CZ20013260A3 - Prostředek pro léčení pevných nádorů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobů léčeni pevných nádorů, zvláště způsobů týkajících se prodlouženého uvolňováni antineoplastického činidla z biologicky degradovatelných prostředků.

Dosavadní stav techniky

Antineoplastická činidla, jako je paclitaxel jsou používány k léčbě pevných nádorů různých typů. Například se pracovníci v oboru pokusili podávat různá antineoplastická činidla do samotného nádoru („nitrolézně, což se také nazývá „nitronádorově) ve formě vodné suspenze. Viz Luck a kol., US patent č. 4 978 332. Avšak, k lokalizaci účinku činidla vyžaduje takový prostředek založený na vodné fázi také přítomnost vazokonstriktivní účinné látky.

Při utváření s vodou nemísitelné trámčiny esterů mastných kyselin pro nitronádorově inijekce, např. paclitaxelu, byl také přijat opačný přístup. Viz WO 95/17901 publikovaný 6. července 1995 a Brown a kol., US patent č. 5 573 781. Avšak nebylo objeveno řízené nitronádorově uvolňování antineoplastického činidla v lipidovém nosiči po prodloužený časový úsek, například nejméně tři nebo čtyři týdny.

Tak, existuje potřeba způsobu ovlivňujícího in vivo, řízené uvolňování řady různých antineoplastických činidel do pevného nádoru, bez ohledu na to jestli jde o malé hydrofobní účinné látky, jako je paclitaxel, nebo velké a objemné biomakromolekuly, jako jsou terapeuticky užitečné proteiny.

Výhodně by mělo efektivní uvolňováni antineoplastických činidel nastat bez požadavku na přítomnost významných množství fyziologicky přijatelného kapalného vehikula, jako je normální fyziologický roztok nebo s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo.

Biologicky přijatelné polymerní materiály jsou používány při podávání různých léčebných látek a aplikacích lékových implantátů. Jestliže je lékový implantát určen k použití jako doručovací systém účinné látky nebo jiný systém řízeného uvolňování, potom je použití biologicky degradovatelného polymerního nosiče jedním z účinných prostředků k místnímu doručení léčebného činidla řízeným způsobem, viz Langer a kol., Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents, J. Macro. Science, Rev. Macro. Chem. Phys., C23 (jL) , 61 až 126 (1983). Při tomto způsobu je potřeba menší celkové množství účinné látky a mohou být minimalizovány vedlejší toxické účinky.

K ovlivnění lokalizovaného a trvalého uvolňování léčebných činidel byly po určitou dobu jako nosiče používány polymery. Viz Leong a kol., Polymeric Controlled Drug Delivery, Advanced Drug Delivery Rev., jL, 199 až 233 (1987); Langer, New Methods of Drug Delivery, Science, 24 9, 1527 až 1533 (1990) a Chien a kol., Novel Drug Delivery Systems (1982). Takové doručovací systémy nabízejí možnost zesílené léčebné účinnosti a snížené celkové toxicity. Příklady tříd syntetických polymerů, které byly studovány jako možné pevné biologicky degradovatelné materiály zahrnují polyestery (Pitt a kol., Biodegradable Drug Delivery Sytems Based on Aliphatic Polyesters: Applications to Contraceptives and Narcotic Antagonists, Controlled Release of Bioactive Materials, vyd.

Richard Baker, 19 až 44 (1980); póly(aminokyseliny) a pseudopoly(aminokyseliny) (Pulapura a kol., Trends in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications, J. Biomaterials Appl., 6 (lý , 216 až 250 (1992); polyuretany (Bruins a kol., Biodegradable Lysině Diisocyanate-based Póly(Glycolide-co-ε Caprolactone)-Urethane Network in Artificial Skin, Biomaterials, 11 (4J , 291 až 295 (1990); polyorthoestery (Heller a kol., Release of Norethindrone from Poly(Ortho Esters), Polymer Engineering Sci., 21 (11) , 727 až 731 (1981); a polyanhydridy (Leong a kol., Polyanhydrides for Controlled Release of Bioactive Agents, Biomaterials, 7 (5) , 364 až 371 (1986).

Podrobněji, Walter a kol., Neurosurgery, 37, (6), 1129 až 1145 (1995) popisuje použití polyanhidrydu PCPP-SA jako tuhého nosiče pro nitronádorové podávání. Jiní použili jako nitronádorové tuhé nosiče kyselinu póly(mléčnou), například

jako jehly	pro inijekci přímo	do	léze. Viz Kaetsu a	kol., J.
Controlled	Release, 6, 249 až	263	(1987); a Yamada a	kol., US
patent č. 5	304 377.
Avšak,	jiní se setkali	s	problémy spojenými	s těmito

materiály. Paclitaxel byl zabalen v póly(epsilonkaprolaktonu) , ale asi pouze 25 % účinné látky bylo za 6 týdnů uvolněno při zkouškách in vitro. Dordunoo a kol., Taxol Encapsulation in Póly(epsilon-caprolactone) Microspheres, Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 36, 279 až 282 (1995). Pro zabalení paclitaxelu se použily mikrosférické částice póly(mléčné-ko-glykolové kyseliny) a v průběhu 3 týdnů vykazovaly poměrně stálou rychlost uvolňování in vitro, ale tyto prostředky nebyly vyhodnoceny in vivo. Wang a kol., Preparation and Characterization of Póly(lactic-co-glycolic acid) Microspheres for Targeted Delivery of a Novel Anticancer

Agent, Taxol, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 44, 1935 až 1940 (1996). Paclitaxel byl také zapouzdřen do polyanhydridových disků, ale výsledná rychlost uvolňování byla pro klinickou prospěšnost popsána také jako pomalá. Park a kol., Biodegradable polyanhydride Devices of Cefaxolin Sodium, Bupivacaine, and Taxol for Local Drug Delivery: Preparation and Kinetics and mechanism of in vitro Release, 52, 179 až 189 (1998).

Známé jsou polymery, které mají fosfátovou vazbu a nazývají se póly(fosfáty) , póly(fosfonáty) a póly(fosfity). Viz Penczek a kol., Handbook of Polymer Synthesis, kapitola 17: Phosphorus-Containing Polymers, vyd. Hans R. Kricheldorf (1992). Odpovídající struktury těchto tří tříd sloučenin, z nichž každá má různé postranní řetězce připojené k atomu fosforu, jsou následující:

	o II	o
	, '1 -4-P--o--R--O-4tt |	•4-P—	-0--R--O-4n
	1 0—w	1 1 R'
	polyfosfát	polyfosfonát

polyfosfit i

Proměnlivost těchto polymerů vychází z proměnlivosti atomu fosforu, který je znám pro multiplicitu svých reakcí. Jeho vázání může zahrnovat orbity 3p nebo různé hybridy orbitů 3s-3p; z důvodu přístupných d orbitů jsou také možné hybridy spd. Tak mohou být, přeměnou buď skupiny R nebo R', snadno měněny fyzikálně-chemické vlastnosti póly(fosfoesterů). Biologická degradovatelnost polymeru je působena hlavně fyziologicky labilní fosfoesterovou vazbou v hlavním řetězci polymeru. Manipulací s hlavním nebo postranním řetězcem může být dosaženo širokého rozsahu rychlostí biologické degradace.

Dodatečným rysem póly(fosfoesterů) je dostupnost funkčních postranních skupin. Jelikož fosfor může být pětimocný, mohou být molekuly účinné látky nebo jiných biologicky aktivních látek chemicky připojeny k polymeru. Například účinné látky s -O-karboxy skupinami mohou být připojeny k fosforu prostřednictvím fosfoesterové vazby, která je hydrolyzovatelná. Viz Leong US patent čís. 5 194 581 a 5 256 765. Skupina P-O-C v hlavním řetězci také snižuje teplotu skelného přechodu polymeru a, což je důležité, propůjčuje rozpustnost v běžných organických rozpouštědlech, která je žádoucí pro snadnou charakteristiku a zpracování.

Související US patentová přihláška pořadové č. 09/053 648 podaná 2. dubna 1998, která odpovídá PCT/US98/0681 (publikovaná 8. října 1998) a WO 98/44 021 popisují biologicky degradovatelné prostředky obsahující tereftalátpolyesterpoly(fosfát) . Související patentová přihláška pořadové č. 09/053 649 podaná 2. dubna 1998, která odpovídá PCT/US98/06380 (publikovaná 8. října 1998 jako WO biologicky degradovatelné prostředky řetězce prodloužené fosfoestery. Další pořadové č. 09/070 204 podané 30 dubna

98/44 020) obsahující souvisej ící popisuj e polymerní přihláška

1998, která odpovídá /

·· ·· • · · · • · · • ··· • · • · · · · ♦

PCT/US98/09185 popisuje biologicky degradovatelné prostředky obsahující póly(cykloalifaticko-fosfoesterové) sloučeniny. Avšak žádný z těchto objevů nenavrhuje specifické použití biologicky degradovatelných póly(fosfoester)-ových prostředků pro nitronádorové léčení pevných nádorů.

Tak trvá potřeba nových způsobů a materiálů pro obtížný problém úspěšného léčení nádorů s minimální toxicitou a prodlouženým, periodicky opakovaným dávkováním.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že biologicky degradovatelné polymerní prostředky obsahující:

(a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu pevného nádoru jsou vhodné pro nitronádorové podávání k léčení savce, který má pevný nádor. Ve výhodném ztělesnění obsahuje prostředek:

(a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer připravený reakcí fosfordihalogenidu a diolu; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastaveni růst uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

Alternativně obsahuje:

(a) nejméně jedno antinoeplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí; a (b) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer připravený způsobem, který zahrnuje kroky:

(1) reakci nejméně jedné sloučeniny s heterocyklickým kruhem s obecným vzorcem

H-Y-L-Y-H, ve kterém, H je vodík;

X je -0- nebo -NR⁴-, kde R⁴ je H nebo alkyl; a

L je dvojmocný, rozvětvený nebo přímý řetězec alifatické skupiny, který má 1 až 20 atomů uhlíku;

k vytvoření předpolymeru;

(2) další reakci předpolymeru s fosfordihalogenidem k vytvoření póly(fosfoesteru).

Tento vynález také zahrnuje léčivo ve formě tuhé látky vhodné pro nitronádorové podávání antineoplastického činidla savci, který má pevný nádor, ve kterém léčivo ve formě tuhé látky obsahuje:

(a) biologicky degradovatelný póly(fosfoester); a (b) nejméně jedno antinoeplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

«*

V ještě dalším ztělesněni tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení hrudního nádoru u savce pomocí nitronádorového podávání prostředku obsahujícího:

(a) biologicky degradovatelný polymer;

(b) nejméně jedno antinoeplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inij ekcí.

Alternativní způsob léčeni pevného nádoru u savce je nitronádorovým podáváním prostředku obsahujícího:

(a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inij ekcí.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být použity k doručení široké řady antineoplastických činidel, například, od hydrofobních účinných látek, jako je paclitaxel, po velké vodou rozpustné makromolekuly, jako jsou proteiny nebo deoxyribonukleové kyseliny (DNAs), po dobu prodlouženého úseku času, aniž by byly nezbytné významné objemy doručovacích kapalin nebo pravidelné opakování dávek. Způsoby podle tohoto vynálezu mohou tak být použity k významnému prodloužení časového úseku, po který je uvolňována účinná dávka antineoplastického činidla. Dále je na neočekávaný stupeň zpomalen růst nádoru. Dále, může být nádorem trpící pacient terapeuticky léčen s minimem vedlejších účinků a bez

Φ· ♦· ♦·9 ··** ···· • · · · « ·· ··· · • · 9 9 9 99

99 9 99 9 99 9 9·· nepříjemnosti a potíží, které přináší řada periodických parenterálních ošetření pokračujících k udržení významné koncentrace antineoplastického činidla v nádoru.

Stručný popis obrazové přílohy

Obraz 1 zobrazuje řízené doručení malých hydrofobních molekul, jako je paclitaxel, z filmu póly(bis-hydroxyethyltereftalát-ko-ethylfosfát/tereftalátchlorid) (80 : 20) [póly(BHET-EOP/TC, 80/20)].

Všechny obr. 2A až 20 zobrazují údaje o degradaci polymerů póly(D,L-laktid-ko-ethylfosfát) [póly(DAPG-EOP)].

Obraz 3 zobrazuje na čase závislé změny v nádorových uzlících A549 ošetřovaných 24 mg/kg paclitaxelu v póly(DAPGEOP) nitronádorově a ošetřovaných samotným nosičem póly(DAPGEOP) .

Obraz 4 zobrazuje na čase závislé změny v nádorových uzlících A549 ošetřovaných nitronádorově třemi různými dávkami paclitaxelu v póly(DAPG-EOP) (4 mg/kg, 12,5 mg/kg nebo 24 mg/kg).

Obraz 5 zobrazuje na čase závislé změny v nádorových uzlících A549 ošetřovaných kapalných formách (24 nitropobřišnicového podávání, paclitaxelem v jeho běžných mg/kg) prostřednictvím paclitaxelem v jeho běžné kapalné formě (24 mg/kg) podávané nitronádorově a paclitaxelem v póly(DAPG-EOP) (24 mg/kg) podávaným nitronádorově.

Obraz 6 zobrazuje na čase závislé změny v nádorových uzlících H1299 ošetřovaných 24 mg/kg paclitaxelu v polymeru

9«	* <«	V *9	♦ *	4
« 9	< t	99*9	9	9	99
•	« ·	• ♦ 9	• 9	•
•	<··· ·	9 9 « ·	• ·	4
•	•	9 9 9	9	*	*
····	• 9	«99 «9	4 9	9*9

póly(DAPG-EOP) nitronádorově a samotným polymernim nosičem póly(DAPG-EOP).

Obraz 7 zobrazuje na čase závislou změnu v nádorových uzlících H1299 ošetřovaných nitronádorově třemi různými dávkami paclitaxelu v póly(DAPG-EOP) (4 mg/kg, 12,5 mg/kg nebo 2 4 mg/kg) .

Obraz 8 zobrazuje na čase závislou změnu v nádorových uzlících H1299 ošetřovaných paclitaxelem v jeho běžné kapalné formě (24 mg/kg) cestou nitropobřišnicového podávání, paclitaxelem v jeho běžné kapalné formě (24 mg/kg) podávaným nitronádorově a paclitaxelem v póly(DAPG-EOP) (24 mg/kg) podávaným nitronádorově.

Obraz 9 zobrazuje změny hmotnosti v A549 u nádory trpících myších následující po ošetřování buď kontrolním vehikulem nebo 24 mg/kg paclitaxelu v jeho obvyklé kapalné formě nebo v póly(DAPG-Eop).

Obraz 10 zobrazuje změny hmotnosti v H1299 u nádory trpících myší následující po ošetřování buď s kontrolním vehikulem nebo 24 mg/kg paclitaxelu v jeho obvyklé kapalné formě nebo v póly(DAPG-EOP).

Obraz 11 zobrazuje odhadnuté časy potřebné k zdvojnásobení objemu nádoru, založené na údajích odvozených z údajů uvedených na obrazech 4 až 6 pro nádorové buňky A549. P hodnoty představují rozdíly mezi odpovídájícími skupinami a 24 mg/kg skupinou pro paclitaxel v póly(DAPG-EOP).

Obraz 12 zobrazuje odhadnuté časy potřebné k zdvojnásobení objemu nádoru, založené na údajích odvozených

• 4··· 44 444 4

4 4 4 4 4 4

444444 44444 44 4 z údajů uvedených na obrazech 7 až 9 pro nádorové buňky H1299. P hodnoty představují rozdíly mezi odpovídajícími skupinami a 24 mg/kg skupinou pro paclitaxel v póly(DAPG-EOP) .

