KR20010111578A - 충실성 종양의 치료방법 및 치료조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a)폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체 및 (b)충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하며, 충실성 종양을 가진 포유동물을 치료하기 위해 종양내 투여하기에 적당한 생분해성 중합체 조성물에 관한 것이다.

Description

충실성 종양의 치료방법 및 치료조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SOLID TUMORS}
항종양제, 가령 파클리탁셀(paclitaxel)은 여러 종류의 충실성 종양을 치료하기 위해 사용되어왔다. 예를 들어, 당업자는 다양한 항종양제를 수성 슬러리의 형태로 종양 자체("병변내", 또한 "종양내")에 투여하는 것을 시도해왔다. Luck 외 다수의 미국특허 제4,978,332호를 참조한다. 그러나, 상기 수계 조성물은 항종양제의 작용을 국한시키기 위해 혈관수축약물을 필요로 한다.
파클리탁셀과 같이 종양내 주사를 위한 물 비혼화성 지방산 에스테르 기질을 배합함으로써 반대로 접근해오기도 했다. Brown 외 다수의 WO 95/17901(1995.7.6) 및 미국특허 제5,573,781호를 참조한다. 그러나, 오랜 시간, 가령 적어도 3주 또는 4주동안 지질 운반체내 항종양제의 종양내 방출이 조절되는 것이 개시되어 있다.
따라서, 파클리탁셀과 같은 작은 소수성 약물 또는 치료적으로 유용한 단백질과 같은 큰 벌키 생체거대분자이든지, 다양한 다른 항종양제가 충실성 종양으로 방출하는 것을 생체내 조절하는 방법이 필요하다. 항종양제의 유효한 방출은 정상 식염수 또는 물-비혼화성 유기용매와 같이 생리적으로 허용가능한 유액 부형제를 상당량 필요로 하지 않으면서 일어나는 것이 바람직하다.
생분해성 중합체 물질은 여러 치료약물 운반 및 의료삽입물 용도에 사용되어 왔다. 의료삽입물이 약물운반 또는 다른 조절-방출 시스템으로서 사용하기 위한 것이라면, 생분해성 중합성 운반체를 사용하는 것이 치료제를 국소적으로 및 조절방식으로 운반하기 위한 한가지 유효수단이며, 이는 Langer 외 다수의 "Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents", J. Macro. Science, Rev. Macro. Chem. Phys., C23(1), 61-126 (1983)을 참조한다. 상기 방법에서는, 전체 약물이 덜 필요하며, 독성 부작용이 최소화될 수 있다.
중합체는 편재방출 및 지속방출을 실시하기 위한 치료제의 운반체로서 얼마간 사용되어왔다. Leong 외 다수의 "Polymeric Controlled Drug Delivery", Advanced Drug Delivery Rev., 1:199-233 (1987); Langer, "New Methods of Drug Delivery", Science, 249:1527-33(1990) 및 Chien 외 다수의 Novel Drug Delivery Systems (1982)를 참조한다. 상기 운반시스템은 치료효능을 향상시키고, 전체적인 독성을 감소시키는 잠재력을 제공한다. 가능한 고형 생분해성 물질로서 연구되어온 합성중합체의 종류의 예는 폴리에스테르(Pitt 외 다수, "Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic Polyesters: Applications toContraceptives and Narcotic Antagonists", Controlled Release of Bioactive Materials, 19-44(Richard Baker ed., 1980); 폴리(아미노산) 및 슈도-폴리(아미노산)(Pulapura 외 다수의 "Trends in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications", J. Biomaterials Appl., 6:1, 216-50(1992); 폴리우레탄(Bruin 외 다수의, "Biodegradable Lysine Diisocyanate-based poly(Glycolide-co-ε Caprolactone)-Urethane Network in Artificial Skin", Biomaterials, 11:4, 291-95(1990); 폴리오르토에스테르(Heller 외 다수, "Release of Norethindrone from Poly(Ortho Esters)", Polymer Engineering Sci., 21:11, 727-31 (1981); 및 폴리무수물(Leong 외 다수, "Polyanhydrides for Controlled Release of Bioactive Agents", Biomaterials 7:5, 364-71 (1986)을 포함한다.
특히, Walter 외 다수의 Neurosurgery, 37:6, 1129-45 (1995)에는 종양내 투여를 위한 고형(solid) 운반체로서 폴리무수물 PCPP-SA를 사용하는 것이 개시되어 있다. 다른 문헌에서는, 병변에 직접 주사하기 위한 바늘과 같은 종양내 고형 운반체로서 폴리(젖산)을 사용하였다. Kaetsu 외 다수, J. Controlled Release, 6:249-63 (1987); 및 Yamada 외 다수, 미국특허 제5,304,377호를 참조한다.
그러나, 다른 문헌에서는 상기 물질에 의한 문제들에 직면하고 있다. 파클리탁셀은 폴리(ε-카프로락톤)내에 봉입되지만, 시험관내 분석시에 약물의 약 25%만 6주동안 방출되었다. Dordunoo 외 다수의 "Taxol Encapsulation in Poly(ε-caprolactone) Microspheres", Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 36:279-82 (1995)를 참조한다. 폴리(락틱-코-글리콜산) 미소립자는 파클리탁셀을 봉입하기위해 사용되고, 시험관내에서 3주동안 비교적 일정한 방출속도를 나타냈지만, 상기 배합물은 생체내에서는 평가되지 않았다. Wang 외 다수의 "Preparation and Characterization of Poly(lactic-co-glycolic acid) Microspheres for Targeted Delivery of a Novel Anticancer Agent, Taxol", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 44:1935-40 (1996)을 참조한다. 파클리탁셀은 또한, 폴리무수물 디스크내에 봉입되지만, 결과 방출속도는 임상적으로 유용하기에 너무 느린 것으로 기술되어 있다. Park 외 다수의 "Biodegradable polyanhydride Devices of Cefaxolin Sodium, Bupivacaine, and Taxol for Local Drug Delivery: Preparation and Kinetics and Mechanism of in vitro Release", J. of Controlled Release, 52:179-89(1998)을 참조한다.
인산결합을 갖는 중합체, 소위 폴리(포스페이트), 폴리(포스포네이트) 및 폴리(포스파이트)는 공지되어 있다. Penczek 외 다수의 Handbook of Polymer Synthesis, Chapter 17: "Phosphorus-Containing Polymers", (Hans R. Kricheldorf ed., 1992)를 참조한다. 각각 인 원자에 연결된 다른 측사슬을 가지는 상기 3부류의 화합물의 각 구조는 하기와 같다:
상기 중합체의 가변성은 인 원자의 가변성으로부터 유래하며, 이는 반응의 다중성로 알려져 있다. 그의 결합은 3p 오비탈 또는 여러 3s-3p 하이브리드를 포함할 수 있으며; spd 하이브리드는 또한 접속가능한 d 오비탈때문에 가능할 수도 있다. 따라서, 폴리(포스포에스테르)의 물리-화학적 특성은 R 또는 R' 기를 변화시킴으로써 쉽게 변화될 수 있다. 중합체의 생분해성은 일차적으로 중합체의 주사슬내 생리학적으로 불안정한 포스포에스테르 결합때문이다. 주사슬 또는 측사슬을 조작함으로써 광범위한 생분해율이 얻어질 수 있다.
폴리(포스포에스테르)의 추가특징은 측작용기의 유용성이다. 인이 5가일 수 있기 때문에, 약물분자 또는 기타 생물학적으로 활성인 물질이 중합체에 화학결합될 수 있다. 예를 들어, -O-카르복시기를 갖는 약물은 가수분해가능한 포스포에스테르 결합을 통해 인에 결합될 수 있다. Leong의 미국특허 제5,194,581호 및 제5,256,765호를 참조한다. 주사슬내 P-O-C 기는 중합체의 유리전이온도를 낮추고, 중요하게는, 특징화 및 처리를 용이하게 하는데 바람직한 통상적인 유기용매내 용해도를 부여한다.
PCT/US98/0681(WO98/44021, 1998.10.8)에 대응하는 미국특허 공동계류출원 제09/053,648호(1998.4.2)에는 생분해성 테레프탈레이트 폴리에스테르-폴리(포스페이트) 조성물이 개시되어 있다. PCT/US98/06380(WO98/44020, 1998.10.8)에 대응하는 미국특허 공동계류출원 제09/053,649호(1998.4.2)에는 포스포에스테르에 의해 연장된 중합체 사슬을 함유하는 생분해성 조성물이 개시되어 있다. 또한, PCT/US98/09185에 대응하는 미국특허 공동계류출원 제09/070,204호(1998.4.30)에는 폴리(고리지방족 포스포에스테르) 화합물을 포함하는 생분해성 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 상기 문헌중 어디에도 충실성 종양을 종양내 치료하기 위한 생분해성 폴리(포스포에스테르) 조성물의 용도에 대해서는 제시되어 있지 않다.
따라서, 독성을 최소화시키면서 종양을 성공적으로 치료하고, 주기적인 재-투여과정을 연장시키지 않는 어려운 문제를 해결하기 위한 방법 및 물질이 필요한 것이다.
발명의 요약
(a)폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체, 및
(b)충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 본 발명의 생분해성 중합체 조성물은 충실성 종양을 갖는 포유동물을 치료하기 위해 종양내 투여하는데 적당하다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은: (a)포스포로디할리데이트와 디올을 반응시킴으로써 제조된 폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체; 및 (b)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 상기 종양의 성장을 억제시키기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함한다.
선택적으로는, 상기 조성물은:
(a)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 상기 종양의 성장을 억제시키기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제; 및
(b)(1)적어도 하나의 이종고리형 고리화합물을 H-Y-L-Y-H(여기에서, H는 수소이며; Y는 -O-, -S-, 또는 -NR4-(여기에서 R4는 H 또는 알킬임)이며; 및 L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기임)와 반응시켜 예비중합체를 형성하는 단계;
(2)상기 예비중합체를 포스포로디할리데이트와 추가로 반응시켜 폴리(포스포에스테르)를 형성하는 단계로 구성된 방법에 의해 제조된 폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체를 포함한다.
본 발명은 충실성 종양을 갖는 포유동물에게 항종양제를 종양내 투여하기에 적당한 물품도 포함하며, 상기 물품은: (a)생분해성 폴리(포스포에스테르); 및 (b)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 상기 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, (a)생분해성 중합체; (b)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 상기 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 조성물을 종양내 투여함으로써 포유동물내 흉부 종양을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
포유동물내 충실성 종양을 치료하기 위한 선택적인 방법은 (a)폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체; (b)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 상기 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 조성물을 종양내 투여하는 것이다.
본 발명의 조성물은 상당부피의 운반액 또는 규칙적인 재-투여를 필요로 하지 않으면서 연장된 시간동안 다양한 항종양제, 가령 파클리탁셀과 같은 소수성 약물을 단백질 또는 DNA와 같은 수용성 거대분자에 운반하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 유효투여량의 항종양제가 방출되는 시간을 상당히 증량시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 종양성장은 예상치못하는 정도로 느려진다. 또한, 상기 종양은 부작용을 최소화하고, 종양내 상당농도의 항종양제를 유지하기 위해 지속하는 비경구 치료기간의 불쾌함 및 불편없이 치료적으로 관리될 수 있다.
본 발명은 충실성 종양을 치료하는 방법, 특히 생분해성 조성물로부터 항종양제의 방출을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 폴리(비스-히드록시에틸 테레프탈레이트-코-에틸 포스페이트/테레프탈레이트 클로라이드)(80:20)["폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)"]의 막으로부터 파클리탁셀과 같은 소수성 소분자의 조절운반을 도시한 것이며,
도 2A 내지 2C는 모두 폴리(D,L-락티드-코-에틸 포스페이트)["폴리(DAPG-EOP)"]의 분해데이터를 도시한 것이며,
도 3은 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏에 의해 종양내 치료된 A549 종양결절 및 폴리(DAPG-EOP) 운반체 단독으로 치료된 A549 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 4는 폴리(DAPG-EOP)내 3개의 다른 투여량(4㎎/㎏, 12.5㎎/㎏, 또는 24㎎/㎏)의 파클리탁셀로 종양내 치료된 A549 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 5는 복강내 투여를 통해 종래의 액체배합물내 파클리탁셀(24㎎/㎏), 종양내 투여된 종래의 액체배합물내 파클리탁셀(24㎎/㎏) 및 종양내 투여된 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀(24㎎/㎏)로 치료된 A549 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 6은 종양내로 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏에 의해 치료된 H1299 종양결절 및 폴리(DAPG-EOP) 중합체 운반체 단독으로 치료된 H1299 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 7은 폴리(DAPG-EOP)내 3개의 다른 투여량(4㎎/㎏, 12.5㎎/㎏ 또는 24㎎/㎏)의 파클리탁셀로 종양내 치료된 H1299 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 8은 복강내 투여를 통해 종래의 액체배합물내 파클리탁셀(24㎎/㎏), 종양내 투여된 종래의 액체배합물내 파클리탁셀(24㎎/㎏) 및 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀(24㎎/㎏)로 치료된 H1299 종양결절의 시간-의존성 변화를 도시한 것이며,
도 9는 종래의 액체배합물 또는 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏ 또는 부형제 조절에 의한 치료후 A549 종양-함유 마우스의 중량변화를 도시한 것이며,
도 10은 종래의 액체배합물 또는 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏ 또는 부형제 조절에 의한 치료후 H1299 종양-함유 마우스의 중량변화를 도시한 것이며,
도 11은 A549 종양세포에 대해 도 4-6에 도시된 것으로부터 유도된 데이터에 기초하여 추정된 종양부피 배가시간을 도시한 것이며, 여기에서 P값은 해당군과 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏군 사이의 차이를 나타내며,
도 12는 H1299 종양세포에 대해 도 7-9에 도시된 것으로부터 유도된 데이터에 기초하여 추정된 종양부피 배가시간을 도시한 것이며, 여기에서 P값은 해당군과 폴리(DAPG-EOP)내 파클리탁셀 24㎎/㎏군 사이의 차이를 나타낸다.
