KR20020002375A - 히드록시메틸글루타릴 코에이 환원효소 저해제의 제조방법 - Google Patents

히드록시메틸글루타릴 코에이 환원효소 저해제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원 발명은 하기 일반식(I-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(I-a)'라 함] 또는 그 폐환락톤체[이하, '화합물(I-b)'라 함]를 수산화하는 활성을 가지는 동시에 포자형성능을 나타내지 않는 균사상으로 생육하지 않는 미생물, 전기 미생물의 배양물 또는 배양물의 처리물을 효소원으로 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)에 수성매체 중에서 넣어 전기 수성매체로 부터 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)의 수산화물[이하, '화합물(II-a)' 또는 '화합물(II-b)'라 함]을 수득하는 것을 특징으로 하는 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리금속 이고; 및,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.

Description

히드록시메틸글루타릴 코에이 환원효소 저해제의 제조방법{Process for Producing HMG-CoA Reductase Inhibitors}
하기 일반식(VI-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VI-a)'라 함] 또는 하기 일반식(VI-b)로 표시되는 화합물 (VI-a)의 락톤체[이하, '화합물(VI-b)'라 함]는 HMG-CoA 환원효소를 저해하고, 혈청 콜레스테롤의 저하작용 등을 보이는 것이 알려져 있다(참조: The Journal of antibiotics, 29:1346, 1976).
미생물에 의하여 하기 일반식(V-a)[이하, '화합물(V-a)'라 함]으로 표시되는 화합물(V-a)의 락톤체로 부터 화합물(VI-a) 또는 화합물(VI-b)를 생성하는 방법에 관하여는 이미 몇몇의 보고가 있다.
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
즉, 특개소 57-50894에는 사상균을 이용한 방법이, 특개평 7-184670 및 WO96/40863에서는 방선균을 이용한 방법이, 또한 특허 제 2672551호에서는 유전자 조작 방선균을 이용한 방법이 서술되어 있다. 그러나, 잘 알려져 있는 바와 같이, 사상균이나 방선균은 균사를 신장시켜 성장하기 때문에, 발효조에서 증식시키면 배양액의 점도가 상승한다. 이 때문에 배양액 중의 산소가 부족하기 쉬워지고, 또한 배양액이 불균일하게 되기 때문에 반응 효율이 저하되기 쉽다. 이 산소부족을 해소하고 배양액을 균일하게 보존하기 위하여, 발효조의 교반속도를 상승시키지 않으면 안되나, 교반속도를 상승시키면 균사가 전단되고 미생물의 활성이 저하되기 쉽다(참조: 발효공학의 기초, 169~190 페이지, P.F. Stansbury, A. Whitaker저, 학회출판센터(1988)).
또한, 상기 방선균 및 사상균은 모두 포자를 형성하는 능력을 가진다. 포자는 균체에 비교하여 훨씬 공기 중에 흩어지기 쉽고 영양세포가 쉽게 사멸하는 조건하에서 생존할 수 있는 능력이 있기 때문에, 배양, 정제 공정에서 미생물 오염원이되기 쉽다.
본원 발명은 히드록시메틸글루타릴 CoA(HMG-CoA) 환원효소를 저해하고, 혈청콜레스테롤의 저하작용을 가지는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본원 발명의 목적은 HMG-CoA환원효소를 저해하고, 혈청 콜레스테롤의 저하작용등을 가지는 화합물의 공업적으로 유리한 제조방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 발명자들은 수산화활성을 가지는 동시에 포자형성능을 가지지 않는 균사상으로 생육되지 않는 미생물에 의해 화합물(V-a) 또는 화합물(V-b)의 수산화를 행할 수 있다면, 포자가 공기에 흩어짐으로 제조공정에의 미생물 오염이나 균사형성에 의한 배양액의 불균일화에 수반되는 반응효율의 저하 등의 불리한 점을 피할 수 있고 공업적으로 유리한 점을 착안, 예의 검토한 결과, 본원 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본원의 발명은 이하의 (1) 내지 (9)에 관한 것이다.
이하, 특별히 제한하지 않는 한, 하기 일반식 중에서 R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리 금속이고; 및, R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이다.
(1) 하기 일반식(I-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(I-a)'라 함] 또는 하기 일반식(I-b)로 표시되는 화합물(I-a)의 락톤체[이하, '화합물(I-b)'라 함]로 부터 하기 일반식(II-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(II-a)'라 함] 또는 하기 일반식(II-b)로 표시되는 화합물(II-a)의 락톤체[이하, '화합물(II-b)'라 함]를 생성하는 활성을 가지는 동시에 포자형성능을 가지지 않고 균사상으로 생육하지 않는미생물, 전기 미생물의 배양물 또는 전기 배양물의 처리물을 효소원으로 이용하고, 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)를 수성매체 중에 넣어 전기 수성매체 중에서 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)를 생성, 축적시킨 다음, 그 수성매체로 부터 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)를 수득하는 것을 특징으로 하는 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)의 제조방법.
(2) 화합물(I-a)가 하기 일반식(III-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(III-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)가 하기 일반식(III-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(III-b)'라 함]이며, 화합물(II-a)가 하기 일반식(IV-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(IV-a)'라 함]이고, 화합물(II-b)가 하기 일반식(IV-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(IV-b)'라 함]인 상기(1)의 제조방법.
