KR20010108296A - 눈의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 유리체내 투여용 약제 - Google Patents

눈의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 유리체내 투여용 약제 Download PDF

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KR20010108296A
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KR1020017011153A
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데이비드 카스틸레조스
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출원후보충
비트레오-레티날 테크놀로지스, 인크.
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Abstract

눈의 질환을 치료하고(하거나) 후면 유리체 박리를 일으키는 방법 및 제제. (a) 우레아, (b) 우레아 유도체(예를 들면, 히드록시우레아, 티오우레아), (c) 비스테로이드성 항염제, (d) 항대사제, (e) 우레아, 우레아 유도체, 비효소 단백질 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체(예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스틴), 요산, 칼슘 아세탈 살리실레이트, 황산 암모늄 또는 유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물을 함유하는 제제를 치료적 효과량으로 눈에 투여한다.

Description

눈의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 유리체내 투여용 약제 {Agents For Intravitreal Administration To Treat Or Prevent Disorders Of The Eye}
발명의 배경
A. 혈관신생(Neovascularization)
혈관신생(또는 혈관생성: angiogenesis)은 신체의 조직에서 새로운 혈관들이 형성되는 과정이다. 정상적인 혈관신생은 신체가 순환계의 작은 혈관들을 생성하고 유지하는 생리학적 과정이다. 그러나, 병리학적 또는 의인성(iatrogenic) 혈관신생은 특정 질병, 외상 또는 외과수술(surgical procedure)의 결과로 인하여, 신체 조직 또는 종양에서 혈관들의 비정상적인 네트웍이 형성되는 비생리학적 과정이다.
특정 눈병(예: 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체-망막병증, 각막 혈관신생, 홍채 홍색증(iris rubeosis) 및 눈 조직의 허혈을 유발하는 질병(예: 망막 중심 정맥 폐색, 망막 중심 동맥 폐색, 특정 염증성 상태 등)의 결과로서, 병리학적 혈관신생이 눈 조직 내에 나타난다. 또한 의인성 혈관신생은 눈 조직으로의 정상적인 혈액 공급을 막는 특정의 안외과 수술 후에 또는 "섬유모세포"라고 알려진 세포들의 국소적 증식을 유발하는 것들 후에 발생할 수 있다. 적당하지 않은, 수술후 혈관신생과 관련되는 안외과 수술의 예들은 녹내장 여과 수술 및 각막 이식 수술을 포함한다.
여러가지 유형의 약물 및 약제(예: 스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS), 헤파린, 프로타민, 칼시트롤, 항생제, 트롬보스포딘 분절 및, 섬유모세포 성장 인자와 관련된 단일 클론성 항체)가 눈의 전방 부분의 혈관 신생을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다고 주장되어 왔다. 비스테로이드성 항염증제는 현재까지 눈의 후방 부분의 혈관 생성을 치료하기 위해 사용되지 않았다.
또한, 레이저 외과 수술은 망막 또는 망막앞막에서 전개되는 신생혈관성 네트웍을 제거하거나 파괴하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 눈의 혈관신생에 대한 이러한 종래의 치료법들은 전적으로 효과적이지 않았고(거나) 부작용과 관련되어 있었다. 예를 들면, 당질코르티코이드 및 다른 지혈성(angiostatic) 스테로이드들이 앞방(anterior chamber) 또는 다른 안조직의 혈관신생을 치료하기 위해 사용되어 왔는데(예: 각막 혈관신생, 홍채 홍색증) 이러한 스테로이드 치료법들은 안구내 압력 상승과 같은 부작용과 관련되어 왔다. 문헌 [Kitazawa, Increased Intraocular Pressure Induced by Corticosteroids, American Journal of Ophthalmology, Vol. 82, Pg. 492-493 (1976)]을 참조하라.
B. 유리체내 출혈 및 유리체의 액화 및/또는 후방 유리체 변연부망막박리 또는 유리체절제술 전의 박리 필요성
인간을 포함한 많은 포유류에서 "유리체"는 눈의 전방부에 위치하고 있으며 안구강의 약 4/5를 차지하고 렌즈 뒤에 있다. 유리체는 유리체액이라고 알려진 젤라틴성 물질로 형성된다. 정상적인 인간의 눈의 유리체액은 약 99 %의 물과 1 %의 거대분자들(예: 콜라겐, 히알루론 산, 용해성 당단백질, 당류 및 다른 저분자량의 대사산물)로 이루어진다.