본 발명의 중합체 조성물
본 명세서에서, "포유동물"이라는 용어는 포유류, 가령 마우스, 쥐, 기니아피그, 고양이, 개, 사람, 젖소, 말, 양 또는 기타 가축들을 의미한다.
"암종(Cancer)"이라는 용어는 증가된 세포증식 및/또는 감소된 세포자멸에 의해 성장하는 조직을 의미한다.
"암종을 갖는 포유동물"이라는 용어는 상기 질병의 증상으로 인해 고통받는 개체 및 수술, 화학요법 또는 기타 치료법과 같은 다른 질병치료방법에 의해 회복하는 개체를 의미하며, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, "치료"라는 용어는:
(ⅰ)발달을 억제하는 것과 같이 질병, 장애 또는 상태를 억제하는 것; 및
(ⅱ)질병, 장애 및/또는 상태를 역행시키는 것과 같은 질병, 장애 또는 상태를 경감시키는 것을 의미한다.
"종양부피"라는 용어는 입방단위로 측정된, 동물내 종양에 의해 널리 퍼져서 차지하고 있는 3차원 공간을 의미한다.
"종양내(intratumoral)" 투여라는 용어는 종양안으로 치료제의 저장물질을 주입하는 것을 의미한다. 종양의 외부세포층은 충실성 종양의 중심부에서 활발하게 성장하는 암세포에 치료제를 종양외 관 또는 비경구 운반을 느리게 하고/또는 방해하는 연결 및 지지조직 및/또는 괴사세포를 높은 비율로 포함하기 때문에 종양내 투여가 종양치료에 유리하다.
"배가시간"은 암세포수가 2배로 증식하는데 걸리는 시간 또는 암세포의 부피가 2배가 되는데 걸리는 시간을 의미한다.
"생분해성(biodegradable)"이라는 용어는 생물학적으로 분해될 수 있다는 것을 의미한다. "생분해성" 중합체는 생물학적 시스템으로부터 제거되는 단위 및/또는 생물학적 시스템으로 화학적으로 혼입되는 단위로 생물학적으로 분해될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 충실성 종양의 성장을 억제하는 것은 종양 배가시간을 지연시키는 것으로서 측정된다. 본 발명의 용도는 보통, 바람직하게는 적어도 2배, 보다 바람직하게는 적어도 4배, 및 가장 바람직하게는 적어도 8-10배까지 배가시간을 연장시키는 것이다.
본 발명에 의해 충실성 종양의 성장을 억제하는 것을 측정하는 다른 방법은 종양의 부피를 감소시키는 것이다. 본 발명의 용도는 종양부피를 바람직하게는 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 적어도 약 30%, 보다더 바람직하게는 적어도 약 50% 및 가장 바람직하게는 적어도 약 70%까지 감소시키는 것이다.
"충실성 종양"이라는 용어는 세포의 대부분이 종양세포 또는 종양-관련 세포인 종양세포의 자리를 의미한다.
생분해성 중합체는 생체내 요법중에 분해될 수 있다는 점에서 비-생분해성 중합체와 다르다. 상기는 보통, 중합체를 그의 단량체 서브유닛으로 분해하는 것을 포함한다. 본래, 본 발명에서 사용된 중합체의 최종 가수분해된 생성물은 디올, 지방족 알콜 및 포스페이트이다. 상기 모든 분해생성물은 잠재적으로 비-독성이다. 그러나, 가수분해의 중간 올리고머생성물은 다른 특성들을 가진다. 따라서, 무해한 단량체 구조로부터 합성되었지만, 체내에 삽입되기 위한 생분해성 중합체의 독물학은 1회 이상의 독성분석후에 측정된다.
"증량된 방출"이라는 용어는 여러 방출형태에 제한없이, 가령 조절방출, 지효성 방출, 서방, 지연방출, 긴 약효, 및 박동성 운반, 여러 속도로 일어나는 즉시방출을 포함하여 의미한다. 증량된 방출, 조절방출, 지효성방출, 서방, 지연방출, 긴 약효, 박동성 운반 또는 즉시방출을 얻을 수 있는 능력은 당업자가 사용할 수 있는 공지된 과정 및 방법을 사용하여 수행된다. 상기 특정 방법 또는 과정중 어느것도 본 발명의 진보측면을 구성하지는 않는다.
본 발명은 충실성 종양을 갖는 개체를 치료하기 위한 생분해성 중합체 조성물, 물품 및 방법에 관한 것이다. 후두종양, 뇌종양 및 두부 및 목부의 다른 종양; 결장, 직장 및 전립선 종양; 유방 및 흉부 충실성 종양; 난소 및 자궁 종양; 식도, 위, 이자 및 간의 종양; 방광 및 담낭 종양; 흑색종과 같은 피부 종양 등을 포함하는 광범위한 충실성 종양은 본 발명의 치료방법에 반응할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 그리고, 본 발명에서 치료된 종양은 체내 암세포가 흉부로 전이되는 일차 또는 이차종양이 될 수 있다.
바람직하게는, 상기 종양은 후두종양, 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 유방암, 흉부 종양, 방광 종양 또는 피부 종양이다. 보다 바람직하게는, 종양은 흉부 종양, 가령 기관지 종양, 가령 일차 및/또는 전이성 폐암종[비-소형 세포폐암종(NSCLC) 및 소형 세포폐암종(SCLC)]; 악성 흉막유출; 또는 폐 실질, 기도, 흉벽 및 흉막강의 암종이며, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 가장 바람직하게는 상기 종양은 폐 충실성 종양이다.
"지방족"이라는 용어는 직선형, 가지형 또는 고리형 알칸, 알켄 또는 알킨을 의미한다. 본 발명의 폴리(고리지방족 포스포에스테르) 조성물내 바람직한 직선형또는 가지형 지방족 기는 약 1 내지 20개의 탄소원자를 가진다. 바람직한 고리지방족 기는 이중결합 또는 삼중결합과 같이 하나 이상의 불포화 자리를 가지지만, 본래 방향족은 아니다.
본 명세서에서, "아릴"이라는 용어는 4n+2π개의 전자를 갖는 불포화 고리형 탄소화합물을 의미한다. 본 명세서에서, "이종고리형"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황과 같이 고리내에 탄소 이외의 원자를 하나 이상 갖는 포화 또는 불포화 고리화합물을 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 4n+2개의 전자를 갖는 이종원자 고리화합물을 의미한다.
본 명세서에서, "비-간섭 치환체"라는 용어는 단량체와 반응하지 않고; 중합화 반응에 의해 촉매, 종결 또는 간섭하지않고; 내부 또는 상호분자반응을 통해 결과 중합체 사슬과 반응하지 않는 치환체를 의미한다.
본 발명의 생분해성 및 주사가능한 중합체 조성물은 생분해성 폴리(포스포에스테르) 중합체를 포함한다. 본 발명에 사용되는 정확한 폴리(포스포에스테르) 중합체는 조성물에 사용되는 항종양제의 친수성 또는 소수성, 원하는 물리적 특성 및 원하는 방출프로필에 따라 매우 다양할 수 있다. 사용가능한 폴리(포스포에스테르)의 예로는 폴리(포스페이트), 폴리(포스파이트) 또는 폴리(포스포네이트); 폴리(카르복시산)에 의해 변형된 폴리(포스포에스테르); Friedman의 미국특허 제3,422,982호에 기술된 폴리(페닐 네오카르복실레이트 포스파이트) 및 폴리(펜타에리트리톨 네오카르복실레이트 포스파이트); Vandenberg의 미국특허 제3,655,586호에 기술된 고리형 시클로알킬렌 포스페이트 및 고리형 아릴렌 포스페이트; Kerst의 미국특허 제3,664,975호에 기술된 치환된 에탄 디포스포네이트; Cohen외 다수의 미국특허 제3,664,974호에 기술된 폴리히드록시클로로프로필 포스페이트-포스페이트; Herwig외 다수의 미국특허 제3,875,263호에 기술된 디포스핀산 에스테르; Desitter외 다수의 미국특허 제3,927,231호에 기술된 폴리(페닐포스포네이트); Reader의 미국특허 제3,932,566호에 기술된 폴리(테레프탈레이트 포스포네이트); Meyer 외 다수의 미국특허 제3,981,847호에 기술된 폴리아미도카르복실산(폴리아미산이라고도 불림); Hechenbleikner의 미국특허 제4,082,897호에 기술된 디메틸 펜타에리트리톨 디포스파이트, 알킬 알킬렌 포스파이트, 1,3,2-디옥사포스포리난, 아릴 알킬렌 포스포나이트 및 1,3,2-옥사-아자-포스폴란; Login외 다수의 미국특허 제4,259,222호, 제4,315,847호 및 제4,315,969호에 기술된 인산의 선형 포화 폴리에스테르 및 할로겐화 디올; Schmidt외 다수의 미국특허 제4,328,174호 및 제4,374,971호에 기술된 방향족 디카르복실산 및 방향족 디히드록시 화합물계 폴리에스테르 포스포네이트; Besecke 외 다수의 미국특허 제4,463,159호 및 제4,472,570호에 기술된 인함유 폴리아릴렌 에스테르; Serini외 다수의 미국특허 제4,482,693호 및 제4,491,656호에 기술된 인단-5-올로부터 제조된 폴리포스페이트 및 트리페닐포스페이트; Leong의 미국특허 제5,276,907호에 기술된, 폴리(포스포에스테르-우레탄); Leong의 미국특허 제5,194,581호 및 제5,256,765호에 기술된, 비스-페놀 A와 같은 화합물로부터 제조된 폴리(포스포에스테르) 등이 있으며, 이의 전문은 이후에 참고문으로 통합된다.
그러나, 특히 바람직한 폴리(포스포에스테르)는 이하 공보: PCT/US98/0681(1998.10.8, WO98/44021), PCT/US98/06380(1998.10.8, WO98/44020) 및 PCT/US98/09185에 각각 대응하는 미국 특허출원 시리얼 제09/053,648호(1998.4.2); 제09/053,649호(1998.4.2); 및 제09/070,204호(1998.4.30)에 기술된 것을 포함하며, 이의 전문은 이후에 참고문으로 통합된다.
그러나, 바람직하게는, 폴리(포스포에스테르)는 하기 화학식 1의 순환성 단량체단위를 가진다:
(상기 화학식 1에서, X는 -O- 또는 -NR4이며, 여기에서 R4는 H 또는 알킬, 가령 메틸, 에틸, 1,2-디메틸에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 또는 tert-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등이다)
상기 화학식 1에서 기 Y는 -O- 또는 -NR4-이며, 여기에서 R4는 상기 정의된 바와 같다.
R1및 R2각각은 성분 및 그의 치환체가 중합체의 중합화, 공중합화 또는 생분해반응에 의해 바람직하지 않게 방해받지 않는한, 하나 이상의 비-간섭 치환체에의해 치환되거나, 또는 치환되지 않는 이가 유기성분일 수 있다. 특히, R1및 R2각각은 약 1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬지방족기일 수 있다.예를 들어, R1및 R2는 알킬렌, 가령 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 1,2-디메틸에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, 2-메틸프로필렌, 2,2'-디메틸프로필렌 또는 tert-부틸렌, n-펜틸렌, tert-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌, n-운데실렌, n-도데실렌 등일 수 있다.
R1및 R2는 또한 알케닐렌, 가령 에테닐렌, 프로페닐렌, 2-비닐프로페닐렌, n-부테닐렌, 3-에테닐부틸렌, n-펜테닐렌, 4-(3-프로페닐)헥실렌, n-옥테닐렌, 1-(4-부테닐)-3-메틸데실렌, 도데세닐렌, 2-(3-프로페닐)도데실렌, 헥사데세닐렌 등일 수 있다. R1및 R2는 또한 알키닐렌, 가령 에티닐렌, 프로피닐렌, 3-(2-에티닐)펜틸렌, n-헥시닐렌, 옥타데세닐렌, 2-(2-프로피닐)데실렌 등일 수 있다.
R1및 R2는 또한 히드록시, 할로겐 또는 질소기와 같은 비-간섭 치환체에 의해 치환된 지방족 기, 가령 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기일 수 있다. 상기 기의 예로는 2-클로로-n-데실렌, 1-히드록시-3-에테닐부틸렌, 2-프로필-6-니트로-10-도데시닐렌 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
그리고, R1및 R2는 고리지방족 기, 가령 시클로펜틸렌, 2-메틸시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헥세닐렌 등일 수 있다. 각 R1및 R2는 또한 이가 방향족 기, 가령 페닐렌, 벤질렌, 나프탈렌, 페난트레닐렌 등 또는 비-간섭 치환체에 의해 치환된 이가 방향족 기일 수 있다. 또한, 각 R1및 R2는 이가 헤테로고리기, 가령피롤릴렌, 푸라닐렌, 티오페닐렌, 알킬렌-피롤릴렌-알킬렌, 피리딜렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌 등일 수 있으며, 비-간섭 치환체에 의해 치환된 것중 어느 하나일 수 있다.