(3) 화합물(I-a)가 하기 일반식(V-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(V-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)가 하기 일반식(V-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(V-b)'라 함]이며, 화합물(II-a)가 하기 일반식(VI-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VI-a)'라 함]이고, 화합물(II-b)가 하기 일반식(VI-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VI-b)'라 함]인 상기(1)의 제조방법.
(4) 화합물(I-a)가 하기 일반식(VII-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VII-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)가 하기 일반식(VII-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VII-b)'라 함]이며, 화합물(II-a)가 하기 일반식(VIII-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VIII-a)'라 함]이고, 화합물(II-b)는 하기 일반식(VIII-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VIII-b)'라 함]인 상기(1)의 제조방법.
(5) 미생물의 배양물의 처리물은 배양균체, 전기 균체의 건조물, 동결건조물, 계면활성제 처리물, 효소처리물, 초음파처리물, 기계적 마쇄물, 용매처리물 등의 균체처리물, 균체의 단백분획물, 균체 및 균체처리물의 고정화물로 부터 선택되어지는 처리물인 상기(1)의 제조방법.
(6) 미생물이Mycobacterium속,Corynebacterium속,Brevibacterium속,Rhodococcus속,Gordona속,Arthrobacter속,Micrococcus속,Cellulomonas속 및Sphingomonas속에 속하는 미생물로 부터 선택되어지는 미생물인 상기(1)의 제조방법.
(7) 미생물이Mycobacterium phlei,Mycobacterium smegmatis,Mycobacterium thermoresistibile,Mycobacterium neoaurum,Mycobacterium parafortuitum,Mycobacterium gilvum,Rhodococcus globerulus,Rhodococcus equi,Rhodococcus erythropolis,Rhodococcus rhodochrous,Rhodococcus rhodnii,Rhodococcus ruber,Rhodococcus coprophilus,Rhodococcus fascians,Gordona amarae,Gordona rubropertinctus,Gordona bronchialis,Gordona sputi,Gordona aichiensis,Gordona terrae,Corynebacterium glutamicum,Corynebacterium mycetoides,Corynebacterium variabilis,Corynebacterium ammoniagenes,Arthrobacter crystallopoietes,Arthrobacter duodecadis,Arthrobacter ramosus,Arthrobacter sulfureus,Arthrobacter aurescens,Arthrobacter citreus,Arthrobacter globiformis,Brevibacterium acetylicum,Brevibacterium linens,Brevibacterium incertum,Brevibacterium iodinum,Micrococcus luteus,Micrococcus roseus,Cellulomonas cellulans,Cellulomonas cartae,Sphingomonas paucimobilis,Sphingomonas adhaesiva, 및Sphingomonas terrae로 부터 선택되어지는 미생물인 상기(1)의 제조방법.
(8) 미생물은Mycobacterium phleiJCM5865,Mycobacterium smegmatisJCM5866,Mycobacterium thermoresistibileJCM6362,Mycobacterium neoaurumJCM6365,Mycobacterium parafortuitumJCM6367,Mycobacterium gilvumJCM6395,Rhodococcus globerulusATCC25714,Rhodococcus equiATCC21387,Rhodococcus equiATCC7005,Rhodococcus erythropolisATCC4277,Rhodococcus rhodochrousATCC21430,Rhodococcus rhodochrousATCC13808,Rhodococcus rhodniiATCC35071,Rhodococcus ruberJCM3205,Rhodococcus coprophilusATCC29080,Rhodococcus fasciansATCC12974,Rhodococcus fasciansATCC35014,Gordona amaraeATCC27808,Gordona rubropertinctusIFM-33,Gordona rubropertinctusATCC14352,Gordona bronchialisATCC25592,Gordona sputiATCC29627,Gordona aichiensisATCC33611,Gordona terraeATCC25594,Corynebacterium glutamicumATCC13032,Corynebacterium glutamicumATCC14020,Corynebacterium glutamicumATCC19240,Corynebacterium mycetoidesATCC21134,Corynebacterium variabilisATCC15753,Corynebacterium ammoniagenesATCC6872,Arthrobacter crystallopoietesATCC15481,Arthrobacter duodecadisATCC13347,Arthrobacter ramosusATCC13727,Arthrobacter sulfureusATCC19098,Arthrobacter aurescensATCC13344,Arthrobacter citreusATCC11624,rthrobacter globiformisATCC8010,Brevibacterium aceticumATCC953,Brevibacterium linensATCC19391,Brevibacterium linensATCC9172,Brevibacterium incertumATCC8363,Brevibacterium iodinumIFO3558,Micrococcus luteusATCC4698,Micrococcus roseusATCC186,Cellulomonas cellulansATCC15921,Cellulomonas cartaeATCC21681,Sphingomonas paucimobilisATCC29837,Sphingomonas adhaesivaJCM7370, 및Sphingomonas terraeATCC15098로 부터 선택되어지는 미생물인 상기(1)의 제조방법.
(9) 미생물이 Gordona sp. ATCC19067인 상기(1)의 제조방법.
이하에서, 본원 발명을 상세하게 설명한다.
본원 발명에서 이용되는 효소원으로는 상기 화합물(I-a) 또는 상기 화합물(I-b)로 부터 상기 화합물(II-a) 또는 상기 화합물(II-b)를 생성하는 활성을 가지는 동시에 포자형성능을 가지지 않고 균사상으로 성육하지 않는 미생물, 전기 미생물의 배양물, 전기 배양물의 처리물을 예로 들 수 있다.