망막은 본질적으로 유리체의 후방 측면과 병렬 상태로 후방 부분의 내벽 부분을 덮고 있는 신경 조직 층이다. 망막은 맥락막(choroid) 층으로 알려진 세포층으로 둘러싸여 있다. 망막은 a) 시각 메카니즘에 참여하는 광학적 부분 및 b) 시각 메카니즘에 참여하지 않는 비광학 부분으로 나누어질 수 있다. 망막의 광학적 부분은 간체(rod) 및 추체(cone)를 포함하며, 이들은 시각의 효과적 기관이다. 수많은 동맥들과 정맥들이 망막의 중심으로 들어가서 바깥쪽으로 펼쳐져서 망막에 혈액 순환을 제공한다.
유리체의 후방 부분은 망막과 직접 접촉하고 있다. 섬유 다발의 네트웍이 망막으로부터 뻗어나와서 유리체 속으로 통과 또는 삽입되어 유리체를 망막에 부착시킨다.
당뇨병성 망막병증, 외상 및 다른 안 질환들은 때때로 망막 혈관의 파열 또는 누출, 결과적으로 눈의 유리체액 속으로의 출혈(즉, 유리체내 출혈)을 초래한다. 이러한 유리체내 출혈은 전형적으로 유리체액이 혼탁해지거나 불투명하게되는것으로 나타난다.
유리체내 출혈은 항상은 아니지만 때때로 망막의 파열 또는 박리를 수반한다. 유리체내 출혈이 망막 파열 또는 박리를 수반하는 경우에는, 이러한 망막 파열 또는 박리를 즉각적으로 치료하고 외과적으로 회복시키는 것이 중요하다. 망막 파열 또는 박리를 즉각적으로 치료하고 회복시키지 못하면, 상기 파열 또는 박리 부분의 망막의 광수용체 세포들이 괴사할 수 있다. 망막 광수용체 세포가 이렇게 괴사하면 시력을 잃을 수 있다. 나아가, 망막 박리 상태를 장기간 치료하지 않고 방치하면 유리체내 출혈이 추가적으로 일어날 수 있고(거나) 출혈 부분에서 섬유성 조직이 형성될 수 있다. 이렇게 섬유성 조직이 형성되면 유리체 및 망막 사이에 바람직하지 않은 섬유성 부착물이 형성될 수 있다.
망막 파열 또는 박리의 회복을 위해서 사용되는 전형적인 외과 수술을 하기 위해서는, 외과의사가 유리체액을 통해서 망막의 손상된 영역을 볼 수 있어야 한다(즉, "망막의 유리체를 통한 관찰"). 유리체내 출혈이 일어난 경우에는, 유리체내의 유출된 혈액의 존재가 유리체를 혼탁하게 하여 외과의사가 유리체를 통해서 망막을 볼 수 없게 할 수 있다. 유리체의 이러한 출혈성 혼탁이 일어나면 유리체를 통해 망막을 보기에 충분할 정도로 투명해질 때까지 6 ~ 12 개월 또는 그 이상이 걸릴 수 있다. 그러나, 망막 파열 또는 박리의 치료 또는 처치 지연에 기인할 수 있는 잠재적 합병증을 감안하면, 유출된 혈액이 자연적으로 투명해질 때까지 기다리는 것은 일반적으로 바람직하지 않다.
나아가, 유리체내 출혈이 망막 파열 또는 박리를 수반하지 않는 경우에도,망막 파열 또는 박리가 일어나지 않았다는 것을 확인하는 것이 종종 어려운데, 그 이유는 유리체액이 출혈로 인해 혼탁해져서 의사가 보통의 망막 안저 검사를 수행하는 것이 방해받기 때문이다. 게다가, 유리체내에 유출된 혈액이 존재하면 손상된 눈을 통한 환자의 시력은 상당히 악화될 수 있으며, 이것은 유출된 혈액이 실질적으로 또는 완전히 투명하게 되는 시점까지 계속될 것이다.