바람직하게는, R1및 R2는 약 1-20개의 탄소원자를 가지며, 알킬렌기, 고리지방족 기, 페닐렌 기 또는 하기 구조식의 이가 기이다:
(상기 구조식에서, Z는 산소, 질소 또는 황이며, m은 1 내지 3이다)
보다 바람직하게는, 각 R1및 R2는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 알킬렌기이다. 가장 바람직하게는, 각 R1및 R2는 메틸렌, 에틸렌기, n-프로필렌, 2-메틸-프로필렌 또는 2,2'-디메틸프로필렌기이다.
본 발명의 한 구체예에서, R1, R2또는 R1과 R2모두는 생리학적 환경에서 방출될 수 있는 형태의 항종양제일 수 있다. 항종양제가 상기 방법에서 폴리(포스포에스테르) 주사슬의 일부인 경우, 이는 본 발명의 조성물에 의해 형성된 중합체 기질이 분해함에 따라 방출된다.
본 발명의 중합체 조성물에서 L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형또는 직선형 사슬지방족 기, 고리지방족 기 또는 하기 구조식의 기일 수 있다.
L이 가지형 또는 직선형 사슬 알킬렌기인 경우, 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기, 가령 2-메틸메틸렌 또는 에틸렌이 바람직하다. L이 고리지방족 기인 경우, 조성물의 중합체의 중합화 또는 생분해 반응에 의해 간섭되지 않는한 특정 이가 고리지방족 기일 수 있다. 사용가능한 치환되지 않은 고리지방족 L기 및 치환된 고리지방족 L기의 특정 예로는 시클로알킬렌기, 가령 시클로펜틸렌, 2-메틸시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 2-클로로시클로헥실렌 등; 시클로알킬렌기, 가령 시클로헥세닐렌; 및 하나 이상의 측면에서 융합형 또는 브릿지형 추가의 고리구조를 갖는 시클로알킬렌기, 가령 테트라리닐렌, 데칼리닐렌 및 노르피나닐렌 등이 있다.
본 발명의 중합체 조성물에서 R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 잔기 및 헤테로시클옥시 잔기로 구성된 군에서 선택된다.
R3이 알킬 또는 알콕시인 경우, 바람직하게는 약 1 내지 20개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 15개의 탄소원자 및 가장 바람직하게는 약 1-7개의 탄소원자를 함유한다. 상기 기의 예로는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, n-프로필, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부틸, -C8H17; 비-간섭 치환체에 의해 치환된 알킬, 가령 할로겐, 알콕시, 또는 니트로; 펜던트 약물운반 시스템을 형성하기 위해 생물학적 활성물질에 결합된 알킬 등이 있다.
R3이 아릴 또는 대응 아릴옥시기인 경우, 통상 약 5 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 12개의 탄소원자를 함유하며, 선택적으로는 서로 융합된 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 특히 적당한 방향족 기의 예로는 페닐기, 페녹시기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기 등이 있다.
R3이 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시인 경우, 통상 약 5 내지 14개의 고리원자, 바람직하게는 약 5 내지 12개의 고리원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 적당한 헤테로고리기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이소피롤, 3-이소피롤, 피라졸, 2-이소이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3,4-옥사트리아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 1,2,3-디옥사졸, 1,2,4-디옥사졸, 1,3,2-디옥사졸, 1,3,4-디옥사졸, 1,2,5-옥사트리아졸, 1,3-옥사티올, 1,2-피란, 1,4-피란, 1,2-피론, 1,4-피론, 1,2-디옥신, 1,3-디옥신, 피리딘, N-알킬 피리디늄, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-옥사진, 1,3,2-옥사진, 1,3,5-옥사진, 1,4-옥사진, o-이소옥사진, p-이소옥사진, 1,2,5-옥사티아진, 1,2,6-옥사티아진, 1,4,2-옥사디아진, 1,3,5,2-옥사디아진, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 1,2,4-디아제핀, 인덴, 이소인덴, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 티오나프텐, 이소티오나프텐, 인돌, 인돌레닌, 2-이소벤자졸, 1,4-피린딘, 피란도[3,4-b]-피롤, 이소인다졸, 인독사진, 벤즈옥사졸, 안트라닐, 1,2-벤조피란, 1,2-벤조피론, 1,4-벤조피론, 2,1-벤조피론, 2,3-벤조피론,퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-벤조디아진, 1,3-벤조디아진, 나프트피리딘, 피리도[3,4-b]-피리딘, 피리도[3,2-b]-피리딘, 피리도[4,3-b]피리딘, 1,3,2-벤즈옥사진, 1,4,2-벤즈옥사진, 2,3,1-벤즈옥사진, 3,1,4-벤즈옥사진, 1,2,-벤즈이소옥사진, 1,4-벤즈이소옥사진, 카바졸, 크산트렌, 아크리딘, 퓨린 등이 있다. 바람직하게는, R3이 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시인 경우, 푸란, 피리딘, N-알킬피리딘, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸, 인덴, 안트라센 및 퓨린 고리로 구성된 군에서 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, R3은 알킬기, 알콕시기, 페닐기, 페녹시기 또는 헤테로시클옥시기 및 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이다. 가장 바람직하게는, R3은 에톡시기 또는 헥실옥시기이다.
선택적으로는, 측사슬 R3은 이온결합 또는 공유결합에 의해 중합체 주사슬에 펜던트결합된 다른 생물학적 활성물질 또는 항종양제일 수 있다. 상기 펜던트 시스템에서, R3을 인 원자와 연결하는 결합이 생리학적 조건하에서 제거됨에 따라 항종양제 또는 다른 생물학적 활성물질은 방출된다.
순환형 단량체 단위의 수는 중합체내 원하는 생분해성 및 방출특성에 따라 매우 다양할 수 있지만, 통상적으로는 약 5 내지 1,000에서 다양하다. 순환형 단위의 수는 바람직하게는 약 5 내지 약 500, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 400이다.
본 발명의 방법에 따라 사용되는 경우, 중합체 조성물은 1일 이상의 기간동안 하나 이상의 상기 종양을 갖는 개체의 충실성 종양으로 항종양제를 증량방출시킨다. 보다 바람직하게는, 방출프로필은 적어도 약 15일, 보다더 바람직하게는 적어도 약 30일, 예를 들어 적어도 약 4주 내지 1년이상 연장한다.
그러나, 보다 바람직하게는 본 발명의 폴리(포스포에스테르) 중합체는 포스포에스테르 코-에스테르이다.
한 구체예에서, 본 발명의 생분해성 폴리(포스포에스테르)는 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지며, 하기 화학식 2 및 3의 단량체 단위를 포함한다:
(상기 화학식 2 및 3에서, R1, R2및 R5는 각각 이가 유기성분이며; 및
R3은 알콕시, 아릴옥시 및 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
보다 더 바람직하게는, R1, R2및 R5는 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이며; R3은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이다. 가장 바람직하게는, R1, R2및 R5는 에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 및 2,2-디메틸-프로필렌으로 구성된 군에서 각각 선택되며; R3은 에톡시이다.
한 구체예에서, 본 발명의 중합체 조성물은 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지고, 하기 화학식 4, 5, 6 및 7의 단량체 단위를 포함하는 생분해성 폴리(포스포에스테르)를 포함한다:
(상기 화학식 4, 5, 6, 7에서, X는 -O- 또는 -NR4-이며;
Y는 -O-, -S- 또는 -NR4-이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
M1및 M2는 각각 (1)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬지방족기; 또는 (2)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬, 옥시-, 카르복시- 또는 아미노-지방족 기이며;
L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기이고; 및
R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
화학식 4-7에서, 서로에 대한 여러 단량체의 몰비는 중합체의 원하는 생분해성 및 방출특성에 따라 다양할 수 있지만, 통상적으로는 각각 약 1:10:1:10이다.
화학식 5 및 7에서, M1및 M2각각은 1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 알킬렌 또는 알콕실렌기이다. 보다 더 바람직하게는, M1및 M2중 적어도 하나는 -(CH2)a-, -(CH2)a-O- 및 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기에서, a 및 b 각각은 1-7이다)로 구성된 군에서 선택된 구조식을 갖는 알킬렌 또는 알콕실렌기이다.
M1또는 M2가 1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬, 카르복시-지방족 기인 경우, 예를 들어 이가 카르복시산 에스테르, 가령 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 알릴 프로피오네이트, t-부틸 아크릴레이트, n-부틸 부티레이트, 비닐 클로로아세테이트, 2-메톡시카르보닐 시클로헥사논, 2-아세톡시시클로헥사논 등에 대응하는 이가 라디칼일 수 있다. M1또는 M2가 가지형 또는 직선형 사슬의 카르복시-지방족 기인 경우, 구조식 -CHR'-CO-O-CHR"-(여기에서 R' 및 R"은 각각 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시임)을 갖는 것이 바람직하다.
M1또는 M2가 1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬의 아미노-지방족 기인 경우, 이가 아민, 가령 -CH2NH-, -(CH2)2N-, -CH2(C2H5)N-, -n-C4H9-NH-, -t-C4H9-NH-, -CH2(C3H6)N-, -C2H5(C3H6)N-, -CH2(C8H17)N- 등일 수 있다. M1또는 M2가 가지형 또는 직선형 사슬의 아미노 지방족 기인 경우, 구조식 -(CH2)a-NR'(여기에서 R'는 H 또는 저급 알킬이고, "a"는 1 내지 7임)을 가지는 것이 바람직하다.
바람직하게는, M1및/또는 M2는 구조식 -O-(CH2)a-(여기에서 a는 1 내지 7임)를 갖는 알킬렌기, 가장 바람직하게는 이가 에틸렌기이다. 다른 바람직한 구체예에서, M1및 M2는 메틸 아세테이트에 각각 대응하는 이가 라디칼 및 n-펜틸렌이다.
바람직하게는, 화학식 4-7에서 R3은 알콕시기이며; X 및 Y는 각각 산소이고; 및 M1, M2및 L은 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 알킬렌기이다. 보다 바람직하게는, R3은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이며; L은 알킬렌이고; 및 M1및 M2는 각각 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이다.
하기 화학식 8 및 9의 중합체가 바람직하다:
(상기 화학식 8 및 9에서, X, Y 및 R3은 상기 정의된 바와 같으며;
M1및 M2는 (1)약 1-20개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 약 1-7개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기; 또는 (2)약 1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬, 옥시-, 카르복시- 또는 아미노-지방족 기, 가령 에톡실렌, 2-메틸에톡실렌, 프로폭실렌, 부톡실렌, 펜톡실렌, 도데실옥실렌, 헥사데실옥실렌 등이며;
L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기이고;
x 및 y 각각은 약 1 내지 1,000이며;
x:y의 몰비는 중합체의 원하는 생분해성 및 방출특성에 따라 매우 다양할 수 있지만, 통상적으로는 약 1이고;
q:r의 몰비도 또한 중합체의 원하는 생분해성 및 방출특성에 따라 매우 다양할 수 있지만, 통상적으로는 약 1:200 내지 200:1, 바람직하게는 약 1:150 내지 약 150:1, 및 가장 바람직하게는 약 1:99 내지 99:1에서 다양하다)
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 중합체 조성물은 하기 화학식 10의 단량체 단위를 포함하고, 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 갖는 생분해성 폴리(포스포에스테르)를 포함한다:
(상기 화학식 10에서, R1및 R2는 각각 하나 이상의 비-간섭 치환체에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 직선형 또는 가지형 지방족이며; 및
L은 이가의 고리지방족 기이고; 및
R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
바람직하게는, R1및 R2각각은 메틸렌기이며; R3은 1 내지 6개의 탄소원자를갖는 알콕시기이고; 및 L은 시클로헥실렌이다.
가장 바람직하게는, 생분해성 조성물은 흉부 충실성 종양을 갖는 포유동물을 치료하기 위해 종양내 투여하기에 적당하며, 상기 조성물은 (a)파클리탁셀 및 (b)하기 화학식 11의 단량체 단위를 포함하고, 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 갖는 생분해성 중합체를 포함한다:
(상기 화학식 11에서, 종양배가시간의 연장은 적어도 2배 이상의 인자로 연장된다)
전형적으로, 화학식 11에서 x:y의 몰비는 약 1:1이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 중합체의 분자량은 경질 고체상태(고분자량)가 바람직한지의 여부 또는 유동성 또는 연질 상태(저분자량)가 바람직한지의 여부에 따라 매우 다양할 수 있다. 분자량은 당업자에게 잘 알려진 표준방법, 가령 GPC 및 광산란법에 의해 측정된다. 그러나, 보통 중량평균분자량(Mw)은 약 2,000 내지 약 500,000daltons, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 200,000daltons 및 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 100,000daltons로 다양하다.
분자량을 측정하는 한 방법은 혼합베드컬럼, CH2Cl2용매, 굴절율 검측기, 및 광산란 검측기와 같이 광산란법 및 조합된 겔투과 크로마토그래피("GPC")에 의한방법이다. 오프-라인 dn/dc 측정법이 통상적으로 사용된다.
