CN101390828B - 同载抗代谢类药物和增效剂的抗癌组合物 - Google Patents

Abstract

一种含抗代谢类药物及其增效剂的抗癌组合物为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；抗代谢类药物选自甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他滨、卡培他滨或吉西他滨；增效剂为四嗪类药物和或抗癌抗生素；缓释辅料选自p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯与聚乳酸、聚苯丙生、癸二酸、PLGA等的共聚或共混物；抗癌组合物还制成缓释植入剂，瘤内或瘤周注射或放置可维持有效药物浓度达50天以上，还能够明显降低药物的全身反应，并选择性地增强化疗及放疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

同载抗代谢类药物和增效剂的抗癌组合物

(一)技术领域

本发明涉及一种含抗代谢类药物和增效剂的抗癌组合物，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将抗代谢类药物和增效剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂，能延长药物释放时间，并能增加药物的敏感性。

(二)背景技术

化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。参见(中国专利申请号200510042234.3、03148624.X、200510042236.2、96116041.1、97107078.4、200510042260.6、200510042261.0、200510042262.5、200510042263.X；美国专利US5651986，RE37410)。

然而，现有的上述及其它药物制剂所用的缓释辅料在释药时或多或少地造成药物的突释或不均衡释放。有的释放药物过慢，不足以在局部获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；有的释放过快，常造成突释，容易像常规注射一样引起全身毒性反应。

因此，研究开发能将不同药物在特定的时间以稳定或恒定的量和速率释放便成为目前亟待解决的问题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含抗代谢类药物和增效剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含抗代谢类药物和增效剂的缓释注射剂或缓释植入剂。能将抗代谢类药物和/或增效剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性。

本发明发现，具有抗癌活性的成分而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。

本发明发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本发明的有效成分平稳缓慢释放，释放周期50到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释药50-100天以上。以上发现构成本发明的主要特征。

本发明抗代谢类药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分    0.5-60％

缓释辅料        40-99％

助悬剂          0.0-30％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为抗代谢类药物和增效剂，抗代谢类药物增效剂选自四嗪类药物和/或抗癌抗生素。

缓释辅料粘度范围IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4为优选，以0.1～1.4为最优选。本发明所用的缓释辅料选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一种或其组合。

上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)为优选。

本发明所用的缓释辅料还选自上述磷酸酯与外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶的共混或共聚物。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。抗代谢类药物可为，但不限于，6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、叶酸、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞和戊糖苷。

上述抗代谢类药物以培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈滨、诺拉曲塞为优选，以5-氟尿嘧啶、地西他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨为最优选。

上述抗代谢类药物在组合物中的重量百分比从1％-60％，以2％-50％为佳，以5％-40％为最佳。

抗肿瘤抗生素类药物主要选自博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素、氯佐星。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

抗癌抗生素在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-55％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

四嗪类化合物选自下列之一或组合：咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基苄肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))、4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide]、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-便dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。

上述四嗪类化合物中以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺为优选。

四嗪类化合物在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-55％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

增效剂在缓释剂中的重量百分比从0.01％-60％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

药物在缓释微球中的重量百分比为0.5％-70％，以2％-60％为佳，以5％-30％为最佳。抗代谢类药物和增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。以1-4∶1到1∶1-4为优选，以1-4∶1到2-1∶1-2为优选。

抗代谢类药物和增效剂的包装及应用取决于临床需要。抗代谢类药物和增效剂可单独或组合包装。组合包装主要用于局部增效，而单独包装则主要用于对不同途径给药的增效或对其它疗法的增效。如，单独局部放置(或注射)抗代谢类药物和增效剂则可分别与静脉应用的增效剂和抗代谢类药物联合；局部放置(或注射)的抗代谢类药物和/或增效剂也可用于对放射治疗的增效。

因此，本发明抗癌缓释微球中的抗癌有效成分重量百分比优选如下：

(1)2％-50％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈滨或诺拉曲塞与5％-30％的道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素或氯佐星的组合；