Podrobný popis vynálezu

Polymerní prostředky podle tohoto vynálezu

Tak jak je používán zde, jakéhokoliv pacienta savce, kočky, psi, lidské bytosti, inventář.

týká se výraz pacient savec jako jsou myši, krysy, morčata, krávy, koně, ovce nebo jiný živý

Výraz rakovina zahrnuje tkáň, která roste buď zvýšenou proliferací buněk a/nebo sníženou apoptózou.

Výraz pacient savec, který má rakovinu zahrnuje, ale není na ně omezen, pacienty trpící aktuálními příznaky tohoto onemocnění a pacienty, kteří se zotavují z jiných způsobů léčení tohoto onemocnění, jako je chirurgický zákrok, chemoterapie a ostatní způsoby léčby.

Tak jak je používán zde, výraz léčení zahrnuje:

(i) inhibici nemoci, poruchy nebo stavu tj . zastavení jejich vývoje; a (iii) ulehčení nemoci, poruchy nebo stavu tj . způsobení ústupu nemoci, poruchy a/nebo stavů.

Výraz objem nádoru znamená třídimenzionální prostor přednostně zaujímaný u živočichů nádorem měřený v krychlových j ednotkách.

Výraz nitronádorové podáváni znamená implantaci zásobníku léčebného činid-la (~el) do nádoru. Nitronádorové podávání je výhodné pro léčbu nádoru, protože vrstvy vnějších buněk nádorů jsou často ve vysokém procentu složeny z nekrotických buněk a/nebo spojovací a podpůrné tkáně, která zpomaluje a/nebo brání mimonádorovému vaskulárnímu nebo parenterálnímu doručení léčebných činidel do aktivně rostoucích rakovinných buněk ve středu pevného nádoru.

Výraz čas zdvojení znamená čas, který trvá populaci rakovinných buněk zdvojit počet buněk nebo čas, který trvá nádoru zdvojnásobení jeho objemu.

Výraz biologicky degradovatelný znamená schopný biologického rozkladu do jednotek, které mohou být buď z biologického systému odstraněny nebo chemicky zabudovány do biologického systému.

Výhodně je inhibice růstu pevného nádoru pomocí tohoto vynálezu měřena jako zpoždění v čase zdvojení nádoru. Použití tohoto vynálezu významně zvětšuje čas zdvojení, výhodně nejméně faktorem dvě, výhodněji nejméně faktorem čtyři a nejvýhodněji faktorem 8 až 10.

Jiným způsobem, kterým je měřena inhibice růstu pevného nádoru podle tohoto vynálezu je redukce objemu nádoru. Použití tohoto vynálezu snižuje významně objem nádoru, výhodně nejméně asi o 10 %, výhodněji nejméně o asi 30 %, dokonce ještě výhodněji o nejméně asi 50 % a nejvýhodněji o asi 70 %.

Výraz pevný nádor znamená místo nádorových buněk, ve kterém je většina buněk nádorových nebo to jsou buňky spojené s nádorem.

• · · · · · · · · · ·· ··· ··· ·· · • 999 9 9999999

9 9 9 9 9 99

9999 99 999 99 99999

Biologicky degradovatelné polymery se liší od biologicky nedegradovatelných polymerů tím, že mohou být degradovány během in vivo léčby. To obecně zahrnuje rozložení polymeru na jeho monomerní podjednotky. V zásadě jsou konečnými produkty hydrolytického rozkladu polymeru používaného v rámci tohoto vynálezu diol, alifatický alkohol nebo fosfát. Všechny z těchto produktů degradace jsou potenciálně netoxické. Avšak, meziproduktní oligomerické produkty této hydrolýzy mohou mít odlišné vlastnosti. Tak je toxikologie biologicky degradovatelného polymeru, určeného pro vložení do těla, dokonce polymeru syntetizovaného ze zřejmě neškodných monomerních struktur, obvykle stanovena po jedné nebo více analýz na toxicitu.

Výraz prodloužené uvolňovaní jak je používán zde, zahrnuje bez omezení různé formy uvolňování, jako jsou řízené uvolňování, časované uvolňování uvolňování, dlouho působící < uvolnění, ke kterému dochází s získat prodloužené uvolňování, uvolňování, trvalé uvolňování, působící, dlouhodobě působící, , trvalé uvolňování, zpožděné a pulzní doručení, okamžité různými rychlostmi. Schopnost řízené uvolňování, časované zpožděné uvolňování, dlouho pulzní doručení nebo okamžité uvolnění je prováděno při použití dobře známých postupů a technik dostupných běžně kvalifikovanému odborníkovi. Žádná z těchto specifických technik nebo postupů netvoří vynalezený aspekt tohoto vynálezu.

degradovatelným způsoby léčení z široké škály zabývá léčivem polymerním biologicky ve formě tuhé látky a pevný nádor. Jakýkoliv na léčbu podle reagovat

Tento vynález se prostředkem, pacienta, který má pevných nádorů může tohoto vynálezu, včetně, ale bez omezení na mozkové nádory a ostatní nádory hlavy a krku;

nádory hrtanu, nádory tlustého • * střeva, rekta a prostaty; pevné nádory prsou a v hrudi; nádory vaječniků a dělohy; nádory jícnu, žaludku, pankreatu a jater; nádory močového měchýře a žlučníku; kožní nádory jako jsou melanomy a podobné. Mimoto, mohou být nádory léčené podle tohoto vynálezu buď primární nebo sekundární nádory v hrudi, pocházející z metastáz rakovinných buněk někde jinde v těle.

Výraz alifatický se týká přímého, rozvětveného nebo cyklického rozvětvené alkanu, alkenu nebo alifatické skupiny alkinu. Výhodné přímé nebo v prostředku obsahujícím póly(cykloalifatickýfosfoester) podle tohoto vynálezu mají od asi 1 do 20 atomů uhlíku. Výhodné cykloalifatické skupiny mají jedno nebo více míst nenasycenosti tj . dvojné nebo trojné vazby, ale nejsou svou povahou aromatické.

Jak je používán zde, výraz aryl se týká nenasycené cyklické uhlíkaté sloučeniny s 4n+2 π elektrony. Jak je používán zde, výraz heterocyklický se týká nasycené nebo nenasycené kruhové sloučeniny, která má v kruhu jeden nebo více atomů jiných než uhlíkových, například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heteroaryl se týká heterocyklické sloučeniny s 4n+2 elektrony.

Jak je používán zde, výraz neovlivňující substituent znamená substituent, který nereaguje s monomery; nekatalyzuje, nekončí nebo jinak neruší polymerační reakci; a nereaguje prostřednictvím nitro- nebo mezi-molekulárních reakcí s výsledným polymerním řetězcem.

Biologicky degradovatelný a injektovatelný polymerní prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje biologicky degradovatelný póly(fosfoesterový) polymer. Přesný póly(fosfoesterový) polymer používaný v tomto vynálezu se může v

* · • · • · · • · • ·· · • · ·· • · ·· • · · · • · ·· • ·· · široce lišit v závislosti na hydrofilnosti nebo činidla použitého fyzikálních vlastnostech a požadovaném profilu Příklady užitečných póly(fosfoesterů) zahrnují nebo póly(fosfity) nebo póly(fosfonáty) ;

antineoplastického požadovaných uvolňováni.

hydrofobitě prostředku, póly(fosfáty) póly(fosfoestery) modifikované póly(karboxylovými kyselinami); póly(fenylneokarboxylátfosfity) a póly(pentaerythrylneoKarboxylátfosfiry) jak jsou popsány v Friedmanově

982; cyklické cykloalkylenové fosfáty fosfáty jak jsou popsány ve Vandenbergově 58 6;

č. 3 422 arylenové

č. 3 655

US patentu a cyklické US patentu substituované ethandifosfonáty jak jsou popsány v Kerstově US patentu č. 3 664 fát-fosfáty jak jsou 3 664 974; estery v Herwig a kol., US jak jsou popsány Desitterem a póly(tereftalátfosfonáty) jak jspou popsány č. 3 932 566; polyamidokarboxylovými jak jsou

847; dimethylpentaerythritol1,3,2-dioxafosforinany, aryljak jsou popsány lineární nasycené popsány v kyseliny patent č.

polyamové kyseliny) patent č. 3 981 alkylalkylenfosfity,

975; polyhydroxychlorpropylfosKohen a kol., US patent č.

difosfinové jak jsou popsány 3 875 263; póly(fenylfosfonáty) kol·., US patent č. 3 927 231;

Readrem, US patent kyselinami (také popsány Meyerem a nazývanými kol., US difosfáty, alkylenfosfonity a 1,3,2-oxa-aza-fosfolany Hechenbleiknerem, US patent č. 4 082 897;

polyestery kyseliny fosforečné a halogenovaných diolů jak jsou popsány Loginem a 4 315 969;

a kol., v US patentu polyesterfosfonáty kyselinách a čis. 4 259 222, 4 315 847 založené na aromatických aromatických dihydroxy US patent čís.

dikarboxylových sloučeninách jak jsou popsány Schmidtem a kol.,

328 174 a 4 374 971; polyarylenové estery obsahující fosfor a kol., US patent připravenými popsány v Serini jak jsou popsány Beseckem 472 570; polyfosfáty trifenylfosfátu jak jsou čís.

čís. 4 463 159 a 4 z indan-5-olů a a kol., US patent

482 693 a 4 491 656; póly(fosfoester-urethany) jak jsou popsány Leongem v US patentu č. 5 176 907; póly(fosfoestery) připravenými z takových sloučenin jako je bis-fenol A jak jsou popsány Leongem v US patentu čís. 5 194 581 a 5 256 765; a podobné, přičemž v nich obsažené poznatky jsou zde zahrnuty v odkazech.

Zvláště výhodné póly(fosfoestery) však zahrnují ty, popsané v související US patentové přihlášce pořadové čís. 09/053 648 podané 2. dubna 1998; 09/053 649 podané 2. dubna

1998; které popřípadě odpovídají následujícím publikacím: PCT/US98/0681 (vydané 8. října 1998 jako WO 98/44 021)

PCT/US98/06 380 (vydané 8. října 1998 jako WO 98/44 020) a PCT/US98/09 185, v nichž obsažené poznatky jsou zde zahrnuty v odkazech.

Výhodně však	mají póly(fosfoestery)	opakuj ící	se
monomérní jednotky,	zobrazené v obecném vzorci	I:
- (X -	O II R1 - L - R2 - Y - P -) -	I

ve kterém

X je -O- nebo -NR⁴-, kde R⁴ je H nebo alkyl, takový jako jsou methyl, ethyl, 1,2-dimethylethyl, n-propyl, isopropyl, 2methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl nebo terc.butyl, n-pentyl, terc.pentyl, n-hexyl, n-heptyl a podobné.

Skupina Y ve vzorci I je -0-, -S- nebo -NR⁴-, kde R⁴ má výše uvedený význam.

Každá z R¹ a R² může být dvojmocná organická částice, která může být buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více neovlivňujícími substituenty, pokud částice a její substituenty nežádoucím způsobem neovlivňují reakce

4 4 · · ··4 4

4 4 4 4 4 · 4 ·4 • 4 44 4 4 4 4 4 4· • · 4 4 4 ··

4 4 4 «4 φ·· 4 4 444 polymerační, kopolymerační nebo reakce biologické degradace polymeru. Zvláště, každá z R¹ a R² může být rozvětvený nebo přímý řetězec alifatické skupiny, výhodně takové, která má 1 až 20 atomů uhlíku. Například, R¹ a R² mohou být alkylen, jako jsou methylen, ethylen, 1-methylethylen, 1,2dimethylethylen, n-propylen, isopropylen, 2-methylpropylen, 2,2dimethylpropylen nebo terč.butylen, n-pentylen, terč.pentylen, n-hexylen, n-heptylen, n-oktylen, n-nonylen, n-decylen, n-undecylen, n-dodecylen a podobné.

R¹ a R² mohou být také alkenylen, jako jsou ethenylen, propenylen, 2-vinylpropenylen, n-butenylen, 3-ethenylbutylen, n-pentenylen, 4-(3-propenyl)hexylen, n-oktenylen, 1—(4 —

-butenyl)-3-methyldecylen, dodecenylen, 2-(3-propenyl)dodecylen, hexadecenylen a podobné. R¹ a R² mohou být také alkinylen, jako jsou ethinylen, propinylen, 3-(2-ethinyl)pentylen, n-hexinylen, oktadeceninylen, 2-(2-propinyl)decylen a podobné.

R¹ a R² mohou být také alifatickou skupinou jako jsou alkylenová, alkenylenová nebo alkinylenová skupina, substituovaná neovlivňujícím substituentem, například hydroxyskupinou, halogenem nebo dusíkatou skupinou. Příklady takových skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, 2-chlor-n-decylen, l-hydroxy-3-ethenylbutylen, 2-propyl-6-nitro-10-dodecinylen a podobné.

Dále, R¹ a R² mohou být cykloalifatickou skupinou, jako jsou cyklopentylen, 2-methylcyklopentylen, cyklohexylen, cyklohexenylen a podobné. Každá ze skupin R¹ a R² může být také dvojmocnou aromatickou skupinou, jako jsou fenylen, benzylen, naftalen, fenanthrenylen a podobné, nebo dvojmocnou « · aromatickou substituentem.

skupinou

Dále každá substituovanou ze skupin R¹ a skupinou, jako

R² dvojmocnou heterocyklickou furanylen, thiofenylen, alkylen-pyrrolylen-alkylen, piridinylen, pyrimidinylen a z těchto skupin substituovaná neovlivňuj ícím může být také jsou pyrrolylen, pyridylen, podobné nebo může být kterákoliv neovlivňujícím substituentem.

Výhodně, alkylenová skupina nebo ma j i R¹ a R² od skupina, cykloalifatická dvojmocná skupina, asi 1 do 20 atomů uhlíku a jsou skupina, fenylenová která má obecný vzorec:

ve kterém až 3.

dusík

R² je skupiny, která má je kyslík, každá z R¹ a nebo síra rozvětvený od 1 do a m je 1 nebo přímý atomů řetězec

Výhodněji, alkylenové

Nejvýhodněji je každá z R¹ a R² methylen, ethylenová skupina, n-propylen, 2-methyl-propylen nebo 2,2'-dimethylpropylenová skupina.

uhlíku.

V jednom ztělesnění tohoto vynálezu, buď R¹, tak R² mohou být antineoplastickým činidlem ve formě uvolnění ve fyziologickém prostředí. Když je tímto hlavního antineoplastické póly(fosfoester)-u, tvořená prostředkem činidlo součástí

R² nebo jak R¹ schopné způsobem řetězce uvolňuje se, jak podle tohoto vynálezu polymerní degraduj e.

trámčina

L může v polymerním prostředku podle tohoto vynálezu být jakýkoliv dvojmocný, rozvětvený nebo přímý řetězec alifatické skupiny, který má 1 až 20 atomů uhlíku, cykloalifatická skupina nebo skupina, která má vzorec:

Když řetězcem, od 1 do je je 7

L alkylenová výhodné, když atomů uhlíku, nebo ethylen. jakoukoliv neovlivňuj e být pokud skupina s rozvětveným nebo přímým je alkylenovou skupinou, která má jako jsou 2-methylmethylen

Když je L cykloalifatická skupina, může dvojmocnou cykloalifatickou skupinou reakce polymerace nebo biologické degradace tohoto prostředku. Specifické příklady užitečných polymeru z nesubstituovaných a substituovaných cykloalifatických L skupin zahrnují cykloalkylenové skupiny, jako jsou cyklopentylen, 2methyl-cyklopentylen, cyklohexylen, cykloalkenylenové skupiny, cykloalkylenové skupiny, které připojené přídavné kruhové stranách, jako nebo podobné.

