-부틸아미노에틸(메트)아크릴레이트 등과 같은 아미노기 함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등과 같은 아미드기 함유 단량체; 메톡시에틸(메트)아크릴레이트, 에톡시에틸(메트)아크릴레이트, 메톡시에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시폴리프로필린 글리콜(메트)아크릴레이트, 테트라하이드로푸릴(메트)아크릴레이트 등과 같은 알콕시기 함유 단량체 등이 포함된다. 이들 이외에도, 공중합용 단량체의 예로는 (메트)아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등이 포함된다.

본 발명의 특징에 역효과를 내지 않는한, 탄소수 1 내지 3 또는 14 이상의 알킬기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트가 공중합될 수 있다.

알킬(메트)아크릴레이트 및 (메트)아크릴산의 공중합체, 특히 알킬(메트)아크릴레이트 (65 내지 99중량%) 및 (메트)아크릴산 (1 내지 35중량%)을 중합함으로써 수득된 공중합체가 본 발명의 아크릴성 접착제로 바람직한데, 이들이 특히 접착제 특성으로서의 감압 접착성 및 고착성, 감압 접착층 등내에 함유된 약물의 방출 특성보다 우수하기 때문이다.

본 발명에서, 감압 접착층으로 이루어진 접착성 중합체(접착제)가 약물의 투여 목적을 달성하기 위해 결정된다. 짧은 시간내에 투여될 필요가 있는 경우, 함유된 약물의 방출이 우수한 접착성 중합체가 선택되고, 긴 시간내에 투여될 필요가 있는 경우, 함유된 약물을 비교적 지속적으로 방출시킬 수 있는 접착성 중합체가 선택된다.

상기 언급된 감압 접착층은 필요한 다양한 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예로는 가소제, 흡수 촉진제, 항산화제, 점착제, 충진제 등이 포함된다. 가소제는 감압 접착층을 가소시킴으로써 점막에 대한 접착을 조절할 수 있다. 가소제의 예로는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 탄화수소(예컨대, 액체 파라핀 등), 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세베케이트 등이 포함된다. 흡수 촉진제는 감압 접착층내에서 약물의 가용성 및 확산성을 촉진시킨다. 약물의 가용성을 촉진시키는 화합물로는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜 등이 포함된다. 약물의 확산성을 주로 촉진시키는 화합물로는 지방 및 올리브유, 캐스터유, 스쿠알렌, 라놀린 등과 같은 오일 등이 포함된다. 항산화제의 예로는 아스코르브산, 토코페롤 아세테이트, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 2-머캅토벤즈이미다졸 등이 포함된다. 점착제의 예로는 로진, 변성된 로진, 석유 수지, 폴리테르펜 수지, 폴리스티렌 수지, 폴리부텐 수지, 액체 폴리이소부틸렌 등이 포함된다. 충진제의 예로는 카올린, 산화티탄, 활석, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 실리케이트, 실리실산, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 알루미늄 수화물, 황산바륨, 황산칼슘 등이 포함된다. 다른 첨가제의 예로는 다양한 계면활성제, 에톡실화된 스테아릴 알콜, 글리세린 모노에스테르(예컨대, 글리세린 모노올레이트, 글리세린 모노카프릴레이트, 라우릴 모노글리세라이드 등), 글리세린 디에스테르, 글리세린 트리에스테르 또는 이들의 혼합물, 에틸 라우릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소트리데실 미리스테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트, 디이소프로필 아디페이트 등과 같은 고지방산, 올레산, 카프릴산 등과 같은 고지방산, N-메틸피롤리돈, 1,3-부탄디올 등이 포함된다.

본 발명의 구강내 접착성 제제의 제조법은 임의로 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들면, 약물, 접착성 중합체 등을 용매중에 용해하거나 또는 분산시키고, 수득된 용액 또는 분산액을 지지체의 한면상에 도포하고 건조시켜 지지체의 한면상에 감압 접착층을 형성한다. 또한, 이는 상기 언급된 용액 또는 분산액을 보호 방출 라이너상에 도포하고, 이를 건조시켜 방출 라이너상에 감압 접착층을 형성하고, 방출 라이너상의 감압 접착층을 지지체에 접착시킴으로써 제조된다. 이 경우, 제조, 운송 또는 저장 동안 장비, 용기 등에 감압 접착층이 예상치 못하게 접촉되고 접착되는 것이 방지될 수 있다. 또한, 구강 점막에 접착시키기 바로 전까지 방출라이너를 적용하고 구강 점막에 접착하는 경우 방출 라이너를 분리시켜 접착용 감압 접착층을 노출시킴으로써 감압 접착층의 노출 표면을 보호할 수 있으며, 이에 의해 감압 접착층의 접착성의 저하 및 약물의 질 저하가 방지될 수 있다.