본 발명에 사용된 생분해성 중합체는 그 자체가 생체적합하기에 충분히 순수한 것이 바람직하며, 생분해시에 생체적합성이다. "생체적합성"이라는 용어는 생분해 생성물 또는 중합체 자체가 비독성이며, 맥관구조화 조직과 접촉하여 위치되어 있거나 주입될때 최소의 조직염증만 일어난다는 것을 의미한다. 생체적합성 조건은 본 발명의 중합체 조성물에 유기용매가 존재할 필요가 없기 때문에 보다 쉽게 성립된다.
그러나, 본 발명에 사용된 중합체는 합성, 정제 및 취급의 용이함을 위해 하나 이상의 통상적인 유기용매에 가용성인 것이 바람직하다. 통상적인 유기용매로는 상기 용매, 가령 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄(디메틸렌 클로라이드), 아세톤, 에틸 아세테이트, DMAC, N-메틸 피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드가 있다. 상기 중합체는 상기 용매중 적어도 하나에 가용성인 것이 바람직하다. 본 발명의 생분해성 중합체는 본 발명의 생분해특성 및 원하는 유동특성을 간섭하지 않는한 추가의 생체적합성 단량체단위를 포함할 수도 있다. 상기 추가의 단량체 단위는 목표하는 약물운반을 위해 바람직한 정확한 방출프로필 또는 다른 용도를 위해 바람직한 정확한 생분해속도에 있어서 융통성을 더 많이 제공한다. 그러나, 상기 추가의 단량체 단위가 사용되는 경우, 이들은 원하는 물리적 특성, 가령 견고성, 점도, 유동성, 융통성 또는 특성 형태학을 갖는 생분해성 공중합체를 생성시키기에 충분한 소량으로 사용되어야 한다.
상기 추가의 생체적합성 단량체의 예로는 다른 폴리(포스포에스테르), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(무수물), 폴리(아미드), 폴리(우레탄), 폴리(에스테르아미드), 폴리(오르토에스테르), 폴리(디옥산), 폴리(아세탈), 폴리(케탈), 폴리(카보네이트), 폴리(이미노-카보네이트), 폴리(오르토카보네이트), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발러레이트), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(알킬렌 숙시네이트), 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(히드록시셀룰로스), 키틴, 키토산 및, 상기 물질들의 공중합체, 삼중합체 또는 조합물 또는 혼합물에서 발견된 순환형 단위가 있다. 그러나, 폴리(포스포에스테르)가 본 발명에 사용되는 조성물의 주요 성분인 것이 바람직하다.
추가의 단량체 단위가 사용되는 경우, 낮은 결정화도를 갖고, 보다 소수성인 단위가 바람직하다. 원하는 물리적 특성을 갖는 특히 바람직한 순환형 단위는 폴리(락티드), 폴리(카프로락톤) 및 글리콜리드와의 공중합체로부터 유도된다.
폴리(포스포에스테르)중합체의 합성
폴리(포스페이트)를 제조하는데 있어서 가장 통상적인 반응은 하기 반응식 1에 따른 포스포로디클로리데이트와 같은 포스포로디할리데이트와 디올사이의 디히드로염소화이다:
대부분의 폴리(포스포네이트)는 적당히 치환된 디클로라이드와 디올사이의축합화에 의해 얻어진다.
폴리(포스파이트)는 2-단계 축합반응에서 글리콜로부터 제조된다. 디메틸포스파이트의 20% 몰과량은 고온 및 진공에 의해 올리고머내 메톡시포스포닐 말단기를 제거함으로써 글리콜과 반응하기 위해 사용된다.
용융중축합화의 장점은 용매와 다량의 다른 첨가제들을 사용할 필요를 없애줘서 정제단계를 똑바로 진행하게 한다는 점이다. 또한, 고분자량의 중합체를 제공할 수도 있다. 그러나, 다소 엄격한 조건이 필요하며, 사슬 산첨가분해(물이 존재한다면, 가수분해)를 일으킬 수 있다. 가교반응과 같은 열-유도성 부반응은 중합체 주사슬이 이후의 마크로라디칼 재조합에 의해 수소원자 추출 또는 산화되기 쉬운 경우에 일어날 수도 있다.
상기 부반응을 최소화하기 위해, 중합화는 용액내에서 실시될 수도 있다. 용액 중축합화는 인 성분 및 예비중합체 모두가 통상적인 용매내에 가용성인 것을 필요로 한다. 통상적으로는, 염소화 유기용매, 가령 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 디클로로에탄이 사용된다.
용액 중합화는 동등몰량의 반응물 및 화학량론적 양의 산 수용체, 보통 삼차 아민, 가령 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 진행되는 것이 바람직하다. 전체적으로 관대한 반응조건이 사용될 수 있기 때문에, 부반응이 최소화되고, 보다 민감한 작용기가 중합체내에 혼입될 수 있다.
계면 중축합화는 높은 반응속도를 원할때 사용될 수 있다. 사용된 관대한 조건은 부반응을 최소화시키며, 용액방법에서 디올과 디클로리데이트 사이의 화학량론적 평형을 위한 출발물질이 필요하지 않다. 계면 중축합화후 결과 중합체의 수득량 및 분자량은 반응시간, 단량체의 몰비, 비혼화성 용매의 부피비, 산 수용체의 종류 및 상전이촉매의 종류와 농도에 의해 영향을 받는다.
중합화 반응의 목적은 (ⅰ)이가의 유기 순환단위 및 (ⅱ)포스포에스테르 순환단위를 포함하는 중합체를 제조하는 것이다. 결과는 단일중합체, 비교적 균질한 공중합체 또는 블록 공중합체가 될 수 있다. 상기 세 구현예중 어느 하나는 조절방출 매질로서 사용하기에 적합하다.
방법이 벌크에서, 용액에서, 계면 중축합에 의해 또는 기타 편리한 중합화 방법인 반면, 본 방법은 용액상태하에서 실시된다. 특히 사용가능한 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 또는 다양한 기타 비활성 유기용매가 있다.
특히, 용액 중합화 반응이 사용되는 경우, 중합화 반응동안 산 수용체가 존재하는 것이 유리하다. 특히 적당한 산 수용체 종류로는 삼차 아민, 가령 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 치환된 아닐린 및 치환된 아미노피리딘이 있다. 가장 바람직한 산 수용체는 치환된 아미노피리딘 4-디메틸아미노피리딘("DMAP")이다.
특히 바람직한 본 발명의 구체예에서, 예를 들어 화학식 8 및 9의 생분해성 중합체가 하기 단계:
(a)하기 화학식 12, 13 또는 14의 적어도 하나의 이종원자 고리화합물을 구조식 H-Y-L-Y-H(여기에서, Y 및 L은 상기 정의된 바와 같음)의 개시제와 반응시켜서:
(상기 화학식 12, 13, 14에서, M1, M2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
하기 화학식 15 또는 16의 예비중합체를 제조하는 단계; 및
(상기 화학식 15 및 16에서, X, M1, M2, Y, L, R, x, y, q 및 r은 상기 정의된 바와 같다)
(b)예비중합체를 하기 화학식 17의 포스포로디할리데이트와 추가로 반응시켜,
(상기 화학식 17에서, "halo"는 Br, Cl 또는 I이며; 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)
화학식 8 또는 9의 중합체를 제조하는 단계로 구성된 방법에 의해 제조된다.
첫 번째 반응단계 (a)의 기능은 화학식 12, 13, 또는 14의 이종원자 고리화합물의 고리를 개방하기 위해 개시제를 사용하는 것이다. 사용가능한 화학식 12, 13, 또는 14의 이종원자 고리화합물의 예로는 락톤, 락탐, 아미노산 무수물, 가령 글리신 무수물, 시클로알킬렌 카보네이트, 디옥사논, 글리콜리드, 락티드 등이 있다.
본 발명의 화합물이 화학식 8의 화합물인 경우에는, M1을 함유하는 화학식 12의 하나의 이종원자 고리화합물만 단계 (a)에서 예비중합체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 화학식 9의 화합물인 경우에는, M1을 함유하는화학식 12의 하나의 이종원자 고리화합물과 M2를 함유하는 화학식 13의 이종원자 고리화합물과의 조합이 단계 (a)에서 사용될 수 있다. 선택적으로는, 본 발명의 화합물이 화학식 9의 화합물인 경우, M1과 M2를 모두 함유하는 화학식 14의 단일 이종원자 고리화합물이 단계 (a)에서 사용될 수 있다.
적당한 개시제의 예로는 적어도 2개의 활성 수소(H-Y-L-Y-H(여기에서, H는 수소이며, L은 연결기이고, 상기 정의된 바와 같으며, 및 Y는 -O-, -S- 또는 -NR4(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같음)임))를 갖는 여러 화합물이 있다. 연결기 L은 알킬렌기와 같은 직선형 사슬기일 수 있지만, 하나 이상의 추가의 활성-수소-함유 기에 의해 치환될 수도 있다. 예를 들어, L은 각각 -OH, -SH, 또는 NH2와 같은 활성수소성분을 함유하는 하나 이상의 추가의 알킬기에 의해 치환된 직선형 사슬 알킬렌기일 수 있다. 상기 방법에서, 원하는 특성들을 가지는 결과 중합체를 제조하기 위해 가지형 활성수소 개시제를 사용하여 다양한 가지형 중합체를 제조할 수 있다. 그러나, 가지형 중합체가 산 염화물과 반응하는 경우, 가교된 중합체가 제조될 것이다.
반응단계(a)는 매우 다양한 온도, 원하는 분자량, 부반응을 일으키는 반응물의 민감성 및 촉매의 존재하에서 일어날 수 있다. 그러나, 반응단계 (a)는 용융조건을 위한 약 110℃ 내지 약 +235℃의 온도에서 일어나는 것이 바람직하다. 다소 낮은 온도도 양이온 또는 음이온 촉매를 사용함으로써 가능하다.
반응단계 (a)가 벌크에서, 용액에서, 계면 중축합화에 의해, 기타 편리한 중합화 방법인 반면, 반응단계 (a)는 용융조건하에서 일어나는 것이 바람직하다.
특히 화학식 16의 유용한 예비중합체의 예로는:
(ⅰ)락티드 및 글리콜리드로부터 유도된 OH-말단 공중합체;
(ⅱ)락티드 및 카프로락톤으로부터 유도된 OH-말단 공중합체; 및
(ⅲ)글리콜리드 및 카프로락톤으로부터 유도된 OH-말단 공중합체가 있다:
단계 (b)의 중합화 목적은 (ⅰ)단계 (a)의 결과로서 제조된 예비중합체 및 (ⅱ)상호연결 인산화 단위를 포함하는 중합체를 제조하는 것이다. 그 결과물은 조절방출 매질로서 사용되기에 특히 적합한 블록 공중합체 또는 무작위 공중합체일수 있다.
본 발명의 중합화 단계 (b)는 보통 단계 (a)의 온도보다 낮은 온도에서 일어나지만, 또한 사용된 중합화 반응의 종류, 하나 이상의 촉매의 존재, 원하는 분자량, 및 원치않는 부반응에 대한 반응물의 민감도에 따라 매우 다양할 수 있다. 용융조건이 사용되는 경우, 온도는 약 0-150℃에서 다양하다. 그러나, 중합화 단계 (b)가 용액중합화 반응으로 실시되는 경우, 보통 약 -40 내지 100℃의 온도에서 일어난다.
항종양제
보통, 본 발명의 항종양제는 충실성 종양의 성장을 늦추고, 실제로 크기를 감소시키기 위해 선택된 약물학 계획에 따라 매우 다양할 수 있다. 항종양제는 단일 성분 또는 성분들의 조합으로서 설명될 수 있다. 조성물, 물품 및 방법은 조절방출속도를 갖는 운반시스템을 형성하기 위해, 높은 수용해도를 갖는 항종양제 뿐만 아니라 낮은 수용해도를 갖는 항종양제와 함께 사용된다.
항종양제라는 용어는 플레티늄계 제제, 가령 카보플라틴 및 시스플라틴; 질소 머스타드 알킬화제; 니트로소우레아 알킬화제, 가령 카무스틴(BCNU) 및 기타 알킬화제; 항대사물질, 가령 메토트렉세이트; 퓨린 아날로그 항대사물질; 피리미딘 아날로그 항대사물질, 가령 플루오로우라실(5-FU) 및 겜시타빈(gemcitabine); 호르몬 항종양제, 가령 고세렐린(goserelin), 류프롤리드(leuprolide), 및 타목시펜(tamoxifen); 천연 항종양제, 가령 탁산(가령, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 알데스류킨(aldesleukin), 인터류킨-2, 에토포시드(VP-16), 인터페론 α, 및 트레티노인(ATRA); 항생 천연 항종양제, 가령 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 및 미토마이신; 및 빈카 알카로이드 천연 항종양제, 가령 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 항종양제는 탁산 및 기타 항튜불린, 가령 파클리탁셀, 도세탁셀 및 기타 합성 탁산으로 구성된 군에서 선택되며, 이에 제한되지는 않는다. 탁산은 4각 옥세탄 고리에 결합된 15각 탁산 고리시스템으로 구성된 복합 에스테르이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀에서, 탁산 고리는 항종양 활성에 중요하다고 생각되는 고리의 c-13 위치에 부착된 에스테르 부사슬에 결합된다. 파클리탁셀 및 도세탁셀의 구조는 C-10 탁산 고리위치의 치환체 및 C-13에 부착된 에스테르 부사슬상의 치환체와 다르다. 가장 바람직하게는, 항종양제는 파클리탁셀이며, 그의 구조는 이하에 도세탁셀 및 전구물질 탁산 10-데아세틸-박카틴 Ⅲ과 함께 도시된다.