2-chlorcyklohexylen a podobné; jako je cyklohexenylen; a mají kondenzované nebo můstky struktury na jedné nebo více jsou tetralinylen, dekalinylen a norpinanylen

Skupina R³ je vybrána ze alkoxyskupiny, htererocyklických v polymerním prostředku podle tohoto vynálezu souboru skládajícího se z vodíku, alkylu, arylové skupiny, aryloxyskupiny, a heterocykloxylových zbytků.

Když je R³ obsahuje od asi 1 asi alkylová nebo alkoxylová skupina, výhodně do asi 20 atomů uhlíku, dokonce výhodněji od 1 do 15 atomů uhlíku uhlíku. Příklady takových methoxyskupinu, ethylovou skupinu, isopropoxyskupinu, skupinu, skupinu -CsHi?; substituentem, jako alkyl konjugovaný k zavěšený doručovací a nej výhodněji od asi 1 do 7 atomů skupin zahrnují methylovou skupinu, skupinu, ethoxyskupinu, n-butoxyskupinu, alkyl substituovaný jsou halogen, alkoxy nebo biologicky aktivní látce, systém a podobné.

n-propylovou terč.butylovou neovlivňujícím nitro skupiny; čímž se vytvoří

Když je R³ aryl nebo odpovídající aryloxyskupina, obvykle obsahuje od asi 5 do asi 14 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do atomů uhlíku a popřípadě, kruhů, které jsou navzájem vhodných aromatických skupin může obsahovat jeden nebo více kondenzované. Příklady zvláště zahrnují fenyl, fenoxyskupinu, naftyl, anthracenyl, fenanthrenyl a podobné.

Když je R³ heterocyklická nebo heterocykloxyskupina, má obvykle v kruhu od asi 5 do 14 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do 12 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů. Příklady vhodných heterocyklických skupin zahrnují furan, thiofen, pyrrol, isopyrrol, 3-isopyrrol, pyrazol, 2-isoimidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,

1.2.3.4- oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-dioxazol, 1,2,4-

-dioxazol, 1,3,2-dioxazol, 1,3,4-dioxazol, 1,2,5-oxatriazol,

1,3-oxathiol, 1,2-pyran, 1,4-pyran, 1,2-pyron, 1,4-pyron, 1,2dioxin, 1,3-dioxin, pyridin, N-alkylpyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3triazin, 1,2,4-oxazin, 1,3,2-oxazin, 1,3,5-oxazin, 1,4-oxazin, o-isoxazin, p-isoxazin, 1,2,5-oxathiazin, 1,2,6-oxathiazin, , 1,4,2-oxadiazin, 1,3,5,2-oxadiazin, azepin, oxepin, thiepin,

1.2.4- diazepin, inden, isoinden, benzofuran, isobenzofuran, • thionaften, isothionaften, indol, indolenin, 2-isobenzazol,

1.4- pyrindin, pyrando[3,4-b]-pyrrol, isoindazol, indoxazin, benzoxazol, anthranil, 1,2-benzopyran, 1,2-benzopyron, 1,4-benzopyron, 2,1-benzopyron, 2,3-benzopyron, chinolin, isochinolin, 1,2-benzodiazin, 1,3-benzodiazin, naftpyridin, pyrido[3,4-b]-pyridin, pyrido[3,2-b]-pyridin, pyrido[4,3-b]-pyridin, 1,3,2-benzoxazin, 1,4,2-benzoxazin, 2,3,1-benzoxazin, 3,1,4-benzoxazin, 1,2-benzisoxazin, 1,4-benzisoxazin, karbazol, xanthren, akridin, purin a podobné.

Výhodné je, když je R³ heterocyklická nebo « · · • ··· ·

• 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9 heterocykloxyskupina, když je vybrána ze souboru skládajícího se z kruhů furanu, pyridinu, N-alkylpyridinu, 1,2,3- a 1,2,4triazolů, indenu, anthracenu a purinu.

Ve zvláště výhodném ztělesnění je R³ alkylová skupiny, alkoxyskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo heterocyklická skupina a dokonce výhodněji alkoxyskupina, která má od 1 do 10 atomů uhlíku. Nej výhodněji je R³ ethoxy nebo hexyloxy skupina.

Alternativně, může být postranním řetězcem R³ antineoplastické činidlo nebo nějaké jiná biologicky aktivní látka zavěšením připojená k hlavnímu řetězci polymeru, například iontovou nebo kovalentní vazbou. V tomto závěsovém systému je antineoplastické činidlo nebo jiná biologicky aktivní látka uvolněna, jelikož vazba spojující R³ s atomem fosforu je za fyziologických podmínek rozštěpena.

Číslo oapkujících se monomerních jednotek se může velmi měnit v závislosti na biodegradovatelnosti a na polymeru vyžadovaných charakteristických vlastnostech uvolňování, ale obvykle se pohybuje mezi 5 a 1 000. Výhodně se číslo opakujících se monomérních jednotek pohybuje od asi 5 do asi 500 a nejvýhodněji od asi 5 do asi 400.

Když je používán v souladu se způsobem podle tohoto vynálezu, poskytuje polymerní prostředek prodloužené uvolňování antineoplastického činidla do pevného nádoru, který má jeden nebo více takových nádorů, výhodně po dobu delší než jeden den. Dokonce výhodněji se tato doba prodlouží na dobu delší než asi 15 dní, ještě výhodněji na dobu delší než asi nejméně 30 dní, například na nejméně od asi čtyř týdnů do jednoho roku.

Výhodněji však je póly(fosfoester)-ový polymer podle tohoto vynálezu fosfoester-ko-ester.

V jednom ztělesnění má biologicky degradovatelný póly(fosfoester) podle tohoto vynálezu molekulovou hmotnost mezi asi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky představované obecnými vzorci II a III:

ve kterém je každá z R¹, R² a R⁵ dvojmocná organická částice; a R³ je vybrána ze souboru, který se skládá z alkoxy, aryloxy a heterocykloxy skupiny. Dokonce výhodněji R¹, R² a R⁵ jsou každá nezávisle alkylenová skupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku a R⁵ je alkoxy skupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku. Nejvýhodněji jsou R¹, R² a R⁵ každá nezávisle vybrány ze souboru, který se skládá z ethylenu, n-propylenu, 2-methyl-propylenu a 2,2'-dimethylpropylenu a R³ je ethoxyskupina.

V dalším ztělesnění, obsahuje polymerní prostředek podle tohoto vynálezu biologicky degradovatelný póly(fosfoester, který má molekulovou hmotnost mezi asi 2 a 500 kilodaltony a

obsahuje monomérní jednotky představované obecnými vzorci IV,
V, VI a VII:
IV	v
	h- &	r _k
VI	VII

9« ·· • ti9 • 99 • · 999 •9

999999 ·

99

99

9«9

99

999«9

9*9

999

99

99

9*9

99»9 9 ve kterém X je -O- nebo -NR⁴-;

Y je -0-, -S- nebo NR⁴;

R⁴je H nebo alkyl;

M¹ a M² jsou každá nezávisle (1) alifatická skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku nebo (2) rozvětvený nebo přímý řetězec oxy-, karboxy- nebo amino-alifatické skupiny, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku;

L je dvojmocná alifatická skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1 až 20 atomů uhlíku; a

R³ je vybrána ze souboru skládajícího se z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, hetererocyklické a heterocykloxylové skupiny.

V obecných vzorcích IV až VII, se mohou molární poměry různých monomerů k ostatním velice měnit v závislosti na požadované biologické degradovatelnosti a vlastnostech uvolňováni požadovaných na polymeru, ale obvykle jsou asi 1 : 10 : 1 : 10, respektive.

V obecných vzorcích V a VII, je každá ze skupin M¹ a M² výhodně rozvětvený nebo přímý řetězec alkylenové nebo alkoxylenové skupiny, která má výhodněji od 1 do 20 atomů uhlíku. Dokonce nejvýhodněji je nejméně jedna ze skupin M¹ a M² alkylenová nebo alkoxylenová skupina, která má obecný vzorec vybraný ze souboru skládajícího se z -(CH2)_a, -(Cřbla-O- a - (CH2) a-O- (CH2) b~, ve kterém každé z a a b je 1 až 7.

Když buď M¹ nebo M² je rozvětvený nebo přímý řetězec karboxy-alifatické skupiny, která má od 1 do 20 atomů uhlíku, může také být například dvojmocným esterem karboxylové kyseliny jako jsou dvojmocné radikály odpovídající methylformiátu, methylacetátu, ethylacetátu, n-propylacetátu,

	• 4	*4	4 Μ»	4«	4
	« 4	« ·	44 4 «	• 4	• 4
24	•	4 4	4*4	4 4	4
		444 4	4 4 4 4	4 4	4
	4	4	4 4 4	4 4	4
	>·>·	44	44· 4ft	9 4	444

isopropylacetátu, n-butylacetátu, ethylpropionátu, allylpropionátu, terč.butylakrylátu, n-butylbutyrátu, vinylchloracetátu, 2-methoxykarbonylcyklohexanonu, 2-acetoxycyklohexanonu a podobné. Když M¹ nebo M² je rozvětvený nebo přímý řetězec karboxy-alifatické skupiny, má výhodně obecný vzorec -CHR'-CO-O-CHR''ve kterém R' a R'' jsou každá nezávisle H, alkylová, alkoxy, arylová, aryloxy, heterocyklická nebo heterocykloxyskupina.

Když M¹ nebo M² je rozvětvený nebo přímý řetězec amino-alifatické skupiny, která má od 1 do 20 atomů uhlíku, může být dvojmocným aminem jako jsou -CH2NH-, -(CřbHN-, CH₂(C₂H5)N-, -n-C₄H₉-NH-, -terč. C₄H₉-NH-, -CH₂ (C₃H₆) N-,

-C₂H₅ (C₃H₆) N-, -CH₂ (CsHu) N- a podobné. Když M¹ nebo M² je rozvětvený nebo přímý řetězec amino-alifatické skupiny má výhodně obecný vzorec -(CH₂)a^-NR', kde R' je H nebo nižší alkyl a a je od 1 do 7.

Výhodně je M¹ a/nebo M² alkylenová skupina, která má obecný vzorec -O-(CH₂)_a-, kde a je od 1 do 7 a nejvýhodněji je dvojmocná ethylenová skupina. V dalším zvláště výhodném ztělesnění jsou M¹ a M² n-pentylen a dvojmocný radikál odpovídající naopak methylacetátu.

Výhodně je R³ ve vzorcích IV až VII alkoxy skupina; X a Y jsou každá kyslík; a Μ¹, M² a L jsou každá nezávisle rozvětvený nebo přímý řetězec alkylenové skupiny, která má od 1 do 7 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je R³ alkoxy skupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku; L je alkylen; a M¹ a M² jsou každá navzájem nezávisle alkylenová skupina, která má od 1 do 3 atomů uhlíku.

Ve výhodných polymerech obecného vzorce VIII a IX:

VIII o o o

--Y—L—Y--(-C-M2-X-) P—J • ⁷ R3

IX

ve kterém X, Y a R³ mají výše uvedený význam;

M¹ a M² jsou každá nezávisle (1) alifatická skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku, dokonce ještě výhodněji od 1 do 7 atomů uhlíku nebo (2) rozvětvený nebo přímý řetězec oxy-, karboxy- nebo amino-alifatické skupiny, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku, jako jsou ethoxylen, 2methylethoxylen, propoxylen, butoxylen, .pentoxylen, dodecyloxylen, hexadecyloxylen a podobné;

L je dvojmocná alifatická skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1 až 20 atomů uhlíku; každý z x a y je asi od 1 do 1000;

molární poměr x : y se může velice měnit v závislosti na biodegradovatelnosti a požadovaných charakteristických vlastnostech uvolňování požadovaných na polymeru, ale obvykle je asi 1;

molární poměr q : r se může také velice měnit v závislosti na biodegradovatelnosti a charakteristických vlastnostech uvolňování požadovaných na polymeru, ale obvykle se pohybuje mezi asi 1 : 200 a 200 : 1, výhodně mezi asi 1 : 150 a asi 150 : 1 a nejvýhodněji mezi asi 1 : 99 a 99 : 1.

póly(fosfoester) , který ma 500 kilodaltony a obsahuje obecným vzorcem X:

X

- (o - R¹ - L ve kterém každá z R¹ a

V ještě dalším výhodném ztělesnění, obsahuje polymerní prostředek podle tohoto vynálezu biologicky degradovatelný molekulovou hmotnost mezi asi 2 a monomerní jednotky, představované

- R² - 0 - P - ) R² je nezávisle alifatická skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více neovlivňujícími substituenty; a

L je dvojmocná cykloalifatická skupina; a

R³ je vybrána ze souboru skládajícího se z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, hetererocyklické a heterocykloxylové skupiny.

Výhodně je každá z R¹ a R² methylenová skupina; R³ je alkoxyskupina, která má od 1 do 6 atomů uhlíku; a L je cyklohexylen.

Nejvýhodněji je biologicky degradovatelný prostředek vhodný pro nitronádorové podávání k léčení savce, který má polymer, který má a 500 kilodaltony a zobrazené v obecném

CH3 O OCH2CH₃ hrudní pevný nádor a (a) paclitaxel (b) biologicky molekulovou prostředek obsahuje:

degradovatelný hmotnost mezi asi

XI obsahuj ící vzorci XI:

monomérní jednotky o—ch-ch₂-o

ve kterém časové zpoždění pro zdvojnásobení nádoru je prodlouženo nejméně faktorem dvě. Obvykle je molární poměr x : y v obecném vzorci XI asi 1:1.

Molekulová tohoto vynálezu vyžadován stav hmotnost polymeru použitého v prostředku podlo se může široce měnit v závislosti na tom je-li tuhé pevné látky (vyšší molekulové hmotnosti) nebo je-li vyžadován tekutý nebo pružný stav (nižší molekulové hmotnosti).

Molekulové hmotnosti jsou stanoveny pomocí standardních technik dobře známými běžně kvalifikovanému odborníkovi.

Obecně však se hmotnostní průměr molekulových hmotností (Mw) obvykle pohybuj e od asi 2000 do asi 500 000 daltonů, výhodně od asi

5000 do asi 200 000 daltonů a dokonce výhodněji od asi 5000 do

100 000 daltonů.

Výhodným způsobem k stanovení molekulové hmotnosti je gelová chromatografie (GPC) prováděná například kolonami se smíšeným ložem, rozpouštědlem CH2CI2, detektorem indexu lomu a detektorem rozptylu světla. Obvykle se používá nepřímé měření dn/dc.

Biologicky degradovatelný polymer použitý v tomto vynálezu je výhodně dostatečně čistý, aby byl sám biologicky přijatelný a zůstal biologicky přijatelný při biodegradaci. Výrazem biologicky přijatelný je míněno, že produkty bidegradace nebo polymer samotný nejsou toxické a působí pouze minimální podráždění tkáně, když jsou injektovány nebo se dostanou do bezprostředního kontaktu s tkáněmi zásobenými cévami. Požadavek na biologickou přijatelnost je snadněji splnitelný, protože v polymerním přípravku podle tohoto vynálezu není vyžadována přítomnost organických rozpouštědel.

