CN1367684A - 治疗实体瘤的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种可生物降解的聚合物组合物,含有:(a)聚(磷酸酯)生物降解的聚合物和(b)至少一种有效量的可抑制实体瘤生长的抗肿瘤剂,它适于经瘤内给药治疗患有实体瘤的哺乳动物。

Description

治疗实体瘤的方法和组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及治疗实体瘤的方法，特别是涉及抗肿瘤药从可生物降解组合物中的延迟释放。
2.相关技术描述
抗肿瘤药如紫杉醇可用于治疗各种类型的实体瘤。例如，本领域技术人员尝试着将大量水浆(aqueous slurry)形式的抗肿瘤药给予肿瘤内部(“内损害intralesionally”，即“瘤内”)。参见Luck等的US4,978,332。然而，这种水基组合物也需要血管收缩药物以使试剂的定位(localize)发挥作用。
与之相对的一个方法是制备用于瘤内注射如紫杉醇的水不溶性脂肪酸酯基质，可参见1995年7月6日公布的WO 95/17901和Brown等的US5,573,781。但是并未公开可使抗肿瘤剂瘤内控释延迟如至少3或4周的脂质载体。
因此，这就需要可将各种抗肿瘤剂体内控释到实体瘤中的方法，这些抗肿瘤剂可以是小的疏水性药物如紫杉醇，或大量生物大分子如治疗用蛋白。优选地，抗肿瘤剂的有效释放并不需要大量生理可接受的液体载体，例如生理盐水或水不溶性有机溶剂。
生物相容的聚合物材料在各种治疗药物运载和药用植入剂中均有应用。如果药用植入剂是用于药物运送或其它控释系统，则生物降解聚合物载体是以局部或控释运送治疗剂的一种有效方式，参见Langer等，“用于生物活性剂控释载体的聚合物的化学和物理结构”，J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.，1983年，C23(1)：61-126页。采用这种方法，可降低所需药物的总量，并且可减少毒付作用。
聚合物常被用作治疗剂的载体以达到局部和缓释目的。参见Leong等，“聚合物控释给药”，Advanced Drug Delivery Rev.，1987年，1：199-233页；Langer，“给药新方法”，Science，1990年，249：1527-33页和Chien等，Novel Drug Delivery Systems(1982年)。此类给药系统具有提高疗效和减少毒性的作用。经研究，有可能用作固体生物降解材料的合成聚合物种类包括：聚酯(Pitt等，“含脂肪族聚合物的生物降解给药系统：在避孕药和麻醉拮抗剂中的应用”，Controlled Release of Bioactive Materials，1980年，19-44页(Richard Baker编辑)；聚(氨基酸)和假-聚(氨基酸)(Pulapura等“生物可吸收的聚合物在医疗应用进展”，J.Biomaterials Appl.，1992年，6：1，216-50页；聚氨酯(Bruin等，“含赖氨酸二异氰酸盐的可生物降解聚(乙交酯-共聚-ε己交酯)-氨基甲酸乙酯网络在人造皮肤中的应用”，Biomaterials，1990年，11：4，291-95页；聚原酸酯(Heller等，“炔诺酮聚原酸酯的释放”，Polymer Engineering Sci.，1981年，21：11，727-31页；和聚酐(Leong等，“用于控释生物活性剂的聚酐”，Biomaterials，1986年，7：5，364-71页)。
更具体地，Walter等在Neurosurgery，1995年，37：6，1129-45页中披露了用于瘤内给药的聚酐PCPP-SA固体载体。还有人采用聚(乳酸)为瘤内给药载体，例如可直接注射到损伤部位的针。参见Kaetsu等，J.Controlled Release，1987年，6：249-63页；和Yamada等的US5,304,377。
然而，这些材料也存在问题。体外分析表明，包封于聚(ε-己交酯)中的紫杉醇经6周后仅有25％的释放量。参见Dordunoo等，“包封于聚(ε-己交酯)微球中的紫杉醇”，Cancer Chemotherapy &Pharmacology，1995年，36：279-82页。用聚(乳酸-共聚-乙醇酸)微球包封的紫杉醇，体外3周后仍可保持相对恒定的释放速率，但是在体内无法评估。Wang等，“用于新抗肿瘤剂-紫杉醇靶向给药的聚(乳酸-共聚-乙醇酸)微球的制备和特性”，Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1996年，44：1935-40页。也曾将紫杉醇包封于聚酐圆盘(discs)中，但是据描述其释放速率太慢而不适于临床应用。Park等，“用于Cefaxolin钠、布比卡因和紫杉醇局部给药的生物降解聚酐装置：制备和体外释放动力学和机理”，J.OfControlled Release，1998年，52：179-89页。
具有磷酸酯键的聚合物，即聚(磷酸酯)、聚(膦酸酯phosphonates)和聚(亚磷酸酯phosphites)均是已知的。参见Penczek等，聚合物合成手册，第17章：“含磷的聚合物”，(Hans R.Kricheldorf编辑，1992年)。这三类化合物的代表性结构如下所示，均含有与磷原子连接的侧链：聚磷酸酯                    聚膦酸酯                聚亚磷酸酯
这些聚合物的多样性(versatility)来源于磷原子的易变性，已知这与反应的多重性有关。其成键轨道包含3p轨道或多个3s-3p杂化物；由于存在可进入的d轨道，spd杂化物也是可能的。这样，通过变化R或R’基团，就可轻易地改变聚(磷酸酯)的物理-化学特性。聚合物的可生物降解性主要是源于聚合物骨架中存在生理不稳定的磷酸酯键。通过处理其骨架或侧链，可获得的不同的生物降解速率。
聚(磷酸酯)的另一特征是其官能侧基的可利用性。由于磷原子可以是五价的，这样就可能将药物分子或其它生物活性物质化学连接到聚合物上。例如，具有-O-羧基的药物可通过磷酸酯键与磷原子连接而形成可水解的物质。参见，Leong的US5,194,581和5,256,765。骨架中的P-O-C基团也可降低聚合物的玻璃化温度，而且更重要的是使其具有在普通有机溶剂中的可溶性，而这正是便于定性和处理所需要的。
1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,648，即对应于PCT/US98/0681(1998年10月8日公开的WO98/44021)，公开了可生物降解的对苯二酸酯聚酯-聚(磷酸酯)组合物。1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,649，即对应于PCT/US98/06380(1998年10月8日公开的WO98/44020)，公开了含有用磷酸酯扩链的聚合物的可生物降解组合物。另外，1998年4月30日提交的共同未决的专利申请序列为US09/070,204，即对应于PCT/US98/09185，公开了含有聚(脂环磷酸酯)化合物的可生物降解组合物。然而，这些公开并未暗示生物降解聚(磷酸酯)组合物在瘤内治疗实体瘤方面的特殊应用。
因此，针对这些问题，仍需要可成功地治疗肿瘤的新方法，该方法具有最小的毒性并且避免了长时间的定期再给药。
发明简述
发现了适于将瘤内给药治疗患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，它包括：
(a)一种聚(磷酸酯)生物降解聚合物和
(b)至少一种有效量的可抑制实体瘤生长的抗肿瘤剂。
在一个优选实施方案中，该组合物包括：
(a)一种由二卤代磷酸酯与二醇反应制得的聚(磷酸酯)生物降解聚合物；和
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
另外，它还可包括：
(a)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂；和
(b)一种由包括以下步骤的方法制得的聚(磷酸酯)生物降解聚合物：
(1)至少一种杂环化合物与
  H-Y-L-Y-H反应形成预聚物，
其中H是氢；
Y是-O-，-S-或-NR4-，其中R4是H或烷基；和
L具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；
(2)预聚物进一步与二卤代磷酸酯反应而制得聚(磷酸酯)。
本发明还包括适于瘤内给予抗肿瘤剂以治疗患有实体瘤哺乳动物的制品(article)，所述制品包括：
(a)一种可生物降解聚(磷酸酯)；和
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
在本发明的另一实施方案中，还提供了经瘤内给予以下组合物治疗患有胸腔肿瘤的哺乳动物的方法：
(a)一种可生物降解聚合物；
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
另一治疗哺乳动物实体瘤的方法是经瘤内给予以下组合物：
(a)一种聚(磷酸酯)生物降解聚合物；
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
本发明组合物适于持久地给予多种抗肿瘤剂，但不需要大量的运载液体或再定期地给药，这些抗肿瘤剂可以是疏水性药物如紫杉醇、大的水溶性大分子如蛋白质或DNAs。因此，本发明方法可显著地增加持续释放有效量抗肿瘤剂的时间。另外，也可将肿瘤的生长减缓到出人意料的程度。在最小副作用的情况下，受治疗者所患的肿瘤得以治疗性控制，而且没有定期非肠道连续给药以在肿瘤中维持大量抗肿瘤剂浓度所带来的不愉快和不舒适感觉。
附图简述
图1为疏水性小分子如紫杉醇从聚(双-羟乙基对苯二酸酯-共聚-乙基磷酸酯/氯代对苯二酸酯)(80∶20)[“聚(BHET-EOP/TC，80/20)”]膜中的控释。
图2A-2C为聚(D，L-交酯-共聚-乙基磷酸酯)[“聚(DAPG-EOP)”]聚合物的降解数据。
图3为经瘤内给予24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)和单独给予聚(DAPG-EOP)载体治疗的A549肿瘤随时间的变化。
图4为经瘤内给予3种不同剂量(4mg/kg，12.5mg/kg或24mg/kg)含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)治疗的A549肿瘤随时间的变化。
图5为经腹膜内给予含紫杉醇的常规液体制剂(24mg/kg)、瘤内给予含紫杉醇的常规液体制剂(24mg/kg)和瘤内给予含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)(24mg/kg)治疗的A549肿瘤随时间的变化。
图6为经瘤内给予24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)和单独给予聚(DAPG-EOP)载体治疗的H1299肿瘤随时间的变化。
图7为经瘤内给予3种不同剂量(4mg/kg，12.5mg/kg或24mg/kg)含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)治疗的H1299肿瘤随时间的变化。
