KR20010108506A - 신규 치료 방법 - Google Patents

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KR20010108506A
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asthma
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KR1020017013106A
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콜린 허스튼 맥피
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제를 유효하고 무독성이고 제약학상 허용가능한 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신규 치료 방법 {Novel Method of Treatment}
유럽 특허 출원 공개 번호 제0,306,228호는 항고혈당활성 및 저지질혈활성이 있는 것으로 개시된 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 제EP 0306228호에 개시된 한 특정 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(이후 화합물 (I)이라 함)이다. 제WO 94/05659호의 실시예 1에는 화합물 (I)의 말레산염을 포함하는 화합물 (I)의 특정 염이 개시되어 있다.
화합물 (I)은 글리타존(glitazone) 또는 티아졸리딘디온으로 공지된 항고혈당제의 한 종류의 예이다.
또한, 유럽 특허 출원 공개 제0008203호, 동 제0139421호, 동 제0032128호, 동 제0428312호, 동 제0489663호, 동 제0155845호, 동 제0257781호, 동 제0208420호, 동 제0177353호, 동 제0319189호, 동 제0332331호, 동 제0332332호, 동 제0528734호, 동 제0508740호, 국제 특허 출원 공개 제92/18501호, 동 제93/02079호, 동 제93/22445호 및 미국 특허 제5104888호 및 동 제5478852호에는 특정 티아졸리딘디온이 개시되어 있다.
상기 언급된 공보물의 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택되었다.
퍼옥시좀 증식제로 활성화된 수용체의 γ-동종형태(이후 PPARγ라 함)가 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬 및 레티노이드 호르몬의 수용체를 포함하는 핵 수용체 수퍼패밀리의 구성원임은 공지되어 있다(문헌[Evans, Science 240, 889-895, (1988)]). 또한, 문헌[Chawla et. al., Endocrinology 135, 798-800, 1994]에는 PPARγ가 지방 세포 분화의 초기에 발현됨이 공지되어 있다. 문헌[J. Biol. Chem., 270, 12963-12966]에는 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온이 PPARγ효능제(agonist)임이 공지되어 있다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 PPARγ 발현이 활성화된 호중구에서 현저하게 상향조절된다는 것을 밝혀내었다. 그러므로, PPARγ효능제는 활성화된 호중구 작용을 억제하여 호중구 활성 또는 수의 억제가 필요한 질병 및 질환에서 사용될 수 있다고 기대된다. 본 명세서에서 이러한 질환에는 통풍, 관절염, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 과민성 대장증후군, 건선 및 여드름을 포함하는 목록을 포함한다.
또한, 호중구는 중등도 내지 중증도의 자외선 노출후 피부의 진피 및 표피층을 침윤하는 주요 세포 유형이다. 상기 세포는 조직 손상을 일으킬 수 있으며, 피부 회복을 지연시키는 특정 어려운 상황을 만든다. 그러므로, PPARγ효능제는 과다 자외선 조사 또는 햇빛 노출에 의한 피부 진피 및(또는) 표피층의 손상의 예방 및(또는) 치료에 유용할 것으로 고려된다. 상기 효능제는 또한 이러한 손상후 피부의 회복에 도움을 주는 것으로 고려된다.
따라서, 본 발명은 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제를 유효하고 무독성이고 제약학상 허용가능한 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 사람과 같은 포유동물에서 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제의 용도를 제공한다.
호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 적합한 예로는 기도, 뼈, 관절, 피부, 위장관, 다른 조직의 질병 또는 질환, 및 전신성 질병, 동종이식거부증 및 특정 암이 포함된다. 특히 기도의 질병 또는 질환이다. 특히 뼈 및 관절의 질병 또는 질환이다. 특히 피부의 질병 또는 질환이다. 특히 위장관의 질병 또는 질환이다. 특히 다른 조직의 질병 또는 질환 및 전신성 질병이다. 특히 동종이식거부증과 관련된 질환이다. 특히 특정 암이다.