알킬기로는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 알킬기이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 이들의 각종 분지쇄 이성체 등을 예로 들 수 있다.
아릴로는 페닐, 나프틸 등을 예로 들 수 있다.
치환 알킬에 있어서 치환기로는 동일하거나 다른 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시, 아릴 등을 들 수 있다. 치환아릴에 있어서 치환기로는 동일하거나 다른 1 내지 3의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬, 알콕시 등을 들 수 있다. 알콕시에 있어서 알킬부분은 상술한 알킬과 같다.
알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘, 프란슘의 각 원소를 나타낸다.
상기 미생물로는 예를 들면,
Mycobacterium속,Corynebacterium속,Brevibacterium속,Rhodococcus속,Gordona속,Arthrobacter속,Micrococcus속,Cellulomonas속 및Sphingomonas속 으로 부터 선택되어 지는 미생물을 들 수 있다.
구체적으로는,Mycobacterium phlei,Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium thermoresistibile,Mycobacterium neoaurum,Mycobacterium parafortuitum,Mycobacterium gilvum,Rhodococcus globerulus,Rhodococcus equi,Rhodococcus erythropolis,Rhodococcus rhodochrous,Rhodococcus rhodnii,Rhodococcus ruber,Rhodococcus coprophilus,Rhodococcus fascians,Gordona amarae,Gordona rubropertinctus,Gordona bronchialis,Gordona sputi,Gordona aichiensis,Gordona terrae,Corynebacterium glutamicum,Corynebacterium mycetoides,Corynebacterium variabilis,Corynebacterium ammoniagenes,Arthrobacter crystallopoietes,Arthrobacter duodecadis,Arthrobacter ramosus,Arthrobacter sulfureus,Arthrobacter aurescens,Arthrobacter citreus,Arthrobacter globiformis,Brevibacterium acetylicum,Brevibacterium linens,Brevibacterium incertum,Brevibacterium iodinum,Micrococcus luteus,Micrococcus roseus,Cellulomonas cellulans,Cellulomonas cartae,Sphingomonas paucimobilis,Sphingomonas adhaesiva, 및Sphingomonas terrae로 부터 선택되는 미생물을 들 수 있다.
보다 구체적으로는,Mycobacterium phleiJCM5865,Mycobacterium smegmatisJCM5866,Mycobacterium thermoresistibileJCM6362,Mycobacterium neoaurumJCM6365,Mycobacterium parafortuitumJCM6367,Mycobacterium gilvumJCM6395,Rhodococcus globerulusATCC25714,Rhodococcus equiATCC21387,Rhodococcus equiATCC7005,Rhodococcus erythropolisATCC4277,Rhodococcus rhodochrousATCC21430,Rhodococcus rhodochrousATCC13808,Rhodococcus rhodniiATCC35071,Rhodococcus ruberJCM3205,Rhodococcus coprophilusATCC29080,Rhodococcus fasciansATCC12974,Rhodococcus fasciansATCC35014,Gordona amaraeATCC27808,Gordona rubropertinctusIFM-33,Gordona rubropertinctusATCC14352,Gordona bronchialisATCC25592,Gordona sputiATCC29627,Gordona aichiensisATCC33611,Gordona terraeATCC25594,Gordonasp. ATCC19067,Corynebacterium glutamicumATCC13032,Corynebacterium glutamicumATCC14020,Corynebacterium glutamicumATCC19240,Corynebacterium mycetoidesATCC21134,Corynebacterium variabilisATCC15753,Corynebacterium ammoniagenesATCC6872,Arthrobacter crystallopoietesATCC15481,Arthrobacter duodecadisATCC13347,Arthrobacter ramosusATCC13727,Arthrobacter sulfureusATCC19098,Arthrobacter aurescensATCC13344,Arthrobacter citreusATCC11624,Arthrobacter globiformisATCC8010,Brevibacterium acetylicumATCC953,Brevibacterium linensATCC19391,Brevibacterium linensATCC9172,Brevibacter incertumATCC8363,Brevibacterium iodinumIFO3558,Micrococcus luteusATCC4698,Micrococcus roseusATCC186,Cellulomonas cellulansATCC15921,Cellulomonas cartaeATCC21681,Sphingomonas paucimobilisATCC29837,Sphingomonas adhaesivaJCM7370,Sphingomonas terrae ATCC15098, 및Gordonasp. ATCC19067 등을 예로 들 수 있다.
또한, 그것들의 미생물의 계대배양체, 돌연변이체 또는 유도체, 유전자 조작 기술에 의해 제조한 재조합체들도 이용할 수 있다.
본원 발명에서 이용될 수 있는 미생물의 배양에서 이용될수 있는 배지는 본원 발명의 미생물이 자화할 수 있는 탄소원, 질소원, 무기염류 등을 함유하고, 본원 발명의 미생물의 배양을 효율적으로 할 수 있는 배지이면 천연배지, 합성배지 어느것이든 이용할 수 있다.
배양중의 탄소원의 구체예로는, 글루코스, 프럭토스, 글리세롤, 말토스, 스타치, 사카로스 등의 탄수화물, 초산, 구연산 등의 유기산, 당밀 등을 들 수 있다.