방출 라이너의 물질은 사용시 감압 접착층으로부터 쉽게 방출될 수 있는한 임의로 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)로 제조된 합성 수지 필름, 목질이 없는 페이퍼와 같은 페이퍼, 글라신지 등, 목질이 없는 페이퍼 또는 글라신지 등의 적층 필름 및 폴리올레핀 필름 등이 사용되며, 이때 감압 접착층에 접촉될 표면을 방출 처리용 실리콘 수지, 플루오로카본 수지 등으로 피복한다. 방출 라이너는 일반적으로 10 내지 200㎛, 바람직하게는 50 내지 100㎛의 두께를 갖는다.

감압 접착층은 일반적으로 10 내지 200㎛, 바람직하게는 15 내지 150㎛의 두께를 갖는다.

본 발명의 구강내 접착성 제제의 모양은 실질적으로 접착될 수 있는한 임의로 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들면, 이는 원형, 타원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형, 육각형 등일 수 있다. 특정하게는, 이는 제조 및 용도의 측면에서 타원형, 직사각형 또는 정사각형이 바람직하다. 크기는 구강내 접착에 적합하여야 하며, 예를 들면, 타원형의 경우에는 작은축이 일반적으로 0.5 내지 2㎝, 바람직하게는 0.8 내지 1.5㎝이고, 큰축은 1 내지 5㎝, 바람직하게는 2 내지 4㎝이다. 모양이 직사각형인 경우, 짧은면은 일반적으로 0.5 내지 2㎝, 바람직하게는 0.8 내지1.5㎝이고, 긴면은 1 내지 5㎝, 바람직하게는 2 내지 4㎝이다. 모양이 정사각형인 경우, 이의 면은 일반적으로 0.5 내지 2㎝, 바람직하게는 0.8 내지 1.5㎝이다.

본 발명의 구강내 접착성 제제는 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시킨 후 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도가 총 약물 함량의 25중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하임을 제시한다. 물로의 약물 용해도가 25중량%를 넘는 경우, 타액 등으로 인한 약물 누출이 쉽게 일어나 환자가 쓴맛 등으로 불편함을 불필요하게 느낄 수 있으며 약물의 활용율을 감소시켜 충분한 약물 효능을 손실시키는 경향이 있다. 본 발명의 내용에서, "감압 접착층이 없는 지지체의 표면"은 감압 접착층을 갖는 표면에 대향된 지지체의 표면 및 지지체의 측면(들)을 의미한다. 상기 언급된 물로의 약물 용해도는 문헌[Japan Pharmacopoeia]에 정의된 용해 시험법(퍼들법)에 따라 측정된다.

상기 언급된 범위내에서 물에 약물을 용해시키기 위해서, 천의 형태(예컨대, 부직포), 물질(예컨대, 폴리올레핀), 두께, 질량, 접착제의 종류(예컨대, 아크릴성 접착제), 감압 접착층의 두께 등이 적당하게 결정된다.

본 발명의 구강내 접착층 제제는 바람직하게는 사용시 취급성 및 촉감 사이에서의 균형을 위해서, 15 내지 60mm, 보다 바람직하게는 20 내지 50mm의 JIS-L1085에서 정의된 바와 같은 굴곡 강도(45°캔틸레버법에 의한다)를 갖는다. 굴곡 강도가 상기 범위를 넘어 보다 적은 경우, 취급성이 저하되는 경향이 있다. 예를 들면, 치아 부분, 혀 부분 등에 의해 형성된 바와 같은 복잡하고도 좁은 간격에 시이트를 구강내 접착시키는 것이 어려워지는 경향이 있다. 굴곡 강도가 상기 범위밖으로 보다 큰 경우, 적용시 이물감이 쉽게 느껴지는 경향이 있다.

본 발명의 구강내 접착성 제제가 국소 약물을 함유하는 구강내 접착성 제제로 제조되는 경우, 이는 주로 치경에 접착되어 약물 효능을 신속히 나타낸다. 본 발명의 구강내 접착성 제제가 조직 계통 약물을 함유하는 구강내 접착성 제제로 제조되고, 이는 은협이행부, 구순 점막, 저성문(hypoglottis), 치경 등에 접착되며, 약물 효능은 10분에서 수 시간까지 유지된다. 본 발명의 조직 계통 약물을 함유하는 구강내 접착성 제제가 상부 구순 점막 또는 상악골 치경에 접착되는 경우, 타액과의 접촉이 감소되므로 약물 효능이 장기간 동안 유지되며, 시이트가 구순 및 치은에 의해 압착 유지된다.