Avšak polymer použitý v tomto vynálezu je pro usnadnění syntézy, čištění a manipulace výhodně rozpustný v jednom nebo více běžných rozpouštědla chloroform, ethylacetát, dimethy1sulfoxid.

j ednom degradovatelný obsahovat přídavné biologicky přijatelné podle tokové organická ethanol, aceton, organických rozpouštědlech. Běžná zahrnují taková rozpouštědla jako dichlormethan (dimethylenchlorid),

DMAC, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid a

Polymer je výhodně rozpustný výše uvedených rozpouštědel.

polymer podle tohoto vynálezu monomerní jednotky v nejméně Biologicky může také pokud tyto jednotky neovlivňují požadované základní biodegradační a přídavné monomerní přizpůsobivost při cílené doručení tohoto vynálezu vlastnosti. Takové nabídnout dokonce větší profilu požadovaného pro nebo přesnou rychlost aplikace. Když jsou použity měly by však být použity v která zajistí který má jednotky mohou přípravě přesného účinné látky biodegradace, vyžadovanou pro jiné takové přídavné monomerní jednotky, malých dostatečných množstvích, biologicky degradovatelného kopolymeru, fyzikální vlastnosti, jako jsou tuhost, viskozita, pružnost nebo zvláštní morfologii.

přípravu požadované tekutost,

Příklady takových biologicky zahrnují opakující se jednotky, které póly(fosfoesterech) , póly(esterech), (glykolidech) , póly(kaprolaktonech) , ] (amidech), póly (urethanech), póly(esteramidech), poly(orthoesterech), póly(dioxanonech), póly(acetalech), póly(ketalech), póly(karbonátech), póly(iminokarbonátech) , poly(orthokarbonátech), póly(fosfazenech), póly(hydroxybutyrátech), póly(hydroxyvalerátech), póly(alkylenoxalátech), póly(alkylensukcinátech), póly(jablečných kyselinách), poly(aminokyselinách), póly(vinylpyrrolidonech) , póly(ethylenglykolech), přijatelných můžeme nalézt monomerů póly(laktidech), póly(anhydridech), j iných polypoly29 • · · · • · ·

póly(hydroxycelulózách), chitinu, chitosanu a kopolymerech, terpolymerech nebo kombinacích a směsích výše uvedených materiálů.

Když jsou použity přídavné monomerní jednotky, upřednostňují se takové, které mají nižší stupeň krystalizace a jsou hydrofobnější. Zvláště výhodné opakující se jednotky s požadovanými fyzikálními vlastnostmi jsou jednotky odvozené od póly(laktidů), póly(kaprolaktonů) a jejich kopolymerů s glykolidem.

Příklady provedení vynálezu

Obecná syntéza fosfoesterových polymerů

Nejobvyklejší obecnou reakcí přípravy póly-(fosfátů) je dehydrochlorace mezi fosfordichloridátem a diolem podle následující obecné rovnice:

n Cl-P-CI + n HO—R—OH OR’

O

Většinu póly(fosfonátů) je také možno získat kondenzací mezi vhodně substituovanými dichloridy a dioly.

Póly(fosfity) se připraví z glykolů dvoustupňovou kondenzační reakcí. K reakci s glykolem se používá 20 % molárních přebytku dimethylfosfitu, po kterém následuje odstranění koncových methoxyfosfonylových skupin z oligomerů pomocí vysoké teploty ve vakuu.

Výhodou polykondenzace v tavenině je, že se vyhýbá použití rozpouštědel a velkých množství jiných aditiv a tak

činí čištěni přímější. Může také poskytnout polymery s rozumně vysokou molekulovou hmotností. Často se však vyžadují poněkud přísné podmínky a mohou vést k řetězovým acidolýzám (nebo hydrolýzám, jestliže je přítomna voda). Mohou se také objevit nechtěné tepelně indukované vedlejší reakce, jako jsou síťovací reakce, jestliže je hlavní řetězec polymeru náchylný k odštěpení atomu vodíku nebo oxidaci s následnou rekombinací makroradikálů.

Aby se tyto vedlejší reakce minimalizovaly, může být polymerace také provedena v roztoku. Polykondenzace v roztoku vyžaduje, aby jak předpolymer tak fosforová složka byly rozpustné v běžném rozpouštědle. Obecně jsou používána chlorovaná organická rozpouštědla, jako jsou chloroform, dichlormethan nebo dichlorethan.

Polymerace v roztoku je výhodně prováděna za přítomnosti ekvimolárních množství reagujících látek a stechiometrického množství příjemce na bázi kyseliny, obvykle terciárního aminu, jako jsou pyridin nebo triethylamin. Avšak, z důvodu, že mohou být použity celkové mírnější reakční podmínky, jsou minimalizovány vedlejší reakce a mohou být do polymeru zabudovány citlivější funkční skupiny.

Když jsou vyžadovány vysoké reakční rychlosti může být použita mezifázová polykondenzace. Mírné podmínky, které jsou použity minimalizují vedlejší reakce a není potřeba stechiometrické ekvivalence mezi diolovými a dichloridatovými výchozími materiály, jako při způsobech v roztoku. Výtěžek a molekulová hmotnost výsledného polymeru po mezifázové polykondenzaci jsou ovlivněny reakčním časem, molárním poměrem monomérů, poměrem objemů němísitelných rozpouštědel, typem • · příjemce na bázi kyseliny a typem a koncentrací katalyzátoru fázového přechodu.

Účelem polymerační reakce je vytvořit polymer obsahující (i) dvojmocné opakující se organické jednotky a (ii) fosfoesterové opakující se jednotky. Výsledkem může být homopolymer, relativně homogenní kopolymer nebo blokový kopolymer. Kterékoliv z těchto tří ztělesnění se dobře hodí pro použiti jako prostředek řízeného uvolňování.

Zatímco proces může být proveden blokově, v roztoku, mezifázovou polykondenzací nebo jakýmkoliv jiným vhodným způsobem polymerace, výhodně se proces provádí za podmínek kondenzace v roztoku. Zvláště užitečná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, diemthylformamid, dimethylsulfoxid, toluen nebo jakékoliv jiné ze širokého spektra ostatních inertních organických rozouštědel.

Zvláště, když během polymerační kyseliny. Zvláště zahrnuje terciární triethylamin, aminopyridiny.

substituovaný aminopyridin 4-dimethylaminopyridin se používá polymerační reakce v roztoku reakce vhodná výhodně třída jako aminy, susbtituované přítomen příjemců na jsou pyridin, aniliny a

Nejvýhodnější příjemce na bázi , je příjemce na bázi bázi kyseliny trimethylamin, substituované kyseliny je (DMAP).

Ve zvláště výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je například biologicky degradovatelný polymer obecného vzorce VIII nebo IX připraven způsobem zahrnujícím kroky:

(a) reakce nejméně jedné sloučeniny s heterocyklickým kruhem obecného vzorce XII, XIII nebo XIV:

• · ·· · · · ·· • ♦ ♦ · ···· · · · • ♦ · · · ♦ · ··· · • · 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 9

XII

XIII

XIV o=<^ _zc=o

X-NͲ ve kterém M¹,

M² a X mají výše uvedený význam, inicátorem, který má obecný vzorec:

H-Y-L-Y-H, ve kterém Y a L mají výše uvedený význam, čímž se vytvoří předpolymer obecného vzorce XV nebo XVI, viz níže:

XV

XVI

--Y-L-Y—Kc-Ml-X^-ÍC- M2‘X)Jý ve kterém X, Μ¹, Μ², Y, L, R, x, y, q a r mají výše uvedený význam; a (b) další reakci předpolymeru s fosfordihalogenátem obecného vzorce XVII:

<·· •· •· • · · · ·

XVII

r3 kde halogen je brom, chlor nebo jód; a R³ má výše uvedený význam, čímž se vytvoří polymer obecného vzorce VIII nebo IX.

Funkci prvního reakčního kroku (a) je využít iniciátor k otevření kruhu sloučeniny s heterocyklickým kruhem obecného vzorce XII, XIII nebo XIV. Příklady užitečných heterocyklických sloučenin obecného vzorce XII, XIII nebo IX zahrnují laktony, laktamy, anhydridy aminokyselin jako jsou anhydrid glycinu, cykloalkylenové uhličitany, dioxanony, glykolidy, laktidy a podobné.

Když má sloučenina podle tohoto vynálezu obecný vzorec VIII, může být použita k přípravě předpolymeru v kroku (a) pouze jedna sloučenina s heterocyklickým kruhem obecného vzorce XII, která obsahuje M¹. Když má sloučenina podle tohoto vynálezu obecný vzorec IX, potom může být v kroku (a) použita kombinace heterocyklické sloučeniny obecného vzorce XII, která obsahuje M¹, a heterocyklické sloučeniny obecného vzorce XIII, která obsahuje M². Alternativně, když má sloučenina podle tohoto vynálezu obecný vzorec IX, může být v kroku (a) použita samotná heterocyklické sloučenina obecného vzorce XIV, která obsahuje jak M¹ tak M².

Příklady vhodných inicátorů zahrnují široké spektrum sloučenin, které mají nejméně dva aktivní vodíky (H-Y-L-Y-H), kde H je vodík, L je spojovací skupina a má výše uvedený význam a Y může být -0-, -S- nebo -NR⁴, kde R⁴ má výše uvedený význam. Spojovací skupina L může být skupinou s přímým • · řetězcem např. alkylen, ale může být také substituovaná jednou nebo více přídavnými skupinami, které obsahují aktivní vodík. Například L může být alkylenová skupina s přímým řetězcem substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami, z nichž každá je nositelem částice s aktivovaným vodíkem, jako jsou -OH, -SH nebo -NH2. Tímto způsobem mohou být použitím rozvětvených iniciátorů s aktivním vodíkem připraveny různé polymery s rozvětveným řetězcem, takové, které mají požadované vlastnosti. Avšak, když polymery s rozvětveným řetězcem reagují s chloridy kyselin, je výsledný polymer zesíťovaný.

Reakční krok (a) se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, v závislosti na použitém rozpouštědle, požadované molekulové hmotnosti, náchylnosti reagujících látek vytvářet vedlejší reakce a přítomnosti katalyzátoru. Výhodně, však se pro podmínky provedení v tavenině provádí reakční krok (a) při teplotě od asi +110 do asi +235 °C. Při použití buď kationtových nebo aniontových katalyzátorů jsou možné poněkud nižší teploty.

Zatímco se reakční krok (a) může uskutečnit blokově, v roztoku, mezifázovou kondenzací nebo jakýmkoliv jiným běžným způsobem polymerace, výhodně se reakční krok (a) uskutečňuje v podmínkách taveniny.

Příklady zvláště užitečných předpolymerů obecného vzorce XVI zahrnují:

(i) kopolymer s -OH koncovými skupinami odvozený od laktidu a glykolidu:

o o ch₃

I! II II II I

H- [ (-OCH-C-OCH-C-) (OCH₂-C-OCH₂-C)_r]_x-O-CHCH₂-O-// ch₃ ch₃ • ·· · kopolymer s -OH koncovými laktidu a kaprolaktonu:

skupinami odvozený od (iii) kopolymer s -OH koncovými skupinami odvozený od glykolidu a kaprolaktonu:

O 0 O CHj

H- [ (-OCH₂-C-OCH₂-C-),- (OC₃H₁₀-C) _r] _x-0-CHCH₂-0-//

O 0 0

II II ¹¹ x i _u //- ( (C-C_sH₁₀O)_r- (C-CH₂O-C-CH₂O-) _q] _V~H .

Účelem polymeračního kroku (b) je vytvořit polymer obsahující (i) předpolymer vytvořený jako výsledek kroku (a) a (ii) vzájemné spojení fosforylovaných jednotek. Výsledkem může být blokový nebo neuspořádaný kopolymer, který se zvláště dobře hodí k použití jako prostředek řízeného uvolňování.

Polymerační uskutečňuje kroku (a), krok při ale mírně také (b) podle tohoto vynálezu nižších teplotách než jsou se mohou měnit v širokém se obvykle teploty při rozmezí, v závislosti na použitém typu polymerační reakce, přítomnosti

9·· · jednoho nebo více katalyzátorů, požadované molekulové hmotnosti a náchylnosti reagujících látek k nežádoucím vedlejším reakcím. Když jsou použity podmínky pro reakci v tavenině, může se teplota pohybovat od asi 0 do 150 °C. Když však je polymerační krok (b) prováděn polymerační reakcí v roztoku, obvykle se děje při teplotě mezi asi -40 a 100 °C.

Antineoplastické činidlo

Hovoříme-li obecně, může se antineoplastické činidlo podle tohoto vynálezu lišit v širokém rozmezí, v závislosti na farmakologické strategii zvolené pro zpomalení růstu nebo vlastně zmenšení velikosti pevných nádorů. Antineoplastické činidlo může být popsáno jako jedna entita nebo kombinace entit. Prostředky, léčiva a způsoby jsou projektovány tak, že se používají s antineoplastickými činidly, která mají vysokou rozpustnost ve vodě, stejně dobře jako s těmi, které mají nízkou rozpustnost ve vodě, tak aby se vytvořil doručovací systém, který má řízené rychlosti uvolňování.

Výraz antineoplastické činidlo zahrnuje, bez omezení, činidla na bázi platiny , jako jsou carboplatin a cisplatin; alkylační činidla na bázi dusíkatého yperitu; alkylační činidla na bázi nitrosomočoviny, jako jsou carmustin (BCNU) a jiná alkylační činidla; antimetabolity, jako je methotrexat; analogy purinových antimetabolitů; analogy pyrimidinových antimetabolitů, jako jsou fluoruracil (5-FU) a gemcitabin; hormonální antineoplastika, jako jsou goserelin, leuprolid a tamoxifen; přírodní antineoplastika, jako jsou taxany (např. docetaxel a paclitaxel), aldesleukin, interleukin-2, etoposid (VP-16) , interferon alfa a tretinoin (ATRA); přírodní antineoplastika na bázi antibiotik, jako jsou bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin a mitomycin; a • · přírodní antineoplastika na bázi vínka alkaloidů, jako jsou vinblastin a vincristin.

Výhodně je antineoplastické činidlo vybráno ze skupiny, která se skládá z taxanů a jiných antitubulinů včetně, ale bez omezení na ně, paclitaxelu, docetaxelu a ostatních syntetických taxanů. Taxany jsou složité estery skládající se ze systému 15-členného taxanového kruhu, připojeného ke 4člennému oxetanovému kruhu. V paclitaxelu a docetaxelu např. je taxanový kruh připojen k postrannímu esterovému řetězci, připojenému k pozici C13 kruhu, která je považována za důležitou pro protinádorové působení. Struktury paclitaxelu a docetaxelu se liší v substitucích v pozici C10 taxanového kruhu a v esterovém postranním řetězci připojenému k pozici C13. Nej výhodnějším antineoplastickým činidlem je paclitaxel, jehož struktura je zobrazena níže, s docetaxelem a předchůdcem taxanů 10-deacetylbaccatinem III.

Paclitaxel • ·

Docetaxel

10-Deacetylbaccatin III

Sloučenina 10-deacetylbaccatin III se může použít k přípravě široké škály příbuzných sloučenin, které také vykazují antineoplastické účinky.