따라서, 유리체내에 유출된 혈액이 존재하면 여러가지 임상적 문제가 발생하는데 예를 들면 a) 출혈 부위 및/또는 수반하는 망막 파열 또는 박리 부위의 시각적 검사 및 치료 불능, b) 손상된 눈의 시각의 완전한 또는 부분적인 악화 및 c) 출혈 부위 및/또는 수반하는 망막 파열 또는 박리 부위를 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 유형의 유리체를 통한 외과 수술의 수행 악화 또는 방해가 있다. 유리체내 출혈이 유리체의 실질적인 혼탁 또는 불투명화를 초래한 경우에는, 치료하는 의사가 유리체절제술(여기서, 유리체의 전부 또는 일부가 눈의 내부로부터 제거되고 투명한 액체 또는 기체로 대체된다)로 알려진 수술을 수행하는 것을 선택할 수 있다. 이러한 유리체 절제수술을 수행하는 것은 필요한 망막 검사 및/또는 출혈 및 수반하는 망막 파열 또는 박리의 외과적 회복을 수행하기에 충분하게 외과의사가 망막을 볼 수 있도록 하기 위한 것이다. 그러나, 이러한 유리체절제 수술은 매우 기술이 필요하며, 여라가지 심각한 단점, 위험성 및 합병증과 관련된다. 이러한 단점, 위험성 및 합병증들 중에는, 유리체를 제거하는 행위가 망막의 추가적인 박리 또는 파열을 유발할 가능성 및/또는 이러한 유리체의 제거가 이미 약해진 망막 혈관으로부터 추가적인 출혈을 유발할 가능성이 있다. 유리체절제술 도중의망막에 대한 견인 스트레스를 최소화하기 위하여 그리고 그렇지 않으면 유리체의 제거를 용이하게 하기 위하여, 유리체절제술 시행 전에 유리체액의 액화 및/또는 망막 및 망막앞막의 인접 조직들로부터 유리체 변연부망막박리/박리를 일으키는 물질을 유리체내에 주입하는 것이 때때로 바람직하다. 유리체 액화 및/또는 후방 유리체 박리/변연부망막박리를 일으킨다고 주장되어온 물질들의 예들은 미국특허제4,820,516호 (Sawyer), 5,292,509호 (Hageman) 및 5,866,120호 (Karageozian et al.)에 개시되어 있다.
C. 우레아 및 우레아 유도체들의 사전 안과적 적용
미국특허제5,629,344호(Charlton et al.)는 눈의 상태(예: 건조, 비감염성 각막염, 각막 또는 결막상피의 이상, 눈의 흉터 및 "자각적 자극"을 치료하기 위해서 그리고 원하지 않는 섬유모세포의 형성을 막기 위해서 및/또는 녹내장, 백내장 및 각막 수술 이후의 치료를 촉진시키기 위하여 각막 또는 눈의 "표면"에 우레아 및/또는 우레아 유도체들을 국소 적용하는 것을 개시하고 있다.
D. 비스테로이드성 항염증성 제제의 사전 안과적 적용
몇가지 NSAIDS가 지금까지 눈의 염증 상태 및/또는 외과 수술 후의 고통 및 눈의 전방 부분의 염증을 치료하기 위하여 경구투여 또는 눈에 국소 적용하도록 알려져 왔다. 눈에 국소 적용하기 위하여 현재 입수 가능한 NSAIDS의 예들로는 디클로페낙(diclofenac(Cataflam)), 플루르비프로펜(flurbiprofen(Ansaid)), 케토롤락(ketorolac(Toradol, Acular)) 등이 있다. 지금까지 안과용 NSAID 제제들은 주로 안구의 각막 및 전면부의 염증성 질환을 치료하는 데 사용되었다. 후면안부(眼部)의 질환을 치료하기 위해 안과용 NSAID을 투여하는 경우, NSAID의 치료량이 전면 안부로부터 치료적 효과가 요구되는 후면 안부로 퍼져 나가도록, NSAID를 먼저 전면 안부에 가한다. 예를 들어, 후면 안부의 질환인 낭포황반부종을 치료할 목적으로, 오큘라™(Acular™)(케토로락(keterolac)) 점적제를 전면 안부(즉, 각막)에 국부적으로 가한다.
E. 항대사제의 사전 안과용 적용
5-플루오로우라실 및 미토마이신 C는 익상편(翼上片)(Pterygia)으로 알려진 결막의 양성 섬유혈관 병변과 같은 바람직하지 못한 조직 증식의 특징을 갖는 전면 안부의 특정 질환을 억제하거나 또는 치료하기 위해 전면 안부에 투여되었을 때, 유용한 것으로 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명의 방법은 일반적으로 하기 물질들로부터 선택된 치료적 유효량의 약제를 눈에 전달하는 단계(예를 들어, 유리체내 주사 또는 후면 안부로의 점적 주사)를 포함한다.
a) 우레아
b) 우레아 유도체(예를 들어, 히드록시우레아, 티오우레아)
c) 비스테로이드성 항염제
d) 항대사제
e) 우레아, 우레아 유도체, 비효소 단백질 우레아, 우레아 유도체들, 비효소 단백질들, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체(예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스틴), 요산, 칼슘 아세탈 살리실레이트, 황산 암모늄 또는 유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물; 및
f) 이들의 가능한 조합들.