질소원의 구체예로는, 암모니아, 염화암모늄, 황산암모늄, 초산암모늄, 질산암모늄, 인산암모늄 등의 각종 무기산이나 유기산의 암모늄염, 펩톤, 고기엑기스, 콘스팁리커, 카제인 가수분해물, 대두밀, 면실찌꺼기, 생선밀, 각종 발효균체 및 그 소화물 등을 들 수 있다.
무기물의 구체예로는, 인산 제 1칼륨, 인산 제 2칼륨, 인산 마그네슘, 황산 마그네슘, 염화나트륨, 황산 제1철, 황산망간, 황산동, 탄산칼슘 등을 들 수 있다.
또한, 필요에 따라서, 티아민, 비오틴 등의 비타민류, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 아미노산, 아데닌, 구아닌 등의 핵산관련 물질을 첨가하여도 무방하다.
본원 발명에서 이용될 수 있는 미생물의 배양은 진탕배양, 통기교반배양 등의 호기적 조건하에서 행하는 것이 바람직하다. 통기교반 배양의 경우는 발포를 방지하기 위해 소포제를 적당량 첨가하여도 무방하다. 배양은 통상 20 내지 50℃, 바람직하게는 25 내지 40℃에서 6 내지 120시간 행한다. 배양중 pH는 5.0 내지 10.0, 바람직하게는 6.0 내지 8.5로 유지한다. pH조정은 무기산 혹은 유기산, 알칼리용액, 요소, 탄산칼슘, 암모니아 등을 이용하여 행한다.
이와 같이 수득된 미생물의 배양물의 처리물로는 배양균체, 전기 균체의 건조물, 동결건조물, 계면활성제 처리물, 효소처리물, 초음파처리물, 기계적 마쇄물, 용매처리물 등의 균체 처리물, 균체의 단백분획물, 균체 및 균체처리물의 고정화물 등을 예로 들 수 있다.
화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)에서 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)에의 변환방법은 미생물을 배양하는 배지에 미리 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)를 첨가하는 방법을 이용하여도 좋고, 배양중에 화합물(I-a)나 화합물(I-b)를 첨가하는 방법을 이용하여도 무방하다. 또한, 효소원을 화합물(I-a)나 화합물(I-b)에 수성매체 중에서 작용시키는 방법을 이용하여도 무방하다.
화합물(I-a)이나 화합물(I-b)를 미생물을 배양하는 배지중에 첨가하는 경우, 화합물(I-a)이나 화합물(I-b)는 배지 1ml당 0.1 내지 10mg 바람직하게는 0.2 내지 1mg을 배양의 초기 또는 도중에 첨가한다. 화합물(I-a)나 화합물(I-b)를 첨가하는 경우 화합물(I-a)나 화합물(I-b)를 메틸알콜, 에틸알콜 등의 용매에 용해하여 첨가하여도 무방하다.
효소원을 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)를 수성매체 중에서 작용시키는 경우에 이용하는 경우, 이용하는 효소의 양은 전기 효소원의 비활성 등에 의해 다르다. 예를 들면, 효소원으로 미생물의 배양물 또는 그 배양물의 처리물을 이용하는 경우는 효소원을 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)의 1mg당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 400mg 첨가한다.
반응은 수성매체 중에서 20 내지 50℃에서 행하는 것이 바람직하고 특히 25 내지 40℃에서 행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 이용하는 효소원의 양 및 비활성 등에 의해 다르지만, 통상 0.5 내지 150시간, 바람직하게는 1 내지 72시간이다.
수성매체로는 물, 인산완충액, HEPES(N-2 히드록시에틸피페라딘-N-에탄술폰산) 완충액, 트리스[트리스(히드록시메틸)아미노메탄]염산완충액 등의 완충액을 들 수 있다. 반응을 저해하지 않으면, 전기 완충액에 유기 용매를 첨가하여도 무방하다. 유기 용매로는 아세톤, 초산에틸, 디메틸술폭시드, 자일렌, 메틸알콜, 에틸알콜, 부탄올 등을 들 수 있다. 유기용매와 수성매체와의 혼합액은 화합물(I-b)를 이용하는 경우 바람직하게 이용할 수 있다.
상기 제조방법에 의해 화합물(I-a)에서 화합물(II-a) 또는 화합물(II-a)와 화합물(II-b)의 혼합물을 수득할 수 있고, 같은 양상으로 화합물(I-b)에서부터 화합물(II-b) 또는 화합물(II-a)과 화합물(II-b)의 혼합물을 수득할 수 있다.
또한, 화합물(I-a)과 화합물(I-b)의 혼합물에서 부터 화합물(II-a)와 화합물(II-b)의 혼합물을 수득할 수 있다.
화합물(I-b) 및 화합물(II-b)는 하기에서 예시하는 락톤의 개환방법에 의해 용이하게 화합물(I-a) 및 화합물(II-a)로 각각 변환시킬 수 있다. 아울러, 화합물(I-a) 및 화합물(II-a)는 하기 예시하는 락톤의 생성방법에 의해 용이하게 화합물(I-b) 및 화합물(II-b)로 각각 변환시킬 수 있다.