기도의 질병 또는 질환의 적합한 예로는 만성폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 폐쇄성 기도 질병; 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 후발 천식 및 기도 과민성)과 같은 천식; 기관지염; 건락성(乾酪性) 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염 및 약물성 비염을 포함하는 급성 알레르기성 비염, 위축성 비염 및 만성 비염; 크루우프성(croupous) 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염을 포함하는 막성 비염 및 선병선 비염; 신경성 비염(고초열(hay fever)) 및 혈관운동성 비염을 포함하는계절성 비염; 유육종증(sarcoidosis), 농부 폐질환 및 관련질환, 섬유성 폐렴 및 특발성 간질성 폐렴으로 구성된 목록중의 질병이 포함된다. 기도의 특정 질병 또는 질환은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
뼈 및 관절의 질병 또는 질환의 적합한 예로는 류마티스성 관절염, 혈청검사음성 척추관절증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 레이터병(Reiter's disease)를 포함함), 베세트병(Behcet's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 전신성 경화증으로 구성된 목록중의 질병이 포함된다. 뼈 및 관절의 특정 질병 또는 질환은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
피부 질병 또는 질환의 적합한 예로는 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 유천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관성 피부병, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염으로 구성된 목록중의 질병이 포함된다. 피부의 특정 질병 또는 질환은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
위장관 질병 또는 질환의 적합한 예로는 복강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증가증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 및 소화관과는 관련이 없고 음식과 관련된 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진으로 구성된 목록중의 질병이 포함된다. 위장관의 특정 질병 또는 질환은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
다른 조직의 질병 및 전신성 질병의 적합한 예로는 다발성 경화증, 동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과면역글로불린 E 증후군, 나종나(癩腫癩), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판감소성 자반증으로 구성된 목록중의 질병이 포함된다. 다른 조직의 특정 질병 또는 질환 및 특정 전신성 질병은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
동종이식거부증과 관련된 질환의 적합한 예로는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 망막 이식 후의 급성 및 만성 질환; 및 만성 이식편대숙주병으로 구성된 목록과 관련된 것이 포함된다. 동종이식거부증과 관련된 특정 질환은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질환 각각으로 고려된다.
암의 적합한 예로는 비소세포폐암(NSCLC) 및 편평세포암으로 구성된 목록중의 암이 포함된다. 특정 암은 비소세포폐암이다. 특정 암은 편평세포암이다.
다른 면에서, 낭성 섬유증, 졸중, 심장, 뇌, 사지 및 패혈증의 재관류 손상, 통풍, 관절염, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 과민성 대장증후군, 건선 및 여드름으로 구성된 목록중의 질환 또는 질병이 포함된다. 특정 질환 또는 질병은 은 상기 목록의 다른 질병을 포함하지 않는 상기 목록의 질병 각각으로 고려된다.
상기 언급된 바와 같이, 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 피부의 다른 질환은 과다한 자외선 조사 또는 햇빛 노출에 의한 피부 진피 및(또는) 표피층의 손상이다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제를 유효하고 무독성이고 제약학상 허용가능한 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서 과다한 자외선 조사 또는 햇빛 노출에 의한 피부 진피 및(또는) 표피층의 손상의 예방 및(또는) 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제를 유효하고 무독성이고 제약학상 허용가능한 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 손상 후 피부의 회복을 촉진하거나 돕는 방법을 제공한다.
적합한 PPARγ효능제는 화합물 (I) 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체이다.
다른 적합한 PPARγ효능제로는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(또는 트로글리타존(troglitazone)), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(또는 시글리타존(ciglitazone)), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(또는 피오글리타존(pioglitazone)) 및 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온(또는 엔글리타존(englitazone)), 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체가 포함된다.
화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제는 제약학상 허용가능한 유도체를 포함하여 제약학상 허용가능한 형태로 투여되는 것으로 이해될 것이다.
적합한 제약학상 허용가능한 유도체로는 적절한 PPARγ효능제로서 제약학상허용가능한 염, 에스테르 및 용매화물이 포함된다.
화합물 (I)의 적합한 제약학상 허용가능한 염 및 그의 용매화물 형태로는 제EP 0306228호 및 제WO 94/05659호에 기재된 것들이 포함된다. 화합물 (I)의 바람직한 제약학상 허용가능한 염은 말레산염이다. 화합물 (I)의 바람직한 제약학상 허용가능한 용매화물은 수화물이다.
다른 제약학상 허용가능한 유도체는 영국 약전 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)] 및 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)]과 같은 표준 참고 문헌 또는 상기 언급된 공보물에 개시되어 있다.