(2)2％-50％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈滨或诺拉曲塞与5％-30％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。

本发明抗癌缓释微球中的抗癌有效成分及重量百分比进一步优选如下：

抗癌缓释微球中的抗癌有效成分及重量百分比最优选如下：

缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的缓释辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。为方便注射，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或

B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥和乳化法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。

微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

其中，聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选，乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25为最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

除上述原始辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等；也可添加其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等

本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

缓释剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。

缓释植入剂的应用量及增效方式可参照抗癌缓释注射剂，即局部放置的增效剂与其它途径给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的增效剂的联合、局部放置的抗癌药物与局部放置的增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、喷雾、制粒等。如抗癌药物和增效剂可分别制粒后再按需要混在一起制成可种剂型，这一过程至少包括制粒和成形。

(1)2％-50％的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈滨或诺拉曲塞与5％-30％的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、表阿霉素或氯佐星的组合；

(2)2％-50％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、克拉屈滨或诺拉曲塞与5％-30％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。

有效成分的临床应用剂量取决于病人的具体情况，可从0.01到1000mg/kg体重，0.1到800mg/kg为优选，1到500mg/kg为最有选。

本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：

试验1、不同方式应用氟尿嘧啶后的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，氟尿嘧啶经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。

试验2、不同方式应用氟尿嘧啶后的体内抑瘤作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，氟尿嘧啶经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。

试验3、含抗代谢类药物和增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1  (6)	对照	58±12
2  (6)	抗代谢类药物	40±8.4	＜0.05
				3  (6)	甲基苄肼	50±8.0	＜0.01
4  (6)	米托唑胺	48±7.2	＜0.01
				5  (6)	氮烯唑胺	50±7.2	＜0.01
6  (6)	替莫唑胺	40±6.0	＜0.01
				7  (6)	抗代谢类药物+甲基苄肼	22±5.2	＜0.001
8  (6)	抗代谢类药物+米托唑胺	30±5.8	＜0.001
				9  (6)	抗代谢类药物+氮烯唑胺	30±6.4	＜0.001
10 (6)	抗代谢类药物+替莫唑胺	18±4.0	＜0.001

以上结果表明，抗代谢类药物(氟尿嘧啶)及所用增效剂(甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验4、替加氟和替加氟增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。将替加氟和替加氟增效剂按10μg/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。

表2

瘤细胞	替加氟	戊柔比星	丝裂霉素C	表阿霉素	替加氟+戊柔比星	替加氟+丝裂霉素C	替加氟+表阿霉素
								CNS	52％	52％	64％	60％	84％	84％	90％
C6	52％	64％	64％	60％	90％	88％	82％
								SA	46％	62％	56％	62％	86％	92％	92％
BC	44％	64％	54％	64％	92％	86％	80％
								BA	48％	60％	62％	66％	92％	84％	90％
LH	54％	58％	62％	52％	90％	88％	86％
								PAT	50％	50％	60％	52％	90％	88％	82％

以上结果表明，所用替加氟及增效剂-抗肿瘤抗生素(戊柔比星、丝裂霉素C、表阿霉素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验5、抗代谢类药物及增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个食道癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。代谢类药物和增效剂的剂量分别为35mg/kg和5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1  (6)	对照	60±10
2  (6)	阿霉素	50±8.0	＜0.05
				3  (6)	抗代谢类药物	44±6.8	＜0.01