락톤의 개환방법은 화합물(I-b) 또는 화합물(II-b)를 수성매체에 용해하고 산 또는 알칼리를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 수성매체로는 예를 들면, 물, 인산완충액, 트리스완충액 등 반응을 저해하지 않는 염류를 포함하는 수용액을 들 수 있다. 전기 수용액 중에는 반응을 저해하지 않는 농도의 메탄올, 에탄올, 초산에틸 등의 유기용매를 포함하고 있어도 무방하다. 산으로는 초산, 염산, 황산 등의 산을 들수 있고, 알칼리로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 등을 들 수 있다.
락톤의 생성방법은 화합물(I-a) 또는 화합물(II-a)를 비수계의 용매에 용해하고 산 또는 염기촉매를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 비수계의 용매로는 실질적으로 물을 포함하지 않는 유기용매로 화합물(I-a) 또는 화합물(II-a)를 용해할 수 있는 것이라면 어떤 것이든 이용할 수 있다.
비수계의 용매로는 예를 들면, 디클로로메탄, 초산에틸 등을 들 수 있다. 촉매는 락톤화 반응을 촉매하고 기질이나 반응산물에서 락톤화 이외의 작용에 영향을 미치지 않으면, 어느 것이라도 이용할 수 있다. 전기 촉매로는 트리플루오로초산이나 파라톨루엔술폰산 등을 예로 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 0 내지 100℃가 바람직하고, 20 내지 80℃가 특히 바람직하다.
반응종료 후의 상기 용매로 부터의 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)의 수득는 통상의 유기합성화학에서 이용할수 있는 방법, 예를 들면, 유기용매에 의한 추출, 결정화, 박층크로마토그래피, 고속액체크로마토그래피 등에 의해 행할 수 있다.
본원 발명에 의해 얻어질 수 있는 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)의 확인 이나 정량 방법은 화합물(II-a) 및/또는 화합물(II-b)를 확인이나 정량할수 있는 방법이면 어떤 방법이라도 이용할 수 있다. 예를 들면,13C-NMR스펙트럼,1H-NMR스펙트럼, 매스스펙트럼, 고속액체크로마토그래피(HPLC) 등의 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명에 있어서 화합물(I-a), 화합물(I-b), 화합물(II-a) 및 화합물(II-b) 중에서 광학이성체 등의 입체이성체가 존재하는 것도 있으나, 본 발명은 그것들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 그것들의 혼합물을 포함한다.
화합물(I-a)는 화합물(III-b)가 바람직하고, 화합물(V-a)가 보다 바람직하고, 화합물(VII-a)가 특히 바람직하다.
화합물(I-b)는 화합물(III-b)가 바람직하고, 화합물(V-b)가 보다 바람직하고, 화합물(VII-b)가 특히 바람직하다.
화합물(II-a)는 화합물(IV-a)가 바람직하고, 화합물(VI-a)가 보다 바람직하고, 화합물(VIII-a)가 특히 바람직하다.
화합물(II-b)는 화합물(IV-b)가 바람직하고, 화합물(VI-b)가 보다 바람직하고, 화합물(VIII-b)가 특히 바람직하다.
이하, 본원 발명의 실시예를 나타내지만, 본원 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화합물(VII-b)(시그마사제) 100mg을 9.5ml의 메탄올에 용해시킨 후, 1mol/l 수산화나트륨 0.5ml을 가하여 실온에서 1시간 진탕하였다. 수득된 반응액을 건고시키고 탈 이온수 5ml을 가하여 용해시킨 다음, 1mol/l염산 약 0.1ml로 pH를 약 6.5 내지 7.5에 조정한 후, 다시 탈이온수 4.9ml을 가하여 최종농도가 10mg/ml의 화합물(VII-a)[하기 일반식(VII-a)에서, R1이 나트륨인 화합물]을 10ml 수득하였다.
표 1 및 2에 나타난 각종 미생물을 각각 한천배지[펩톤(극동제약공업제) 1%, 고기엑기스(극동제약공업제) 0.7%, NaCl 0.3%, 효모엑기스(일본제약사제) 0.2%, 박토아가(디프코사제) 2%, 1mol/l 수산화나트륨으로 pH 7.2에 조정]에 도포하고 표 1 및 2에 표시된 각 온도에서 3일간 배양하였다. 한천 배지위에 생육한 균주 각각 1 백금이를 LB배지[박토트립톤(디프코사제) 1%, 박토이스트익스트랙트(디프코사제) 0.5%, 1mol/l 수산화나트륨으로 pH 7.2에 조정] 3ml을 포함하는 시험관에 접종하고, 표 1 및 2에 표시된 각 온도에서 24시간 진탕 배양하였다. 배양 후의 배양액 0.25ml을 TB배지[박토트립톤(디프코사제) 1.4%, 박토이스트익스트랙트(디프코사제) 2.4%, KH2PO40.231%, K2HPO41.251%, 1mol/l 수산화나트륨으로 pH 7.4에 조정] 5ml을 포함하는 시험관에 접종하고, 표 1 및 2에 표시된 각 온도에서 24시간 진탕 배양하였다. 24시간 후 상기에서 수득된 화합물(VII-a)를 최종농도가 0.4mg/ml이 되도록 각각의 시험관에 첨가하고, 다시 48시간 표 1 및 2에 표시된 각 온도에서 반응을 행하였다.