본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 상세히 설명된다. 본 발명은 임의의 방식으로 이들 실시예에 의해 제한되지는 않는다. 하기 기술내용에서, "부"란 "중량부"를 의미하며 부직포의 두께 및 질량이 JIS-L1085에 정의된 방법에 따라서 측정된다.

실시예

접착성 용액 A의 제조

2-에틸헥실 아크릴레이트(95부) 및 아크릴산(5부)을 불활성 가스 분위기하에서 에틸 아세테이트중에서 공중합시켜 접착성 용액 A를 제조하였다.

실시예 1

리도카인(60부)을 접착성 용액 A(40부, 고체)에 첨가하고 용해를 위해 혼합하였다. 수득된 용액을 방출 처리 후 폴리에스테르 필름(두께 75㎛)상에 도포하여 건조 후 두께가 약 20㎛이 되도록 하고, 건조시켜 감압 접착층을 수득하였다. 이어서, 이 감압 접착층을 스펀-레이스법에 의해 제조된 연신 폴리프로필렌 부직포(두께 0.6mm, 질량: 10g/mm²)에 접착시켜 구강내 접착성 제제를 수득하였다.

실시예 2

리도카인(60부)을 접착성 용액 A(40부, 고체)에 첨가하고 용해를 위해 혼합하였다. 수득된 용액을 방출 처리 후 폴리에스테르 필름(두께 75㎛)상에 도포하여 건조 후 두께가 약 20㎛이 되도록 하고, 건조시켜 감압 접착층을 수득하였다. 이어서, 이 감압 접착층을 스펀-레이스법에 의해 결합된 섬유(폴리프로필렌 함량: 55중량%, 폴리에스테르 함량: 45중량%)를 나눔으로써, 수득된 스플릿 섬유를 서로 짬으로써 수득된, 스플릿 섬유로 제조된 부직포(두께 0.42mm, 질량: 90g/mm²)에 접착시켜 구강내 접착성 제제를 수득하였다.

비교예 1

리도카인(60부)을 접착성 용액 A(40부, 고체)에 첨가하고 용해를 위해 혼합하였다. 수득된 용액을 방출 처리 후 폴리에스테르 필름(두께 75㎛)상에 도포하여 건조 후 두께가 약 20㎛이 되도록 하고, 건조시켜 감압 접착층을 수득하였다. 이어서, 이 감압 접착층을 스펀-레이스법에 의해 제조된 연신 폴리에스테르 부직포(두께 0.6mm, 질량: 100g/mm²)에 접착시켜 구강내 접착성 제제를 수득하였다.

비교예 2

리도카인(60부)을 접착성 용액 A(40부, 고체)에 첨가하고 용해를 위해 혼합하였다. 수득된 용액을 방출 처리 후 폴리에스테르 필름(두께 75㎛)상에 도포하여 건조 후 두께가 약 20㎛이 되도록 하고, 건조시켜 감압 접착층을 수득하였다. 이어서, 이 감압 접착층을 연신 폴리에스테르 부직포(두께 0.035mm, 질량: 12g/mm²)에 접착시켜 구강내 접착성 제제를 수득하였다.

비교예 3

리도카인(60부)을 접착성 용액 A(40부, 고체)에 첨가하고 용해를 위해 혼합하였다. 수득된 용액을 방출 처리 후 폴리에스테르 필름(두께 75㎛)상에 도포하여 건조 후 두께가 약 20㎛이 되도록 하고, 건조시켜 감압 접착층을 수득하였다. 이어서, 이 감압 접착층을 폴리프로필렌 부직포(두께 0.2mm, 질량: 18g/mm²)에 접착시켜 구강내 접착성 제제를 수득하였다.

상기 언급된 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2, 3에서 수득된 구강내 접착성 제제를 1㎝²(1㎝×1㎝)로 절단하여 시험편을 수득하고 하기 (1) 및 (2)의 특성을 평가하였다. 결과는 하기 표 1 및 2에 제시된다.

(1) 물로의 약물 용해도

상기 언급된 시험편을 문헌[Japan Pharmacopoeia]에 기술된 용해 시험법(퍼들법)에 따라서 물로의 약물 용해도를 측정하였다. 용기(도 1)를 용해 시험기[NTR-VS6P; 도야마 산교 캄파니, 리미티드(TOYAMA SANYO CO., LTD)]에 고정시키고 500㎖의 물을 상기 용기에 용출액으로 충진시켰다. 용액 시험기를 32℃로지정하고 이 온도에서 유지시켰다. 폴리에스테르 필름이 스트립된 시험편을, 아래로 향해있고 약물을 함유하는 감압 접착층이 장착된 스테인레스 스틸 보드(직경 41.2mm, 두께 3.3mm)의 중앙에서 이중 결합 테이프[500번; 닛토 덴코 코포레이션(NITTO DENKO CORPORATION)]로 고정하고 용기내에서 물중에 침지시켰다. 퍼들(도 2)을 용기내에 고정시키고 25회전/분으로 회전시켜 용출액을 진탕시켰다. 20분 후, 용출액(5㎖)을 용기로부터 제거하였다. 수득된 용출액에 용해된 약물의 양을 초기 약물 함량에 대해 계산된 용해도 퍼센트를 기준으로 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.