PPARγ효능제는 공지된 방법, 예를 들어 상기 언급된 공보물에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 (I) 및 그의 제약학상 허용가능한 형태는 공지된 방법, 예를 들어 제EP 0306228호 및 제WO 94/05659호에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 (I)은 여러 토오토머 중 한 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 개별적인 토오토머 형태 또는 그의 혼합물 형태로서 용어 화합물 (I)에 포함된다. 화합물 (I)는 키랄 탄소 원자를 포함하므로, 2종 이하의 입체이성질체형으로 존재할 수 있으며, 용어 화합물 (I)은 라세미체를 포함하여 개별적인 이성질체로서 또는 이성질체들의 혼합물로서 이들 이성질체 형태 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 '제약학상 허용가능한'은 사람 및 수의학 용도 모두를 포함하고, 예를 들어 용어 '제약학상 허용가능한'은 수의학상 허용가능한 화합물을 포함한다.
제약학상 허용가능한 형태의 화합물 (I)의 ㎎ 양을 포함하여 스칼라 양을 언급하는 경우는 화합물 (I) 그 자체에 대한 스칼라 양을 말하는 것이다. 예를 들어, 말레산염 형태의 화합물 (I) 2 ㎎은 화합물 (I)을 2 ㎎ 포함하는 말레산염의 양을 말한다.
호중구 활성화는 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.]에 개시된 바와 같은 통상의 방법을 이용하여 보여질 수 있다.
호중구는 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1.]에 기재된 바와 같이 사람 혈액으로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 활성 의약은 바람직하게는 제약 조성물 형태로 투여된다.
따라서, 한 면에서 본 발명은 화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
조성물은 적합한 투여 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 설하 또는 경피 투여에 맞게 제조될 수 있다.
조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제(lozenge), 좌제, 재구성가능한(reconstitutable) 산제, 경구 또는 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제와 같은 액체 제제의 형태일 수 있다.
투여를 일관성있게 하기 위해서는 본 발명의 조성물이 단위 투여 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여용 단위 투여 형태는 정제 및 캡슐제일 수 있으며, 결합제(예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들어, 락토오스, 슈가, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신)와 같은 통상의 부형제, 타정 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘), 붕해제(예를 들어, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산나트륨 또는 미세결정 셀룰로오스) 또는 라우릴 황산나트륨과 같은 제약학상 허용가능한 습윤제를 포함할 수 있다.
조성물은 선택된 특정 화합물 및 질병 또는 질환의 특성 및 중증도와 같은 인자들을 기준으로 적절한 1일 투여량에 대하여 적절한 양을 포함하는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다.
화합물 (I)과 같은 PPARγ효능제의 단위 투여량을 포함하여 적절한 투여량은 영국 약전 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)] 및 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)]과 같은 참고 문헌 또는 상기 언급된 공보물에 기재되어 있거나 언급된 바와 같은 상기 화합물의 공지된 투여량 및 단위 용량을 포함한다.
본 발명의 치료에서, PPARγ효능제는 상기 언급된 바와 같은 참고 문헌 또는 상기 언급된 공보물에 기재되어 있거나 언급된 공지된 치료법에 따라 투여될 수 있다.
치료에서, 의약은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있으나, 1일 1 또는 2회 투여되는 것이 가장 바람직하다.
경구용 고체 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 블렌딩 공정을 반복하여 다량의 충전제를 사용하여 활성 약제를 조성물에 분포시킬 수 있다. 이러한 공정은 물론 당분야의 통상의 기술이다. 정제는 통상의 제약 제조에 공지된 방법에 따라, 특히 장용성 피복물로 피복될 수 있다.
경구용 액체 제제는 예를 들어 유제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있으며, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산알루미늄 겔, 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 분획 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르와 같은 유성 에스테르; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요하다면 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 액체 단위 투여 형태는 화합물 및 사용되는 농도에 따라 멸균 비히클을 이용하여 제조되며, 비히클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액제의 제조에서, 화합물은 주사용수에 용해될 수 있으며, 필터 멸균된 후, 적합한 바이알또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다. 이롭게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 안정도를 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 후 동결시키고, 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구용 현탁액은 화합물 (I)을 비히클에 용해시키는 대신에 현탁시키는 것과 여과에 의해 멸균할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시켜 멸균될 수 있다. 이롭게는, 화합물이 균일하게 분포되도록 조성물 중에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시킨다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다.
언급한 바와 같이 PPARγ효능제는 또한 국소 투여에 적합한 제약학상 허용가능한 형태로 투여될 수 있다.