图8为经腹膜内给予含紫杉醇的常规液体制剂(24mg/kg)、瘤内给予含紫杉醇的常规液体制剂(24mg/kg)和瘤内给予含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)(24mg/kg)治疗的H1299肿瘤随时间的变化。
图9为经载体对照组或用24mg/kg含紫杉醇的常规液体或聚(DAPG-EOP)制剂治疗的荷A549瘤小鼠的体重变化。
图10为经载体对照组或用24mg/kg含紫杉醇的常规液体或聚(DAPG-EOP)制剂治疗的荷H1299瘤小鼠的体重变化。
图11为由图4-6的A549肿瘤细胞数据估计的肿瘤体积倍增时间。其中P值表示相应组与24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)组间差异。
图12为由图7-9的H1299肿瘤细胞数据估计的肿瘤体积倍增时间。其中P值表示相应组与24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)组间差异。
发明详述本发明聚合物组合物
在此所用的术语“哺乳动物”指任何哺乳动物类受治疗者，例如小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、人、母牛、马、羊或其它牲畜。
“癌”包括经细胞增殖增加和/或凋亡减少而生长的组织。
术语“患有癌症的哺乳动物”包括但不限于：患有这种疾病流行症状的受治疗者和经其它方式如手术、化疗或其它药物治疗而痊愈的受治疗者。
在此所用的术语“治疗”包括：
(i)抑制疾病、不适或状态，即阻止(arrest)其发展；和
(ii)减轻疾病、不适或状态，即消退疾病、不适和/或状态。
“肿瘤体积”指所测得的肿瘤在动物体内占据的三维空间(立方单位)
“瘤内”给药指在肿瘤内植入含有治疗剂的储库。瘤内给药对于肿瘤治疗来说是有利的，因为肿瘤的外部细胞层通常由高比例的坏死细胞和/或结缔和支持组织构成的，它们可减缓/或阻止治疗剂经肿瘤外血管或经非肠道运送到实体瘤中央的活动生长癌细胞中。
“倍增时间”指癌细胞总数倍增所需的时间或肿瘤体积倍增所需的时间。
“可生物降解的”指可被生物分解。“可生物降解的”聚合物可被生物分解成经生物系统消除和/或可化学结合到生物系统中的单位。本发明对实体瘤生长的抑制优选是基于延迟肿瘤的倍增时间。采用本发明，优选至少两种因素的一种因素、更优选至少四种因素的一种因素、和最优选为因素8-10可显著地延缓肿瘤的倍增时间。
本发明另一实体瘤生长的抑制方法是基于缩小肿瘤的体积。使用本发明，可显著地使肿瘤的体积、优选至少缩小约10％、更优选至少缩小约30％、甚更优选至少缩小约50％、和最优选至少缩小约70％。
“实体瘤”指肿瘤细胞所处部，其中大多数细胞是肿瘤细胞或与肿瘤有关的细胞。
可生物降解的聚合物不同于非生物降解聚合物，它可以在体内治疗过程中降解。聚合物通常分解为其单体子单元。大体上说，本发明中所用聚合物的最终水解降解产物为二醇、脂族醇和磷酸酯。所用的这些降解产物都可能是无毒的。但是，水解的中间寡聚产物可能具有不同的性质。因此，即使是由显然无害单体合成的，那些欲植入体内的可生物降解聚合物也需一种或多种毒理学分析后才能植入。
在此所用的术语“延迟释放”包括但不限于各种释放形式，例如控释、定时(timed)释放、缓释、延时释放、长效和脉冲(pulsatile)给药、以不同速率的即时释放。采用本领域普通技术人员熟知的方法和技术，可获得延迟释放、控释、定时释放、缓释、延时释放、长效、脉冲给药、即时释放。这些特定技术或方法并不构成本发明的发明部分。
本发明旨在提供治疗患有实体瘤受治疗者的可生物降解聚合物组合物、制品和方法。多种实体瘤会对本发明的治疗有反应，它们包括但不限于：喉肿瘤、脑肿瘤、和其他头颈肿瘤；结肠、直肠和前列腺肿瘤；乳房和胸实体瘤；卵巢和子宫肿瘤；食道、胃、胰腺和肝肿瘤；膀胱和胆囊肿瘤；皮肤瘤如黑瘤等。另外，本发明所治疗的肿瘤可以是原发的或由身体其他部位癌细胞转移到胸部的继发肿瘤。
所述肿瘤优选为喉、结肠、直肠、前列腺、乳房、胸、膀胱或皮肤肿瘤。更优选为胸部，例如但不限于：支气管肿瘤如原发和/或转移的肺癌[非小细胞性肺癌(NSCLC)和小细胞性肺癌(SCLC)]；恶性胸膜积液；或肺软组织、导气管、胸壁和胸膜腔的肿瘤。肿瘤最优选为肺实体瘤。
术语“脂肪族”指直链、支链或环状烷烃、烯烃或炔烃。优选本发明聚(脂环磷酸酯)组合物中的直链或支链脂烃基具有1-20个碳原子。优选脂环基具有一个或多个不饱和位点即双或三键，但并不是芳基。
在此所用的术语“芳基”指具有4n+2π电子的不饱和环碳化合物。在此所用的术语“杂环”指除了碳以外，环中还具有一个或多个其他原子如氮、氧或硫的饱和或不饱和环化合物。“杂芳基”指具有4n+2电子的杂环化合物。
在此所用的术语“非干扰性取代基”指不与单体反应的；不催化、停止或干扰聚合反应的；和不通过分子内或分子间反应与所得聚合物链反应的取代基。
本发明的可生物降解和可注射的聚合物组合物包括可生物降解的聚(磷酸酯)聚合物。根据组合物中所用抗肿瘤剂的亲水性或疏水性、预期的物理特性和释放分布(profile)，可对本发明所用的具体聚(磷酸酯)聚合物加以变化。可用的聚(磷酸酯)实例包括：聚(磷酸酯)、聚(亚磷酸酯)、或聚(膦酸酯)；用聚(羧酸)修饰的聚(磷酸酯)；如Friedman在US 3,422,982描述的聚(苯基新羧酸酯亚磷酸酯)和聚(戊赤藓醇基新羧酸酯亚磷酸酯)；如Vandenberg在US 3,655,586描述的环状亚环烷基磷酸酯和环状的亚芳基磷酸酯；如Kerst在US3,664,975描述的取代的乙烷二膦酸酯；如Cohen等在US 3,664,974描述聚羟氯丙基磷酸酯-磷酸酯；如Herwig等在US 3,875,263描述的二膦酸酯；如Desitter等在US3,927,231描述的聚(磷酸苯酯)；如Reader在US 3,932,566描述的聚(对苯二酸酯膦酸酯)；如Meyer等在US3,981,847描述的聚氨基羧酸(即聚酰胺酸)；如Hechenbleikner在US4,082,897描述的二甲基季戊四醇二亚磷酸酯、烷基亚烷基亚磷酸酯、1，3，2-dioxaphosphorinanes、芳基亚烷基亚磷酸酯、和1，3，2-氧杂-氮杂-phospholanes；如Login等在US315,847和4,315,969描述的磷酸和卤化二醇的直链饱和聚酯；如Schmidt等在US 4,328,174和4,374,971描述的芳族二羧酸和芳族二羟基化合物基础上的聚酯膦酸酯；如Besecke等在U S4,463,159和4,472,570描述的含亚磷的聚亚芳基酯；如Serini等在US 4,482,693和4,491,656描述的由二氢茚-5-醇和三苯磷酸酯制得的聚磷酸酯；如Leong在US 5,176,907描述的聚(磷酸酯-氨酯)；如Leong在US5,194,581和5,256,765描述的由化合物例如双酚A制得的聚(磷酸酯)等，其公开内容在此引入作为参考。
然而，特别优选的聚(磷酸酯)，包括在1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,648、1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,649和1998年4月30日提交的共同未决的专利申请序列为US09/070,204，即对应于：PCT/US98/0681(1998年10月8日公开的WO98/44021)、PCT/US98/06380(1998年10月8日公开的WO98/44020)和PCT/US98/09185(1998年10月8日公开的WO98/44021)中描述的聚合物，其公开内容在此引入作为参考。
然而，聚(磷酸酯)优选具有以下式I重复单体单元：
Figure A0080697200191
其中X是-O-或-NR4，R4是H或烷基例如甲基、乙基、1，2-二甲基乙基、正-丙基、异丙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或叔丁基、正-戊基、叔戊基、正-己基等。
式I中Y基团是-O-或-NR4，其中R4如上述定义。
每一R1和R2均可为二价有机基团，它们可以是未取代的或是被一种或多种非干扰性取代基取代，所述基团及其取代基不应对聚合物的聚合、共聚或生物降解产生不良干扰。具体地说，每一R1和R2可以是支链或脂烃基，优选具有约1-20个碳原子。例如，R1和R2可以是亚烷基如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、异亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2’-二甲基亚丙基或叔亚丁基、正-亚戊基、叔亚戊基、正-亚己基、正-亚庚基、正-亚辛基、正-亚壬基、正-亚癸基、正-亚十一碳基、正-亚十二碳基等。
R1和R2可以为亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-乙烯基亚丙烯基、正-亚丁烯基、3-乙烯基亚丁基、正-亚戊烯基、4-(3-丙烯基)亚己烯基、正-亚辛烯基、1-(4-丁烯基)-3-甲基癸烯、亚十二碳烯基、2-(3-丙烯基)十二碳烯、亚十六碳烯基等。R1和R2也可以是亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、3-(2-乙炔基)亚戊炔基、正-亚己炔基、亚十八炔基、2-(2-丙炔基)亚癸炔基等。
R1和R2也可以是脂烃基，例如是亚烷基、亚烯基或炔基，可被非干扰性取代基如羟基、卤素或氮取代。这包括但不限于2-氯-正-亚癸烯、1-羟基-3-乙烯基亚丁烯、2-丙基-6-硝基-10-亚十二碳烯等。
另外，R1和R2可是脂环，例如亚环戊基、2-甲基亚环戊基、亚环己基、亚环己烯基等。每一R1和R2均可是二价芳基，例如亚苯基、亚甲基苯、萘、亚菲基等，或是被非干扰性取代基取代的二价芳基。R1和R2还可是二价杂环基，例如亚吡咯基、亚呋喃基、亚苯硫基、亚烷基-亚吡咯基-亚烷基、亚吡啶基、亚吡啶烷基(pyridinylene)、亚嘧啶基等，或均可被非干扰性取代基取代。
R1和R2优选具1-20个碳原子，并且为亚烷基、脂环、亚苯基，或具有下式的二价基团：
Figure A0080697200201
其中Z是氧、氮或硫，和m是1-3。更优选地，每个R1和R2是具有1-7个碳原子的支链或直链亚烷基。最优选地，每个R1和R2是亚甲基、亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基、或2，2’-二甲基亚丙基。
在本发明的一个实施方案中，每个R1和R2或所有R1和R2均是在生理环境下可释放形式的抗肿瘤剂。当抗肿瘤剂以这种形式构成聚(磷酸酯)骨架的一部分时，它可随本发明组合物降解时形成的聚合物基质中释放出来。
本发明聚合物组合物中的L可以是具有1-20个碳原子的支链或直链的二价脂烃基、脂环或下式基团：
Figure A0080697200202
当L是支链或直链亚烷基时，它优选是具有1-7个碳原子的亚烷基，例如2-甲基亚甲基或亚乙基。当L是脂环基时，它可以是任何不干扰聚合物组合物聚合反应或生物降解的二价脂环基。适用的未取代和取代的脂环基的特定实例包括：亚环基如亚环戊基、2-甲基亚环戊基、亚环己基、2-氯代亚环己基等；亚环烯基如亚环己烯；和在一个或多个侧链上具有附加稠或桥环结构的亚环基，例如亚四氢化萘(tetralinylene)、亚萘烷(decalinylene)、和亚降蒎烷(norpinanylene)等。