하기 효과 중 하나 이상을 발생시킬 목적으로 본 발명의 방법을 수행한다.
°유리질 계면(즉, 유리질막) 또는 포유류 안구의 유리체와 망막 사이의 부착을 유지하는 데 관여하는 다른 단백질 또는 아미노산의 비효소적 용해를 일으키거나, 다르게는 후면 유리체 박리 및(또는) 망막 및 망막 앞막으로부터 유리체의 변연부 망막 박리(이후 "PVD"라 함)를 유도함;
°유리체액의 액화를 일으킴;
°망막에 유해하거나 또는 병원성인 물질(예를 들어, 혈관형성 인자)의 확산을 일으키거나 또는 망막 주변에의 국부적 농축의 축적을 방지함;
°유리체액 내의 응혈의 용해를 일으킴(유리체액 출혈 이후에 일어날 수 있음);
°섬유모세포에 대한 용매 작용을 일으킴;
°섬유모세포를 억제
°유리 헴의 존재와 연관된 섬유증을 억제하거나 또는 방지함;
°눈의 조직에서의 섬유모세포의 증식을 억제함;
°불활성 신경 또는 신경 섬유(예를 들어 시신경)의 재활성화(예를 들어 재생, 재성장, 촉진, 상향 조절 또는 개선된 신경 전달)를 일으킴
상기 열거된 효과 중 하나 이상, 또는 다른 기작에 의해 본 발명의 방법은 하기 열거된 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 치료 및(또는) 예방 응용에 유용하다.
°당뇨병성 망막병증의 치료(예를 들어, 본원에서 사용된 "치료"란 용어는 방지, 억제, 중지, 치료 또는 병의 진행을 느리게 함을 의미함);
°유리체내 출혈의 치료 및 유리체액으로부터 출혈성 혈액의 제거를 가속화함;
°유리체 절제술을 실행하기 전에 PVD 및(또는) 유리체의 액화의 유도를 통해 망막 박리, 망막 열상(裂傷), 망막 출혈의 재촉진 또는 유리절제술 과정의 다른 합병증의 가능성을 제한함;
°황반원공과 관련된 유리체 견인의 치료;
°황반변성의 치료;
°색소성 망막염의 치료;
°망막 박리의 위험이 큰 환자(예를 들어 고도 근시자)에서 망막 박리 예방
°망막앞막 및 망막하(網膜下)막의 치료;
°안구 외상의 외과적 치료에서 수술전 안구의 준비;
°특정 유형의 녹내장 수술 전에 수술전 처리(예를 들어 신생혈관 녹내장의 처리를 위해 수행되는 것들);
°망막 중심 정맥 또는 망막 중심 동맥 폐색의 치료
°신생혈관 홍채 및 신생혈관 녹내장과 같은 신생혈관 생성과 관련된 질환의치료;
°눈의 허혈증의 치료;
°VHK, 주변포도막염, 톡소플라스마증 등과 같은 후면 안부 염증과 관련된 질환의 치료; 및
°유리체내 투여된 약제의 망막 및 다른 조직으로의 전달 및 생체적합성 개선;
°익상편(예를 들어, 록소익상편, 피멜로익상편,익상검구유착)의 치료;
°각막 간질 신생혈관화의 치료;
°녹내장 수포의 치료;
°어떠한 원인에 의한 것이라도, 시신경 위축 또는 손상된 시신경 활성의 치료;
°녹내장 유도된 시신경 함몰의 치료.
추가로 본 발명에 따라, 본 발명의 방법에서 유용한 우레아 및 우레아 유도체는 우레아, 히드록시우레아 및 티오우레아를 포함한다.
또한 추가로 본 발명에 따라, 본 발명의 약제는 눈에 주사하여 투여할 수 있다(예를 들어, 유리체내, 간질내 또는 결막하(sub-conjunctival) 주사).