PPARγ효능제를 국소로 투여하는 것은 상기 언급한 목록중의 질병을 포함하여 피부 질병 또는 질환의 치료에, 그리고 과다한 자외선 조사 또는 햇빛 노출에 의한 피부 진피 및(또는) 표피층의 손상의 예방 및(또는) 치료에 특히 적합하다. 피부 질병 또는 질환의 특정 예가 건선이다.
따라서, 추가 면에서 본 발명은 또한 PPARγ효능제 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하며, 국소 투여에 적합한, 특히 피부 질병 또는 질환의 치료용 제약 조성물을 제공한다.
국소 투여에 적합한 제약학상 허용가능한 담체로는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 국소투여 또는 경피투여시 안전하게 사용될 수 있고, 활성 화합물과상용성이 있는 물질이 포함되며, 용매, 희석제, 방부제, 투과 촉진제, 중합체, 완충제, 향료, 증점제, 젤화제, 계면활성제 및 유화제가 포함된다. 이러한 물질은 영국 약전 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)], 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)], 문헌[Harry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)] 및 문헌[Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol 18, Dermatological Formulations "Percutaneous Absorption" by Brian W Barry, pub Marcel Deker (ISBN 0/8247/1729/5)]과 같은 표준 참고 문헌 또는 상기 언급된 공보물에 개시되어 있다.
국소 투여를 위해, 활성 성분은 제형의 0.001 내지 10 중량/중량％, 예를 들어 1 내지 2 중량％를 차지할 수 있다. 그러나, 상기 활성 성분은 제형의 10 중량/중량％ 만큼 많은 양을 차지할 수는 없으며, 바람직하게는 5 중량/중량％ 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량/중량％를 차지한다.
국소 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 상기 언급된 참고 문헌에 개시된 방법을 이용하여 국소 투여에 적합한 통상의 투여 형태, 예를 들어, 로션제, 리니멘트제, 겔제, 크림제, 연고제, 점안제, 용액제 또는 분무제로 제제화될 수 있다.
피부 도포용 로션제 또는 리니멘트제는 또한 알콜 또는 아세톤과 같은 건조 촉진제 및 피부 청량화제, 및(또는) 글리세롤 또는 피마자유 또는 땅콩유와 같은 오일과 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 외부 도포용으로서 활성성분의 반고체 제형이다. 상기 제형은 미분 형태 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 적합한 기계를 이용하여 유성 또는 비유성 염기와 수성 또는 비수성 액체중에 용액제 또는 현탁액제로 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 염기는 프로필렌 글리콜과 같은 알콜 또는 마크로겔과 함께, 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누와 같은 탄화수소; 고무풀; 아몬드유, 옥수수유, 땅콩유, 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연 오일; 방모유 또는 그의 유도체, 또는 스테아르산 또는 올레산와 같은 지방산을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 천연 검, 셀룰로오스 유도체, 또는 규산질 실리카와 같은 무기 물질과 같은 현탁화제, 및 라놀린과 같은 다른 성분이 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 점안제는 멸균 수용액 또는 유성 용액, 또는 수성 또는 유성 현탁액제를 포함할 수 있으며, 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 다른 임의의 적합한 방부제, 그리고 바람직하게는 계면활성제를 포함하는 적합한 수용액중에 활성 성분을 용해시켜 제조될 수 있다. 그 후, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기로 옮기고, 밀봉한 후, 오토클레이브하거나 98 내지 100℃에서 30분 동안 유지시켜 멸균할 수 있다. 별법으로, 용액을 여과에 의해 멸균하고, 무균 기술에 의해 용기로 옮길 수 있다. 점안제에 포함되기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예로는 페닐 질산수은 또는 페닐 아세트산수은(0.002％), 염화벤잘코늄(0.01％) 및 아세트산클로르헥시딘(0.01％)이 있다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
국소 치료에서, 의약은 1일 1 내지 6회 도포될 수 있지만, 1일 1 또는 2회 도포되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 PPARγ효능제 및 국소 투여에 적합한 제약학상 허용가능한 담체를 포함하며, 활성 치료제로서 사용하기 위한, 국소 투여용 제약 조성물을 제공한다.
조성물은 필요에 따라 필기 또는 인쇄된 사용 지시서를 포함하는 팩의 형태일 수 있다.