반응종료 후, 반응액을 초산으로 pH 3.5에 조정하였다. 이 반응액 0.5ml에 초산에테르 1ml을 가하고, 1시간 진탕하였다. 진탕 후, 3000rpm에서 5분간 원심분리하여 반응액을 두 층으로 분리하고, 상층의 초산에테르층을 회수하여 원심증발기에서 용매를 제거한 후, 잔사를 메탄올 0.5ml에 용해하였다. 이 메탄올 용액의 일부를 이용하여, HPLC분석[칼럼; Inertsil ODS-2(5μm, 4X250mm, 디엘사이언스사제), 칼럼온도; 60℃, 이동상; 아세토니트릴:물:인산=55:45:0.05, 유속: 0.9ml/분, 검출파장: 237nm]을 행하고, 화합물(VIII-a)[하기 일반식(VIII-a)에서, R1은 나트륨인 화합물]의 검출, 정량을 행하고, 그 결과를 표 1 및 2에 나타내었다.
표 1
균주명 화합물(VIII-a)mg/l 배양온도(℃)
Mycobacterium phlei JCM 5865 1.6 37
Mycobacterium smegmatis JCM 5866 0.4 37
Mycobacterium thermoresistibile JCM 6362 9.1 37
Mycobacterium neoaurum JCM 6365 3.7 37
Mycobacterium parafortuitum JCM 6367 7.4 37
Mycobacterium gilvum JCM 6395 9.6 37
Rhodococcus globerulus ATCC25714 4.9 28
Rhodococcus equi ATCC21387 2.5 30
Rhodococcus erythropolis ATCC4277 1.4 30
Rhodococcus rhodochrous ATCC21430 4.9 30
Rhodococcus equi ATCC7005 1.4 30
Rhodococcus rhodochrous ATCC13808 4.7 28
Rhodococcus rhodnii ATCC35071 0.4 28
Rhodococcus ruber JCM 3205 0.6 28
Rhodococcus coprophilus ATCC29080 5.6 28
Rhodococcus fascians ATCC12974 1.3 28
Rhodococcus fascians ATCC35014 5.2 30
Gordona amarae ATCC27808 1.2 30
Gordona rubropertinctus IFM-33 2.5 30
Gordona bronchialis ATCC25592 0.9 28
Gordona rubropertinctus ATCC14352 0.7 28
Gordona sputi ATCC29627 0.3 28
Gordona aichiensis ATCC33611 0.6 28
Gordona sp. ATCC19067 4.0 30
Gordona terrae ATCC25594 0.3 28
표 2
균주명 화합물(VIII-a) mg/l 배양온도(℃)
Corynebacterium glutamicum ATCC13032 1.1 30
Corynebacterium glutamicum ATCC14020 0.7 30
Corynebacterium glutamicum ATCC19240 1.0 30
Corynebacterium mycetoides ATCC21134 0.3 30
Corynebacterium variabilis ATCC15753 1.7 30
Corynebacterium ammoniagenes ATCC6872 0.6 30
Arthrobacter crystallopoietes ATCC15481 0.5 30
Arthrobacter duodecadis ATCC13347 0.7 30
Arthrobacter ramosus ATCC13727 2.2 30
Arthrobacter sulfureus ATCC19098 1.1 30
Arthrobacter aurescens ATCC13344 1.3 30
Arthrobacter citreus ATCC11624 1.2 30
Arthrobacter globiformis ATCC8010 0.3 30
Brevibacterium acetylicum ATCC953 0.4 30
Brevibacterium linens ATCC19391 0.5 30
Brevibacterium linens ATCC9172 0.6 30
Brevibacterium incertum ATCC8363 0.5 30
Brevibacterium iodinum IFO3558 0.8 30
Micrococcus luteus ATCC4698 0.5 30
Micrococcus roseus ATCC186 0.4 30
Cellulomonas cellulans ATCC15921 0.7 30
Cellulomonas cartae ATCC21681 0.7 30
Sphingomonas paucimoilis ATCC29837 3.4 30
Sphingomonas adhaesiva JCM7370 2.7 37
Sphingomonas terrae ATCC15098 3.1 30
실시예 2
Mycobacterium gilvumJCM6395주를 실시예 1과 마찬가지로 한천배지에 도포하고 37℃에서 3일간 배양한 다음 한천배지 위에서 생육된 균주를 LB배지 3ml을 담은 시험관 4개에 접종하고 37℃에서 24시간 진탕배양하였다. 이 배양액 1.25ml을 25ml의 TB배지를 담은 300ml용 삼각플라스크 8개에 각각 접종하고, 37℃에서 진탕배양하였다. 24시간 후에 실시예 1과 마찬가지로 조정한 화합물(VII-a)[하기 일반식(VII-a)에서, R1은 나트륨인 화합물]을 최종농도가 0.4mg/ml이 되도록 첨가하고, 37℃에서 48시간 진탕하였다. 반응종료 후, 배양액을 3000rpm, 4℃에서 10분간 원심분리하여 상층을 분취하였다. 이 상층액의 pH를 초산으로 3.5에 조정하고 400ml의 초산에틸을 첨가하여 30℃에서 1시간 진탕한 후 정치하고, 상층을 회수하였다. 하층의 수층에 대하여 동일한 조작을 반복하고, 수득된 초산에틸층을 전기 상층액과 합한다. 이 초산에틸층에 포화식염수 100ml을 첨가하여 진탕 후, 상층을 회수하였다.