또한 추가로 본 발명에 따라, 본 발명의 방법에서 가장 적합한 비스테로이드성 항염제는 헤테로아릴 아세트산(예를 들어, 톨메틴, 디클로페낙, 케토락) 및 아릴프로피온산(예를 들어, 이부프로펜, 나프로센, 플러비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진)을 포함한다. NSAID와 우레아 또는 우레아 함유 화합물의 조합은 주변 포도막염, 톡소플라스마증 등과 같은 후면부 염증 질환의 치료에 특히 유용하다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 방법에서 유용한 항대사제 화합물은 마이토마이신 C, 메토트렉세이트, 티오우레아, 히드록시우레아, 6-메르캅토퓨린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 5-아자시티딘을 포함한다(티오우레아 및 히드록시우레아는 우레아 유도체이면서 또한 항대사제이다). 또한, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 도소루비신, 이다루비신, 블레오마이신, 또는 플리카미신과 같은 다른 항종양성 화합물을 이들 항대사제와 조합하여 사용할 수 있다. 이들 항대사제 약제의 우레아 또는 우레아 함유 화합물과의 조합은 안구내 종양, 후벽 포도막염, 습윤 황반변성, 노년기황반변성(건조 형태), 망막생소변성, 미성숙 망막(ROP), 망막혈관염(예를 들어, 이아레스(Eales) 질환, 루프스 망막병증, 사르코이드증 등), 신생혈관 녹내장, 수정체 팽대 반응 및 교감성 안염의 치료에 특히 유용하다.
또한 추가로 본 발명에 따라, PVD는 유리질막 또는 유리질 계면의 비효소적 용해를 일으키는 하나 이상의 약제의 치료적 유효량을 투여(예를 들어, 유리체내 주사)하여 유발시킬 수 있다. 이러한 유리질 용해의 결과, 유리체는 망막으로부터 박리되거나 또는 변연부 망막 박리되어서, 유리체 절제술, 망막 열상의 치료 또는 다른 과정을 수행할 때 망막 열상 또는 망막 출혈이 발생할 가능성이 감소한다. 예를 들면, 많은 종래의 유리체 절제술 과정에서는, 유리질 계면이 접촉 상태로 유지되므로, 유리체의 견인 또는 절단이 열상 또는 망막 손상을 가져올 수 있다. 또한, 유리체 절제술 절단기를 사용하여 유리체를 실질적으로 제거한 후, 의사는 반드시(많은 경우) 남아 있는 유리질막을 망막으로부터 벗겨내야 한다. 이 같은 망막으로부터 유리질의 탈피는 추가로 망막 열상 또는 손상을 일으킬 수 있다. 따라서, 유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 투여하여 PVD를 유도할 수 있고, 이러한 망막의 의인성 손상은 최소할될 것이다. 이러한 유리질막의 비효소적 용해를 일으키도록 유리체내 주사로 투여될 수 있는 약제의 예는 우레아, 우레아 유도체들, 우레아, 우레아 유도체들, 비효소 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체(예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스틴), 요산, 칼슘 아세탈 살리실레이트 및 황산 암모늄을 포함한다.
또한 다른 면으로, 본 발명의 목적 및 이점은 본 발명의 하기 상세한 기술 및 이에 제시된 특정 실시예를 읽고 이해한 당해 기술 분야에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 명백할 것이다.
본 발명은 대체로 약학 제제 및 의학적 치료 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 단독으로 또는 서로와의(또는 다른 약제와의) 조합으로 사용하여 특정한 눈의 질병을 치료 또는 예방하는 약제(즉, 우레아 및 우레아 유도체, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS) 및 항대사 약물)에 관한 것이다.
위에서 요약한 바와 같이, 본 발명은 눈에만 주사가능한 우레아 함유 용액(즉, 우레아, 우레아 유도체(예를 들면, 히드록시우레아) 및(또는) 이들의 혼합물을 함유하는 용액), 눈에만 주사하는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS) 및 눈에만 주사하는 항대사제를 제공한다. 또한, 본 발명의 우레아 함유 또는 주사성 용액 중 일부는 비스테로이드성 항염제(예를 들면, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 케토로락) 및(또는) 항대사제(예를 들면, 미토마이신 C, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노사이드 및 5-아자시티딘)을 추가로 함유할 수 있다.