조성물은 참고 문헌, 예를 들어 영국 약전 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)] 및 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)](예를 들어 31판 341면 등을 참조) 및 문헌[Harry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)] 또는 상기 언급된 공보물에 개시된 바와 같은 통상의 방법에 따라 제제화된다.
상기 언급된 투여량 범위에서 본 발명의 조성물 또는 방법은 독성학적 부작용을 나타내지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떤 방법으로든 이를 제한하지 않는다.
<효능 확인>
도 1에 나타난 결과는, PPARγmRNA는 사람 호중구가 배양 접시에 접착하는 동안(1시간 후 및 4시간 후에 데이타를 취함) 빠르게 그리고 현저하게 증가하였으며, 이는 GM-CSF로 처리하여 더 향상되었으며(도 1A), 호중구 접착 4시간 후 관찰된 겔라티나제 B mRNA 발현의 증가는 화합물 (I) 1μM로 처리하여 감소되었다(도 1B)는 것을 보여준다. 0시(Time Zero, T0)는 접착전의 고유한 사람 호중구의 발현을 말한다.
도 2는 화합물 (I)에 의한 MMP-9 방출의 억제를 보여준다. 호중구를 역류 원심분리 유출법(countercurrent centrifugal elutriation)에 의해 98％ 이상의 순도로 단리하고, RPMI 1640 + 1％ BSA중에서 유지시켰다. 세포를 48 웰 플레이트에서 배양하고, 플레이팅한 1 시간이내에 웰에 접착시켰다. 실험을 시작할 때 화합물 (I)(도 2에서는 "BRL49653"을 말함)을 포함시켰다. 4시간 후, 배양액을 제거하고, 사람 MMP-9 ELISA 분석(Amersham)을 수행하였다. 다른 4개의 데이타는 직접 비교하기에는 적합하지 않아서 도면에 나타내기 위해, 데이타를 화합물이 없는 대조군의 백분율로 표준화하였다. *는 표준화하기 전에 원래 데이타를 스튜던트 짝t검증(Student's t-test)한 결과 p<0.05라는 것을 의미한다. 화합물 (I)에 의한 MMP-9 방출의 억제에 대한 IC50은 (스타티스티카(Statistica)를 이용하여 4-매개변수 로그 곡선에 맞추어 계산한 결과) 10.6 nM이었다.
본 발명은 치료 방법, 특히 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(화합물 (I))과 같은 PPARγ효능제를 유효하고 무독성이고 제약학상 허용가능한 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 호중구의 수 증가 및(또는) 과활성화와 관련된 질병 또는 질환이 기도, 뼈, 관절, 피부, 위장관, 다른 조직의 질병 또는 질환, 및 전신성 질병, 동종이식거부증 및 특정 암에서 선택된 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기도의 질병 또는 질환이 만성폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 폐쇄성 기도 질병; 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식과 같은 천식; 기관지염; 건락성(乾酪性) 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염 및 약물성 비염을 포함하는 급성 알레르기성 비염, 위축성 비염 및 만성 비염; 크루우프성(croupous) 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염을 포함하는 막성 비염 및 선병선 비염; 신경성 비염(고초열(hay fever)) 및 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 유육종증(sarcoidosis), 농부 폐질환 및 관련질환, 섬유성 폐렴 및 특발성 간질성 폐렴으로 구성된 목록중의 질병 또는 질환인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 및 관절의 질병 또는 질환이 류마티스성 관절염, 혈청검사음성 척추관절증, 베세트병(Behcet's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 전신성 경화증으로 구성된 목록중의 질병 또는 질환인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질병 또는 질환이 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 유천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관성 피부병, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염으로 구성된 목록중의 질병 또는 질환인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위장관 질병 또는 질환이 복강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증가증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 및 소화관과는 관련이 없고 음식과 관련된 알레르기로 구성된 목록중의 질병 또는 질환인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 조직의 질병 및 전신성 질병이 다발성 경화증, 동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과면역글로불린 E 증후군, 나종나(癩腫癩), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판감소성 자반증으로 구성된 목록중의 질병인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이식거부증과 관련된 질환이 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 망막 이식 후의 급성 및 만성 질환; 및 만성 이식편대숙주병으로 구성된 목록과 관련된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포폐암(NSCLC) 및 편평세포암으로 구성된 목록중의 암인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PPARγ효능제가 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(화합물 (I)) 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PPARγ효능제가 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(또는 피오글리타존(pioglitazone))인 방법.
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