	20분 후 물로의 약물 용해도(중량%)
실시예 1	4.2
실시예 2	21.6
비교예 1	30.6
비교예 2	74.2
비교예 3	68.0

2) 타액으로 인한 약물의 누출

폴리에스테르 필름이 스트립된 시험편을 5명의 자원자의 상악골 치경의 내부에 접착하고(먼저 흡수성 면으로 가만히 건조시켰다), 사용시 쓴맛 및 약물학적 효과를 하기 숫자 기준에 따라서 평가하였다.

사용시 쓴맛

시험편의 지지체(접착제 시이트)를 약물로 인한 쓴맛을 평가하기 위해 접착 후 3분 동안 매 30초마다 타액으로 젖은 혀의 끝으로 시험하여 하기 숫자 기준에따라서 평가하였다.

0 : 접착 후 1분 이내에 느껴지는 쓴맛

1 : 접착 후 1분 이내 및 3분 이내에 느껴지는 쓴맛

2 : 접착 후 3분 후에서조차 느껴지지 않는 쓴맛

약물학적 효과

시험편(접착제 시이트)을 접착시키고 3분 후 벗겨내었다. 적용 부위를 실린지 니들로 자극하고 마취 효과를 하기 숫자 기준에 따라서 평가하였다.

0 : 고통이 느껴짐

1 : 가벼운 고통이 느껴짐

2 : 고통이 느껴지지 않음

	평가 항목
	사용시 쓴맛¹⁾	약물학적 효과¹⁾
실시예 1	2.0	2.0
실시예 2	2.0	2.0
비교예 1	0.6	1.6
비교예 2	0.0	0.8
비교예 3	0.2	1.0
1) 5명의 자원자의 평균 평가점

표 1 및 2에서, 실시예 1 및 2의 구강내 접착성 제제가 낮은 퍼센트의 물로의 약물 용해도를 나타내며, 이로 인해 타액으로 인해 약물이 누출되지 않고, 쓴맛이 크게 느껴지지 않으며 약물학적 효과가 충분함이 명백하였다. 다른 한편으로, 비교예 1의 접착제 시이트가 폴리에스테르 부직포를 포함하고, 비교예 2의 접착제 시이트가 부직포보다 작은 두께 및 질량을 갖고, 비교예 3의 접착제 시이트가 작은질량의 부직포를 갖기 때문에, 물로의 약물 용해도가 높았으며, 이에 의해 타액으로 인해 약물이 누출되어 쓴맛이 느껴지며 약물학적 효과가 충분하지 못했다.

본원은 일본에서 출원된 특허원 제 2000-254434 호에 기초하며, 이 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.

본 발명에 따라서, 천으로 제조된 지지체, 및 지지체의 한면상에 형성되고 약물을 함유하는 감압 접착층을 포함하는 구강내 접착성 제제가 수득될 수 있다. 본 발명의 구강내 접착성 제제는 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시키는 경우 총 약물 함량의 25중량% 이하의 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도를 나타낸다. 결과적으로 타액으로 인한 약물 누출 등이 쉽게 일어나지 않으며, 환자에 의해 느껴지는 불필요한 쓴맛 등을 제거하고 약물의 활용율을 유지시킨다.

Claims

천으로 제조된 지지체, 및 지지체 한면상에 형성된 약물을 함유하는 감압 접착층을 포함하며, 32℃에서 20분 동안 물중에 침지시킨 후 감압 접착층이 없는 지지체의 표면으로부터 물로의 약물 용해도가 총 약물 함량의 25중량% 이하인

구강내 접착성 제제.
제 1 항에 있어서,

천이 20 내지 150g/m²의 질량을 갖는 구강내 접착성 제제.
제 1 항에 있어서,

천이 0.1 내지 1.0mm의 두께를 갖는 구강내 접착성 제제.
제 1 항에 있어서,

천이 부직포인 구강내 접착성 제제.
제 4 항에 있어서,

부직포가 스펀-레이스(spun-lace)법에 의해서 제조된 구강내 접착성 제제.
제 4 항에 있어서,

부직포가 주로 폴리올레핀 섬유를 포함하는 구강내 접착성 제제.
제 1 항에 있어서,

약물이 국소 마취제인 구강내 접착성 제제.