화합물 10-데아세틸-박카틴 Ⅲ은 항종양 효과를 나타내는 다양한 관련 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 추가의 약물들; 닥티노마이신; 다우노루비신 HCl; 도세탁셀; 독소루비신 HCl; 에포틴 α; 에토포시드(VP-16); 간시클로비르 나트륨; 겐타마이신 설페이트; 인터페론 α; 류프롤리드 아세테이트; 메페리딘 HCl; 메타돈 HCl; 라니티딘 HCl; 빈블라스틴 설페이트; 및 지도부딘(AZT)도 또한 항종양제와 조합하여 사용될수 있으며, 이들 자체를 항종양제로 간주하지는 않는다. 예를 들어, 플루오로우라실은 에피네프린 및 소 콜라겐과 조합하여 배합되어 특히 유효한 조합물을 형성한다.
돌연변이체 및 유사물질을 포함하는 인터류킨 1-18; 인터페론 또는 시토킨, 가령 인터페론 α, β 및 γ; 호르몬, 가령 루테인화 호르몬 방출호르몬(LHRH) 및 유사물질, 및 고나도트로핀 방출호르몬(GnRH); 성장인자, 가령 형질전환 성장인자-β(TGF-β), 섬유모세포 성장인자(FGF), 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자(GHRF), 표피성장인자(EGF), 섬유모세포 성장인자 상동인자(FGFHF), 간세포 성장인자(HGF) 및 인슐린 성장인자(IGF); 종양 괴사인자-α&β(TNF-α&β); 침입억제인자-2(IIF-2); 뼈 형태형성 단백질 1-7(BMP 1-7); 소마토스테틴; 티모신-α-1; γ-글로불린; 초과산화물 디스무타제(SOD); 보체인자; 항-혈관형성 인자; 항원물질; 및 프로드럭과 같은 아미노산, 가령 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 다당류 및 기타 대분자도 또한 사용가능하다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 기타 생물학적으로 활성인 물질, 바람직하게는 치료약물 또는 프로드럭, 가령 기타 화학요법제, 항생제, 항바이러스제, 항균제, 항염증제, 혈관수축제 및 항응고제, 암백신 용도의 항원 또는 대응 프로드럭을 포함할 수 있다.
여러 형태의 항종양제 및/또는 기타 생물학적 활성제제가 사용될 수 있다. 상기에는 종양내에 이식, 주사 또는 삽입되는 생물학적으로 활성인 비충진 분자, 분자 복합물, 염, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 형태를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
중합체 조성물
항종양제는 치료적으로 유효한 양으로 사용되며, 양은 사용되는 특정 항종양제에 따라 매우 다양하다. 상기 조성물내에 혼입되는 항종양제의 양은 원하는 방출프로필, 생물학적 효과에 필요한 제제의 농도 및 항종양제가 치료중에 방출되어야 하는 시간의 길이에 따라 다르다.
조성물에 대해 원하는 물리적 특성을 유지하기 위해 수용가능한 용액 또는 분산액 점도의 상한외에는 항종양제의 양에는 상한이 없다. 운반시스템에 혼입된 항종양제의 하한은 치료에 필요한 약물의 활성 및 시간길이에 따라 다르다. 따라서, 항종양제의 양은 원하는 생리학적 효과를 얻지 못하도록 소량이어도 안되거나, 또는 조절불가한 방법으로 항종양제가 방출되도록 다량이어도 안된다.
전형적으로, 상기 한계내에서 약 1중량% 내지 약 65중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 30중량%의 항종양제의 양이 현 운반시스템에 혼입될 수 있다. 그러나, 특히 잠재되어 있는 항종양제에 대한 치료유효수준을 얻는데 더 적은 양이 사용된다.
그리고, 본 발명의 생분해성 중합체 조성물은 추가의 중합체 또는 공중합체가 조성물의 생분해성 또는 기계적 특성을 바람직하지 않게 간섭하지 않는 한 본 발명의 중합체와, 다른 생체적합성 중합체 또는 공중합체와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 생분해성 중합체는 혼합물의 약 50% 이상을 포함한다. 본 발명의 중합체와, 상기 다른 중합체와의 혼합물은 목표 약물운반을 위해 바람직한 정확한 방출프로필 또는 원하는 정확한 생분해속도에 있어서 높은 융통성을 제공한다. 상기 추가의 생체적합성 중합체의 예로는 다른 폴리(포스포에스테르), 폴리(에스테르), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(무수물), 폴리(아미드), 폴리(우레탄), 폴리(에스테르아미드), 폴리(오르토에스테르), 폴리(디옥사논), 폴리(아세탈), 폴리(케탈), 폴리(카보네이트), 폴리(이미노-카보네이트), 폴리(오르토카보네이트), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발러레이트), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(알킬렌 숙시네이트), 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(히드록시셀룰로스), 키틴, 키토산, 및 상기 물질들의 공중합체, 삼중합체, 또는 조합물 또는 혼합물이 있다.
약학적으로 수용가능한 중합성 운반체는 또한 광범위한 추가의 물질을 포함할 수도 있다. 상기 물질들로는 특정 매개조성물을 제조하기 위한, 잘 알려진 희석제, 결합제 및 접착제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 벌크제, 향신료, 감미료 및 혼합물질, 가령 완충제, 흡수제가 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 상기 물질들의 첨가는 본 발명의 중합체 조성물의 원하는 생체적합성, 생분해성 및 물리적 상태를 방해하지 않을 추가물질들로 한정된다.
항종양제 또는 일부 기타 생물학적 활성물질들을 운반하기 위해, 제제 또는 물질이 중합체 조성물에 첨가된다. 제제 또는 물질은 용해되어 중합체 조성물내 일정한 농도의 균질한 용액을 형성하거나, 또는 분산되어 원하는 "부하"수준(생물학적 활성물질(g)/생물학적 활성물질을 포함하는 전체 조성물(g)(%))에서 중합체조성물내 현탁액 또는 분산액을 형성한다.
생분해성 중합체 또는 생물학적 활성제가 연질 또는 유동성 조성물내 생물학적 활성제의 비정질의 모놀리스 분포액 또는 미세한 분산액을 보다 효율적으로 생성하기위해 비-독성인 소량의 용매내에 용해되는 반면, 본 발명의 잇점은 바람직한 구체예에서 원하는 조성물을 제조하는데 용매가 불필요하다는 점이다.
본 발명의 중합체 조성물은 경질 고체물품, 연질 고체물품 또는 물질 또는 유동성 물질이다. "유동성"이라는 용어는 체온에서 이를 함유하는 공간의 형태를 시간에 따라 추정할 수 있는 능력을 의미한다. 예를 들어, 이는 제자리에 분무되고; 23-게이지 바늘을 구비한 수동식 주사기에 의해 주사되거나; 또는 카테테르를 통해 운반될 수 있는 액체 조성물을 포함한다.
그러나, "유동성"이라는 용어는 매우 점성이나 여전히 유동성인 물질에 대해서는 수동수단 단독으로 생성되는 것보다 높은 주사압력을 제공하는 상업용 동력주사장치 중 어느 하나에 의해 주사되거나, 또는 튜브로부터 짜거나 또는 부어서 원하는 자리에 운반되는, 실온에서 매우 점성인 "겔-형" 물질도 포함한다. 상기 유동성 중합체 조성물은 큰 생체-대분자를 함유하는 배합물내에서도 시간에 따른 항종양제의 조절가능하고 유효한 방출을 제공한다는 잇점을 가지고 있다.
사용된 중합체 자체가 유동성인 경우, 본 발명의 중합체 조성물은 점성일때도, 유동성인 생체적합성 용매를 포함할 필요가 없지만, 미량 또는 잔량의 생체적합성 용매는 여전히 존재할 수 있다. 중합체의 점도는 중합체의 분자량 뿐만 아니라 중합체의 주사슬내 디올의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체의 혼합에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 중합체 조성물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 유동성인 경우에는 터너 바이옵시 바늘(Turner Biopsy Needle) 또는 치바 바이옵시 바늘(Chiba Biopsy Needle)과 같은 바늘에 의해 치료되는 충실성 종양으로 직접 주사될 수 있다. 폐내 충실성 종양을 치료하는 경우, 상기 조성물은 기관세지를 캐뉼러화시킬 수 있는 다른 장치 또는 기관지경(예, Cook Catheter Company제)를 사용하여 흉곽내에 투여될 수 있다. 기관세지를 통해 접속가능한 대부분은 광범위하게 사용가능한 경기관지 흡인바늘(예, Milrose 또는 Boston Scientific제)중 하나를 사용하여 직접 주사될 수 있다. 상기 조성물은 또한, 표준 흉강천자 방법을 사용하여 늑골사이의 흉막공간에 흉강 카테테르 또는 바늘을 삽입함으로써 흉막공간내에 투여될 수 있다.
본 발명의 중합체 조성물은 바늘, 막대, 미세립자 또는 스텐트(stent)와 같은, 종양내에 이식가능한 고체장치를 위한 코팅을 제조하기 위해 사용될수도 있다.
이식 및 운반 시스템
가장 간단한 형태에서, 생분해성 중합체 운반시스템은 중합체 주사슬로 혼입되는 불안정한 (생분해성) 결합을 갖는 중합체 기질내 항종양제의 용액 또는 분산액으로 구성된다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 포함하는 고체물품은 충실성 종양에 삽입되는데, 상기 충실성 종양은 이식, 주사에 의해 치료되거나, 또는 그렇지 않으면 뚜렷한 암조직의 일부를 수술제거하는동안 또는 수술제거한 후에 치료되는 개체의 종양내에 위치되어 있다.
상기 조성물 및 중합체의 항종양제는 미소립자의 형태로 균일한 기질을 형성할 수 있거나, 또는 항종양제는 중합체내에 다른 방법으로 봉입될 수 있다. 예를 들어, 항종양제는 먼저 미소립자내에 봉입되고, 그후에 미소립자 구조의 적어도 일부가 유지되도록 하는 방법으로 중합체와 조합될 수 있다. 선택적으로는, 항종양제는 중합체내에 용해되기 보다는 소적으로서 분산된다는 점에서 본 발명의 중합체내에 충분히 혼화될 수 있다.
구조적 의료장치로서, 본 발명의 중합체 조성물은 치료되는 종양으로 삽입하기에 적당한 특정 화학적, 물리적 및 기계적 특성을 갖는 다양한 물리적 형태에 더해 생체내에서 비-독성 잔여물로 분해하는 조성물을 제공한다. 특히, 조성물 자체는 종양 물질로 수동삽입될 수 있는 바늘 또는 핀의 형태로 제조될 수 있다.
생분해성 약물운반 물품은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 중합체는 종래의 압출 또는 사출성형방법을 사용하여 용융처리될 수 있거나, 또는 상기 생성물은 적당한 용매내에 용해하고, 장치를 형성하고, 분무건조와 같은 증발 또는 압출에 의해 용매를 계속제거함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법에 의해, 중합체는 원하는 크기 또는 형태의 물품, 가령 이식가능한 또는 삽입가능한 바늘, 막대, 미소립자 또는 기타 미세립자로 형성된다. 전형적인 의료물품은 기타 삽입장치상에 위치되는 코팅을 포함한다.
한번 삽입되면, 본 발명의 중합체 조성물은 종양내에서 발견되는 종양세포 및 생물학적 유액, 가령 혈액 및 혈관형성과 연관된 다양한 호르몬 및 효소 등과 적어도 일부 접촉하면서 남아있어야 한다. 이식 또는 주사된 조성물은 경질, 연질또는 유동성 생분해성 중합체 기질로부터 분산 또는 용해되기 위한 일반적인 규칙에 따라, 물질이 고갈될때까지 조절된 속도로 종양내에 그의 기질내에 함유된 항종양제를 방출시킬 것이다.
본 발명의 방법은 (a)생분해성 중합체; 및 (b)종양내 주사에 의해 투여되는 경우 종양의 성장을 억제시키기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 조성물을 종양내 투여함으로써 포유동물내 충실성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법이 상기 기술된 바와 같이 여러 충실성 종양을 치료하는데 사용가능한 반면, 흉부암, 가령 기관지원성 암, 가령 일차 및/또는 전이성 폐암종(NSCLC 및 SCLC); 악성 흉막유출; 또는 흉곽내 특정 위치로 전이하는 비-흉부 암에 특히 사용가능하다.
흉부암을 치료하기 위한 조성물에 사용되는 생분해성 중합체는 폴리(포스포로에스테르) 중합체에 제한되기 보다는 특정 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명을 실시하는데 적당한 생분해성 중합체는 폴리무수물, 폴리에스테르, 폴리(포스포에스테르), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발러레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산) 및, 상기의 공중합체, 삼중합체 및 조합물 및 혼합물 등이며, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 생분해성 중합체는 폴리(포스포에스테르)를 포함하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 상술하며, 본 발명을 제한하기위한 것으로 간주되지 않는다. 모든 중합체 분자량은 달리 특정하지 않는한, 중량-평균 분자량이다. 모든 %는 달리 특정하지 않는한, 제조되는 최종 운반시스템 또는 배합물의 중량%를 기초로 하며, 전체는 100중량%이다.