本发明聚合物组合物中的R3选自H，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，杂环和杂环氧残基。
当R3是烷基或烷氧基时，它优选含有约1-20个碳原子，更优选含有约1-15个碳原子，最优选具有1-7个碳原子。此类基团的实例包括甲基、甲氧基、乙氧基、正-丙基、异丙氧基、正-丁氧基、叔丁基、-C8HI7；用非干扰性取代基如卤素、烷氧基或硝基取代的烷基；与生物活性物质共轭而形成pendant给药系统的烷基等。
当R3是芳基或相应的芳氧基时，它典型地含有5-14个碳原子，优选约5-12个碳原子，并且可任选含有一个或多个相互稠合的环。特别适宜的芳基实例包括苯基、苯氧基、萘基、蒽基(anthracenyl)、菲基(phenanthrenyl)等。
当R3是杂环或杂环氧时，它典型地含有约5-14个环原子，优选约5-12个环原子，和一个或多个杂原子。适宜的杂环基团的实例包括：呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶鎓、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、邻-异噁嗪、对-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪(oxathiazine)、1，2，6-噁噻嗪(oxathiazine)、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氮杂、氧杂(oxepin)、硫杂(thiepin)、1，2，4-二氮杂、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、硫茚、异硫茚、吲哚、假吲哚、2-异吲哚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4b]-吡咯、异吲唑、吲哚并嗪、苯并噁唑、苯甲酰亚氨、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、异喹啉、12，-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、萘并吡啶、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并异噁嗪、1，4-苯并异噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶、嘌呤等。优选地，当R3是杂环或杂环氧，它选自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-和1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤环。
在一个特别优选实施方案中，R3是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、或杂环氧，更优选为含有1-10个碳原子的烷氧基。R3最优选是乙氧基或己氧基。
另外，侧链R3可以是抗肿瘤剂或其他生物活性物质，它们可通过离子键或共价键而基本上pendantly结合到聚合物骨架中。在该pendant系统中，当连接R3和磷原子的键在生理条件下开裂时，其中的抗肿瘤剂或其它生物活性物质就会是释放出来。
重复单体单元的数目可根据聚合物预期的生物降解和释放性能而变化，但是典型地在约5-1,000的范围内变化。重复单体单元的数目优选约5-500、更优选为5-400。
当采用在本发明方法时，聚合物组合物可向患有一种或多种实体瘤受治疗者的实体瘤内提供延迟释放的抗肿瘤剂，优选超过约1天。甚至更优选地，释放分布可延迟至少约15天、更优选至少约30天例如至少4周至1年。
更优选地，本发明聚(磷酸酯)聚合物是磷酸酯-共聚-酯。
在一个实施方案中，本发明可生物降解的聚(磷酸酯)的分子量约2-500千道尔顿，并且包括式II和III所示的单体单元：
Figure A0080697200231
其中每一R’、R2和R5是二价有机基团；和R3是选自烷氧基、芳氧基、和杂环氧。更优选地，R1、R2和R5独立地为具有1-7个碳原子的亚烷基；和R3是具有1-7个碳原子的烷氧基。最优选地，R1、R2和R5独立地选自亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基、和2，2-二甲基-亚丙基；和R3是乙氧基。
在另一实施方案中，本发明聚合物组合物包括分子量约2-500千道尔顿的生物降解聚(磷酸酯)，并且包括如式IV、V、VI和VII所示的单体单元：VI
Figure A0080697200232
VIY-L-Y                其中X是-O-或-NR4-；Y是-O-，-S-或-NR4-；R4是H或烷基；M1和M2独立地为(1)具有1-20个碳原子的支链或直链脂烃基；或(2)具有1-20个碳原子的支链或直链、氧基-、羧基-或氨基-脂烃基；L是具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；和R3选自H、烷基、烷氧基、芳香基、芳氧基、杂环或杂环氧。
在式IV-VII中，各种单体的摩尔比根据聚合物预期的生物降解和释放性能而变化，但是典型地约为1∶10∶1∶10。
在式V和VII中，每一M1和M2优选为支链或直链亚烷基或亚烷氧基，更优选具有1-20个碳原子。甚至更优选地，至少M1和M2中的一个是具有选自-(CH)a-、-(CH2)a-O-、和-(CH2)a-O-(CH2)b-的亚烷基或亚烷氧基，其中每个a和b是1-7。
当M1或M2是具有1-20个碳原子的支链或直链、羧基-脂烃基时，它可以是二价羧酸酯如对应于以下的二价基团：甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、正-乙酸丙酯、乙酸异丙酯、正-乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸烯丙酯、叔丙烯酸丁酯、正-丁酸丁酯、氯乙烯乙酸乙烯、2-甲氧甲酰基环己酮、2-乙酸基环己酮等。当M1或M2是支链或直链、羧基-脂烃基时，优选其具有式-CHR’-CO-O-CHR”-，其中R’和R”独立地为H、烷基、烷氧基、芳香基、芳氧基、杂环或杂环氧。
当M1或M2是具有1-20个碳原子的支链或直链、氨基-脂烃基时，它可以是二价胺，例如-CH2NH-、-正-C4H9-NH-、-叔-C4H9-NH-，-(CH2)2N-、-CH2(C2H5)N-、-CH2(C3H6)N-、-C2H5(C3H6)N-、-CH2(C8H17)N-等。当M1或M2是支链或直链、氨基-脂烃基时，它优选具有式-(CH2)a-NR’，其中R’是H或低级烷基，“a”为1-7。
优选地，M1和/或M2是具有式O-(CH2)a-(其中a为1-7)的亚烷基，最优选为二价亚乙基。在另一特别优选实施方案中，M1和M2分别为正-亚戊基和对应于乙酸甲酯的二价基。
优选地，式IV-VII中的R3是烷氧基；X和Y均为氧；和M’，M2和L独立地为具有1-7个碳原子的支链或直链亚烷基。更优选地，R3是具有1-7个碳原子的烷氧基；L是亚烷基；和M1和M2独立地为具有1-3个碳原子的亚烷基。
优选具有式VIII和IX的聚合物：
Figure A0080697200241
Figure A0080697200242
其中X、Y和R3如上定义；
M1和M2独立地为(1)具有约1-20个、优选1-7个碳原子的支链或直链脂烃基；或(2)具有1-20个碳原予的支链或直链、氧基-、羧基-或氨基-脂烃基，例如亚乙氧基、2-甲基亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚戊氧基、亚十二氧基、亚十六氧基等；
L是具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；每一x和y约1-1,000；
x∶y的摩尔比可根据聚合物预期的生物降解和释放特性而变化，但是典型地约为1；
q∶r的摩尔比可根据聚合物预期的生物降解和释放特性而变化，但是典型地在约1∶200-200∶1范围内变化，优选约1∶150-150∶1和更优选约为1∶99-99∶1。
在另一优选实施方案中，本发明聚合物组合物是分子量约2-500千道尔顿、包括式X单体单元的可生物降解聚(磷酸酯)：
Figure A0080697200251
其中每一R1和R2均独立地是直链或支链脂烃基，可以是未取代的或被一个或多个非干扰性取代基取代；和
L是二价脂环基；和
R3是选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环、杂环氧。
每一R1和R2优选是亚甲基；R3是具有1-6个碳原子烷氧基；和L是亚环己烷。
最优选地，可生物降解组合物适于经瘤内给药治疗患有胸实体瘤的哺乳动物，该组合物包括：
(a)紫杉醇和
(b)分子量为2-500千道尔顿的可生物降解聚合物，它包括式XI的单体单元：
Figure A0080697200261
其中有至少两种因素中的一种可延迟肿瘤的倍增时间。典型地，式XI中x∶y约1∶1。
本发明组合物所用聚合物的分子量可以变化，这主要取决于所需聚合物是刚性体(较高分子量)还是可流动或可变形状态(较低分子量)。可用本领域普通技术人员熟知的标准技术如GPC和光散射法测得分子量。通常，重均分子量(Mw)典型地在约2,000-500,000道尔顿范围内变化，优选约5,000-200,000道尔顿，更优选5,000-100,000道尔顿。
另一测定分子量的方法是凝胶渗透色谱(“GPC”)和光散射法结合，例如，可采用混合的底层(bed)柱、溶剂CH2Cl2、折光指数检测仪和光散射检测仪。典型地可采用离线dn/dc测量。
优选本发明所用的生物降解聚合物本身足够纯，以使其具有生物相容性，并且在生物降解过程中保持生物相容性。“生物相容”指生物降解产物或聚合物本身没有毒性，并且经注射或与vasculated组织紧密接触时仅对组织产生最小的刺激。由于本发明聚合物组合物中不要求含有机溶剂，因此本发明很容易达到生物相容的要求。
然而，为了便于合成、纯化或处理，本发明所用的聚合物优选可溶于一种或多种普通有机溶剂中。普通有机溶剂包括乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。聚合物优选至少可溶于一种上述溶剂中。本发明生物降解聚合物还包括不干扰生物降解特性和所需流动性的附加生物相容单体单元。在设计靶向给药的精确释放分布和生物降解的精确速率方面，此类附加的单体单元显得更加灵活。但是，所用的附加单体单元的量应足够小，以使所得的可生物降解的共聚物具备预期的物理性能如刚性、粘性、流动性、变形性或特定的形态。
此类附加的生物相容单体包括以下重复单元：聚(磷酸酯)，聚(酯)，聚(交酯)，聚(乙交酯)，聚(己交酯)，聚(酐)，聚(酰胺)，聚(氨酯)，聚(酯酰胺)，聚(原酸酯)，聚(二噁烷酮(dioxanones))，聚(乙缩醛)，聚(缩酮)，聚(碳酸酯)，聚(亚氨基-碳酸酯)，聚(原碳酸酯)，聚(磷腈)，聚(羟丁酸酯)，聚(羟缬草酸酯)，聚(烯化草酸酯)，聚(烯化丁二酸酯)，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(乙二醇)，聚(羟基纤维素)，壳多糖，壳聚糖和共聚物，三聚物，或上述物质的组合或混合物。然而，优选聚(磷酸酯)为本发明组合物所用的主要组分。