다음으로, 이 상층에 무수 Na2SO4를 4.5g 첨가하여 실온에서 15분간 정치한 후, 가압에 의해 초산에틸을 증발시키고 건고하였다. 수득된 잔사를 탈이온수 5ml에 용해하고 수산화나트륨으로 pH 9.0에 조정하고 50ml의 HP-20 칼럼(25X100mm, 미쯔비시화학사제)에 통과시켰다. 칼럼은 150ml의 탈이온수로 세정한 후, 아세톤 함량 20%, 30%, 40%의 아세톤 수용액 100ml에서 단계적으로 용출하였다. 분취한 분획은 실시예 1과 같은 양상의 HPLC분석을 행하고, 화합물(VIII-a)를 포함한 분획을 회수하였다. 감압 하에서 전기 분획으로 아세토니트릴을 제거하고, 1mol/l 염산으로 용액의 pH를 3.0에 조정하였다. 전기 용액에 360ml의 초산에틸을 첨가하여 진탕하고, 정치 후 상층을 회수하였다. 이 상층에 포화식염수 90ml을 첨가하고, 진탕, 정치 후, 상층을 회수하였다.
그런 다음, 전기 상층에 무수 Na2SO4를 4.5g 첨가하여 실온에서 15분간 정치한 후, 감압건고시켰다. 수득된 건고물을 디클로로메탄에 용해하고, 1% 트리플루오로초산을 가하여 락톤화하였다. 이 반응물을 분취용 TLC[실리카겔판; No. 1.05744(200X200mm, 0.5mm두께) MERCK사제, 전개용액; 초산에틸, 발색액; 12.5% 인몰리브덴산·1% 세륨/10% 황산용액]을 이용하여 분획하고, 화합물(VIII-b) 0.8ml이 수득되었다. 수득된 화합물(VIII-b)의 매스스펙트럼 및1H-NMR 스펙트럼 분석결과는 이하에 나타내었다.
매스스펙트럼
일본전자제 JMS-HX/HX110A질량분석계를 이용하여 매트릭스에 m-니트로벤질 알콜을 사용하여 포지티브모드를 측정하였다. 그 결과 m/z 407에 유사분자 이온피크([M+H]+)를 나타내었고, 화합물(II-b)의 구조 및 분자량(406)으로 부터 기대되는 수치와 일치하였다.
1 H-NMR스펙트럼
일본전자제 JNM-α400형 스펙트로미터기를 이용하여, 중클로로포름 중에서 내부표준으로 TMS를 사용하여 400MHz에서 측정하고, 그 결과를 이하에 나타내었다. 이 스펙트럼 테이타는 화합물(VIII-b)의 공지의 데이타[삼공연구소연보, 37:147, 1985]와 일치하였다.
δPPM(CDCl3): 6.01(1H, d, J=9.5Hz), 5.89(1H, dd, J=9.5, 5.9Hz),5.58(1H, m), 5.41(1H, m), 4.60(1H, ddd, J=10.6, 7.3, 5.4, 2.8Hz), 4.40(1H, m), 4.38(1H, m), 2.74(1H, dd, J=13.1, 6.0, 4.8, 1.5Hz), 2.40(1H, m), 2.36(1H, m), 2.34(1H, m), 1.95(1H, dddd, J=14.4, 3.7, 2.9, 1.7Hz), 1.86(1H, dddd, J=12.5, 12.3, 7.3, 4.3Hz), 1.69(1H, m), 1.68(1H, m), 1.64(1H, m), 1.57(1H, m), 1.5~1.4(2H, m), 1.43(1H, m), 1.30(1H, m), 1.12(3H, d, J=6.8Hz), 0.91(3H, d, J=7.1Hz), 0.89(3H, t, J=7.4Hz)
본원 발명에 의하면, HMG-Co 환원효소를 저해하고 혈청콜레스테롤의 저하작용 등을 나타내는 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(I-a)'라 함] 또는 하기
    일반식(I-b)로 표시되는 화합물(I-a)의 락톤체[이하, '화합물(I-b)'라 함]로 부터 하기 일반식(II-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(II-a)'라 함] 또는 하기 일반식(II-b)으로 표시되는 화합물(II-a)의 락톤체[이하, '화합물(II-b)'라 함]를 생성하는 활성을 가지는 동시에 포자형성능을 가지지 않고 균사상으로 생육하지 않는 미생물, 전기 미생물의 배양물 또는 전기 배양물의 처리물을 효소원으로 이용하고, 화합물(I-a) 또는 화합물(I-b)를 수성매체 중에 넣어 전기 수성매체 중에서 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)를 생성, 축적시킨 다음, 전기 수성매체로 부터 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)를 수득하는 것을 특징으로 하는 화합물(II-a) 또는 화합물(II-b)의 제조방법;
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리금속 이고; 및,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    화합물(I-a)가 하기 일반식(III-a)로 표시되는 화합물[이하, '화 합물(III-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)가 하기 일반식(III-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(III-b')'라 함]이며, 화합물(II-a)가 하기 일반식(IV-a)로 표시되는 화합물[이하, ' 화합물(IV-a)'라 함]이고, 화합물(II-b)가 하기 일반식(IV-b)인 화합물[이하, '화합물(IV-b)'라 함]인
    제조방법;
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리 금 속이고; 및,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
  3. 제 1항에 있어서,
    화합물(I-a)가 하기 일반식(V-a)으로 표시되는 화합물[이하, '화합물(V-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)는 하기 일반식(V-b)으로표시되는 화합물[이하, '화합물(V-b)'라 함]이며, 화합물(II-a) 는 하기 일반식(VI-a)으로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VI- a)'라 함]이고, 화합물(II-b)는 하기 일반식(VI-b)으로 표시되 는 화합물[이하, '화합물(VI-b)'라 함]인
    제조방법;
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리 금 속이다.