실시예 1: 공중합체 폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)의 합성
아르곤 흐름하에서, 깔대기를 구비한 250㎖ 플라스크에 1,4-비스(히드록시에틸) 테레프탈레이트 (BHET) 10g, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 9.61g 및 70㎖ 염화메틸렌을 넣었다. 플라스크내 용액을 교반하면서 -40℃까지 냉각시키고, 20㎖의 염화메틸렌내 에틸 포스포로디클로리데이트(EOP) 5.13g의 용액(사용 전 증류됨)을 깔대기를 통해 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하여 단일중합체 BHET-EOP를 형성하였다.
20㎖ 염화메틸렌내 염화 테레프탈로일(TC) 1.60g의 용액(Aldrich ChemicalCompany사 제품 및 사용 전 헥산으로 재결정됨)을 그 후 한방울씩 첨가하였다. 온도를 약 45-50℃로 서서히 하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 유지하여 추가의 단량체 TC와 단일중합체 폴리(BHET-EOP)의 공중합화를 완수하여 공중합체 폴리(BHET-EOP/TC)를 형성하였다.
용매를 그후 증발시키고, 잔류물을 약 100-200㎖의 클로로포름에 재용해하였다. 클로로포름 용액을 포화 NaCl 용액으로 3번 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 에테르로 퀸칭하였다. 결과의 침전물을 클로로포름에 재용해하고 다시 에테르로 퀸칭하였다. 결과의 거칠고, 회색을 띤 흰빛의(off-white) 고체 침전물을 여과제거하고, 진공하에서 건조하였다. 수득율은 82%이다.
폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)의 구조를1H-NMR,31P-NMR 및 FT-IR 스펙트럼에 의해 확인하였다. 구조는 또한 이론적 비율과 밀접하게 상관된 원소 분석으로 확인하였다. 전형적인 구조는 공개된 PCT 출원 WO 98/44021에 밝혀져 있다.
폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)의 분자량을 보정 표준으로서 폴리스티렌의 겔 침투 크로마토그래피(GPC)로 우선 측정하였다. 결과의 그래프는 약 6100의 중량 평균 분자량(Mw) 및 약 2200의 수 평균 분자량(Mn)을 확인했다. 상기 공중합체에 대한 증기삽투압("VPO")이 약 7900의 Mn 값을 제공하였다.
실시예 2: 기타 디올 변형물
TC를 하기 구조식의 n-프로필렌디올 또는 2-메틸프로필렌디올과 반응시킴으로써 BHET와 구조적으로 연관된 디올 테레프탈레이트를 합성하여 대응하는 디올 테레프탈레이트를 형성하였다.
그후 상기 디올 테레프탈레이트를 EOP와 반응시켜 대응하는 단일중합체를 형성하였다. 그렇게 형성된 단일중합체를 그후 TC와의 2차 반응에서 본 발명의 공중합체를 생성하는데 사용하였다.
실시예 3: 폴리(BHET-EOP/TC) 공중합체로부터 파클리탁셀의 시험관내 방출
중합체 폴리(비스-히드록시에틸 테레프탈레이트-코-에틸 포스페이트/테레프탈레이트 클로리드(80:20)) ["폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)"]를 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 중합체 및 파클리탁셀을 모두 CH2Cl2에 용해하였다. 용액을 냉각된 Teflon(상표명) 몰드로 주조하고, 그후 48시간 동안 실온의 진공하에서 건조하였다. 막을 그후 몰드에서 제거하였다. 도 1은 37℃에서 인산완충액 식염수에서 폴리(BHET-EOP/TC, 80/20)의 막으로부터의 파클리탁셀 방출을 도시한다.
실시예 4: 리도카인 함유 폴리(BHDPT-EOP/TC, 50/50) 미소립자의 제조
PVA 1.35g을 270㎖의 탈염수와 조합하여 0.5% w/v 폴리비닐 알콜(PVA) 수용액을 600㎖ 비이커에서 제조하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 9㎖의 염화메틸렌에서 폴리(BHDPT-EOP/TC, 50/50) 공중합체 900㎎ 및 리도카인 100㎎을 조합하고, 보르텍스-혼합하여 공중합체/약물 용액을 제조하였다.
PVA 용액을 오버헤드(overhead) 믹서로 800rpm에서 교반하는 동안, 중합체/약물 혼합물을 한방울씩 첨가하였다. 화합물을 1시간 반동안 교반하였다. 따라서 형성된 미소립자를 그후 여과하고, 탈염수로 세척하고, 밤새 동결건조시켰다. 시험에서 3.7% w/w 리도카인이 적하된 미소립자 625㎎을 얻었다.
리도카인-함유 미소립자를 또한 같은 방법으로 폴리(BHDPT-HOP/TC, 50/50)에서 제조하였다. 상기 시험에서 5.3% w/w 리도카인 적하된 미소립자 676㎎를 얻었다.
실시예 5: 폴리(L-락티드-코-에틸-포스페이트)[폴리(LAEG-EOP)]의 합성
(3S)-시스-3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온 (L-락티드) (Aldrich Chemical Company사 제품, 에틸 아세테이트로 재결정화하고, 승화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 다시 재결정화한)) 20g(0.139mole) 및 에틸렌 글리콜 (99.8%, 무수물, Aldrich제) 0.432g(6.94mmole)을 건조한 아르곤으로 세정된 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 진공하에 닫고 140℃로 가열된 오븐에 넣었다. 플라스크를 상기 온도에서 이따금씩 쉐이킹하면서 약 48시간 동안 유지하였다.
그후 플라스크를 건조한 아르곤으로 채웠고 135℃로 가열된 오일 배쓰에 넣었다. 아르곤 흐름하에서, 에틸 포스포로디클로리데이트 1.13g을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 교반 후, 낮은 진공 (약 20㎜Hg)을 시스템에 적용하고 밤새 유지하였다. 마무리 1시간 전에, 높은 진공을 적용하였다. 냉각 후, 중합체를 200㎖의 클로로포름에 용해하고 진공하에 건조된 회색을 띤 흰색 침전물의 2배인 1리터의 에테르로 퀸칭하였다.
얻은 중합체가 요구된 생성물, 폴리(L-락티드-코-에틸-포스페이트) [폴리(LAEG-EOP)]인지를 NMR 분광측정법으로 확인하였다.
실시예 6: 비-용매 상으로서 폴리비닐 알콜을 사용하는 리도카인 함유 폴리(LAEG-EOP) 미소립자의 제조
PVA 1.05g을 210㎖의 탈염수와 혼합하여 탈염수내 0.5% w/v 폴리비닐 알콜 (PVA)용액을 600㎖ 비이커에서 제조하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 7㎖의 염화메틸렌내 중합체 630㎎ 및 리도카인 70㎎을 혼합하고 보르텍스에 의해 혼합하여 중합체/약물 용액을 제조하였다. PVA 용액을 오버헤드 믹서로 500rpm에서 혼합하고, 중합체/약물 용액을 한방울씩 첨가하였다. 혼합 30분 후, 200㎖의 냉각된 탈염수를 교반하는 PVA 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 전체 3.5시간 동안 교반하였다. 형성된 미소립자를 여과제거하고, 탈염수로 세척하고, 밤새 동결건조하였다. 따라서 4.2% w/w 리도카인이 적하된 미소립자를 얻었다.
실시예 7: 폴리(DAPG-EOP)의 합성
폴리(L-락티드-코-프로필-포스페이트) ["폴리(DAPG-EOP)"]의d, l라세미 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
유기 용매에 용해될 수 있는 흰 고체로 생성물을 얻었다. 반응 조건에 따라, 다른 고유점도 및 다른 분자량을 하기 요약된 표에서 보여지는 바와 같이 얻었다:
베이스 반응 시간/온도 당량 EOPCl2 Mw IV
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 15분/실온 1.05 -- 0.42
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 18시간/환류 1.05 -- 0.27
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 약 2.5일/환류 1.05 -- 0.39
2.5 당량 TEA; 0.1 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 -- 0.06
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 91,100 0.47
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 95,900(Mn 44,200; Mw/Mn 2.2) 0.42
1.1 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 -- 0.08
1.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 -- 0.23
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;17시간/실온 1.00 28,400 0.25
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.00 26,800(Mn 12,900; Mw/Mn 2.1) 0.23
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 14,700 0.16
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.01 32,200(Mn 13,000; Mw/Mn 2.5) 0.32
3.0 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.00 -- 0.20
2.5 당량 TEA; 0.5 당량 DMAP 1시간/4℃;2시간/실온 1.00 -- 0.22
실시예 8: 비-용매 상으로 실리콘 오일을 사용한 리도카인함유 폴리(DAEG-EOP) 미소립자의 제조
3㎖의 Span-85와 150㎖의 실리콘 오일을 혼합하고, 500rpm에서 오버헤드 교반기 장치에 의해 혼합하여 실리콘 오일내 상표명 Span-85로 Aldrich제품으로 상업용으로 사용가능한 2% 소르비탄-트리올레이트를 400㎖ 비이커에서 제조하였다. 실시예 5에서 기술된 방법으로 제조된 중합체 400㎎ 및 리도카인 100㎎을 4.5㎖의 염화메틸렌에 용해시켜서 폴리(L-락티드-코-에틸-포스페이트) 폴리(DAEG-EOP) 중합체/약물 용액의d,l라세미 혼합물을 제조하였다. 결과의 중합체/약물 용액을 실리콘 오일/스팬(span) 혼합물에 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 15분 동안 교반하였다. 따라서 형성된 미소립자를 여과제거하고, 석유 에테르로 세척하여 실리콘 오일/스팬 혼합물을 제거하고, 밤새 동결건조하였다.
따라서 7.6% w/w 리도카인이 적하된 미소립자 450㎎을 얻었다. 대략 미소립자 10㎎을 쉐이커에 37℃에서 인산완충액 식염수(0.1M, pH 7.4)에 넣고 정기적으로 샘플링하였다. 결과는 리도카인 방출(%) 대 시간(일)로 나타내었다.
파클리탁셀 함유 폴리(DAPG-EOP) 미소립자에 대한 유사한 데이타를 얻어 도 2A, 2B 및 2C에 도시하였다.
실시예 9: 마우스 복강내 폴리(DAPG-EOP) 미소립자의 생체적합성
본 발명의 생분해성 폴리(포스포에스테르) 미소립자의 생체적합성을 하기와 같이 시험하였다:
동결건조된 폴리(L-락티드-코-에틸-포스페이트) 미소립자의 3개의 30㎎/㎖ 샘플을 실시예 10에서 기술된 방법으로 제조하였으며, 여기에서 첫번째는 직경 75마이크론 이상이고, 두번째는 직경 75-125마이크론의 범위내이고, 세번째는 직경 125-250마이크론 범위내에 있다. 각 샘플을 시작 체중 25g인 18마리의 암컷 CD-1 마우스 그룹에 복강내 주사하였다. 각 그룹 동물의 중량을 재고, 희생시켜서 2일, 7일 및 14일, 및 1개월, 2개월 및 3개월에 부검하였다. 부검시에 검출된 외상을 0 내지 4의 규모로 등급매겼으며, 0은 처리에 무반응 및 4는 처리에 심한 반응을 표시한다.
염증성 외상은 복강 표면 또는 지방 조직 내에 미소립자와 연관으로 제한되어 관찰되었고, 외부 몸 격리 및 피막화에 적합하였다. 중피 증식으로 다초점성 지지 복강 스테아티티스(multifocal supportive peritoneal steatitis)에 초점을 두고 2-7일에 관찰하였지만 대식세포 침윤, 염증성 거대세포의 형성 및 나중 희생에 미소립자의 섬유성 봉입(fibrous encapsulation)에 의해 서서히 용해하였다. 염증성 반응과 연관된 간 및 횡격막에 대한 미소립자의 때때로의 접착을 또한 볼 수 있었다. 미소립자에 관계된 손상을 복부 또는 흉부 조직내에서는 볼 수 없었다. 조사내내 검출된 미소립자는 이른 희생에서 투명했지만 나중에 내부적으로 결정성 물질로 발달하였다. 몸 성장에 미치는 영향은 관찰하지 못했다. 대부분의 흉부 또는 복부 기관에 뚜렷한 유해 영향이 없는 미소립자에 직접 근접한 영역에 제한하여 복강 반응을 관찰하였다.
수컷 및 암컷 S-D 쥐에 DAPG-EOP를 유사하게 복강내 주사하면 하기 결과가 제공되었다:
투여량 수준(㎎/㎏) 시험 물질 시험에서 초기 마리수 누적 사망수a
M F M F
0 0.9% 식염수내10% 덱스트란 40 25 25 0 0
30 DAPG-EOP 25 25 1 0
100 DAPG-EOP 25 25 0 0
300 DAPG-EOP 25 25 0 0
a는 조사기간동안 활동 휴지 조건에서 죽은 상태로 발견되거나 또는 희생된 동물을 나타낸다.