所用的附加单体单元优选具有较低的结晶度但更疏水。特别优选的具有所需物理特性的重复单元衍生于聚(交酯)/聚(己交酯)，和它们与乙交酯的共聚物。合成聚(磷酸酯)聚合物
用于制备聚(磷酸酯)的最常见反应是二卤代磷酸酯如二氯代磷酸酯与二醇间的脱氯化氢作用，具体如下式：
大多数聚(膦酸酯)可通过适当取代的二氯化物与二醇的缩合反应制得。
乙二醇两步缩合反应可制得聚(亚磷酸酯)。20％摩尔过量的二甲基亚磷酸盐与乙二醇反应，然后高温和真空下除掉低聚物中的甲氧基膦酰基。
熔融缩聚法的优点在于避免了使用溶剂和大量添加剂，这样就使纯化变得简单。它也可提供具有相当高分子量的聚合物。然而，也需要可导致链酸解(或有水存在下的水解)的略为严格的条件。如果聚合物骨架对夺氢反应或与大分子基团重组的氧化反应敏感，可发生多余的、热引发的副反应如交联反应。
为了减少这些副反应，可在溶液中进行聚合反应。溶液聚合需要预聚物和可溶于普通溶剂的含磷组分。典型地可使用氯化有机溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。
溶液聚合优选在含有等摩尔反应物和化学计量等量的酸性接受体的条件下进行，酸性接受体一般为叔胺如吡啶或三乙胺。由于采用了比较温和的条件，从而减少了副反应，并且可将更敏感的官能团结合到聚合物中。
需要高反应速率时可采用界面缩聚反应。采用温和的条件以减少副反应，并且二醇与二氯化物起始物之间不需溶液方法中的化学计量等值。界面缩聚反应后所得聚合物的产率和分子量受反应时间、单体间的摩尔比、不混溶溶剂间的体积比、酸性接受体的类型、及相转移催化剂的类型和浓度的影响。
聚合反应的目的是形成包括(i)二价有机重复单元和(ii)磷酸酯重复单元的聚合物。产物可以是均聚物、相当均匀的共聚物、或嵌段共聚物。这三个实施方案均非常适于用作控释介质。
当反应以大批量、在溶液中采用界面缩聚反应，或任何其他常规聚合反应时，优选反应在溶液状态进行。特别适宜的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯或其他任何惰性有机溶剂。
特别是采用溶液聚合反应时，加入酸性接受体是很有益处的。特别适宜的酸性接受体包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶。最优选的酸性接受体是取代的氨基吡啶4-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)。
例如，在本发明的一个特别优选实施方案中，可通过包括以下步骤的方法制得式VIII或IX的生物降解聚合物：
(a)至少一种式XII、XIII或XIV的杂环化合物：
Figure A0080697200291
其中M1，M2和X如上定义，与具有式H-Y-L-Y-H的引发剂反应，其中Y和L如上定义，形成如式XV或XVI的预聚物：
Figure A0080697200292
Figure A0080697200293
其中X、M1、M2、Y、L、R、x、y、q和r如上定义；和
(b)预聚物与式XVII的二卤代磷酸酯进一步反应形成式VIII或IX聚合物：
Figure A0080697200294
其中“卤素”是Br、Cl或I；和R3如上定义。
第一反应步骤(a)的作用是使用引发剂打开式XII、XIII或XIV杂环化合物的环。适宜的式XII、XIII或XIV杂环化合物实例包括内酯、内酰胺、氨基酸酐如甘氨酸酐、亚环烷基碳酸酯、二噁烷酮、乙交酯、交酯等。
当本发明化合物具有式VIII结构时，则只有一种含有M1的式XII杂环化合物可用于制备步骤(a)中的预聚物。当本发明化合物具有式IX时，则可在步骤(a)中联用含有M1的式XII杂环化合物和含有M2的式XIII杂环化合物。另外，当本发明化合物具有式IX时，则含有M1和M2的式XIV杂环化合物可用于步骤(a)。
适宜的引发剂实例包括多种具有至少两个活性氢(H-Y-L-Y-H)的化合物，其中H是氢，L是如上定义的连接基团，和Y是O-、-’S-或-NR4，其中R4如上定义。连接基L可以是直链基团如亚烷基，但也可被一种或多种含活性氢的附加基团取代。例如，L可以是用一种或多种含活性氢的烷基取代的直链亚烷基，其中均含有一个活性氢组分如OH、-SH或NH2。用这种方法，采用含有活性氢的支链引发剂，可以制备具有所需特性的各种支链聚合物。然而，当支链聚合物与酰基氯反应时，可得到交联聚合物。
根据预期的分子量、反应物对不良副反应的敏感性、和存在一种或多种催化剂的不同，反应步骤(a)可在不同的温度进行。然而，反应步骤(a)优选在约110～+235℃的熔融条件下进行。在使用阳离子或阴离子催化剂的情况下，温度也可略低。
当反应步骤(a)以本体、在溶液中采用界面缩聚反应，或任何其他常规聚合反应时，优选步骤(a)在熔融状态进行。
特别有用的式XVI预聚物实例包括：
(i)衍生于交酯和乙交酯的OH-封端的共聚物：
Figure A0080697200301
Figure A0080697200302
(ii)衍生于交酯和己交酯的OH-封端的共聚物：
Figure A0080697200311
    和
(iii)衍生于乙交酯和己交酯的OH-封端的共聚物：
聚合步骤(b)的目的是形成含有(i)如步骤(a)所产生的预聚物，和(ii)磷酰化互连单元的共聚物。可产生特别适用于控释介质的嵌段或无规共聚物。
本发明发生聚合步骤(b)的温度一般低于步骤(a)，但是根据聚合反应类型、存在一种或多种催化剂、预期的分子量、和反应物对不良副反应的敏感性的不同而变化。所用熔融温度可在0-150℃内变化。然而，当聚合步骤(b)是在溶液进行的聚合反应时，则其温度典型地为约-40～100℃。抗肿瘤剂
通常，根据不同的药理策略如减缓实体瘤的生长或缩小其大小，可选用不同的本发明抗肿瘤剂。抗肿瘤剂可以是单独实体或多种实体的组合。采用载有高水溶性和/或低水溶性抗肿瘤剂的组合物、制品和方法，可制得控释给药系统。
术语“抗肿瘤剂”包括但不限于：含铂剂，例如卡铂和顺铂；氮芥烷化剂；亚硝基脲烷化剂，例如卡氮芥(BCNU)和其它烷基化试剂；抗代谢剂，例如甲氨蝶呤；嘌呤拮抗剂；嘧啶拮抗剂，例如氟尿嘧啶(5-FU)和gemcitabine；激素性抗肿瘤剂，例如goserelin，leuprolide，和他莫昔芬；天然抗肿瘤剂如紫杉烷(如紫杉特尔(docetaxel)和紫杉醇)，aldesleukin，白介素-2，依托泊苷(VP16)，干扰素α，和tretinoin(ATRA)；抗菌素性天然抗肿瘤剂，例如博莱霉素，放线菌素D，柔红霉素或阿霉素，和丝裂霉素；和长春花属生物碱天然抗肿瘤剂，例如长春碱和长春新碱。
抗肿瘤剂优选为紫杉烷和其它抗微管剂，它们包括但不限于：紫杉醇、紫杉特尔和合成的紫杉烷。紫杉烷是由15元紫杉烷环系统与4元氧杂(oxetan)环连接的混合酯。例如，在紫杉醇和紫杉特尔中，紫杉烷环与C-13上的酯侧链链接，这对于抗肿瘤活性很重要。紫杉醇与紫杉特尔的结构在C-10紫杉烷环和C-13位置的酯侧链上的取代基不同。抗肿瘤剂更优选为紫杉醇，其结构和紫杉特尔及前体紫杉烷10-脱乙酰基-浆果赤霉素III如下所示。
Figure A0080697200321
                紫杉醇
                                       紫杉特尔
Figure A0080697200332
    10-脱乙酰基浆果赤霉素III
化合物10-脱乙酰基-浆果赤霉素III可用于制备多种具有抗癌作用的相关化合物。
另外，以下附加药物可与抗肿瘤剂联用：放线菌素D；盐酸柔红霉素；紫杉特尔；盐酸阿霉素；epoetinα；依托泊苷(VP-16)；9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤钠；硫酸庆大霉素；干扰素α；醋酸leuprolide；盐酸哌替啶；盐酸美沙酮；盐酸雷尼替丁；硫酸长春碱；和叠氮酰苷(AZT)。例如，最近将氟尿嘧啶与肾上腺素和牛胶原结合而制成一种特别有效的联用剂。
另外，也可采用以下氨基酸、肽、多肽、蛋白质、多糖和其它大分子：白介素1-18，包括突变体和类似物；干扰素或细胞因子，例如干扰素α、β和γ；激素，例如黄体激素释放激素(LHRH)和类似物、促性腺激素释放激素(GnRH)；生长因子，例如转化生长因子-α(TGF-α)、成纤维细胞生长(FGF)、神经生长因子(NGF)、生长激素释放因子(GHRF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子同种因子(FGFHF)、肝细胞生长因子(HGF)、和胰岛素生长因子(IGF)；肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α和β)；侵染抑制因子-2(IIF-2)；骨形态发生蛋白1-7(BMP 1-7)；生长抑素；胸腺素-α-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(SOD)；补体因子；抗-血管生成因子；抗原物质；和前药。
在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物可包括其它生物活性物质，优选为治疗药物或前药，例如：用于其它化学治疗剂、抗生素、抗病毒药、抗真菌药、抗炎药、血管收缩剂和抗凝剂、癌症疫苗用的抗原或相应的前药。
可采用多种形式的抗肿瘤剂和/或其它生理活性物质。这些形式包括但不限于无荷电分子、分子络合物、盐、醚、酯、酰胺等，它们在植入、注入或插入肿瘤中会被生理性激活。聚合物组合物
所用抗肿瘤剂的量是治疗有效的，这很大程度上取决于所用具体抗肿瘤剂的种类。所掺入的抗肿瘤剂的量取决于所需的释放分布、达到生物作用所需的试剂浓度、治疗所需抗肿瘤剂释放的时间长度。
如果溶液或分散体的粘度足以维持组合物所需的物理特性，则所掺入的抗肿瘤剂没有上限量。所掺入的抗肿瘤剂的下限取决于药物的化学和所需治疗的时间。这样，抗肿瘤剂的量既不应少到无法产生所需的生理作用，也不应大到抗肿瘤剂以无法控制的方式释放。
在一定范围内，掺入本发明给药系统的抗肿瘤剂的量可典型地为1-65％、优选1-30％重量。但是，对于特别有效的抗肿瘤剂，只需少量即可达到有效的治疗水平。
另外，本发明可生物降解的聚合物组合物可包括本发明聚合物与其它生物相容聚合物或共聚物的掺和物，但是这些附加的聚合物或共聚物对组合物的生物降解性或机械性能没有不良影响。本发明可生物降解的聚合物优选含有超过50％的掺和物。本发明掺有其它聚合物的聚合物掺和物，在设计适于靶向给药的精确释放分布方面或所需精确的生物降解速率方面显得更加灵活。这种附加的生物相容聚合物的示例包括：其它聚(磷酸酯)，聚(酯)，聚(交酯)，聚(乙交酯)，聚(己交酯)，聚(酐)，聚(酰胺)，聚(氨基甲酸乙酯)，聚(酯酰胺)，聚(原酸酯)，聚(二噁烷酮)，聚(乙缩醛)，聚(缩酮)，聚(碳酸酯)，聚(亚氨-碳酸酯)，聚(原碳酸酯)，聚(磷腈s)，聚(羟丁酸酯)，聚(羟戊酸酯)，聚(烯化草酸酯)，聚(烯化丁二酸酯)，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(乙二醇)，聚(羟基纤维素)，壳多糖，壳聚糖和共聚物，三聚物，或上述物质的组合或混合物。