Dále mohou být v kombinaci s antineoplastickými činidly použita také následující přídavná léčiva, i když nejsou sama považována za antineoplastická činidla: dactinomycin;

• « ·· Λ · · · ·· • ·♦ · · ♦ 444 • ««···· • ··· · · · 4 · · · * • · ···*·· ··· « ·« · · · tt · ·44 · daunorubicinhydrochlorid; docetaxel; doxorubicinhydrochlorid; epoetin alfa; etoposid (VP-16); ganciclovir sodný; gentamicinsulfát; interferon alfa; leuprolidacetát; meperidinhydrochlorid; methadonhydrochlorid; ranitidinhydrochlorid; vinblastinsulfát a zidovudin (AZT). Například fluoruracil byl nedávno formován ve spojení s epinefrinem a hovězím kolagenem, čímž se vytvořila zvláště účinná kombinace.

Ještě dále může být také použit následující výčet aminokyselin, peptidů, polypeptidů, proteinů, polysacharidů a jiných velkých molekul: interleukiny 1 až 18, včetně mutantů a analogů; interferony nebo cytokiny, jako jsou interferony α, β a γ; hormony, jako jsou luteinizační hormon uvolňující hormon (LHRH) a analogy a gonadotropin uvolňující hormon faktory, jako jsou transformační fibroblastový růstový faktor (FGF), růstové růstový (GnRH);

faktor-β (TGF-β), nervový růstový faktor (NGF), růstový hormon uvolňující faktor (GHRF) , epidermální růstový faktor (EGF) fibroblastového růstového faktoru homologický (FGFHF), faktor hepatocytový růstový faktor (HGF) a insulinový nádorový nekrotický faktor-α a růstový a β) ; invazi inhibující faktor-2 (IIF-2); kostní morfogenetické proteiny 1 až 7 (BMP 1 až 7); somatostatin; thymosin-a-l; γ-globulin; superoxid dismutáza (SOD); komplementární faktory; antiangiogenézní faktory; antigenní materiály a prekursory léčiv.

Ve zvláště výhodném ztělesnění, může prostředek podle tohoto vynálezu obsahovat jiné biologicky aktivní látky, výhodně terapeutická léčiva nebo prekursory léčiv, například jiná chemoterapeutická činidla, antibiotika, protivirové, protiplísnové, protizánětlivé látky a látky proti srážení krve, antigeny užitečné pro aplikaci rakovinové vakciny nebo odpovídající prekursory léčiv.

·« 4» 4 4*44

4 4 4 »4 «4 4 44 • · 4 4 4 ·44

4 44 4 44 4444 ·«44·«

4444 44 444 44 444

Mohou být použity různé formy antineoplastických činidel a/nebo jiných biologicky aktivních činidel. Tyto zahrnují, bez omezení, takové formy jako elektroneutrální molekuly, molekulární komplexy, soli, ethery, estery, amidy a podobné, které jsou biologicky aktivované, když jsou implantovány, injektovány nebo jinak vpraveny do nádoru.

Polymerní prostředky

Antineoplastické činidla jsou jsou terapeuticky rozmezí převážně antineoplastické antineoplastického závisí na požadovaném profilu uvolňování potřebné pro biologický biologicky aktivní látka používána která účinná, a v závislosti na činidlo se je činidla zabudovaného v širokém specifické

Množství účinek a délce uvolňována pro v množstvích, která pohybuj í tom, jaké použito.

do prostředku také , koncentraci činidla doby, po kterou má být léčbu.

Neexistuje horní kritická mez obsaženého množství antineoplastického činidla, kromě přijatelné viskozity roztoku nebo disperze, která by měla umožnit zachovat základní fyzikální vlastnosti požadované na prostředku. Dolní mez antineoplastického činidla obsaženého v doručovacím systému je závislá na účinnosti léčiva a délce času potřebného pro léčení. Tak by množství antineoplastického činidla nemělo být tak malé, že by nedokázalo způsobit požadovaný fyziologický účinek, ani tak velké, že je antineoplastické činidlo uvolňováno nekontrolovatelným způsobem.

Obvykle může být antineoplastické činidlo zabudováno do předkládaných doručovacích systémů v těchto mezích od asi 1 % až do asi 65 % a výhodně od asi 1 % do asi 30 % hmotnostních. Avšak k dosažení účinných úrovní léčení mohou být použita • w ♦ ••A A·

A A·

A* • 9

A menší množství antineoplastických činidel, která jsou zvláště silná.

Navíc biologicky degradovatelný polymerní prostředek podle tohoto vynálezu může také obsahovat směsi polymeru podle tohoto vynálezu s jinými biologicky přijatelnými polymery nebo kopolymery, pokud přídavné polymery nebo kopolymery neovlivňují nežádoucím způsobem biodegradační nebo mechanické vlastnosti prostředku. Výhodně mohou biologicky degradovatelné polymery podle tohoto vynálezu obsahovat více než asi 50 % směsi. Směsi polymeru podle tohoto vynálezu s takovými jinými polymery mohou nabízet dokonce větší pružnost při projektování přesného profilu uvolňování, požadovaného pro cílené doručení léčiva nebo požadovanou přesnou rychlost biodegradace. Příklady takových přídavných biologicky přijatelných polymerů zahrnují ostatní póly(fosfoestery), poly(estery) poly(laktidy), póly(glykolidy), póly(kaprolaktony), póly(anhydridy), póly(amidy), póly(urethany), póly(esteramidy), poly(orthoestery), póly(dioxanony), póly(acetaly), póly(ketaly), poly(karbonáty), póly(iminokarbonáty póly(orthokarbonáty), póly(fosfazeny), póly(hydroxybutyráty), póly(hydroxyvaleráty), póly(alkylenoxaláty), póly(alkylensukcináty), póly(jablečné kyseliny), póly(aminokyseliny), poly(vinylpyrrolidony), póly(ethylenglykoly), póly(hydroxycelulózy), chitin, chitosan a kopolymery, terpolymery nebo kombinace nebo směsi výše uvedených materiálů.

Farmaceuticky přijatelné polymerní nosiče mohou také zahrnovat široký rozsah přídavných materiálů. Aniž by na ně byly omezeny, mohou takové materiály zahrnovat dobře známá ředidla, pojivá a adhesivní látky, mazadla, desintegranty, barviva, kypřidla, příchuti, sladidla a různé materiály jako jsou pufry a absorbenty, čímž je umožněno připravit specifický

	4* • ·	·· -9 ·	·· · · * » ·
42	•	• ·	• 9 · 9 9
•	··· ·	• · > ♦ · ·
	•	•	9 · 4 9 9
	»···	··	··· ·· ·

léčebný prostředek. Přidání takových látek je omezeno na ty přídavné látky, které neovlivňují biologickou přijatelnost, biologickou degradovatelnost a fyzikální stav vyžadovaný na polymerním prostředku podle tohoto vynálezu,

Za účelem doručení antineoplastického činidla nebo nějaké jiné biologicky aktivní látky, je k polymernímu prostředku přidáváno činidlo nebo látka. Činidlo nebo látka je buď rozpuštěna tak, aby vytvořila v polymerním prostředku formu homogenního roztoku o rozumné konstantní koncentraci nebo dispergována do formy suspenze nebo disperze v polymerním prostředku o požadované vstupní hladině nasycení (gramy biologicky aktivní látky na gramy celkového prostředku včetně biologicky aktivní látky, obvykle vyjádřené v procentech).

Zatímco je možné, že biologicky degradovatelný polymer nebo biologicky aktivní činidlo může být rozpuštěno v malém množství rozpouštědla, které je netoxické, čímž se efektivněji získá amorfní monolitní distribuce nebo jemná biologicky aktivního činidla v pružném nebo disperze tekutém prostředku, je výhodou tohoto vynálezu, že ve výhodném ztělesnění není k vytvoření požadovaného prostředku potřeba žádné rozpouštědlo.

Polymerní prostředek podle tohoto vynálezu může být tuhá pevná látka, pružná pevná látka nebo materiál nebo tekutý materiál. Výrazem tekutý je míněna schopnost zaujmout při teplotě místnosti časem tvar prostoru, v kterém je obsažen. To zahrnuje například tekuté prostředky, které jsou schopné nastříkání do místa; ijektáže pomocí ruční inijekční stříkačky opatřené například jehlou velikosti 23; nebo doručení katetrem.

• 9

Výraz tekutý však také zahrnuje vysoce viskózní při teplotě místnosti gelu-podobné materiály, které mohou být na požadované místo dodány nalitím, vytlačením z tuby nebo injektáží pomocí jakéhokoliv obchodně dostupného inijekčního zařízení, pro vysoce viskózní, ale stále ještě tekuté materiály, které dává inijekčni tlak větší než by vyvinuly samotné manuální prostředky pro vysoce viskózní, ale stále ještě tekuté materály. Takové tekuté polymerní prostředky mají výhodu, že poskytují řiditelné a účinné uvolňování antineoplastického činidla v čase, dokonce ve formách obsahujících velké biomakromolekuly.

Když je používaný polymer sám o sobě tekutý, polymerní prostředek podle tohoto vynálezu, dokonce i když je viskózní, nepotřebuje obsahovat biologicky přijatelné rozpouštědlo, ačkoliv stopy biologicky přijatelných rozpouštědel mohou být ještě přítomné. Stupeň viskozity polymeru může být upraven molekulovou hmotností polymeru, stejně jako smícháním jakýchkoliv cis- a trans- isomerů diolů v hlavním řetězci polymeru.

Polymerní prostředek podle tohoto vynálezu může být podáván různými cestami. Například, jestliže je tekutý, může být injektován přímo do pevného nádoru, který je ošetřován jehlou, jako jsou Turnérova bi optická jehla nebo Chibova bioptická jehla. Když se ošetřuje pevný nádor na plicích, může být například prostředek podáván do hrudníku použitím bronchoskopu nebo jiného zařízení schopného zavedení kanyly do průduškového stromu (např. od společnosti Cook Catheter Company). Tkáně dostupné přes průduškový strom mohou být injektovány přímo použitím jedné z široce dostupných transbronchiálních odsávacích jehel (např. od společnosti Milrose nebo Boston Scientific). Prostředek může být také podáván do pohrudničniho prostoru zavedením katetru pro punkci hrudníku nebo jehly mezi žebry do pohrudničniho prostoru použitím standardních způsobů punkce hrudníku.

Polymerní prostředky podle tohoto vynálezu mohou být také použity k přípravě povlaků tuhých zařízení schopných implantace do nádoru, jako jsou jehly, tyčinky, mikročástice nebo stenty.

Implantáty a doručovací systémy

Ve své ne j j ednodušší formě polymerní doručovací systém skládá z roztoku nebo antineoplastického činidla v trámčině nestabilní (biologicky degradovatelné) hlavního řetězce polymeru. Ve zvláště léčiva ve formě tuhých částic tohoto vynálezu vložena implantace, inijekce léčeného pacienta, odstranění viditelně j sou podle léčen pomocí do nádoru chirurgickém se biologicky degradovatelný disperze polymeru, která má vazby zabudované do výhodném ztělesnění, obsahujících prostředek do pevného nádoru, který je nebo jiného způsobu umístění například během rakovinné tkáně.

nebo po tohoto prostředku mohou vytvářet homogenní trámčinu nebo může být aktivní látka mějakým jiným způsobem zapouzdřena v polymeru. Například antineoplastické zapouzdřeno v mikrosférických polymerem takovým způsobem, že mikrosférické struktury.

antineoplastické činidlo dostatečně nemísitelné s polymerem podle tohoto vynálezu, takže je spíše dispergováno jako malé kapky, než aby se v polymeru rozpustilo.

Antineoplastické činidlo z a polymer biologicky činidlo může být nejdříve částicích a pak spojeno s je zachována při nejmenším část Alternativně může být • 9

Jako strukturální lékařský přípravek, poskytuje polymerní prostředek podle tohoto vynálezu široké rozmezí fyzikálních forem, které mají specifické chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti vhodné pro vložení do léčeného nádoru, navíc je to prostředek, který degraduje in vivo na netoxické zbytky. Zvláště může být samotný prostředek připraven tak, aby přijal tvar jehly nebo hřebíku, který může být manuálně vložen do hmoty nádoru.

Biologicky degradovatelné doručovací částice obsahující léčivo mohou být připraveny několika způsoby. Polymer může být zpracován v tavenině použitím technik běžného vytlačování nebo vstřikování nebo mohou být tyto produkty připraveny rozpuštěním v odpovídajícím rozpouštědle, načež následuje tvorba přípravku a následné odstranění rozpouštědla odpařením nebo extrakcí např. sušeni rozprašováním. Těmito způsoby mohou být polymery utvářeny do částic téměř jakékoliv požadované velikosti nebo tvaru, například implantovatelných nebo injektovatelných jehel, tyčinek, mikrosférických nebo jiných mikročástic. Obvyklá léčiva ve formě tuhé látky pro použití v medicíně také zahrnují povlaky, které se nanášejí na jiný implantovaný přípravek.

Jak je jednou vložen, měl by polymerní prostředek podle tohoto vynálezu zůstat při nejmenším v částečném kontaktu s nádorovými buňkami a biologickými tekutinami, jako je krev a různé hormony a enzymy spojené se vznikem cév a podobné. Implantovaný nebo injektovaný prostředek bude uvolňovat antineoplastické činidlo obsažené v jeho trámčině v nádoru řízenou rychlostí, dokud není látka vyčerpána, při respektování obecných pravidel difúze nebo rozpouštění z tuhých, pružných nebo tekutých, biologicky degradovatelných trámčin polymeru.

Způsob podle tohoto vynálezu může být použit k léčení pevného nádoru u savce nitronádorovým podáváním prostředku, který obsahuje:

(a) biologicky degradovatelný polymer; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k inhibici růstu nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

Zatímco je způsob podle tohoto vynálezu použitelný k léčení širokého spektra nádorů, podle výše uvedeného popisu, je zvláště použitelný na hrudní nádory, jako jsou, ale bez omezení na ně, bronchogenní nádory, jako jsou primární nebo metastatické plicní nádory (jak NSCLC tak SCLC); zhoubné pleurální efůze; nebo nehrudní nádory metastázující v kterémkoliv místě v hrudi.

Biologicky degradovatelný polymer používaný v prostředku pro léčení hrudního nádoru může obsahovat jakýkoliv biologicky degradovatelný polymer, tím spíše, že je omezen na póly(fosfoesterové) polymery. Bez omezení, jsou takovými vzorovými biologicky degradovatelnými polymery vhodnými pro provádění tohoto vynálezu póly(anhydridy), póly(estery), póly(fosfoestery), póly(orthoestery), póly(fosfazeny), poly(esteramidy), póly(dioxanony), póly(hydroxybutyráty), póly(hydroxyvaleráty), póly(alkylenoxaláty), póly(alkylensukcináty), póly(jablečné kyseliny), póly(aminokyseliny) a kopolymery, terpolymery nebo kombinace a směsi výše uvedených materiálů a podobné. Výhodně však biologicky degradovatelný polymer obsahuje póly(fosfoestery).

Následující příklady jsou ilustrativní pro výhodná ztělesnění tohoto vynálezu a nejsou vytvářena tak, aby jimi byl tento vynález limitován. Pokud není uvedeno jinak, jsou • · ♦ · • · • · · • · •· •· •· • · všechny molekulové molekulových hmotností, procentická vyjádření konečného doručovacího hmotnosti polymerů váženými

Pokud není jinak uvedeno jsou průměry všechna založena na procentech hmotnostních systému nebo připravovaného prostředku a všechna se celkově rovnají 100 % hmotnostním.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad

1: Syntéza kopolymeru póly(BHET-EOP/EOP/TC, 80/20)

DMAfyHDCHO^O—

-|řoay54o—

c— ocuci^o—οα^α^ο— οανΗ

JMy(BHKT/EOP/IC)

250ml baňky opatřené nálevkou se pod proudem argonu 10 g 1,4-bis(hydroxyethyl)tereftalátu (BHET), 9,61 g

4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 70 ml methylenchloridu. Roztok v baňce se za míchání ochladí na -40 °C a po kapkách se přes nálevku přidá roztok 5,13 g ethylfosfordichlorídátu (EOP) (destilovaného před použitím) ve 20 ml methylenchloridu. se přidávání čtyři hodiny,

Do umístí dokončí, čímž se

Když míchá se směs při teplotě místnosti po vytvoří homopolymer BHET-EOP.