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				4  (6)	阿霉素+抗代谢类药物	32±4.4	＜0.001
5  (6)	表阿霉素	46±3.2	＜0.01
				6  (6)	表阿霉素+抗代谢类药物	24±6.0	＜0.001
7  (6)	表柔比星	36±3.8	＜0.01
				8  (6)	表柔比星+抗代谢类药物	20±4.6	＜0.001
9  (6)	道诺霉素	44±4.6	＜0.01
				10 (6)	道诺霉素+抗代谢类药物	14±4.0	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(培美曲塞)及增效剂(阿霉素、表阿霉素、表柔比星、道诺霉素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验6、抗代谢类药物和增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(抗代谢类药物或增效剂)和联合治疗组(抗代谢类药物和增效剂)。药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量分别为20mg/kg和10mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	抗代谢类药物	42	＜0.05
				3  (6)	阿霉素	32	＜0.01
4  (6)	吡柔比星	48	＜0.01
				5  (6)	戊柔比星	46	＜0.01
6  (6)	丝裂霉素C	44	＜0.01
				7  (6)	抗代谢类药物+阿霉素	84	＜0.001

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				8  (6)	抗代谢类药物+吡柔比星	78	＜0.001
9  (6)	抗代谢类药物+戊柔比星	76	＜0.001
				10 (6)	抗代谢类药物+丝裂霉素C	84	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(卡培他滨)及增效剂(阿霉素、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验7、抗代谢类药物和增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胃癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量分别为15mg/kg和15mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。

表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	抗代谢类药物	50	＜0.05
				3  (6)	阿柔比星	48	＜0.01
4  (6)	表柔比星	42	＜0.01
				5  (6)	阿霉素	48	＜0.01
6  (6)	依达比星	42	＜0.01
				7  (6)	抗代谢类药物+阿柔比星	86	＜0.001
8  (6)	抗代谢类药物+表柔比星	80	＜0.001
				9  (6)	抗代谢类药物+阿霉素	82	＜0.001
10 (6)	抗代谢类药物+依达比星	80	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(吉西他滨)及增效剂(阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验8、抗代谢类药物和增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个直肠癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量分别为15mg/kg和15mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。

表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	表阿霉素	58	＜0.05
				3  (6)	氟尿嘧啶	46	＜0.01
4  (6)	甲氨蝶呤	48	＜0.01
				5  (6)	吉西他滨	44	＜0.01
6  (6)	卡培他滨	46	＜0.01
				7  (6)	抗代谢类药物+氟尿嘧啶	82	＜0.001
8  (6)	抗代谢类药物+甲氨蝶呤	78	＜0.001
				9  (6)	抗代谢类药物+吉西他滨	80	＜0.001
10 (6)	抗代谢类药物+卡培他滨	82	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨)及增效剂(表阿霉素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验9、抗代谢类药物和增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量分别为10mg/kg和20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表7)。

表7

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	增效剂	58	＜0.05

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				3  (6)	氟尿嘧啶	46	＜0.01
4  (6)	甲氨蝶呤	42	＜0.01
				5  (6)	吉西他滨	44	＜0.01
6  (6)	卡培他滨	46	＜0.01
				7  (6)	增效剂+氟尿嘧啶	80	＜0.001
8  (6)	增效剂+甲氨蝶呤	76	＜0.001
				9  (6)	增效剂+吉西他滨	74	＜0.001
10 (6)	增效剂+卡培他滨	84	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨)及增效剂(表阿霉素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

试验10、抗代谢类药物和增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。代谢类药物和增效剂的剂量分别为10mg/kg和20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表8)。

表8

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				1  (6)	对照	-
2  (6)	增效剂	52	＜0.05
				3  (6)	氟尿嘧啶	46	＜0.01
4  (6)	甲氨蝶呤	42	＜0.01
				5  (6)	吉西他滨	44	＜0.01
6  (6)	卡培他滨	46	＜0.01
				7  (6)	增效剂+氟尿嘧啶	82	＜0.001

试验组(n)	所受治疗	肿瘤抑制率(％)	P值
				8  (6)	增效剂+甲氨蝶呤	86	＜0.001
9  (6)	增效剂+吉西他滨	84	＜0.001
				10 (6)	增效剂+卡培他滨	86	＜0.001

以上结果表明，所用抗代谢类药物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨)及增效剂(阿柔比星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。

总之，所用抗代谢类药物及各种增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用，各种增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时也可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为抗代谢类药物和/或任意一种或数种增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。

缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

(四)具体实施方式

实施例1.