可药用的聚合载体可包括许多添加物。此类物质包括但不限于：已知的稀释剂、结合剂和粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、调味剂、甜料，和用于制备药用组合物的各种材料如缓冲剂和吸附剂。这些附加材料不应对本发明聚合物组合物所需的生物相容性、生物降解性和物理状态有影响。
为了运送抗肿瘤剂或其它的生物活性物质，可将所述试剂加到聚合物组合物中。将所述试剂或物质溶于聚合物组合物中形成适宜的恒定浓度的均匀溶液，或者分散在聚合物组合物中形成预期“负载”浓度(每克生物活性物质/每克含生物活性物质的组合物，通常为百分率)的混悬液或分散体。
尽管生物降解的聚合物或生物活性剂可以溶于少量无毒溶剂中，使生物活性剂能更有效地以无定形形式整体分布或更细地分散于可变形或流动性组合物中，但是本发明的优点是在一个优选实施方案中不需溶剂即可形成所需的组合物。
本发明聚合物组合物可以是刚性固体物质、变形的的固体物质或材料、或流动性物质。“可流动的”是指其形状可随体温而变化。例如，这包括可定点喷雾的液体组合物；可用配有如23-号(gauge)针头的手工操作注射器注射或经导管给药。
另外，术语“可流动的”还包括室温下高粘性的、“凝胶状”物质，它可从软管中倾出或挤压出来而运送到指定部位或者可用任何市售的粉末注射器注射，这种注射器可提供比手工操作更大的注射压力，从而可以注射高粘度但可流动的物质。此类聚合物组合物的优点在于：即使制剂中含有大量的生物大分子，也能提供可控和有效地释放抗肿瘤剂。
尽管有痕量或残余量的生物相容性溶剂是允许的，但只要所用的聚合物本身具备流动性，本发明聚合物(即使是粘性的)就不需要使其具有流动性的生物相容性溶剂。除了在聚合物骨架中混入二醇的顺式-和反式-异构体外，调节聚合物的分子量也可调整聚合物的粘度。
本发明聚合物组合物可经多种途径给药。例如，如果是流动性的，可用针头如Turner活组织检查用针或Chiba活组织检查用针，将其直接注射的实体瘤中。在治疗肺部实体瘤时，可采用支气管镜或其它可实施支气管树插套管的设备(例如来自Cook导管公司)将组合物运送到胸腔。采用市售的跨支气管(transbronchial)吸引针(例如来自Milrose或Boston Scientific)，将组合物直接注射到可经支气管树进入的肿块中。采用标准胸腔穿刺术，在肋骨至胸膜间插入胸腔穿刺导管或针，也可将组合物直接运送到胸膜内。
本发明聚合物组合物可将能植入肿瘤中的固体装置包被成针状、棒状、微粒或移植片固定模。植入和给药系统
可生物降解聚合物给药系统的最简单形式可由聚合物基质中的抗肿瘤剂溶液或分散体组成，该聚合物有不稳定的(生物降解的)键与聚合物骨架结合。在特别优选的实施方案中，将一种包括本发明组合物的固体物质植入可采用植入、注射治疗的实体瘤中，或者将其置于受治疗者者的肿瘤内，例如可在手术摘除部分可见癌组织期间或之后进行。
组合物中的抗肿瘤剂与聚合物可形成一均匀的基质，例如微球形式，或者采用其它方法将抗肿瘤剂包封在聚合物中。例如，可先将抗肿瘤剂包封在微球中，然后再与聚合物掺合，这样至少可保持部分微球结构。另外，本发明聚合物中的抗肿瘤剂是不混溶的，它以小液滴而不是溶解于聚合物中。
作为一种结构性药用装置，本发明聚合物组合物可提供多种具有特定化学、物理和机械性能的物理形式，这些形式适于植入需治疗的肿瘤中，而且还提供可在体内降解成无毒残余物的组合物。具体地说，可将组合物制成适于手工植入肿瘤块中的针状或钉状。
可用多种方法制备可生物降解的给药制品。可采用常规的挤塑或注模技术熔融聚合物，或先溶于适宜溶剂中，再采用设备如喷雾干燥，蒸发或萃取除掉溶剂而制得。通过这些方法，可将聚合物成所需大小和形状的制品，如可植入或注射的针状、棒状、微球或其它微粒。典型的医疗的制品也可经包封后置于其它植入装置中。
一经植入，本发明聚合物组合物将至少部分地与肿瘤细胞或肿瘤中的生物液体接触，这包括血液和各种激素和与血管生成有关的酶等。植入或注射的组合物会将其基质中的抗肿瘤剂控速释放到肿瘤中，直到物质耗尽。其机理是药物从刚性、可变形或流动性的可生物降解聚合物基质中扩散或溶解出来。
本发明治疗哺乳动物实体瘤的方法是瘤内给予下述组合物：
(a)一种可生物降解的聚合物；和
(b)至少一种经瘤内注射有效量可抑制所述肿瘤生长的抗肿瘤剂。
如上所述，本发明方法适用于治疗多种实体瘤，特别适用于胸腔癌，例如但也不限于：支气管肿瘤如原发性和/或已转移的肺癌(NSCLC和SCLC)；恶性胸膜积液；或转移到胸腔任何部位的非胸腔癌。
用于治疗胸腔肿瘤的组合物中的可生物降解聚合物包括但不限于聚(磷酸酯)。适用于本发明的示例性可生物降解聚合物并无限制，可包括聚酐、聚酯、聚(磷酸酯)、聚原酸酯、聚磷腈、聚酯酰胺、聚二噁烷酮、聚羟丁酸、聚羟基缬草酸酯、聚烯化草酸酯、聚烯化丁二酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)和共聚物、三聚物和上述的组合或混合物等。然而，可生物降解的聚合物优选为聚(磷酸酯)。
下述实施例用于阐明本发明的优选实施方案，但并不对本发明加以限定。除非另有所指，所有聚合物的分子量均为重量平均分子量。除非另有所指，所有百分率均为在所制备的给药系统或制剂中的所占百分比，并且其总和等于100％重量。
                         实施例
实施例1：合成聚(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物
Figure A0080697200381
于氩气流下，将10g 1，4-对苯二甲酸双(羟乙基)酯(BHET)、9.61g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和70ml二氯甲烷加到配有漏斗的250ml烧瓶中。搅拌下将溶液冷却至-40℃，将含5.13g乙基二氯代磷酸酯(EOP)(预先蒸馏)的20ml二氯甲烷溶液通过漏斗滴加到上述溶液中。然后混合物于室温下搅拌4小时形成BHET-EOP均聚物。
然后，滴加含有1.60g对苯二酰氯(TC)(来自Aldrich化学公司，预先用己烷重结晶)的20ml二氯甲烷溶液。温度逐渐提高到约45～50℃，反应混合物回流过夜，使均聚物聚(BHET-EOP)与附加的单体TC共聚反应进行完全以形成共聚物聚(BHET-EOP/TC)。
蒸发溶剂后，将残余物再溶于约100～200ml氯仿中。氯仿液用饱和NaCl溶液洗涤3次，用无水NaSO4干燥，然后用醚骤冷(quenched)。将得到的沉淀再溶于氯仿中并用醚骤冷。滤过并真空干燥所得坚硬的黄白色固体沉淀物。收率82％。
用IH-MR、31P-NMR和FT-IR光谱确定聚(BHET-EOP/TC，80/20)的结构。也可通过元素分析确定结构，它与理论比例密切相关。示例结构可见PCT申请WO 98/44021。
首先，用聚苯乙烯为校正基准，采用凝胶渗透色谱法(GPC)测定聚(BHET-EOP/TC，80/20)的分子量。所得图形确定其重均分子量(Mw)约为6100，数均分子量(Mn)约为2200。气压渗透计(“VPO”)测定该共聚物的Mn约7900。
                     实施例2：其它二醇变种
TC与下式的正-丙烯二醇或2-甲基丙烯二醇反应可合成与BHET结构相关的二醇对苯二酸酯。
                       -CH2CH2CH2-
这些对苯二酸二醇酯再与EOP反应形成相应的均聚物。所得均聚物在另一反应中再与TC反应而形成本发明的均聚物。
          实施例3：紫杉醇从聚(BHET-EOP/TC)共聚物中
                    的体外释放
按实施例1方法，制得聚合物聚(双-羟乙基-对苯二甲酸酯-共聚-乙基磷酸酯/对苯二酸酯氯化物(80∶20)[“聚(BHET-EOP/TC，80/20)”]。将聚合物和紫杉醇溶于CH2Cl2中。将溶于倾入冷却的Teflon模子中，然后室温下真空干燥48小时。然后从模子上揭下薄膜。图1为37℃磷酸缓冲盐中，紫杉醇从聚(BHET-EOP/TC，80/20)膜中的释放。
                 实施例4：制备含有利多卡因的
                 聚(BHDPT-EOP/TC，50/50)微球
将1.35g聚乙烯醇(PVA)混合于含270ml去离子水的600ml烧杯中，制得0.5％w/v的PVA水溶液。溶液搅拌1小时并过滤。涡流混合900mg聚(BHDPT-EOP/TC，50/50)共聚物和含100mg利多卡因的9ml二氯甲烷，制得共聚物/药物溶液。
当PVA溶液用架空混合器以800rpm搅拌时，将聚合物/药物混合物滴加入。合并液搅拌1.5小时。将形成的微球过滤，用去离子水洗涤，并冻干过夜。得到载有3.7％w/w利多卡因的625mg微球。
以同样的方法，用聚(BHDPT-HOP/TC，50/50)也可制得含利多卡因的微球。可得到载有5.3％w/w利多卡因的676mg微球。
      实施例5：合成聚(L-交酯-共聚-乙基-磷酸酯)
                    [聚(LAEG-EOP)]
                  聚(LAEG-EOP)
将20g(0.139摩尔(3S)-顺-3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(L-交酯)(来自Aldrich化学公司，预先用乙酸乙酯重结晶，纯化，再用乙酸乙酯重结晶)和0.432g(6.94毫摩尔)乙二醇(99.8％，无水，来自Aldrich)加到克有干燥氩气的250ml圆底烧瓶中。真空密封烧瓶并置于烘箱中加热至140℃。烧瓶恒温48小时，偶尔振荡。
然后将烧瓶充入干燥氩气并置于油浴中加热至135℃。于氩气流下，搅拌中加入1.13g乙基二氯代磷酸酯。搅拌1小时后，使该系统保持低真空状态(约20mmHg)过夜。后处理前1小时，使其呈高真空状态。冷却后，将聚合物溶于200ml氯仿中，并用1l醚骤冷2次，得到黄白色沉淀物，然后真空干燥。
经NMR光谱证实所得聚合物为预期产物-聚(L-交酯-共聚-乙基-磷酸酯)[聚(LAEG-EOP)]。
         实施例6：使用聚乙烯醇为非水溶剂相制备
                 含利多卡因的聚(LAEG-EOP)微球
将1.05g聚乙烯醇(PVA)混合于含210ml去离子水的600ml烧杯中，制得0.5％w/v PVA的去离子水溶液。溶液搅拌1小时并过滤。涡流混合630mg聚合物和含70mg利多卡因的7ml二氯甲烷，制得共聚物/药物溶液。用架空混合器以500rpm混合PVA溶液时，并将聚合物/药物混合物滴加入。搅拌30分钟后，向搅拌中的PVA溶液滴加200ml冷却的去离子水。所得混合物搅拌3.5小时。将形成的微球过滤，用去离子水洗涤，并冻干过夜。可获得载有4.2％w/w利多卡因的微球。
              实施例7：合成聚(DAPG-EOP)
按下述制备聚(L-交酯-共聚-丙基-磷酸酯)[“聚(DAPG-EOP)”]的d，l外消旋混合物：
Figure A0080697200421
                          聚(DAPG-EOP)
所得产物为可溶于有机溶剂的白色固体。如下表所示，根据反应条件的不同，可得到不同特性粘度和分子量的产物：
    碱    反应时间/温度  EPOPCL2当量         Mw    IV
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  15分钟/室温   1.05         --   0.42