약 4.0 내지 7.0의 pH로 조정된 우레아 또는 히드록시우레아의 용액은, 유리체내, 결막하 또는 기질내에 1회(1), 2회(2) 또는 그 이상, 주사당 50-100 마이크로리터의 주사 부피로 주사당 33-5000 마이크로그램의 투여량으로 주사하는 경우, 실질적으로 비독성이고 내성이 우수하다.
A. 우레아 제제
다음은 본 발명에 따라 사용가능한 우레아 함유 용액의 예이다:
실시예 1
우레아 USP/NF 4.0%
염화나트륨 USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 2
우레아 USP/NF 4.0%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 3
우레아 USP/NF 0.01%-15.0%
염화나트륨 USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 4
우레아 USP/NF 4.0%
인산칼륨 이염기 USP/NF 5.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 5
우레아 USP/NF 4.0%
인산칼륨 이염기 USP/NF 50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 6(동결건조시킨 분말)
우레아 USP/NF 0.01 %-15.0%
소르비톨 USP/NF 0.10%-0.50%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
최종 용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 7
우레아 USP/NF 4.0%
소르비톨 USP/NF 0.10%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
최종 용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
별법으로 시트르산염 또는 인산염 완충제를 상기 실시예 1-7의 제제에 사용할 수 있다. 또한, 염화나트륨 및 덱스트로스는 실시예 6의 동결건조시킨 제제에 사용할 수 있는 다른 증량제이다.
B. 우레아-효소 용액
다음은 우레아가 효소와 같은 또다른 제제와 혼합된 제제의 예이다.
실시예 8
우레아 USP/NF 4. 0 %
히알루로니다아제 1.0 IU-100 IU
염화나트륨 USP/NF 0.9 % 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 9
우레아 USP/NF 0.01 %-15.0 %
히알루로니다아제 1.0 IU-100 IU
염화나트륨 USP/NF 0.9 % 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 10
우레아 USP/NF 0.01 %-15.0 %
우로키나아제 1.0 IU-50 IU
염화나트륨 USP/NF 0.9 % 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 11
우레아 USP/NF 0.01 %-15.0 %
콘드로이키나아제 A B C 1.0 IU-30 IU
염화나트륨 USP/NF 0.9 % 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 12
히드록시우레아 0.01 %-15.0 %
히알루로니다아제 1.0 IU-100 IU
염화나트륨 USP/NF 0.9 % 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
C. 히드록시우레아 용액
다음은 본 발명에 따라 사용가능한 히드록시우레아 함유 제제의 예이다.
실시예 13
히드록시우레아 4.0%
염화나트륨 USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 14
히드록시우레아 4.0%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 15
히드록시우레아 0.01 %-15.0%
염화나트륨 USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 16
히드록시우레아 4.0%
인산칼륨 이염기 USP/NF 5.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 17
히드록시우레아 4.0%
인산칼륨 이염기 USP/NF 50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 18(동결건조시킨 분말)
히드록시우레아 0.01 %-15.0%
소르비톨 USP/NF 0.10%-0.50%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
최종 용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 19
히드록시우레아 4.0%
소르비톨 USP/NF 0.10%
시트르산 USP/NF 0.00007-0.02%
최종 용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
D. 우레아-NSAID 및 히드록시우레아-NSAID 용액
다음은 본 발명에 따라 사용가능한 우레아-NSAID 및 히드록시우레아-NSAID 용액용 제제의 예이다.
실시예 20
플루르비프로펜 나트륨 0.03%
염화나트륨 USP/NF 0.70%
시트르산염 완충제 5.0-50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 21
플루르비프로펜 나트륨 0.03%
우레아 USPNF 4.0%
시트르산염 완충제 5.0-50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 22
플루르비프로펜 나트륨 0.03%
히드록시우레아 4.0%
시트르산염 완충제 5.0-50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 23
플루르비프로펜 나트륨 0.01%-0.03%
우레아 USP/NF 0.01%-15.0%
시트르산염 완충제 5.0-50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 24
플루르비프로펜 나트륨 0.01%-0.03%
히드록시우레아 0.01 %-15.0%
시트르산염 완충제 5.0-50.0 밀리몰 농도
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
상기 개시한 모든 용액들은 유리체내에 주사하거나 눈의 다른 부위에 주사하여 본 발명의 치료 효과를 거둘 수 있다는 것을 이해할 것이다.
E. 항대사제 제제:
다음은 본 발명에 따라 사용가능한 항대사제 용액용 제제의 예이다.