Potom se po kapkách přidává (TC) (získaného od roztok

1,60 g tereftaloylchloridu

Company a rekrystalizovaného před použitím

Aldrich hexanem)

Chemical ve 20 ml

4 methylenchloridu. Teplota se postupně zvýší až na asi 45 až 50 °C a reakční směs se udržuje pod refluxem přes noc, čímž se dokončí kopolymerace homopolymeru póly(BHET-EOP) s přídavným monomerem TC za vytvoření kopolymeru póly(BHET-EOP/TC).

Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se znovu rozpustí v asi 100 až 200 ml chloroformu. Chloroformový roztok se třikrát promyje nasyceným roztokem NaCl, suší se nad bezvodým Na2SO₄ a rychle se zchladí nalitím do etheru. Výsledná sraženina se znovu rozpustí ve chloroformu a opět se rychle zchladí nalitím do etheru. Výsledná tuhá, tónovaná bílá sraženina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu. Výtěžek 82 %.

Struktura póly(BHET-EOP/TC, 80/20) se stanoví pomocí ¹H-NMR, ³¹P-NMR a spektra infračervené spektroskopie s

Fourierovou transformací (FT-IR). Struktura se také potvrdí pomocí elementární analýzy, která je v těsném souladu s teoretickými výpočty. Vzorové struktury můžeme nalézt v publikované PCT přihlášce WO 98/44021.

Molekulární hmotnost póly(BHET-EOP/TC, měří pomocí gelové chromatografie kalibračním standardem. Výsledný hodnoty molekulové hmotnosti (M_w) průměr molekulové hmotnosti (M_n)

80/20) se nejprve (GPC) s polystyrenem jako graf určuje vážený průměr a číselný Osmometrie kolem kolem asi 6100 asi 2200.

tlaku par kolem asi (VPO) stanovuje pro tento kopolymer hodnotu Mn

7900.

Příklad 2:

Jiné diolové variace j sou strukturně

Diolové tereftaláty, které tereftalátům z BHET se syntetizují zreagováním TC propylendiolem nebo 2-methylpropylendiolem, jejichž příbuzné buď s nstruktury jsou uvedeny níže, čímž se vytvoří odpovídající dioltereftalát.

—ch₂ch₂ch₂— —ch₂chch₂— íiHa

Tyto diolové tereftaláty se potom zreagují s EOP, čímž se vytvoří odpovídající homopolymery. Takto vytvořené homopolymery se potom použijí k přípravě kopolymerů podle tohoto vynálezu druhou reakcí s TC.

Příklad 3: In vitro uvolňování paclitaxelu z kopolymerů póly(BHET-EOP/TC)

Polymer póly(bis-hydroxyethyltereftalát-ko-ethylfosfát/tereftalátchlorid (80 : 20)) [póly(BHET-EOP/TC, 80/20] se připraví podle výše uvedeného popisu v příkladu 1. Jak polymer tak paclitaxel se rozpustí v CH2CI2. Roztok se nalije do vychlazené formy z Teflonu® a potom se po dobu 48 hodin suší ve vakuu při teplotě místnosti. Potom se film vyjme z formy. Obr. 1 zobrazuje uvolňování paclitaxelu z filmu póly(BHET-EOP/TC, 80/20) v nasyceném roztoku fosfátového pufru při 37 °C.

Příklad 4: Příprava mikrosférických částic póly(BHDPT-EOP/TC,

50/50) obsahujících lidocain

Vodný roztok 0,5 % hmotnost/objem polyvinylalkoholu (PVA) se připraví v 600ml kádince spojením 1,35 g PVA s 270 ml deionizované vody. Roztok se jednu hodinu míchá a přefiltruje se. Roztok kopolymer/léčivo se připraví spojením 900 mg «·· · • · kopolymeru póly(BHDPT-EOP/TC, 50/50) a 100 mg lidocainu v 9 ml methylenchloridu a vířivým mícháním.

Zatímco se roztok PVA míchá při 800 otáčkách za minutu vnějším mixerem, přidá se po kapkách směs polymer/léčivo. Směs se míchá jeden a půl hodiny. Takto vytvořené mikrosférické částice se odfiltrují a promyjí deionizovanou vodou a přes noc se lyofilizují. Experiment poskytuje výtěžek 625 mg mikrosférických částic s 3,7 % hmotnost/hmotnost lidocainu.

Mikrosférické částice z póly(BHDPT-HOP/TC, 50/50) obsahující lidocain se také připraví stejným způsobem. Tento pokus poskytuje výtěžek 676 mg mikrosférických částic naplněných 5,3 % hmotnost/hmotnost lidocainu.

Příklad 5: Syntéza póly(L-laktid-ko-ethylfosfátu) [Poly(LAEG-EOP]

O

O

135 C

Melt

P(LAEG-EOP) • · g (0,139 mol (3S)-cis-3,6-dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion (L-laktidu) (získaného od společnosti Aldrich Chemical Company, rekrystalizovaného ethylacetátem, sublimovaného a znovu rekrystalizovaného ethylacetátem) a 0,432 g (6,94 mmol) ethylenglykolu (99,8 %, bezvodého, od společnosti Aldrich) se umístí do 250ml baňky s kulatým dnem promývané suchým argonem. Baňka se pod vakuem uzavře a umístí se do pece vyhřáté na 140 °C. Baňka se na této teplotě udržuje po asi 48 hodin s občasným protřepáním.

Baňka se potom naplní suchým argonem a umístí se do olejové lázně zahřáté na 135 °C. Pod proudem argonu se za míchání přidá 1,13 g ethylfosfordichloridátu. Po jedné hodině míchání se na systém působí nízkým vakuem (asi 2,66644 kPa) a systém se nechá stát přes noc. Jednu hodinu před zpracováním se aplikuje vysoké vakuum. Po ochlazení se polymer rozpustí ve 200 ml chloroformu a dvakrát rychle ochladí v jednom litru etheru na tónovanou bílou sraženinu, která se suší ve vakuu.

Pomocí NMR spektroskopie se potvrdí, že získaný polymer je požadovaný produkt, póly(L-laktid-ko-ethyl-fosfát) [póly(LAEG-EOP) ] .

Příklad 6: Příprava mikrosférických částic póly(LAEG-EOP) obsahujících lidocain využívající polyvinylalkohol jako nerozpouštědlovou fázi

V 600 ml kádince se spojením

1,05 g PVA s 210 ml deionizované vody připraví roztok 0,5 hmotnost/objem polyvinylalkoholu (PVA) v deionizované vodě. Roztok se jednu hodinu míchá a přefiltruje. Roztok polymer/léčivo se připraví spojením 630 mg polymeru a 70 mg lidocainu v 7 ml methylenchloridu a smícháním vířením. Roztok PVA se míchá při

500 otáčkách za minutu vnějším mixerem a po kapkách se přidává roztok polymer/léčivo. Po 30 minutách míchání se k míchanému roztoku PVA přidá 200 ml studené deionizované vody. Výsledná směs se míchá celkem po 3,5 hodiny. Vytvořené mikrosférické částice se odfiltrují, promyjí se deionizovanou vodou a lyofilizují se přes noc.

Tak se získají mikrosférické částice naplněné 4,2 % hmotnost/hmotnost lidocainu.

Příklad 7: Syntéza polymeru póly(DAPG-EOP)

Racemická směs d,1 póly(L-laktidu-ko-propyl-fosfátu) [póly(DAPG-EOP] se připraví následovně:

Pnrpyleae tlycol

Produkt se získá jako bílá pevná látka rozpustná v organických rozpouštědlech. V závislosti na podmínkách reakce se získají různé vnitřní viskozity a různé molekulové hmotnosti, viz souhrnná tabulka níže:

Základ(y)	Reakční čas/teplota	Ekv. EOPC12	Mw	IV
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	15 min/teplota místnosti	1,05		0, 42
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	18 h/reflux	1,05		0, 27
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	asi 2,5 dne/reflux	1,05		0,39
2,5 ekv. TEA; 0,1 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01		0,06
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01	91 100	0, 47
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01	95 900 (Mn 44200; Mw/Mn 2,2)	0,42
1,1 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01		0,08
1,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01		0,23
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 17 h/teplota místnosti	1,00	28 400	0,25

Pokračování tabulky

Základ(y)	Reakční čas/teplota	Ekv. EOPCI2	Mw	IV
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,00	26 800 (Mn 12 900; Mw/Mn 2,1)	0,23
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01	14700	0,16
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,01	32200 (Mn 13 000; Mw/Mn 2,5)	0,32
3,0 ekv DMAP.	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1,00		0,20
2,5 ekv. TEA; 0,5 ekv. DMAP	1 h/4 °C; 2 h/teplota místnosti	1, 00		0,22

Příklad 8: Příprava mikrosférických částic z póly(DAEG-EOP) s lidocainem používající jako nerozpouštědlovou fázi silikonový olej % sorbitantrioleátu, který je komerčně dostupný od spol. Aldrich pod ochranou známkou Span-85, v silikonovém oleji se připraví v 400 ml kádince spojením 3 ml Span-85 se 150 ml silikonového oleje a mícháním vnějším míchadlem nastaveným na 500 otáček za minutu, d, 1 racemická směs roztoku polymer póly(L-laktid-ko-ethylfosfátu) póly(DAEG-EOP)/léčivo se připraví rozpuštěním 400 ml polymeru, připraveného podle výše uvedeného příkladu 5, a 100 mg lidocainu v 4,5 ml methylenchloridu. Výsledný roztok polymer/léčivo se po kapkách za míchání přidá k směsi silikonový olej/Span. Směs se míchá 1 hodinu a 15 minut. Takto vytvořené mikrosférické částice se odfiltrují a promyjí petroletherem k odstranění směsi silikonový olej/Span a nechají se přes noc lyofilizovat.

Tak se získá 450 mg mikrosférických částic naplněných 7,6 % hmotnost/hmotnost lidocainu. Přibližně 10 mg mikrosférických částic se při 37 °C v nasyceném roztoku fosfátového pufru (O,1M, pH 7,4) vloží do šejkru a pravidelně se odebírají vzorky. Výsledky se vynášejí jako % uvolněného lidocainu proti času ve dnech.

Podobná data se získají pro mikrosférické částice z póly(DAPG-EOP) obsahující paclitaxel, viz obrazy 2A, 2B, a 2C.

Příklad 9: Zkouška biologické přijatelnosti mikrosférických částic z póly(fosfoesteru) v břišní dutině myši

Biologická přijatelnost biologicky degradovatelných mikrosférických částic z póly(fosfoesteru) podle tohoto vynálezu se zkouší následujícím způsobem:

Připraví se tři druhy vzorků 30 mg/ml lyofilizovaných mikrosférických částic z póly(L-laktid-ko-ethyl-fosfátu), první, které mají průměr větší než 75 mikronů, druhé, které mají průměry v rozmezí od 75 do 125 mikronů a třetí, které mají průměry v rozmezí od 125 do 250 mikronů. Každý vzorek se intraperitoneálně vstřikne do skupiny 18 samic myší z vzorku CD-1, které měly počáteční tělesnou hmotnost 25 g. Zvířata v každé skupině se váží, utratí a pitvají ve 2, 7a 14 dnech a v 1, 2 a 3 měsících. Jakékoliv léze nalezené během pitvy jsou klasifikovány na stupnici od 0 do 4, s 0 odpovídající žádné • ·

reakci na ošetřování ošetřování.	a	4 odpovídající těžké	reakci na
Původci pozorují,	že	zánětlivé léze jsou	omezeny na
oblasti přiléhající k	mikrosférickým částicím	na površích

pobřišnice nebo v tukové tkáni a jsou slučitelné s izolací cizího tělesa a jeho vazivového zapouzdření. V období 2 až 7 dne pozorují fokální až multifokální podpůrnou peritoneální steatózu s mezoteliálním zbytněním, ale postupně se rozkládající infiltrací makrofágů, tvorbou obřích zánětlivých buněk a vazivovým zapouzdřením mikrosférických částic v později utracených zvířatech. Pozorují také nahodilou příchylnost mikrosférických částic k játrům a bránici a s tím spojenou zánětlivou reakci. Nepozorují léze týkající se mikrosférických částic v orgánech břicha nebo hrudi. Mikrosférické částice, které jsou v průběhu studie zjištěny, jeví se u dříve utracených průhledné, ale později se uvnitř vyvine krystalický materiál. Nepozorují žádné účinky na tělesný růst. Pozorují, že reakce pobřišnice je omezena na oblasti přímo přiléhající k mikrosférickým částicím bez zřejmých škodlivých účinků na hlavní hrudní nebo břišní orgány.

Podobné intraperitoneální inijekce DAPG-EOP dané samcům nebo samicím krys Sprague-Dawley poskytují následující výsledky:

• ·

Úroveň dávek	Zkoušená látka	Počáteční počet ve zkoušce	Kumulativní úmrtnost3
(mg/kg)		M	Ž	M	ž
0	10 % dextranu 40 v 0,9% fyziol.roztoku	25	25	0	0
30	DAPG-EOP	25	25	1	0
100	DAPG-EOP	25	25	0	0
300	DAPG-EOP	25	25	0	0

Představuje počet zvířat, která byla nalezena mrtvá nebo byla utracena ve stavu umírání v průběhu studie.

M = samci; Ž = samice

Příklad 10: Syntéza póly(fosfoesteru) póly(trans-CHDM-HOP) r~\

HOCHa

··· ·

g trans-1,4-cykolhexandimethanolu (CHDM), 1,794 g 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), 15,25 ml (14,03 g) Nmethylmorfolinu (NMM) a 50 ml methylen chloridu se pod proudem argonu převedou do 250ml baňky opatřené nálevkou. Roztok v baňce se za mícháni zchladí na -15 °C a přes nálevku se přidá roztok 15,19 g hexylfosfordichloridátu (HOP) v 30 ml methylenchloridu. Teplota reakční směsi se postupně zvýší na teplotu varu a směs se na teplotě refluxu udržuje přes noc.

Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Residuum se znovu rozpustí ve 100 ml chloroformu. Tento roztok se promyje 0,lM roztokem směsi HC1 a NaCl, suší se nad bezvodým Na2SO₄ a rychle se zchladí nalitím do 500 ml etheru. Výsledná tekutá sraženina se jímá a suší ve vakuu, čímž se vytvoří světležlutý želatinový polymer, který má tokové vlastnosti viskózního sirupu. Výtěžek pro tento polymer je 70 až 80 %. Struktura póly(trans-CHDM-HOP) se potvrdí pomocí spekter ³¹P-NMR a ^-NMR. Molekulární hmotnosti (Mw=8584; Mn=3076) se stanoví gelovou chromatografíí (GPC), při použití polystyrenu jako kalibračního standardu.