M=수컷; F=암컷
실시예 10: 폴리(포스포에스테르) 폴리(트랜스-CHDM-HOP)의 합성
아르곤 흐름하에서, 트랜스-1,4-시클로헥산 디메탄올 (CHDM) 10g, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 1.794g, 15.25㎖(14.03g)의 N-메틸 모르폴린 (NMM), 및 50㎖의 염화메틸렌을 깔대기를 구비한 250㎖ 플라스크로 옮겼다. 플라스크내 용액을 교반하면서 -15℃까지 냉각시켰고, 30㎖의 염화메틸렌내 헥실 포스포로디클로리데이트 (HOP) 15.19g 용액을 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 끓는점까지 높이고 밤새 환류 온도에 유지하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 100㎖의 클로로포름에서 재-용해시켰다. 상기 용액을 HCl 및 NaCl의 혼합물의 0.1M 용액으로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 500㎖의 에테르로 퀸칭하였다. 결과의 유동성 침전물을 수집하여 진공하에 건조시켜서 점성 시럽의 유동 특성을 가진 맑고 옅은 황색의 젤라틴질 중합체를 형성하였다. 상기 중합체에 대한 수득율은 70-80%이었다. 폴리(트랜스-CHDM-HOP)의 구조를31P-NMR 및1H-NMR 스펙트럼 및 FT-IR 스펙트럼으로확인하였다. 보정 표준으로 폴리스티렌을 사용하여 겔 침투 크로마토그래피(GPC)로 분자량 (Mw=8584; Mn=3076)을 측정하였다.
실시예 11: 폴리(CHDM-HOP) 또는 폴리(CHDM-EOP)로 파클리탁셀의 혼입
각 중합체 폴리(CHDM-HOP) 및 폴리(CHDM-EOP) 100㎎을 약 50% 농도로 에탄올에 용해시켰다. 중합체가 완전히 용해된 후, 파클리탁셀 분말(화학요법 약) 5㎎을 용액에 첨가하고 분말이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그후 상기 용액을 얼음물에 부어서 중합체 조성물을 침전시켰다. 결과의 현탁액을 원심분리, 경사분리 및 밤새 동결건조하여 점성의 젤라틴질 생성물을 얻었다.
실시예 12: 폴리(CHDM-HOP) 및 폴리(CHDM-EOP)로부터 파클리탁셀의 시험관내 방출
2개의 중합체: 폴리(CHDM-EOP) 및 폴리(CHDM-HOP)를 제조하였다.
파클리탁셀을 실온에서 10% 적하 수준에 각 중합체와 혼합하여 균질한 페이스트(paste)를 형성하였다. 1.7㎖ 플라스틱 마이크로 원심분리 튜브내에서, 시험되는 파클리탁셀 중합체 배합물 5㎎ 모두를 37℃에서 80% PBS 및 20% PEG 400의 완충혼합물 1㎖로 배양하였다. 시험되는 각 배합물에 대해 4개의 샘플을 제조하였다. 특정 시간에, 대체로 매일, HPLC에 의한 파클리탁셀 분석을 위해 PBS:PEG 완충용액을 따라버리고, 새로운 완충용액을 마이크로원심분리 튜브에 첨가하였다. 중합체에 남아있는 파클리탁셀이 파클리탁셀에 질량 균형을 이루기 위해 용매로 추출하는 시점인 26일에 방출 조사를 종결하였다.
두 중합체로부터 파클리탁셀의 방출에 대한 방출 조사가 실시되었을 때, 전체 파클리탁셀 회수율은 폴리(CHDM-HOP) 배합물에 대해 65% 및 폴리(CHDM-EOP) 배합물에 대해 75%이었다.
실시예 13: 용매 희석 방법에 의한 파클리탁셀 함유 p(DAPG-EOP) 미소립자의 제조
용매 희석(증발) 방법을 파클리탁셀 함유 p(DAPG-EOP) 미소립자의 제조에 사용하였다. 대략 파클리탁셀 10g 및 중합체 90g의 중량을 재고 250㎖의 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 비-용매 상을 제조하기 위해, 에틸 아세테이트(90㎖)를 1ℓ의 0.5% PVA에 첨가하였고 1분동안 균질화하였다. 약물-중합체 용액 및 PVA-에틸 아세테이트 용액을 인-라인 균질기를 통해 플라스크에 옮겼다. 용액을 오버헤드 교반기로 교반하였다. 대략 900㎖의 물을 그후 플라스크에 첨가하였다. 용액을 그후 30분동안 교반하였다. 미소립자 현탁액을 150㎛ 및 25㎛ 시브(sieve)를 포함하는 여과/건조 장치로 옮겼다. 미소립자를 1ℓ의 탈염수로 세척하고 밤새 건조하였다. 25㎛ 시브상에서 건조된 미소립자를 용기에 수집하였다.
실시예 14: 용매 증발 방법에 의한 파클리탁셀 함유 p(DAPG-EOP) 미소립자의 제조
파클리탁셀(10.08g) 및 중합체(90.1g)의 중량을 재고 전체 250㎖의 부피를 이루기에 충분한 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 (90㎖)를 1ℓ의 0.5% PVA에 첨가하였고 1분동안 균질화하였다. 약물-중합체 용액 및 PVA-에틸 아세테이트 용액을 인-라인 균질기를 통해 12-ℓ, 3-가지 달린 플라스크에 옮겼다. 용액을 오버헤드 교반기로 교반하였다. 진공 및 공기를 에틸 아세테이트를 증발시키는데 사용하였다. 과량의 거품때문에 40분 후 진공 및 공기를 껐다. 추가로 20분 더 교반하였다. 미소립자 현탁액을 250㎛ 및 25㎛ 시브를 포함하는 여과/건조 장치로 옮기고 1ℓ의 탈염수로 세척하였다. 25㎛시브에 남은 물질을 탈-이온화된 물로 세척하여 2개의 1ℓ원심분리 병에 넣고 침전시킨다. 침전 후 상층액을 버리고 미소립자를 -40℃에서 1시간동안 동결시키고 그후 72시간 동안 동결건조시켰다.
실시예 15: 분무 건조 방법에 의한 파클리탁셀 함유 p(DAPG-EOP) 미소립자의 제조
P(DAPG-EOP)를 5-20% (w/v) 농도로 염화메틸렌에 용해시킨다. 파클리탁셀을 중합체 용액에 첨가하여 10% (w/w) 적하하는 최종 파클리탁셀을 이룬다. 약물이 완전히 용해된 후, 용액을 Bchi 분무 건조기를 사용하여 분무 건조한다. 결과의 미소립자를 수집한다.
실시예 16: 분무 건조 방법에 의한 리도카인 함유 p(DAPG-EOP) 미소립자의 제조
P(DAPG-EOP)를 5-20% (w/v) 농도로 염화메틸렌에 용해시킨다. 리도카인을 중합체 용액에 첨가하여 10% (w/w) 적하하는 최종 리도카인을 이룬다. 약물이 완전히 용해된 후, 용액을 Bchi 분무 건조기를 사용하여 분무 건조한다. 결과의 미소립자를 수집한다.
실시예 17: 폴리(DAPG-EOP)로부터 파클리탁셀의 시험관내 방출
미소립자로부터 파클리탁셀의 시험관내 방출을 37℃ 인산완충액 식염수(pH7.4)에서 실시하였다. 침전 조건을 유지하기 위해, 옥탄올 층을 PBS의 상부에 올려놓고 방출된 파클리탁셀을 수상에서 지속적으로 추출한다. 방출된 파클리탁셀을 HPLC 방법을 사용하여 정량화하고, 중합체의 시험관내 질량 손실을 중량 측정법으로 얻었다.
결과는 도 2A에 개시된다.
실시예 18: 생체내 모델에서 A549 종양에 대한 파클리탁셀의 지속적인 방출의 비교연구
충실성 종양에 대한 요법의 효력을 연구하는데 넓게 사용되고 받아들여지는 모델인 뮤린(murine) 종양 결절 모델을 사용하여 충실성 종양에 대한 지효성 방출의 유용성을 확인하였다. 흉선없는 Balb/c 마우스에 사람의 비-소형 세포 폐암 세포주(A549 및 H1299, 둘다 American Type Culture Collection에서 얻음)를 이식하였다.
세포를 배양하여 37℃의 5% CO2대기에서 항생제-유리 조건하에 10% 소태아혈청 ("성장 배지")으로 보충된 DMEM/F12 배지(Mediatech, Herndon, VA)에서 성장하여 합류하였다. 표준 상기 조직 배양 조건하에서 성장한 후, 세포를 효소적으로 분리, 열거하고 농도를 필요에 따라 조절하였다.
세포를 주입 향상제로 Matrigel™과 1:1로 혼합하였고, 2 ×106세포를 플랭크상에서 피하에 주입하였다. 하기 식에 의해 측정되는 것처럼, 대략 200-400㎣의 부피가 될 때까지 종양을 배양하였다:
종양 부피 = (길이) ×(폭) ×(높이)
각 시험 동물에서 종양의 치수를 캘리퍼로 직접 측정하였다.
종양을 갖고 있는 시험 동물에 조직적으로 또는 종양내에 다양한 배합물의 파클리탁셀을 투여하였다. 각 동물은 처리 시간에 중량을 재서 기록된 ㎎/㎏ 양을 이루기 위해 투여량을 조절하였다. 시험 조성물을 시험 동물의 복강내에 주사하여 조직적 투여를 이루었다. 복강("IP") 주사를 위해, 동물에게 대략 1㎖의 전체 주사 부피를 주입했다.
한편으로는 종양내 투여("IT")를 하기 방법에 의해 실시하였다.
(1) 약 10-20초 동안 21-25 게이지 바늘로 종양 결절의 중심부에 단일 부피의 약 100㎕(0.1㎖) 시험 조성물을 주사하고;
(2) 약 10-15초 동안 부피를 주입 및 그후 추가로 약 10-20초 동안 장소에 바늘을 남기고; 및
(3) 바늘을 뺀다.
처리후, 모든 마우스에 표시하고, 종양을 매주 세번씩 캘리퍼로 측정하였다. 또한 매주 한번 시험 동물의 중량을 쟀다.
시험된 다양한 배합물은 하기와 같다:
(1) 12.5% 크레모포르/12.5% 에탄올에 1:1로 용해되고, (주사 부피를 모든 그룹과 비교하기 위해) 그후 0.9% NaCl로 적당한 농도에 희석된 파클리탁셀("PTX"), NaCl의 115mM 용액 제조(파클리탁셀의 "종래" 배합물); 및
(2) 10% 덱스트란 40 희석액("PTX/폴리")에 현탁된 파클리탁셀0.1㎎/폴리(DAPG-EOP) 1㎎을 함유하는 폴리(DAPG-EOP) 미소립자.
결과는 2개 시험 ±S.E.M.의 평균으로 도 3-5에 그래프로 설명한다. 도 3은 하기 처리의 결과를 비교한다:
IP 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 종래 크레모포르/에탄올 부형제의 복강내 투여 (대조군);
IT 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 크레모포르/에탄올 부형제의 종양내 투여 (대조군);
IT 폴리 부형제 = 파클리탁셀이 없는 폴리(DAPG-EOP) 미소립자의 종양내 투여 (대조군); 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자에 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 투여.
도 4는 하기 처리의 결과를 비교한다:
IT PTX 4/폴리 = 종양내에 주사된 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 4㎎/㎏ 파클리탁셀;
IT PTX 12.5/폴리 = 종양에 주사된 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 12.5㎎/㎏ 파클리탁셀; 및
IT PTX 24/폴리 = 종양에 주사된 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀.
도 5는 하기 처리의 결과를 비교한다:
IP PTX 24 = 종래 액체 배합물내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 복강내 주사;
IT PTX 24 = 종래 액체 배합물내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사; 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사.
실시예 19: 생체내 모델에서 H1299 종양에 대한 파클리탁셀의 지효성 방출의 비교 조사
다른 처리에 따른 H1299 종양 결절 배양 및/또는 크기에 있어서의 시간-의존성 변화를 측정하였다. 결과는 2개 시험 ±S.E.M.의 평균으로서 도 6-8에 그래프로 설명한다.
도 6은 하기 처리의 결과를 비교한다:
IP 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 종래 크레모포르/에탄올 부형제의 복강내 투여 (대조군);
IT 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 크레모포르/에탄올 부형제의 종양내 투여 (대조군);
IT 폴리 부형제 = 파클리탁셀이 없는 폴리(DAPG-EOP) 미소립자의 종양내 투여 (대조군); 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 투여.
도 7은 하기 처리의 결과, 모든 종양내 투여를 비교한다:
IT PTX 4/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 4㎎/㎏ 파클리탁셀;
IT PTX 12.5/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 12.5㎎/㎏ 파클리탁셀; 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀.
도 8은 하기 처리의 결과를 비교한다:
IP PTX 24 = 종래 액체 부형제내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 복강내 주사;
IT PTX 24 = 종래 액체 부형제에 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사; 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사.
실시예 20: 하기 마우스 처리에서 중량 변화
실시예 18 및 19에 기술된 방법으로 처리된 동물의 중량을 처리 후 0일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 쟀다:
IP 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 종래 크레모포르/에탄올 부형제의 복강내 투여 (대조군);
IP PTX 24 = 종래 크레모포르/에탄올 부형제에 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 복강내 주사;
IT 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 크레모포르/에탄올 부형제의 종양내 투여 (대조군);
IT PTX 24 = 종래 액체 부형제내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT 폴리 부형제 = 파클리탁셀이 없는 폴리(DAPG-EOP) 미소립자의 종양내 투여 (대조군); 및
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사.