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  18小时/回流   1.05         --   0.27
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  约2.5天/回流   1.05         --   0.39
 2.5当量TEA；0.1当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.05         --   0.06
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01       91,100   0.47
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01  95,900(Mn44,200；Mw/Mn2.2)   0.42
 1.1当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01         --   0.08
 1.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01         --   0.23
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；17小时/室温   1.00       28,400   0.25
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.00  26,800(Mn12,900；Mw/Mn2.1)   0.23
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01       14,700   0.16
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.01  32,200(Mn13,000；Mw/Mn2.5)   0.32
 3.0当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.00         --   0.20
 2.5当量TEA；0.5当量DMAP  1小时/4℃；2小时/室温   1.00         --   0.22
            实施例8：使用硅油为非水溶剂相
            制备含利多卡因的聚(DAEG-EOP)微球
将3ml司盘-85(购自Aldrich，商品名司盘-85)与150ml硅油合并于400ml烧杯中，并用架空混合器500rpm搅拌，制得含2％脱水山梨醇-三油酸酯的硅油。溶解400mg实施例5制得的聚合物和含100mg利多卡因的4.5ml二氯甲烷，制得聚(L-交酯-共聚-乙基磷酸酯)聚(DAEG-EOP)的d，l外消旋混合物聚合物/药物溶液。所得聚合物/药物溶液滴加到搅拌的硅油/司盘混合物中。混合物搅拌1小时15分钟。过滤形成的微球并用石油醚洗涤以除去硅油/司盘混合物，冻干过夜。
可获得载有7.6％w/w利多卡因的450mg微球。将约10mg微球加到37℃的磷酸缓冲盐中(0.1M，pH 7.4)，置于震动器上并有规律地取样。所得结果以％利多卡因释放对时间(天)绘图。
含有紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球也可得到类似的数据，结果见图2A、2B和2C。
    实施例9：聚(DAPG-EOP)微球在小鼠腹腔生物相容性
如下检验本发明可生物降解聚(磷酸酯)微球的生物相容性：
按实施例10方法制备3种冻干的30mg/ml聚(L-交酯-共聚-乙基-磷酸酯)微球样品，第一种的直径不超过75微米，第二种的直径为75-125微米，第三种的直径为125-250微米。分别将每种样品经腹膜内注射给予一组18只体重为25g的雌性CD-1小鼠。分别于第2、7和14天，和第1、2和3月，对每组动物进行称重、处死和尸体剖检。对尸检中观察到的损害程度按0-4等级评分，其中0表示对治疗没有反应，4表示对治疗有严重反应。
将可观察到的与微球有关的炎性损害限定为发生在腹膜表面或脂肪组织中，并与异物分离(isolation)和包被(encapsulation)比较。在第2-7天可观察到伴有间皮增生的多灶性支持性(supportive)腹膜脂肪织炎病灶，但是它会被巨噬细胞浸润逐渐消散，在后来的处死动物中发现有炎性巨细胞的形成和纤维性的包被的微球。同时也发现，微球偶尔粘着在与炎性反应有关的肝脏和隔膜上。在腹部或胸器官未见与微球有关的损害。在整个研究期间发现，较早处死动物中的微球是透明的，而在后来处死动物中的微球内部却形成了晶体物质。可观察到的仅限于直接邻近微球区域的腹膜反应，未见对主要的胸或腹部器官有伤害作用。
同样将DAPG-EOP经腹膜内注射给予雄性和雌性S-D大鼠，结果如下：
  剂量水平     实验材料      实验编号    累计死亡2
  (mg/kg)   M     F   M     F
    0 含10％右旋糖酐40的0.9％生理盐水   25     25   0     0
    30     DAPG-EOP   25     25   1     0
    100     DAPG-EOP   25     25   0     0
    300     DAPG-EOP   25     25   0     0
2表示实验过程中死亡的或在濒死情况下处死的动物。M＝雌性；F＝雄性
实施例10：合成聚(磷酸酯)聚(反式-CHDM-HOP)
                      聚(CHDM/HOP)于氩气流下，将10g反式-1，4-环己烷二甲醇(CHDM)、1.794g4-二甲氨基吡啶(DMAP)、15.25ml(14.03g)正-甲基吗啉(NMM)、和50ml二氯甲烷置于配有漏斗的250ml烧瓶中。将烧杯中的溶液搅拌冷却至-15℃，通过漏斗将含有15.19g己基二氯代磷酸酯(HOP)的30ml二氯甲烷溶液加入。将反应液的温度逐渐升至沸点并保持回流过夜。
过滤反应混合物，将滤液蒸发干燥。将残余物再溶于100ml氯仿中。该溶于用HCl和NaCl混合物的0.1M溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并用500ml醚骤冷。收集所得的可流动的沉淀物，在真空下干燥得澄明的淡黄色凝胶状聚合物，它具有粘性糖浆剂的流动特征。此聚合物的产率为70-80％。用31P-NMR和1H-NMR光谱和FT-IR光谱确定聚(反式-CHDM-HOP)的结构。以聚苯乙烯校正基准，采用凝胶渗透色谱法(GPC)测定其分子量(Mw＝8584；Mn＝3076)。
         实施例11：将紫杉醇掺入聚(CHDM-HOP)
                   或聚(CHDM-EOP)中
将聚合物聚(CHDM-HOP)和聚(CHDM-EOP)各100mg溶于乙醇中，其浓度约50％。聚合物完全溶解后，加入5mg紫杉醇粉(一种化疗药物)，搅拌至粉末完全溶解。然后将溶于倾入冰水中形成聚合物组合物的沉淀。所得混悬液经离心、倾析并冻干过夜，获得粘性凝胶状产物。实施例12：紫杉醇从聚(CHDM-HOP)和聚(CHDM-EOP)中的体外释放
        制备聚(CHDM-EOP)和聚(CHDM-HOP)。
室温下，将每种聚合物与10％负载水平量的紫杉醇混合形成均匀的糊状物。取两种紫杉醇聚合物制剂各5mg置于1.7ml的塑料微量离心管中，加入1ml 80％PBS和20％PEG 400的混合缓冲液，与37℃下孵育。每一待试制剂各制备4个试样。与特定时间点(约每天)，倾出PBS：PEG缓冲液用于紫杉醇的HPLC分析，然后向微量离心管中补加新鲜缓冲液。在第26天停止释放研究，此时用溶剂将剩余紫杉醇从聚合物中提取出来，以维持紫杉醇的质量平衡。
进行紫杉醇从两种聚合物中的释放研究，测得聚(CHDM-HOP)制剂和聚(CHDM-EOP)制剂中紫杉醇的总回收率分别为65％和75％。
              实施例13：溶剂稀释法制备
             含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球
采用溶剂稀释法(蒸发)制备含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。称取约10g紫杉醇和90g聚合物并溶于250ml乙酸乙酯中。将乙酸乙酯(90ml)加到1升0.5％的PVA中，并匀化1分钟制得非溶剂相。将药物-聚合物溶液和PVA-乙酸乙酯溶液经均化器转移到烧瓶中。用架空混合器搅拌溶液。然后将约900ml水加到烧瓶中。然后搅拌30分钟。将微球混悬液转移到具有150μm和25μm筛的过滤/干燥装置中。微球用1升去离子水漂清并干燥过夜。将25μm筛中的干燥微球收集到容器中。
               实施例14：用溶剂蒸发法制备
               含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球
称取紫杉醇(10.08g)和聚合物(90.1g)并溶于足量乙酸乙酯中，总体积为250m1。将乙酸乙酯(90ml)加到1升0.5％的PVA中并均化1分钟。将药物-聚合物溶液和PVA-乙酸乙酯溶液经均化器转移到12升的3颈烧瓶中。用架空混合器搅拌溶液。用真空和空气蒸发乙酸乙酯。由于出现过量泡沫，于40分钟后关掉真空和空气。继续搅拌20分钟。将微球混悬液转移到具有250μm和25μm筛的过滤/干燥装置中，微球用1升去离子水漂清。用去离子水将留在25μm筛中的物质冲洗到2个1升的离心瓶中，使其沉降。沉降后弃去上清液，将微球置于-40℃下冷冻1小时，然后冻干72小时。
              实施例15：喷雾干燥法制备
              含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球
将聚(DAPG-EOP)溶于二氯甲烷中成浓度为5-20％(w/v)的溶液。将紫杉醇加到聚合物溶液中，所得负载率为10％(w/w)。药物完全溶解后，用Buchi喷雾干燥器对溶液喷雾干燥。收集所得的微球。
               实施例16：喷雾干燥法制备
              含利多卡因的聚(DAPG-EOP)微球
将聚(DAPG-EOP)溶于二氯甲烷中成浓度为5-20％(w/v)的溶液。将利多卡因加到聚合物溶液中，所得负载率为10％(w/w)。药物完全溶解后，用Buchi喷雾干燥器对溶液喷雾干燥。收集产品。
      实施例17：紫杉醇从聚(DAPG-EOP)中的体外释放
于37℃下磷酸缓冲液(pH 7.4)中进行紫杉醇从微球中的体外释放。为了维持sink状态，PBS上层的辛醇层用于从水相中连续提取释放出的紫杉醇。释放出的紫杉醇用HPLC法定量，重量分析法测定聚合物的体外质量损失。
结果如图2A所示。
      实施例18：紫杉醇在体内模型中对A549肿瘤缓释的
                           比较研究
对实体瘤缓释作用的研究采用了一种广泛应用和可接受的用于研究实体瘤疗效的鼠肿瘤模型。给Athymic nude Balb/c小鼠植入人非小细胞肺癌细胞株(A549和H1299，均来自美国典型培养物中心)。