Příklad 11: Zabudování paclitaxelu do póly(CHDM-HOP) nebo póly(CHDM-EOP)

100 mg každého z polymerů P(CHDM-HOP) a P(CHDM-EOP) se rozpustí v ethanolu o koncentraci asi 50 %. Poté co se polymer úplně rozpustí se k roztoku přidá 5 mg paclitaxelového prášku (chemoterapeutické léčivo) a míchá se dokud se prášek úplně nerozpustí. Tento roztok se potom k vysrážení polymerního prostředku vlije do ledové vody. Výsledná suspenze se odstředí, dekantuje a lyofilizuje přes noc, čímž se získá viskózní želatinový produkt.

* ·

Přiklad 12: In vitro uvolňování paclitaxelu z póly(CHDM-HOP) a póly(CHDM-EOP)

Připraví se následující dva polymery:

póly(CHDM-EOP) a póly(CHDM-HOP).

Paclitaxel se při teplotě místnosti smíchá s každým z polymerů v 10% hladině počátečního obsahu tak, aby se vytvořila homogenní pasta. 5 mg obou paclitaxelových polymerních prostředků, které mají být zkoušeny, se inkubují s 1 ml směsi pufrů z 80 % tvořené PBS a z 20 % PEG 400 při 37 °C v l,7ml plastikových odstředivkových zkumavkách. Připraví se čtyři vzorky z každého prostředku, který má být testován. V určitých časových okamžicích, přibližně každý den, se slije PBS:PEG pufr pro analýzu uvolněného paclitaxelu pomocí vysoceúčinné kapalné chromatografie, a do mikroodstředivkové zkumavky se přidá čerstvý pufr. Studie uvolňování se ukončí 26. den, v tomto okamžiku se paclitaxel zbývající v polymeru extrahuje rozpouštědlem k provedení hmotové bilance paclitaxelu.

Když se provádějí studie uvolňování paclitaxelu z obou polymerů, je celkový výtěžek uvolnění paclitaxelu 65 % pro prostředek obsahující póly(CHDM-HOP) a 75 % pro prostředek obsahující póly(CHDM-EOP).

Příklad 13: Příprava mikrosférických částic póly(DAPG-EOP) obsahující paclitaxel způsobem ředění rozpouštědlem

Při přípravě mikrosférických částic póly(DAPG-EOP) obsahujících paclitaxel se používá způsob ředění rozpouštědlem (odpařovací). Odváží se přibližně 10 gramů paclitaxelu a 90

·« ·· • · ·♦ · • · ·♦ • · · ·· • · *· gramů polymeru a rozpustí se v 250 ml ethylacetátu. Pro přípravu nerozpouštědlové fáze se přidá ethylacetát (90 ml) k 1 litru 0,5% PVA a homogenizuji se po 1 minutu. Roztok léčivo-polymer a PVA-ethylacetát se převedou průchodem skrz řadový homogenizér do baňky. Roztok se míchá vnějším míchadlem. Potom se do baňky přidá přibližně 900 ml vody. Roztok se pak míchá po 30 minut. Suspenze mikrosférických částic se převede do filtračně/sušící jednotky obsahující síta 150 pm a 25 pm. Mikrosférické částice se promyjí jedním litrem deionizované vody a suší se přes noc. Usušené mikročástice na sítu 25 pm se sbírají do kontejneru.

Příklad 14: Příprava mikrosférických částic p(DAPG-EOP) obsahujících paclitaxel způsobem odpařování rozpouštědla

Odváží se (10,08 g) paclitaxelu a (90,1 g) polymeru a rozpustí se v dostatečném množství ethylacetátu tak, aby se dosáhlo celkového objemu 250 ml. Do jednoho litru 0,5% PVA se přidá (90 ml) ethylacetátu a homogenizuje se po 1 minutu. Roztok léčivo-polymer a roztok PVA-ethylacetát se převedou skrz řadový homogenizer do 12-ti litrové 3-hrdlé baňky. Roztok se míchá vnějším míchadlem. K odpaření ethylacetátu se používá vakuum a vzduch. Z důvodu nadměrného pěnění se působení vakua a vzduchu přeruší po 40 minutách. Míchání pokračuje po dalších 20 minut. Suspenze mikrosférických částic se převede do filtračně/sušící jednotky obsahující síta 250 pm a 25 pm a promyjí se jedním litrem deionizované vody. Materiál zachycený na sítě 25 pm se smyje deionizovanou vodou do dvoulitrových odstředivkových nádob a nechá se usadit. Po usazení se kapalina nad sedlinou slije a mikrosférické částice se vymrazují při -40 °C po 1 hodinu a pak se po 72 hodin lyofilizuj í.

44	··	4	44	44	4
i» 4	• 4	»4 4	4	4 4	44
4	• 4	4 4	4	4	4	4
•	444 4	4 4	«	4 4	4	4
•	4	4 4	4	4	4	4
4444	• 4	444	s>4	• ·	444

Přiklad 15: Příprava mikrosférických části póly(DAPG-EOP) obsahujících paclitaxel způsobem sušení rozprašováním

Póly(DAPG-EOP) se rozpustí v methylenchloridu v koncentraci 5 až 20 % (hmotnost/objem). K roztoku polymeru se přidá paclitaxel tak, aby se dosáhlo konečného obsahu paclitaxelu 10 % (hmotnost/hmotnost). Po úplném rozpuštění léčiva se roztok suší rozprašováním použitím Bůchiovy sprejové sušičky. Výsledné mikrosférické částice se zachycují.

Příklad 16: Příprava mikrosférických částic póly(DAPG-EOP) obsahující lidocain způsobem sušení rozstřikováním

Póly(DAPG-EOP) se rozpustí v methylenchloridu v koncentraci 5 až 20 % (hmotnost/objem). K roztoku polymeru se přidá lidocain tak, aby se dosáhlo konečného obsahu paclitaxelu 10 % (hmotnost/hmotnost). Po úplném rozpuštění léčiva se roztok suší rozprašováním použitím Bůchiovy sprajové sušičky. Zachycuje se produkt.

Příklad 17: In vitro uvolňování paclitaxelu z póly(DAPG-EOP)

In vitro uvolňování paclitaxelu z mikrosférických částic se provádí ve fosfátovým pufrem tlumeném fyziologickém roztoku (pH 7,4) při 37 °C. K udržení stavu ponoření se na hladinu PBS umístí vrstva oktanolu, která průběžně extrahuje uvolněný paclitaxel z vodné fáze. Uvolněný paclitaxel se kvantifikuje použitím metody vysocevýkonné chromatografie v kapalné fázi a in vitro ztráta hmoty polymeru se získá metodou vážkové analýzy.

Výsledky jsou zobrazeny na obr. 2A.

Přiklad 18: Srovnávací studie účinku udržovaného uvolňování paclitaxelu na A549 nádory v in vivo modelu

Model myšího nádorového uzlíku, široce používaný a přijímaný model pro zkoumání účinnosti metod léčení pevných nádorů, se používá k stanovení účinnosti udržovaného uvolňování na pevné nádory. Athymické holé myši vzorku Balb/c se naštěpují liniemi buněk rakviny plic (A549 a H1299, z nichž obě pocházejí ze sbírky kultur amerického typu).

Buňky se pěstují do vytvoření shluku v mediu DMEM/F12 (Mediatech, Herndon, VA) doplněném 10 % plodového hovězího séra (růstové medium) za podmínek bez antibiotik při 37 % v 5% CO₂ atmosféře. Po růstu za standardních podmínek pro tyto tkáňové kultury, se tyto buňky enzymaticky oddělí, spočítají a podle potřeby se upraví koncentrace.

Buňky se smíchají v poměru 1 : 1 s Matrigelem™ jako posilovačem štěpování a 2 x 10⁶ buněk se podkožně vstřikne na bocích. Nádory se nechají růst dokud nedosáhnou objemu přibližně 200 až 400 mm³, stanovených podle vzorce:

objem nádoru = (délka) x (šířka) x (výška) Rozměry nádoru na každém testovaném zvířeti se měří přímo kaliperem.

Testovaným zvířatům trpícím nádory se buď systémově nebo nitronádorově podávají různé formy paclitaxelu. Každé zvíře se v době léčení váží, takže je možné dávky upravit tak, aby dosáhly uvedené mg/kg. Systémového podávání se dosáhne injektáží testovaného prostředku do břišní dutiny testovaného zvířete. Při interperitoneálních (IP) inijekcích dostávají zvířata celkový inijekční objem přibližně 1 ml.

Na druhé straně se nitronádorového podávání (IT) dosahuje následujícími postupy:

(1) injektáží jedné dávky o objemu asi 100 μΐ (0,1 ml) testovaného prostředku do středu nádorového uzlíku jehlou kalibru 21 až 25 v časovém úseku asi 10 až 20 sekund;

(2)	vstřiknutím	objemu během asi	10 až 15	sekund	a potom
	ponecháním	jehly ve vpichu	dalších	asi 10	až 20
	sekund; a
(3)	vytáhnutím	j ehly.
Následně	po ošetření	se všechny myší	označí a	nádory	se měří

kalipery třikrát týdně. Testovaná zvířata se také jednou týdně váží.

Různé zkoušené prostředky jsou následující:

(1) paclitaxel (PTX) rozpuštěný v poměru 1 : 1 v 12,5 % kremoforu/12,5 % ethanolu se potom zředí na správnou koncentraci 0,9% roztokem NaCl, (takže je injektovaný objem pro všechny skupiny srovnatelný), čímž se vytvoří 115 mM roztoku NaCl, (běžná forma paclitaxelu); a (2) mikrosférické částice póly(DAPG-EOP) obsahující 0,1 mg paclitaxelu/1 mg póly(DAPG-EOP) suspendované v 10% ředidle dextran 40 (PTX/poly).

Výsledky jsou graficky zobrazeny na obrazech 3 až 5 jako průměr dvou pokusů ± střední průměrná chyba. Obraz 3 srovnává výsledky následujících způsobů léčení:

• · • · · • · · • · · ·

IP kap. vehikulum = nitropobřišnicové podáváni běžného vehikula kremofor/ethanol bez paxitaxelu (kontrolní);

IT kap. vehikulum = nitronádorové podávání vehikula kremofor/ethanol bez paclitaxelu (kontrolní);

IT polymerní vehikulum = nitronádorové podávání mikrosférických částic polymeru póly(DAPG-EOP) bez paclitaxelu (kontrolní); a

IT PTX 24/polymer = nitronádorové podávání 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Obraz 4 srovnává výsledky následujících způsobů léčení:

IT PTX 4/polymer = 4 mg/kg paclitaxel v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP) injektovaných do nádoru;

IT PTX 12,5/polymer v mikrosférických částicích injektovaných do nádoru; a

IT PTX 24/polymer = v mikrosférických částicích injektovaných do nádoru.

12,5 mg/kg paclitaxelu polymeru póly(DAPG-EOP) mg/kg paclitaxelu polymeru póly(DAPG-EOP)

Obraz 5 srovnává výsledky následujících způsobů léčení:

IP PTX 24 = nitropobřišnicová inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžné kapalné formě;

ΙΤ PTX 24 = nitronádorová inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžné kapalné formě; a

IT PTX 24/polymer = nitronádorově inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Příklad 19: Srovnávací studie účinků udržovaného uvolňování paclitaxelu na nádory H1299 v in vivo modelu

Stanoví se časově závislé změny růstu a/nebo velikosti v nádorových uzlících H1299 následující po různých způsobech léčení. Výsledky jsou graficky znázorněny na obrazech 6 až 8 jako průměr obou pokusů ± střední průměrná chyba.

Obraz 6 srovnává výsledky následujících způsobů léčení:

IP kap. vehikulum = nitropobřišnicové podávání běžného vehikula kremofor/ethanol bez paxitaxelu (kontrolní);

IT kap. vehikulum = nitronádorově podávání vehikula kremofor/ethanol bez paclitaxelu (kontrolní);

IT polymerní vehikulum = nitronádorově podávání mikrosférických částic polymeru póly(DAPG-EOP) bez paclitaxelu (kontrolní); a

IT PTX 24/polymer = nitronádorově podávání 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Obraz 7 srovnává výsledky následujících způsobů ošetřování, všechny s nitronádorovým podáváním:

ΙΤ PTX 4/polymer = 4 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP);

IT PTX 12,5/polymer = 12,5 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP); a

IT PTX 24/polymer = 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Obraz 8 srovnává výsledky následujících způsobů léčení:

IP PTX 24 = nitropobřišnicová inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžném kapalném vehikulu;

IT PTX 24 = nitronádorové inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžném kapalném vehikulu; a

IT PTX 24/polymer = nitronádorové inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Příklad 20: Hmotnostní změny u myší následující po léčení

Zvířata léčená způsoby popsanými výše v příkladech 18 a 19 se váží 0-tý den, 7. den, 14. den 21. den a 28. den po následujících způsobech léčení:

IP kap. vehikulum = nitropobřišnicové podávání běžného vehikula kremofor/ethanol bez paxitaxelu (kontrolní);

IP PTX 24 = nitropobřišnicová inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžném vehikulu kremofor/ethanol;

ΙΤ kap. vehikulum = nitronádorové podáváni vehikula kremofor/ethanol bez paclitaxelu (kontrolní);

IT PTX 24 = nitronádorové inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžném kapalném vehikulu;

IT polymerní vehikulum = nitronádorové podávání mikrosférických částic polymeru póly(DAPG-EOP) bez paclitaxelu (kontrolní); a

IT PTX 24/polymer = nitronádorové podávání 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Pro linii buněk A549 jsou výsledky jednotlivých pokusů graficky prezentovány na obr. 9. Průměr obou pokusů ± střední průměrná chyba pro linii buněk H129.9 je zobrazen na obrazu 10. Hmotnosti zvířat se u všech skupin v časovém průběhu zvýší bez významných rozdílů mezi skupinami a žádná z léčených skupin není spojena s jakoukoliv zjevnou toxicitou.

Příklad 21: Čas zdvojnásobení nádoru

Odhadnuté časy zdvojnásobení nádoru se odvozují od údajů uvedených na obrazech 3 až 8 popsaných výše. Uvedené P hodnoty ukazují rozdíly mezi referenčními skupinami a skupinou, která dostává nitronádorovou inijekci 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP). Referenční způsoby léčení jsou následující:

IP kap. vehikulum = nitropobřišnicové podávání běžného vehikula kremofor/ethanol bez paxitaxelu (kontrolní);

• ·

IP PTX 24 = nitropobřišnicová inijekce 24 mg/kg paclitaxelu v běžném vehikulu kremofor/ethanol;

IT kap. vehikulum = nitronádorově podáváni běžného vehikula kremofor/ethanol bez paclitaxelu (kontrolní);

IT	PTX 4 =	= nitronádorová inijekce	4	mg/kg	paclitaxelu
ve	vehikulu	kremofor/ethanol;
IT	PTX 12	= nitronádorová inijekce	12	mg/kg	paclitaxelu
ve	vehikulu	kremofor/ethanol;
IT	PTX 24	= nitronádorová inijekce	24	mg/kg	paclitaxelu
ve	vehikulu	kremofor/ethanol;
IT	polyme	rní vehikulum = nitronádorově	podávání

mikrosférických částic polymeru póly(DAPG-EOP) bez paclitaxelu (kontrolní);

IT PTX 4/polymer nitronádorově inijekce mg/kg paclitaxelu v mikrosférických póly(DAPG-EOP);

částicích polymeru

IT PTX 12/polymer nitronádorově inijekce mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP); a

IT PTX 24/polymer nitronádorově inijekce mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP).

Čas zdvojnásobení objemu nádoru se stanoví z měření nádoru u všech léčených skupin.

Výsledky pro léčení nádorových buněk linie A549 jsou graficky prezentovány na obraze 11 a na obraze 12 pro léčení nádorových buněk linie H1299.