단일 시험의 결과는 A549 세포주에 대해 도 9에 그래프로 나타냈다. H1299 세포주에 대한 2개 시험 ±S.E.M.의 평균은 도 10에 개시되어 있다. 동물 중량은 그룹 사이의 충분한 차이 없이 시간에 따라 모든 그룹에서 증가했고, 명백한 독성과 연관이 있는 처리그룹은 없었다.
실시예 21: 종양배가시간
추정되는 종양부피 배가시간은 상기 도 3-8에 도시된 데이타로부터 유도되었다. P값은 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사를 수용하는 그룹 및 참고그룹사이의 차이를 나타낸다. 참고처리그룹은 하기와 같다:
IP 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 종래의 크레모포르/에탄올 부형제의 복강내 투여(대조군);
IP PTX 24 = 종래의 크레모포르/에탄올 부형제내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 복강내 주사;
IT 액체 부형제 = 파클리탁셀이 없는 종래의 크레모포르/에탄올 부형제의 종양내 주사(대조군);
IT PTX 4 = 크레모포르/에탄올 부형제내 4㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT PTX 12 = 크레모포르/에탄올 부형제내 12㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT PTX 24 = 크레모포르/에탄올 부형제내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT 폴리 부형제 = 파클리탁셀이 없는 폴리(DAPG-EOP) 미소립자의 종양내 투여(대조군);
IT PTX 4/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 4㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT PTX 12/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 12㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사;
IT PTX 24/폴리 = 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀의 종양내 주사.
종양부피 배가시간은 모든 처리군의 종양 측정치로부터 측정하였다. 결과는 A549 세포주 종양을 치료하는 것에 대해 도 11에, H1299 세포주 종양을 치료하는 것에 대해 도 12에 그래프로 도시된다.
A549 세포에서, 폴리(DAPG-EOP) 24㎎/㎏ 그룹내 파클리탁셀의 배가시간은 복강내 및 종양내 경로에 의해 각각 제공된 24㎎/㎏에서 종래대로 배합된 파클리탁셀에 대한 11.5±2.3일 및 10.2±4.7일에 비해 60±9.4일로 추정되었다. 파클리탁셀/폴리(DAPG-EOP) 24㎎/㎏군에서 H1299 세포 배가시간은 복강내 및 종양내 경로를 통해 각각 제공된 종래대로 배합된 파클리탁셀(24㎎/㎏)에 대한 12±1.9일 및 11.2±1.9일에 비해 35±8일로 추정되었다.
요컨대, 종양부피 배가시간은 종양내 투여에 의해 같은 투여수준의 종래 파클리탁셀로 처리된 결절에 대한 10일 및 11일에 비해, 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 24㎎/㎏ 파클리탁셀에 있어서 A549 결절에 대해 약 60일, H1299 결절에 대해 약 35일이다.
실시예 22: 기타 충실성 종양에 대한 효능
하기 암종을 나타내는 세포주는 American Type Culture Collection에서 얻었으며, 상기와 같이 배양액내에서 증폭시키고, 면역억제된 마우스로 주입하였다:
세포주 암종
SCC-15 머리 및 목
FaDu 머리 및 목
HEp2 후두
WiDr 결장
HT-29 결장
SW 837 직장
SW 1463 직장
PC-3 전립선
DU145 전립선
SK-Br-3 가슴
MCF7 가슴
5637 방광
T24 방광
SK-MEL1 흑색종
SK-MEL2 흑색종
24㎎/㎏ 이상을 포함하는 다른 투여수준에서 폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 파클리탁셀의 지효성 방출배합물의 투여량 시리즈는 상기와 같이 투여하였다. 종양부피는 시간에 따랐다. 종래의 크레모포르/에탄올 용액내 파클리탁셀을 수용하는 시험동물에 비해, 쥣과의 종양결절 모델은 여러 종류의 충실성 종양성장, 성장속도 감소 및 실제 종양크기 감소를 조절하는데 있어서 상당히 향상됨을 증명한다.
실시예 23: 흉곽내 물질로의 투여
폴리(DAPG-EOP) 미소립자내 파클리탁셀의 연장된 방출은 흉곽으로 전이되는 암종 및 일차 기관지 암종을 포함하는 폐암 종양물질로 투여한다. 파클리탁셀-폴리(DAPG-EOP) 배합물은 Turner Biopsy 바늘에 의해 폐암종 물질로 단일 또는 다중 투여량으로 투여된다. 안내하는데 형광경 또는 CT(컴퓨터 단층촬영)을 사용하였다. 2-96㎎/㎏의 투여량을 사용하였다. 투여량은 체중 또는 질량부피에 기초될 수 있다. 종래의 크레모포르/에탄올 용매내 파클리탁셀을 같은 투여량으로 종양내 투여하는 것과의 비교는 본 발명의 생분해성 폴리(포스포에스테르) 조성물 및 방법의 예기치 못한 잇점을 상술한다.
본 발명은 여러 방법으로 기술될 것이며, 상기 변형은 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않는 것으로 간주되며, 상기 모든 변형예는 하기 청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (56)

  1. (a)폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체;
    (b)종양내 주사에 의해 투여될 때 충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하며, 충실성 종양을 갖는 포유동물에 종양내 투여하기에 적당한 생분해성 중합체 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 종양배가시간 지연으로서 측정되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 종양배가시간은 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 종양배가시간은 적어도 4배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 상기 종양의 부피감소에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 종양의 부피는 적어도 약 10%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 종양의 부피는 적어도 약 30%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 종양의 부피는 적어도 약 50%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 종양의 부피는 적어도 약 70%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 항종양제는 탁산을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 항종양제는 파클리탁셀을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    생분해성 중합체는 포스포에스테르 코-에스테르인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    단일 투여량의 조성물은 적어도 1일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    단일 투여량의 조성물은 적어도 15일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    단일 투여량의 조성물은 적어도 30일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합체는 하기 화학식 1의 순환형 단량체 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, X는 -O- 또는 -NR4-이며;
    Y는 -O- 또는 -NR4-이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    각 R1및 R2는 이가 유기성분이고;
    L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기, 고리지방족 기 또는 하기 구조식의 기이며; 및
    R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리(포스포에스테르)는 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지고, 하기 화학식 2 및 3의 단량체 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    (상기 화학식 2 및 3에서, R1, R2및 R5는 각각 이가의 유기성분이고; 및 R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴옥시 및 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1, R2및 R5는 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고; 및 R3은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    R1, R2및 R5는 각각 에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 및 2,2-디메틸-프로필렌으로 구성된 군에서 선택되고; 및 R3은 에톡시인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항종양제는 탁산인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  21. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항종양제는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리(포스포에스테르)는 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지고, 하기 화학식 4, 5, 6 및 7의 단량체 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    (화학식 6)
    (화학식 7)
    (상기 화학식 4, 5, 6, 7에서, X는 -O- 또는 -NR4-이고;
    Y는 -O-, -S- 또는 -NR4-이며;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    M1및 M2는 각각 (1)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기; 또는 (2)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬, 옥시-, 카르복시- 또는 아미노-지방족 기이며;
    L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기이고; 및
    R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시로 구성된 군에서 선택된다)
  23. 제 23 항에 있어서,
    상기 폴리(포스포에스테르)는 하기 화학식 8 또는 9의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 8)
    (화학식 9)
    (상기 화학식 8 및 9에서, M1및 M2는 (1)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기; 또는 (2)1-20개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬, 옥시-, 카르복시- 또는 아미노-지방족 기이며;
    L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기이고;
    x:y의 몰비는 약 1이며; 및
    q:r의 몰비는 약 1:99 내지 99:1로 다양하다)
  24. 제 22 항에 있어서,
    R3은 알콕시기이며; X 및 Y는 각각 산소이고; 및 M1, M2및 L은 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 가지형 또는 직선형 사슬 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    R3은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고; L은 알킬렌이며; 및 M1및 M2는 각각 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  26. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항종양제는 탁산인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  27. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항종양제는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리(포스포에스테르)는 약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지며, 하기 화학식 10의 단량체 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 10)
    (상기 화학식 10에서, R1및 R2는 각각 하나 이상의 비-간섭 치환체에 의해 치환되거나, 또는 치환되지 않은 직선형 또는 가지형 지방족 기이며; 및
    L은 이가의 고리지방족 기이고; 및
    R3은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클옥시로 구성된 군으로부터 선택된다)
  29. 제 28 항에 있어서,
    R1및 R2는 각각 메틸렌기이고; R3은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고; 및 L은 시클로헥실렌인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    상기 항종양제는 탁산을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  31. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    상기 항종양제는 파클리탁셀을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  32. 제 17 항, 제 22 항 또는 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 종양배가 시간의 지연으로 측정되며, 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  33. 제 17 항, 제 22 항 또는 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 상기 종양의 부피감소에 의해 측정되며, 종양부피는 적어도 약 10%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  34. 제 17 항, 제 22 항 또는 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일투여량의 조성물은 적어도 1일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    단일투여량의 조성물은 적어도 15일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    단일투여량의 조성물은 적어도 30일동안 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  37. (a)파클리탁셀, 및 (b)약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 갖고, 하기 화학식 11의 단량체 단위를 포함하며, 종양배가시간의 지연은 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는, 흉부 종양을 갖는 포유동물을 치료하기위해 종양내 투여하기에 적당한 생분해성 중합체 조성물:
    (화학식 11)
    (상기 화학식 11에서, x:y의 몰비는 약 1이다)
  38. (a)포스포로디할리데이트와 디올을 반응시키는 방법에 의해 제조된 폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체; 및
    (b)종양내 주사에 의해 투여될 때 충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하며, 충실성 종양을 갖는 포유동물을 치료하기 위해 종양내 투여하기에 적당한 생분해성 중합체 조성물.
  39. (a)종양내 주사에 의해 투여될 때 충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제; 및
    (b)(1)적어도 하나의 이종원자 고리화합물을 H-Y-L-Y-H(Y는 수소이며, Y는 -O-, -S- 또는 -NR4이며, R4는 H 또는 알킬이고; 및 L은 1-20개의 탄소원자를 갖는 이가의 가지형 또는 직선형 사슬 지방족 기임)와 반응시켜 예비중합체를 제조하는 단계;
    (2)상기 예비중합체를 포스포로디할리데이트와 추가 반응시켜 폴리(포스포에스테르)를 제조하는 단계로 구성된 방법에 의해 제조된 폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체를 포함하며, 충실성 종양을 갖는 포유동물을 치료하기 위해 종양내 투여하기에 적당한 생분해성 중합체 조성물.
  40. 제 38 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장 억제는 상기 종양의 부피감소에 의해 측정되며, 상기 항종양제의 양은 종양의 부피를 적어도 10%까지 감소시키기에 충분한 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  41. 제 38 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장 억제는 종양배가시간의 지연으로서 측정되며, 종양배가시간은 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 조성물.
  42. (a)생분해성 폴리(포스포에스테르); 및
    (b)종양내 주사에 의해 투여될 때 충실성 종양의 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하며, 충실성 종양을 갖는 포유동물을 종양내 투여하기에 적당한 물품.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장 억제는 상기 종양의 부피감소에 의해 측정되며, 상기 종양제의 양은 종양부피를 적어도 10%까지 감소시키기에 충분한 것을 특징으로 하는 물품.
  44. 제 42 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장 억제는 종양배가시간의 지연으로서 측정되며, 종양배가시간은 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 물품.
  45. 제 42 항에 있어서,
    상기 물품은 바늘, 막대, 스텐트(stent), 또는 주사가능한 미세립자(microparticle)의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 물품.
  46. 제 42 항에 있어서,
    상기 물품은 미소립자의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 물품.
  47. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 점성 액체, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 물품.
  48. (a)파클리탁셀 및
    (b)약 2 내지 500 KDaltons의 분자량을 가지고, 하기 화학식 11의 단량체 단위를 포함하는 생분해성 폴리(포스포에스테르)를 포함하는 생분해성 중합체 조성물을 포함하며:
    (화학식 11)
    (상기 화학식 11에서, x:y의 몰비는 약 1이다)
    종양배가시간의 지연이 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는, 흉부 종양을 갖는 포유동물을 치료하기 위해 흉부 종양으로 삽입하기에 적당한 고형 물품.
  49. (a)생분해성 중합체; 및
    (b)종양내 주사에 의해 투여될 때 상기 종양 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 조성물을 종양내 투여함으로써 포유동물내 흉부 종양을 치료하는 방법.
  50. (a)폴리(포스포에스테르) 생분해성 중합체; 및
    (b)종양내 주사에 의해 투여될 때 상기 종양 성장을 억제하기에 유효한 양의 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 조성물을 종양내 투여함으로써 포유동물내 충실성 종양을 치료하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 상기 종양의 부피감소로써 측정되며, 상기 항종양제의 양은 종양부피를 적어도 10%까지 감소시키기에 충분한 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 50 항에 있어서,
    상기 충실성 종양의 성장억제는 종양배가시간의 지연으로서 측정되며, 종양배가시간은 적어도 2배 이상의 인자로 연장되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 50 항에 있어서,
    단일 투여량의 상기 중합체 조성물은 적어도 1일동안 상기 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 50 항에 있어서,
    단일 투여량의 상기 중합체 조성물은 적어도 15일동안 상기 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 50 항에 있어서,
    단일 투여량의 상기 중합체 조성물은 적어도 30일동안 상기 항종양제의 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 50 항에 있어서,
    상기 충실성 종양은 비-소형 세포 폐 충실성 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
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