실시예 25
히드록시우레아 0.01 %-15.0%
NaCl USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 26
미토마이신 C 200 ㎍ - 200 mg
NaCl USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 Q.S. 100%
pH 5.5-7.5
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
(컴파운딩 후 냉동시키면 3 일까지 안정함)
실시예 27
미토마이신 C 200 ㎍-200 mg
소르비톨 USP/NF 0.1-0.5%
NaCl 0.2%
(동결건조시킨 분말)
실시예 28
티오우레아 0.01%-10.0%
NaCl USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 Q.S. 100%
pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
F. NSAID 제제:
다음은 본 발명에 따라 사용가능한 NSAID 용액용 제제의 예이다.
실시예 29
플루르비프로펜 나트륨 0.03%
NaCl USP/NF 0.9% 이하
시트르산염 완충제 5 밀리몰-50 밀리몰
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 30
플루르비프로펜 0.01%-0.5%
NaCl USP/NF 0.9% 이하
시트르산염 완충제 5 밀리몰-50 밀리몰
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 31
이부프로펜 0.01%-0.5%
NaCl 0.7%
시트르산염 완충제 5 밀리몰-50 밀리몰
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
실시예 32
케톨로락 0.01 %-0.5%
NaCl 0.7%
시트르산염 완충제 5 밀리몰-50 밀리몰
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
pH 4.0-6.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
G. 유리체 계면의 비효소적 용해를 위한 다른 제제:
위에서 요약한 바와 같이, 우레아 또는 우레아 유도체를 함유하는 모든 상기 제제들은 유리체내 주사에 의해 투여하거나 다른 방법으로 눈의 유리체 또는 후위 부분에 치료적 농도로 분산되도록 하여 유리질막의 비효소적 용해를 일으킴으로써 PVD를 유발할 수 있다. 우레아 또는 우레아 유도체에 대한 별법으로서 또는 그와 함께, 이 제제들은 비효소적 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체(예를 들면, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 티미딘, 티미다딘, 우라딘, 우라실, 시스틴),요산, 칼슘 아세탈 살리실레이트및 황산 암모늄과 같은 유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 하기 구아니디늄 제제는 유리체네 주사에 의해 투여하여 약 30 마이크로그램 내지 5 밀리그램, 바람직하게는 약 2 mg의 투여량을 전달할 수 있다. 각각의 그러한 유리체내 투여량을 전달하는 주사 부피는 주사당 약 50 밀리리터가 바람직하다. 이 구아니디늄 제제의 1회 이상의 유리체내 주사의 결과, 유리질막이 실질적으로 용해되어 실질적인 PVD를 가져올 것이다.
실시예 33
구아니디늄 HCL 0.01%-15.0%
염화나트륨 USP/NF 0.9% 이하
주사용 살균수 USP Q.S. 100%
용액의 pH 5.0-7.0
(0.1 N 염산 / 0.1 N 수산화나트륨을 이용하여 pH 조정)
위에서는 일정한 현재 바람직한 구체예 및 실시예만을 참고로 본 발명을 설명한 것일 뿐이며, 본 발명에 따라 우레아 함유 용액(예를 들면, 우레아 또는 히드록시우레아 용액) 및(또는) 유리질막의 비효소적 용해를 유발시킬 수 있는 화합물을 함유하는 용액이 사용되는 모든 가능한 구체예 및 실시예들을 망라하여 설명하려고 한 것은 아니라는 것을 이해할 것이다. 그러한 용액 및 그의 상기 용도에 관한 모든 가능한 구체예 및 실시예는 다음의 특허청구범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (17)

  1. 우레아;
    우레아 유도체;
    비스테로이드성 항염제;
    항대사제;
    유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 화합물; 및
    이들의 가능한 조합들
    로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의 치료적 유효량을 눈의 후면부로 전달하는 단계(A)를 포함하는, i) 눈 내부의 섬유모세포의 증식을 치료 또는 예방, ii) 눈 조직의 혈관 신생을 치료 또는 예방, iii) 유리체액으로부터의 출혈성 혈액의 제거를 가속, iv) 유리질 계면의 비효소적 용해를 유발 및(또는) v) 후면 유리체 박리(detachment) 또는 변연부 망막 박리(disinsertion)를 유발하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제제를 유리체내 주사에 의해 눈의 후면부 내에 전달하는 것인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 히드록시우레아, 티오우레아, 및 이들의 가능한 