  4. 제 1항에 있어서,
    화합물(I-a)는 하기 일반식(VII-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VII-a)'라 함]이고, 화합물(I-b)는 하기 일반식(VII-b) 로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VII-b)'라 함]이며, 화합물(II-a)는 하기 일반식(VIII-a)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VIII-a)'라 함]이고, 화합물(II-b)는 하기 일반식(VIII-b)로 표시되는 화합물[이하, '화합물(VIII-b)'라 함]인
    제조방법;
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알칼리 금 속이다.
  5. 제 1항에 있어서,
    미생물의 배양물의 처리물은 배양균체, 전기 균체의 건조물, 동 결건조물, 계면 활성제 처리물, 효소처리물, 초음파처리물, 기 계적 마쇄물, 용매처리물 등의 균체처리물, 균체의 단백분획물, 균체 및 균체 처리물의 고정화물로 부터 선택되는 처리물인
    제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    미생물은Mycobacterium속,Corynebacterium속,Brevibacterium속,Rhodococcus속,Gordona속,Arthrobacter속,Micrococcus속,Cellulomonas속, 및Sphingomonas속에 속하는 미생물로 부 터 선택되어지는 미생물인
    제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    미생물은Mycobacterium phlei,Mycobacterium smegmatis,Mycobacterium thermoresistibile,Mycobacterium neoaurum,Mycobacterium parafortuitum,Mycobacterium gilvum,Rhodococcus globerulus,Rhodococcus equi,Rhodococcus erythropolis,Rhodococcus rhodochrous,Rhodococcus rhodnii,Rhodococcus ruber,Rhodococcus coprophilus,Rhodococcus fascians,Gordona amarae,Gordona rubropertinctus,Gordona bronchialis,Gordona sputi,Gordona aichiensis,Gordona terrae,Corynebacterium glutamicum,Corynebacterium mycetoides,Corynebacterium variabilis,Corynebacterium ammoniagenes,Arthrobacter crystallopoietes,Arthrobacter duodecadis,Arthrobacter ramosus,Arthrobacter sulfureus,Arthrobacter aurescens,Arthrobacter citreus,Arthrobacter globiformis,Brevibacterium acetylicum,Brevibacterium linens,Brevibacterium incertum,Brevibacterium iodinum,Micrococcus luteus,Micrococcus roseus,Cellulomonas cellulans,Cellulomonas cartae,Sphingomonas paucimobilis,Sphingomonas adhaesiva, 및Sphingomonas terrae로 부터 선택 되어지는 미생물인
    제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    미생물은Mycobacterium phleiJCM5865,Mycobacterium smegmatisJCM5866,Mycobacterium thermoresistibileJCM6362,Mycobacterium neoaurumJCM6365,Mycobacterium parafortuitumJCM6367,Mycobacterium gilvumJCM6395,Rhodococcus globerulusATCC25714,Rhodococcus equiATCC21387,Rhodococcus equiATCC7005,Rhodococcus erythropolisATCC4277,Rhodococcus rhodochrousATCC21430,Rhodococcus rhodochrousATCC13808,Rhodococcus rhodniiATCC35071,Rhodococcus ruberJCM3205,Rhodococcus coprophilusATCC29080,Rhodococcus fasciansATCC12974,Rhodococcus fasciansATCC35014,Gordona amaraeATCC27808,Gordona rubropertinctusIFM-33,Gordona rubropertinctusATCC14352,Gordona bronchialisATCC25592,Gordona sputiATCC29627,Gordona aichiensisATCC33611,Gordona terraeATCC25594,Corynebacterium glutamicumATCC13032,Corynebacterium glutamicumATCC14020,Corynebacterium glutamicumATCC19240,Corynebacterium mycetoidesATCC21134,Corynebacterium variabilisATCC15753,Corynebacterium ammoniagenesATCC6872,Arthrobacter crystallopoietesATCC15481,Arthrobacter duodecadisATCC13347,Arthrobacter ramosusATCC13727,Arthrobacter sulfureusATCC19098,Arthrobacter aurescensATCC13344,Arthrobacter citreusATCC11624,Arthrobacter globiformisATCC8010,Brevibacterium acetylicumATCC953,Brevibacterium linensATCC19391,Brevibacterium linensATCC9172,Brevibacterium incertumATCC8363,Brevibacterium iodinumIFO3558,Micrococcus luteusATCC4698,Micrococcus roseusATCC186,Cellulomonas cellulansATCC15921,Cellulomonas cartaeATCC21681,Sphingomonas paucimobilisATCC29837,Sphingomonas adhaesivaJCM7370, 및Sphingomonas terraeATCC15098로 부터 선택되어 지는 미생물인
    제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    미생물은 Gordona sp. ATCC19067인
    제조방법.
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