Pro buňky A549 je odhadnutý čas pro paclitaxel v polymeru póly(DAPG-EOP), skupina dostávající 24 mg/kg, 60 ± 9,4 dne, ve srovnání s 11,5 ±2,3 dne a 10,2 ±4,7 dne pro konvenční formy paclitaxelu při 24 mg/kg podávaných nitropobřišnicovou a respektive nitronádorovou cestou. Čas zdvojnásobení buněk H1299 v skupině dostávající 24 mg/kg paclitaxel/poly(DAPG-EOP) se odhaduje na 35 ± 8 dní, ve srovnání s 12 ± 1,9 a 11,2 ± 1,9 dny pro běžné formy paclitaxelu (24 mg/kg) podávané nitropobřišnicovou respektive nitronádorovou cestou

V souhrnu, čas zdvojnásobení objemu nádoru kolem asi 60 dní pro uzlíky A549 a asi 35 dní pro uzlíky H1299 pro 24 mg/kg paclitaxelu v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPGEOP) ve srovnání s 10 a respektive 11 dny u uzlíků ošetřovaných stejnou úrovní dávek běžné formy paclitaxelu nitronádorovým podáváním.

Příklad 22: Účinnost vůči ostatním pevným nádorům

Linie buněk představující následující typy rakoviny se získají ze sbírky kultur amerického typu, v kultuře zesílené a naštěpované do myší s potlačenou imunitou, viz výše uvedený popis:

Linie buněk	Typ rakoviny
SCC-15	hlavy a krku
FaDu	hlavy a krku
HEp2	Hrtanu

Pokračováni tabulky

Linie buněk	Typ rakoviny
WiDr	tlustého střeva
HT-29	tlustého střeva
SW 837	konečníku
SW 1463	konečníku
PC-3	prostaty
DU145	prostaty
SK-Br-3	prsů
MCF7	prsů
5637	žlučníku
T24	žlučníku
SK-MEL1	melanom
SK-MEL2	melanom

Řada dávek forem paclitaxelu s udržovaným uvolňováním v mikrosférických částicích polymeru póly(DAPG-EOP) s různými obsahy paclitaxelu, včetně některých vyšších než 24 mg/kg, se podávají podle výše uvedeného popisu. Objemy nádorů se sledují v závislosti na čase. Když se srovnají s testovanými zvířaty dostávájičími paclitaxel v běžném roztoku kremofor/ethanol, model myšího nádorového uzlíku vykazuje významná zlepšení při kontrole mnohých typů růstu pevných nádorů, snížení rychlosti růstu a v některých případech dokonce snížení aktuální velikosti nádoru.

Příklad 23: Podávání do nitrohrudních hmot

Paclitaxel s prodlouženým uvolňováním se podává do hmoty plicního rakoviného nádoru, včetně primární bronchogenní rakoviny, který metastázuje v hrudi. Prostředek paclitaxelpolymer póly(DAPG-EOP) se podává v jednotlivých nebo násobných dávkách do hmot nádoru plicní rakoviny pomocí Turnérovy bioptické jehly. Pro sledování se používá fluoroskopická nebo počítačová tomografie (CT) . Používají se dávky 2 až 96 mg/kg. Dávky jsou založeny na tělesné hmotnosti nebo objemu nádoru. Srovnání s nitronádorovým podáváním stejné dávky paclitaxelu v běžném rozpouštědle cremofor/ethanol ilustruje neočekávané přínosy biologicky degradovatelného póly(fosfoesterového) prostředku a způsobů podle tohoto vynálezu.

U tohoto vynálezu, který je takto popsán je zřejmé, že může být variován mnoha způsoby. Takové variace by se neměly považovat obchylky od ducha a rozsahu tohoto vynálezu a všechny takové modifikace jsou myšleny jako součást rozsahu následujících patentových nároků.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY:

   1. Biologicky degradovatelný polymerni prostředek vhodný pro nitronádorové podávání savci, který má pevný nádor, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje:

   (a) biologicky degradovatelný póly(fosfoesterový) polymer;

   (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo, v množství účinném k inhibici růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

   2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena jako zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru.

   3. s e ne jir Polymerni prostředek podle nároku 2, vy znač nádoru u j i c í tím, že uvedený čas léně faktorem dvě. zdvojnásobení je zvýšen 4 . Polymerni prostředek podle nároku 2, vy znač u jící s e tím, že uvedený čas zdvoj násobení nádoru je zvýšen nejméně faktorem čtyři. 5. Polymerni prostředek podle nároku 1, vy znač u jící s e tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je

   měřena redukcí objemu uvedeného nádoru.

   6. Polymerni prostředek podle nároku 5, vyznačující tím, že objem nádoru je snížen nejméně o 10 %.

   • · ·

   7. Polymerní prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m, že objem nádoru je snížen nejméně o 30 %.

   8. Polymerní prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m, že objem nádoru je snížen nejméně o 50 %.

   9. Polymerní prostředek podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že objem nádoru je snížen nejméně o 70 %.

   10. Prostředek podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že antineoplastické činidlo obsahuje taxan.

   11. Prostředek podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že antineoplastické činidlo obsahuje paclitaxel.

   12. Prostředek podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že biodegradovatelným polymerem je fosfoester-ko-ester.

   13. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně jednoho dne.

   14. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně 15 dní.

   15. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně 30 dní.

   16. Polymerní prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že uvedený polymer obsahuje opakující se monomérní jednotky zobrazené v obecném vzorci I:

   ve kterém

   X je -O- nebo -NR⁴-;

   Y je -0- nebo -NR⁴- ;

   R⁴ je H nebo alkyl;

   každá ze skupin R¹ a R² je dvojmocná organická částice;

   L je dvojmocný, rozvětvený nebo přímý řetězec alifatické skupiny, který má 1 až 20 atomů uhlíku, cykloalifatická skupina nebo skupina, která má vzorec:

   R³ je částice vybraná ze skupiny, která se skládá z H, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny heterocyklické skupiny nebo heterocykloxyskupiny

   17. Polymerní prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedený biologicky degradovatelný póly (fosfoester) má molekulovou hmotnost mezi asi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky představované obecnými vzorci II a III:

   II III ve kterém je každá z R¹, R² a R⁵ dvojmocná organická částice; a

   R³ je vybrána ze souboru, který se skládá z alkoxy, aryloxy a heterocykloxy skupiny.

   18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že R¹, R² a R⁵ jsou každá nezávisle alkylenová skupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku; a

   R³ je alkoxy skupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku.

   19. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že R¹, R² a R⁵ jsou každá nezávisle vybrána ze souboru skládajícího se z ethylenu, n-propylenu, 2-methylpropylenu a 2,2-dimethylpropylenu; a R³ je ethoxyskupina.

   20. Prostředek podle nároku 17, 18 nebo 19, vyznačující se tím, že antineoplastickým činidlem je taxan.

   21. Prostředek podle nároku 17, 18 nebo 19, vyznačující se tím, že antineoplastickým činidlem je paclitaxel.

   22. Polymerní prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedený biologicky degradovatelný póly(fosfoester) má molekulovou hmotnost mezi asi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky představované obecnými vzorci IV, V, VI a VII:

   Ίί>

   * 9©V9 ©© * © 9·

   9 · ® ·♦

   9 9 t · 99

   9 9 9 99 »99 ···· *· · ve kterém

   X je -O- nebo -NR⁴-;

   Y je -0-, —S— nebo -NR⁴- ;

   R⁴ je H nebo alkyl;

   skupiny M¹ a M² jsou každá nezávisle (1) alifatická skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má od 1 do 20 atomů uhlíku; nebo (2) rozvětvený nebo přímý řetězec oxy-, karboxynebo amino-alifatické skupiny, která má od 1 do 20 atomů uhlíku; a

   L je dvojmocná alifatická skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1 až 20 atomů uhlíku; a

   R³ je vybrána ze souboru skládajícího se z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylové skupiny, aryloxyskupiny, hetererocyklické a heterocykloxylové skupiny.

   23. Polymerni prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedený biologicky degradovatelný póly(fosfoester) má obecný vzorec VIII nebo IX:

   VIII

   IX ve kterém M¹ a M² jsou každá nezávisle (1) alifatická skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku nebo (2) rozvětvený nebo přímý řetězec oxy-, karboxy- nebo amino-alifatické skupiny, která má od asi 1 do 20 atomů uhlíku;

   L je dvojmocná alifatická skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má 1 až 20 atomů uhlíku;

   molární poměr x : y je asi 1; a molární poměr q : r se pohybuje mezi asi 1 : 99 a 99 . 1.

   24. Prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že R³ je alkoxyskupina; X a Y jsou každá kyslík; a Μ¹, M² a L jsou každá nezávisle alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, která má od 1 do 7 atomů uhlíku.

   25. Prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že R³ je alkoxyskupina, která má od 1 do 7 atomů uhlíku; L je alkylen; a M¹ a M² jsou každá nezávisle alkylenová skupina, která má od 1 do 3 atomů uhlíku.

   26. Prostředek podle nároku 22, 23 nebo 24, vyznač ující se tím, že antineoplastické činidlo je taxan.

   27. Prostředek podle nároku 22, 23 nebo 24, vyznač u- jící se tím, že antineoplastické činidlo je paclitaxel.

   28. Polymerní prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že uvedený biologicky degradovatelný póly (fosfoester) má molekulovou hmotnost mezi asi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky představované obecným vzorcem X:

   )

   X

   - (O - R¹ - L - R² O ve kterém, je každá z R¹ a R² nezávisle přímá nebo rozvětvená alifatická, buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více neovlivňujícími substituenty; a

   L je dvojmocná cykloalifatická skupina; a

   R³ je vybrána ze souboru skládajícího se z vodíku, alkylové, alkoxy, arylové, aryloxy, heterocyklické nebo heterocykloxyskupiny.

   29. Prostředek podle nároku 28, vyznačující s e t i m, že každá z R¹ a R² je methylenová skupina l R³ je alkoxylová skupina, která má od 1 do 6 atomů uhlíku; a L je cyklohexylen. 30. Prostředek podle nároku 28 nebo 29, v y z n a č u 3 z 1 c í s e tím, že antineoplastické činidlo obsahuje taxan • 31. Prostředek podle nároku 28 nebo 29, v y z n a č u j í c í s e tím, že uvedené antineoplastické činidlo obsahuj e pacl itaxel. 32. Prostředek podle nároku 17, 22 nebo 28, vyzná č u j i

   c i se t i m, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena jako zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru a je zvětšeno nejméně faktorem dvě.

   33. Polymerní prostředek podle nároku 17, 22 nebo 28, v y značující se t í m, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena snížením objemu uvedeného nádoru a objem nádoru je snížen nejméně o 10 %.

   34. Prostředek podle nároku 17, 22 nebo 28, vyznač ujici se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně jednoho dne.

   35. Prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňováni antineoplastického činidla po dobu nejméně 15 dni.

   36. Prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně 30 dní.

   37. Biologicky degradovatelný polymerní prostředek vhodný pro nitronádorové podávání k léčení savce, který má hrudní nádor,

   v y z n ačuj ící se tím, že uvedený prostředek obsahuj e (a) paclitaxel; a (b) biologicky degradovatelný polymer, který má molekulovou hmotnost mezi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky zobrazené v obecném vzorci XI:

   XI

   O

   OCH2CH3 • · 9 · ve kterém molárni poměr x :y je asi 1; a kde je zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru zvětšeno nejméně faktorem dvě.

   38. Biologicky degradovatelný polymerní prostředek vhodný pro nitronádorové podávání k léčení savce, který má pevný nádor, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje:

   (a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer připravený procesem reakce fosfordihalogenidu a diolu; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu pevného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

   39. Biologicky degradovatelný polymerní prostředek vhodný pro nitronádorové podávání k léčení savce, který má pevný nádor, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuj e:

   (a) nejméně jedno antinoeplastické činidlo v množství účinném k inhibici růstu uvedeného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí; a (b) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer připravený způsobem, který zahrnuje kroky:

   (1) reakci nejméně jedné sloučeniny s heterocyklickým kruhem s obecným vzorcem

   H-Y-L-Y-H, ve kterém, H je vodík;

   Y je -0-, -S- nebo -NR⁴-, kde R⁴ je H nebo alkyl; a

   L je dvojmocný, rozvětvený nebo přímý řetězec alifatické skupiny, který má 1 až 20 atomů uhlíku;

   k vytvoření předpolymeru;
2. (2) další reakci předpolymeru s fosfordihalogenidem k vytvoření póly(fosfoesteru).

   40. Prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena snížením objemu uvedeného nádoru a množství uvedeného antineoplastického činidla je dostatečné k snížení objemu nádoru nejméně o 10 %.

   41. Prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena jako zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru a čas zdvoj násobení nádoru je zvětšen nejméně faktorem dvě.

   42. Prostředek ve formě pevné látky vhodný pro nitronádorové podávání antineoplastického činidla savci, který má pevný nádor, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje:

   (a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu pevného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

   43. Prostředek ve formě pevné látky podle nároku 42, v yznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena snížením objemu uvedeného nádoru a množství uvedeného antineoplastického činidla je dostatečné k snížení objemu nádoru nejméně o 10 %.

   44. Prostředek ve formě pevné látky podle nároku 42, vyznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena jako zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru a čas zdvojnásobení nádoru je zvětšen nejméně faktorem dvě.

   45. Prostředek ve formě pevné látky podle nároku 42, v yznačující se tím, že uvedený prostředek je ve formě jehly, tyčinky, stentu nebo injektovatelných mikročástic.

   46. Prostředek ve formě pevné látky podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je ve formě mikrosférických částic.

   47. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je ve formě viskózní kapaliny, emulze nebo suspenze.

   48. Prostředek ve formě pevné látky vhodný pro vložení do hrudního nádoru k léčení savce, který má hrudní nádor, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuj e:

   (a) paclitaxel; a ·· * · • · · • · ♦ • ··· • · · ♦ • · ♦· •· • ·· · • · · * · (b) biologicky degradovatelný póly(fosfoester) , který má molekulovou hmotnost mezi 2 a 500 kilodaltony a obsahuje monomérní jednotky zobrazené v obecném vzorci XI:

   XI

   OCH2CH3 ve kterém molární poměr x :y je asi 1; a kde zpoždění v čase zdvojnásobeni nádoru je zvětšeno nejméně faktorem dvě.

   49. Způsob léčby hrudního nádoru u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje nitronádorové podávání prostředku obsahujícího:

   (a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu pevného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inij ekcí.

   50. Způsob léčby pevného nádoru u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje nitronádorové podávání prostředku obsahujícího:

   (a) póly(fosfoesterový) biologicky degradovatelný polymer; a (b) nejméně jedno antineoplastické činidlo v množství účinném k zastavení růstu pevného nádoru, když je podáváno nitronádorovou inijekcí.

   51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena snížením objemu uvedeného nádoru a množství uvedeného antineoplastického činidla je dostatečné k snížení objemu nádoru nejméně o 10 %.

   52. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že inhibice růstu uvedeného pevného nádoru je měřena jako zpoždění v čase zdvojnásobení nádoru a čas zdvojnásobení nádoru je zvětšen nejméně faktorem dvě.

   53. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně jednoho dne.

   54. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně 15 dní.

   55. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že jedna dávka prostředku poskytuje prodloužené uvolňování antineoplastického činidla po dobu nejméně 30 dní.

   56. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že uvedený pevný nádor je pevný plicní nádor, neobsahující malé buňky.