将90、90和80mg p(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP∶TC为80∶20)共聚物分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入10mg氟尿嘧啶、10mg表阿霉素、10mg氟尿嘧啶和10mg表阿霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％氟尿嘧啶、10％表阿霉素、及10％氟尿嘧啶和10％表阿霉素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为50-70天，在小鼠皮下结肠癌内的释药时间为60天以上。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用辅料为50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)5-30％的氟尿嘧啶、替加氟或培美曲塞；

(2)5-30％的表柔比星、阿霉素、吡柔比星、戊柔比星或表阿霉素；或

(3)5-30％的氟尿嘧啶或培美曲塞与5-30％的表阿霉素、阿霉素、吡柔比星、戊柔比星或表阿霉素的组合。

实施例3.

将70mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向三个容器中加入30mg培美曲塞、30mg阿霉素、15mg培美曲塞和15mg阿霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％培美曲塞、30％阿霉素、15％培美曲塞和15％阿霉素的注射用微球。将干燥后的微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为55-65天，在小鼠皮下肺癌内的释药时间为60天左右。

实施例4

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)5-30％的阿霉素、表阿霉素或表柔比星；或

(2)5-30％的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟或替加氟；或

(3)5-30％的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟或替加氟与5-30％的阿霉素、表阿霉素或表柔比星的组合。

实施例5.

将70mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克米托唑胺和10毫克5-氟尿嘧啶，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％米托唑胺和10％5-氟尿嘧啶的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为55-65天，在小鼠皮下胰腺癌内的释药时间为55天左右。

实施例6.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所用辅料的分子量峰值为25000-45000，含抗癌有效成分为：

(1)5-30％的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨或吉西他滨；或

(2)5-30％的米托唑胺、替莫唑胺、阿霉素、表阿霉素或表柔比星；或

(3)5-30％的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨或吉西他滨与5-30％的米托唑胺、替莫唑胺、阿霉素、表阿霉素或表柔比星的组合。

实施例7.

将70mg分子量峰值为10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg氟尿嘧啶和10mg米托唑胺，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％氟尿嘧啶与10％米托唑胺的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为50-65天，在小鼠皮下食道癌内的释药时间为60天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值为40000-65000，BHDPT-EOP∶TC位50∶50，所含抗癌有效成分为：

(1)10-20％的米托唑胺或替莫唑胺与10-25％的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨或吉西他滨的组合；或

(2)5-30％的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞与10-20％的米托唑胺或替莫唑胺的组合；或

(3)5-30％的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞与5-20％的表阿霉素、阿霉素或表柔比星的组合。

实施例9.

将30mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)与40mg分子量峰值为30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入30mg氟尿嘧啶、30mg表阿霉素、15mg表阿霉素和15mg氟尿嘧啶，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％氟尿嘧啶、30％的表阿霉素、15％表阿霉素和15％氟尿嘧啶注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。  该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为50-55天，在小鼠皮下直肠癌内的释药时间为55天左右。

实施例10.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值为40000-65000，所含抗癌有效成分为：

(1)20-40％的表阿霉素或阿霉素；

(2)20-40％的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；

(3)20％的表阿霉素或阿霉素与20-40％的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的组合。

实施例11

将40mg分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值为10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入5mg表阿霉素和25mg吉西他滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含5％表阿霉素和25％吉西他滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为50-55天，在小鼠皮下的释药时间为55天左右。

实施例12

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值为25000-45000的PLA，含抗癌有效成分为：

(1)10-20％的阿霉素或表阿霉素；或

(2)10-20％的氟尿嘧啶；

(3)10-20％的氟尿嘧啶与10-20％的阿霉素、表阿霉素或表柔比星的组合。

实施例13

将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg卡培他滨和20mg阿霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％卡培他滨和20％阿霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为50-60天，在小鼠皮下的释药时间为60天左右。