在37℃和5％CO2气氛的无抗生素条件下，细胞在DMEM/F12培养基(Mediatech，Herndon，VA)中生长以融合，内加10％胎牛血清(“生长培养基”)。当在标准组织培养条件下成长后，将细胞酶促分离、计数，并调整至所需的浓度。
细胞与植入促发剂MatrigelTM按1∶1混合，将2×106细胞经胁腹皮下注射。肿瘤体积可长到约200-400mm3，其体积按下式计算：
肿瘤体积＝(长)×(宽)×(高)。用测径器直接测得每一实验在内动物肿瘤的大小。
将不同的紫杉醇制剂经全身或瘤内给予患瘤的实验动物。治疗期间对每一动物称重，以便调整剂量而达到文献报道的mg/kg量。将实验组合物注射到实验动物的腹膜腔内而实现全身给药。腹膜内(“IP”)注射的总体积约为1ml。
另一方面，通过以下步骤实施瘤内给药(“IT”)：
(1)用21-25号针头将约100μl(0.1ml)的实验组合物注射到肿瘤结的中心，用时10-20秒；
(2)注入该体积，持续约10-15秒，然后将针头原位停留10-20秒；
(3)抽出针头。
将治疗后的所有小鼠标记，每周3次用测径器测量肿瘤大小。实验动物每周称重1次。
实验用的各种制剂包括：
(1)紫杉醇(“PTX”)溶于1∶1的12.5％cremophor/12.5％乙醇中，然后用0.9％NaCl稀释到适宜的浓度(以便比较所有组的注射体积)，配制115mM NaCl溶液，(紫杉醇的“常规”制剂)；和
(2)混悬于10％右旋糖酐40稀释剂中的含有0.1mg紫杉醇/1mg聚(DAPG-EOP)的聚(DAPG-EOP)微球(“PTX/聚合物”)。
结果见图3-5，为两次实验的均值±标准偏差。图3为小鼠治疗的结果比较：
IP液体载体＝腹膜内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT液体载体＝瘤内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT聚合物载体＝瘤内给予不含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球(对照组)；和
IT PTX 24/聚合物＝瘤内给予24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
图4为下述治疗结果的比较：
IT PTX 4/聚合物＝瘤内注射4mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；
IT PTX 12.5/聚合物＝将12.5mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球注射到肿瘤中；和
IT PTX 24/聚合物＝将24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球注射到肿瘤中。
图5为下述治疗结果的比较：
IP PTX 24＝腹膜内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；
IT PTX 24＝瘤内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；和
IT PTX 24/聚合物＝瘤内注射24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
实施例19：紫杉醇在体内模型中对H1299肿瘤缓释的
                   比较研究
测定了经不同治疗后H1299肿瘤结生长和/或大小随时间的变化。结果见图6-8，为两次实验的均值±标准偏差。
图6为下述治疗结果的比较：
IP液体载体＝腹膜内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT液体载体＝瘤内给予不含紫杉醇的cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT聚合物载体＝瘤内给予不含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球(对照组)；和
IT PTX 24/聚合物＝瘤内给予24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
图7为下述治疗结果的比较，均为瘤内给药：
IT PTX 4/聚合物＝4mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；
IT PTX 12.5/聚合物＝12.5mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；和
IT PTX 24/聚合物＝24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
图8为下述治疗结果的比较：
IP PTX 24＝腹膜内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；
IT PTX 24＝瘤内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；和
IT PTX 24/聚合物＝瘤内注射24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
           实施例20：治疗后小鼠的体重变化
经下述治疗后的第0、7、14、21和28天，测定按实施例18和19方法治疗动物的体重：
IT液体载体＝腹膜内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IP PTX 24＝腹膜内注射含24mg/kg紫杉醇的液体制剂；
IT液体载体＝瘤内给予不含紫杉醇的cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT PTX 24＝瘤内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；
IT聚合物载体＝瘤内注射不含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球(对照组)；和
IT PTX 24/聚合物＝瘤内注射24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球。
A549细胞株的单一实验结果见图9。A549细胞株的两次实验的均值±标准偏差，结果见图10。期间所有动物的体重均增加，且组间无显著差异，所有治疗未出现明显的毒性。
             实施例21：肿瘤倍增时间
由上述图3-8衍生的数据可估计肿瘤体积的倍增时间。P值表示文献组与瘤内注射24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球组间差异。文献中的治疗如下：
IP液体载体＝腹膜内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IP PTX 24＝腹膜内注射含24mg/kg紫杉醇的常规液体制剂；
IT液体载体＝瘤内给予不含紫杉醇的常规cremophor/乙醇载体(对照组)；
IT PTX 4＝瘤内注射4mg/kg含紫杉醇的cremophor/乙醇载体；
IT PTX 12＝瘤内注射12mg/kg含紫杉醇的cremophor/乙醇载体；
IT PTX 24＝瘤内注射24mg/kg含紫杉醇的cremophor/乙醇载体；
IT聚合物载体＝瘤内给予不含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球(对照组)；
IT PTX 4/聚合物＝瘤内给予4mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；
IT PTX 12/聚合物＝瘤内给予12mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；I
IT PTX 24/聚合物＝瘤内给予24mg/kg含紫杉醇的聚(DAPG-EOP)微球；
测量所有治疗组的肿瘤体积以确定其倍增时间。A549细胞株肿瘤和H1299细胞株肿瘤的结果分别见图11和12。
对于A549细胞，给予含24mg/kg紫杉醇聚(DAPG-EOP)微球的治疗组的倍增时间估计为60±9.4天，而腹膜内和瘤内给予含24mg/kg紫杉醇常规制剂的治疗组的倍增时间分别为11.5±2.3天和10.2±4.7天。至于H1299细胞株，给予含24mg/kg紫杉醇聚(DAPG-EOP)微球的治疗组的倍增时间估计为35±8天，而腹膜内和瘤内给予含24mg/kg紫杉醇常规制剂的治疗组的倍增时间分别为12±1.9天和11.2±1.9天。
简而言之，给予含24mg/kg紫杉醇聚(DAPG-EOP)微球后，A549瘤和H1299瘤的倍增时间分别约为60和35天；而经瘤内给予同样剂量水平的紫杉醇常规制剂后，瘤的倍增时间分别为10和11天。
         实施例22：抗其它实体瘤的效力
代表下述癌症类型的细胞株来自美国典型培养物中心，经培养扩增后按上述方法植入免疫抑制的小鼠中：
    细胞株     癌的类型
    SCC-15     头和颈
    FaDu     头和颈
    Hep2     喉部
    WiDr     结肠
    HT-29     结肠
    SW 837     直肠
    SW 1463     直肠
    PC-3     前列腺
    DU145     前列腺
    SK-Br-3     乳房
    MCF7     乳房
    5637     膀胱
    T24     膀胱
    SK-MEL1     黑素瘤
    SK-MEL2     黑素瘤
将包括高于24mg/kg的一系列不同剂量的含紫杉醇聚(DAPG-EOP)缓释微球给予动物。肿瘤体积随时间变化。小鼠肿瘤模型证实：与给予紫杉醇常规溶液的实验动物相比，它可改善对多种类型实体瘤生长的控制，可降低生长速度，在某些情况下甚至可缩小肿瘤体积。
           实施例23：胸腔内肿块给药
将含紫杉醇的缓释聚(DAPG-EOP)微球给予肺癌肿瘤块中，包括原发性支气管癌和已转移到胸腔的癌。可用Turner活组织检查用针头将单剂量或多剂量的紫杉醇-聚(DAPG-EOP)制剂给予肺癌肿瘤块中。可用荧光镜或CT(计算机断层扫描)导向。可采用2-96mg/kg的剂量。可根据体重或肿瘤体积调整剂量。与瘤内给予相同剂量的紫杉醇的常规cremophor/乙醇溶液相比，本发明可生物降解的聚(磷酸酯)组合物和方法具有意料不到的效果。
以上是对本发明的描述。很容易理解，本发明可以多种形式变化。然而，此类变化并未偏离本发明的精神和范畴，并且所有的此类修饰均包括在下面的权利要求书中。

Claims (56)

1.一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，所述组合物包括：
(a)聚(磷酸酯)可生物降解聚合物；
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
2.如权利要求1的聚合物组合物，其中对肿瘤生长的抑制是基于延迟肿瘤的倍增时间。