实施例14

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)10-20％的阿霉素或表阿霉素；或

(2)10-20％的氟尿嘧啶、卡培他滨或吉西他滨；或

(3)10-20％的氟尿嘧啶、卡培他滨或吉西他滨与10-20％的阿霉素或表阿霉素的组合。

实施例15

加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；

b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；

c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的组合；

d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。

实施例16.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

实施例17

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)5-25％的阿霉素、表阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C或放线菌素D与10-40％的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、阿糖胞苷、卡培他滨或吉西他滨的组合；或

(2)15-25％的氟尿嘧啶或培美曲塞与10-20％的阿霉素或表阿霉素的组合；

(3)5-15％的阿霉素或表阿霉素与10-20％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合；或

(4)15-25％的培美曲塞或甲氨蝶呤与10-20％的阿霉素或表阿霉素的组合；或

(5)10-25％卡莫氟、替加氟或阿糖胞苷与10-20％的阿霉素或表阿霉素的组合；或

(6)15％的阿霉素或表阿霉素与10-25％的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他滨、卡培他滨或吉西他滨的组合。

实施例18比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表9)

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。

表9

缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释
					(1)PLA(2)PLGA(50/50)(3)聚苯丙生(20/80)(4)p(LAEG-EOP)(1)∶(4)＝1∶1(2)∶(4)＝1∶1(3)∶(4)＝1∶1(5)PLA(6)PLGA(75/25)(7)聚苯丙生(50/50)(8)p(DAPG-EOP)(5)∶(8)＝6∶4(6)∶(8)＝7∶3(7)∶(8)＝5∶5	10000-2500020000-4000020000-4000015000-3500025000-4500010000-2000010000-2000035000-55000	氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)氟尿嘧啶(20％)表阿霉素(10％)表阿霉素(10％)表阿霉素(10％)表阿霉素(40％)表阿霉素(40％)表阿霉素(40％)表阿霉素(40％)	202695854525025241056545452	无无有无无无无无无有无无无无

表9中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为9-10天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢(50天以上)且平稳，和PLA、PL6A、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。

实施例19比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表10)

加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。

表10

缓释辅料	分子量	药物及含量	释药时间(天)	有否突释
					(1)PLA(2)PLGA(50/50)(3)聚苯丙生(20/80)(4)p(LAEG-EOP)(1)∶(4)＝1∶1(2)∶(4)＝1∶1(3)∶(4)＝1∶1(5)PLA(6)PLGA(75/25)(7)聚苯丙生(50/50)(8)p(DAPG-EOP)(5)∶(8)＝6∶4(6)∶(8)＝7∶3(7)∶(8)＝5∶5	10000-2500020000-4000020000-4000015000-3500025000-4500010000-2000010000-2000035000-55000	培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)培美曲塞(20％)阿霉素(10％)阿霉素(10％)阿霉素(10％)阿霉素(40％)阿霉素(40％)阿霉素(40％)阿霉素(40％)	2226115856535228261266646462	无无有无无无无无无有无无无无

表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为10-12天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢(60天以上)且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。

由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，此发现可有利于降低缓释制剂的成本。此意想不到的发现构成本发明的又一主要技术特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，这一发现将有利于降低缓释制剂的成本，并提高其释药特性。

以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。

本发明所公开和保护的内容见权利要求。

Claims (1)

1.一种同载抗代谢类药物及其增效剂的抗癌组合物，其特征在于抗癌组合物为缓释植入剂，由以下成分组成：

抗癌有效成分为5％表阿霉素和25％吉西他滨，缓释辅料为40％分子量峰值为20000-45000的p(LAEG-EOP)和30％分子量峰值为10000-25000的PLA共聚物。