3.如权利要求2的聚合物组合物，其中至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
4.如权利要求2的聚合物组合物，其中至少四种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
5.如权利要求1的聚合物组合物，其中对肿瘤生长的抑制是基于缩小所述肿瘤体积。
6.如权利要求5的聚合物组合物，其中肿瘤体积至少缩小约10％。
7.如权利要求5的聚合物组合物，其中肿瘤体积至少缩小约30％。
8.如权利要求5的聚合物组合物，其中肿瘤体积至少缩小约50％。
9.如权利要求5的聚合物组合物，其中肿瘤体积至少缩小约70％。
10.如权利要求1的组合物，其中抗肿瘤剂包括紫杉烷。
11.如权利要求1的组合物，其中抗肿瘤剂包括紫杉醇。
12.如权利要求1的组合物，其中可生物降解聚合物是磷酸酯-共聚-酯。
13.如权利要求1的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释1天。
14.如权利要求1的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释15天。
15.如权利要求1的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释30天。
16.如权利要求1的聚合物组合物，其中所述聚合物包括式I的重复单体单元：
Figure A0080697200031
其中X是-O-或-NR4-；
Y是-O-或-NR4-；R’是H或烷基；每个R’和R2是二价的有机基团；
L是含有1-20碳原子的二价、支链或直链脂烃基，环脂烃基，或下式基团；
Figure A0080697200032
和R3选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环、或杂环氧。
17.如权利要求1的组合物，其中可生物降解聚(磷酸酯)的分子量约2-500千道尔顿，并且包括式II和III的单体单元：其中每一R1、R2和R5是二价有机基团；R3是选自H、烷基、烷氧基、芳氧基和杂环氧。
18.如权利要求17的组合物，其中R1、R2和R5独立地为具有1-7个碳原子的亚烷基；和
R3是1-7个碳原子的烷氧基。
19.如权利要求17的组合物，其中R1、R2和R5独立地选自亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基和2，2-二甲基-亚丙基；和R3是乙氧基。
20.如权利要求17、18或19的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉烷。
21.如权利要求17、18或19的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
22.如权利要求1的组合物，其中可生物降解聚(磷酸酯)的分子量约2-500千道尔顿，并且包括式IV、V、VI和VII的单体单元：VIVIY-L-Y             
Figure A0080697200042
其中X是-O-或-NR4-；
Y是-O-、-S-或-NR4-；
R4是H或烷基；
M1和M2独立地为(1)具有1-20个碳原子的支链或直链脂烃基；或(2)具有1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂烃基；
L是具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；和R3选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环氧。
23.如权利要求23的组合物，其中可生物降解聚(磷酸酯)为式VIII或IX：
Figure A0080697200043
Figure A0080697200044
其中M1和M2独立地为(1)具有1-20个碳原子的支链或直链脂烃基；或(2)具有1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂烃基；
L是具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；
x∶y的摩尔比约为1；和
q∶r的摩尔比在约1∶99-99∶1间变化。
24.如权利要求22的组合物，其中R3是烷氧基；X和Y为氧；和M1、M2和L独立地为具有1-7个碳原子的支链或直链的亚烷基。
25.如权利要求23的组合物，其中R3是具有1-7个碳原子的烷氧基；L是亚烷基；和M1和M2独立地为具有1-3个碳原子的亚烷基。
26.如权利要求22、23或24的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉烷。
27.如权利要求22、23或24的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
28.如权利要求1的组合物，其中可生物降解聚(磷酸酯)的分子量约2-500千道尔顿，并且包括式X的单体单元：
Figure A0080697200051
其中R1和R2独立地为直链或支链脂烃基，未取代或用一种或多种干扰性取代基取代；和
L是二价环脂烃基；和
R3选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环氧。
29.如权利要求28的组合物，其中每个R1和R2是亚甲基；R3是具有1-6个碳原子的烷氧基；和L是环己撑。
30.如权利要求28或29的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉烷。
31.如权利要求28或29的组合物，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
32.如权利要求17、22或28的组合物，其中对实体瘤生长的抑制是基于延迟肿瘤的倍增时间，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
33.如权利要求17、22或28的组合物，其中对实体瘤生长的抑制是基于缩小肿瘤的体积，并且肿瘤的体积至少缩小10％。
34.如权利要求17、22或28的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释1天。
35.如权利要求34的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释15天。
36.如权利要求34的组合物，其中单剂量的组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释30天。
37.一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，所述组合物包括：
(a)紫杉醇和
(b)一种分子量约2-500千道尔顿的可生物降解聚合物，包括式XI单体单元：
Figure A0080697200061
其中x∶y的摩尔比约为1，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
38.一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，所述组合物包括：
(a)一种由二卤代磷酸酯和二醇反应而制得的聚(磷酸酯)可生物降解聚合物；和
(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。
39.一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，所述组合物包括：
(a)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂；和
(b)一种由以下反应步骤制得的聚(磷酸酯)可生物降解聚合物：
(1)至少一种杂环化合物与
   H-Y-L-Y-H反应形成的预聚物，
其中H是氢；
Y是-O-、-S-或-NR4-，其中R4是H或烷基；和
L是具有1-20个碳原子的支链或直链二价脂烃基；
(2)预聚物进一步与二卤代磷酸酯反应而制得聚(磷酸酯)。
40.如权利要38的组合物，其中对实体瘤生长的抑制是基于缩小肿瘤的体积，并且抗肿瘤剂的用量足以使肿瘤的体积至少缩小10％。
41 如权利要求38的组合物，其中对实体瘤生长的抑制是基于延迟肿瘤的倍增时间，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
42.一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物抗肿瘤剂的制品，所述制品包括：
(a)一种可生物降解的聚(磷酸酯)；和
(b)至少一种经瘤内注射有效量可抑制所述肿瘤生长的抗肿瘤剂。
43.如权利要求42的制品，其中对实体瘤生长的抑制是基于缩小肿瘤的体积，并且所述抗肿瘤剂的用量足以使肿瘤的体积至少缩小10％。
44.如权利要求42的制品，其中对实体瘤生长的抑制是基于延迟肿瘤的倍增时间，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
45.如权利要求42的制品，其中所述制品为针状、棒状、移植片固定模或可注射微粒。
46.如权利要求42的制品，其中所述制品为微球形式。
47.如权利要求1的组合物，其中所述组合物为粘性液体、乳剂或混悬液形式。
48.一种适于植入胸腔瘤内用来治疗患有胸腔瘤的哺乳动物的固体制品，所述制品包括可生物降解聚的聚合物组合物，该组合物包括：
(a)紫杉醇和
(b)一种分子量约2-500千道尔顿的可生物降解聚(磷酸酯)，包括式XI单体单元：
Figure A0080697200081
其中x∶y的摩尔比约为1，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
49.一种治疗哺乳动物胸腔瘤的方法，其中经瘤内给予的组合物包括：
(a)一种可生物降解聚合物；和
(b)至少一种经瘤内注射有效量可抑制所述肿瘤生长的抗肿瘤剂。
50.一种治疗哺乳动物实体瘤的方法，其中经瘤内给予的组合物包括：
(a)一种聚(磷酸酯)可生物降解聚合物；和
(b)至少一种经瘤内注射有效量可抑制所述肿瘤生长的抗肿瘤剂。
51.如权利要求50的方法，其中对实体瘤生长的抑制是基于缩小肿瘤的体积，并且所述抗肿瘤剂的用量足以使肿瘤的体积至少缩小10％。
52.如权利要求50的方法，其中对实体瘤生长的抑制是基于延迟肿瘤的倍增时间，并且至少两种因素的一种因素延缓肿瘤的倍增时间。
53.如权利要求50的方法，其中单剂量的聚合物组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释1天。
54.如权利要求50的方法，其中单剂量的聚合物组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释15天。
55.如权利要求50的方法，其中单剂量的聚合物组合物可提供抗肿瘤剂至少缓释30天。
56.如权利要求50的方法，其中实体瘤为非小细胞性肺实体瘤。
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