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 우레아 유도체를 함유하는 것인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 유리질막의 비효소적 용해를 일으킬 수 있는 약제이고, 우레아, 우레아 유도체, 히드록시우레아, 티오우레아, 비효소 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스틴, 요산, 칼슘 아세탈 살리실레이트, 황산 암모늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 용액 50 마이크로리터 내지 100 UL당 우레아 30 마이크로그램 - 7500 마이크로그램을 포함하는 것인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 용액이 용액 50 마이크로리터당 우레아 약 300 마이크로그램을 포함하는 것인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 단계 A가 0.01% 내지 15.0%의 우레아의 투여량을 눈의 유리체 내에 전달하는 것인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 용액이 우레아, 히드록시우레아, 티오우레아, 미토마이신 C, 및 플루르비프로펜으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제를 함유하는 용액을 포함하는 것인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 단계 A가 눈의 후면부 내에 i) 우레아 및(또는) 우레아 유도체 또는 이들의 혼합물 및 ii) 1종 이상의 비스테로이드성 항염제를 포함하는 용액의 치료적 효과량을 전달하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 용액 내에 함유된 비스테로이드성 항염제가 플루르비프로펜, 디클로페낙, 및 케토롤락으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 A가 눈의 후면부 내에 i) 우레아 및(또는) 우레아 유도체 또는 이들의 혼합물 및 ii) 1종 이상의 항대사제를 포함하는 용액의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 약제가 미토마이신 C, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드, 5-아자시티딘, 히드록시우레아, 티오우레아, 및 이들의 가능한 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 항대사제인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 용액 50 마이크로리터당 우레아 2000 마이크로그램 및 항대사제 히드록시우레아 2000 마이크로그램, 또는 미토마이신 C 5.0 마이크로그램을 포함하는 것인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 용액 50 마이크로리터당 우레아 약 300 마이크로그램 및 히드록시우레아 약 2000 마이크로그램, 또는 미토마이신 C 10 마이크로그램을 포함하는 것인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 단계 A를 여러번 반복하고 단계 A를 수행할 때마다 우레아 2000 마이크로그램의 투여량 및 항대사제 미토마이신 C 또는 항대사제 5.0 마이크로그램의 투여량을 전달하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 목적을 위하여 수행하는 방법:
    망막 및 망막 앞막으로부터 후면 유리체 박리 및(또는) 유리체의 변연부 망막 박리(이후 "PVD"라 함) 유발;
    유리질막의 비효소적 용해 유발;
    유리체액의 액화 유발;
    망막에 유해하거나 또는 병원성인 물질(예를 들어, 혈관형성 인자)의 확산 유발 또는 망막 주변에서의 국부적 농축물 축적 방지;
    유리체액 내의 응혈의 용해 유발(유리체 출혈 이후에 일어날 수 있음);
    섬유모세포에 대한 용매 작용 유발;
    섬유모세포 억제;
    유리 헴의 존재와 연관된 섬유증 억제 또는 방지;
    눈 조직에서의 섬유모세포의 증식 억제;
    당뇨병성 망막병증 치료(예를 들면, 방지, 억제, 중지 또는 진행 둔화);
    유리체내 출혈 치료 및 유리체액으로부터의 출혈성 혈액의 제거 가속;
    유리체 절제술 수행 전 PVD 및(또는) 유리체 액화를 유발하여 망막 박리, 망막 파열, 망막 출혈의 재촉진 또는 유리체 절제술 과정의 다른 합병증의 발생 가능성 억제;
    황반원공과 관련된 유리체 견인 치료;
    황반 변성 치료;
    색소성 망막염 치료;
    망막 박리 위험성이 높은 환자들(예를 들면, 고도의 근시안자)의 망막 박리 예방;
    망막앞막 및 망막하(網膜下)막의 치료;
    낭포 황반 부종의 치료;
    안구 외상의 외과적 치료에서 수술전 안구의 준비;
    특정 유형의 녹내장 수술 전에 수술전 처리(예를 들면, 신생혈관 녹내장의 처리를 위해 수행되는 것들);
    망막 중심 정맥 또는 망막 중심 동맥 폐색의 치료;
    신생혈관 홍채 및 신생혈관 녹내장과 같은 혈관 신생과 관련된 질환의 치료;
    눈의 허혈증의 치료;
    VHK, 주변포도막염, 톡소플라스마증 등과 같은 후면 안부 염증과 관련된 질환의 치료; 및
    유리체내 투여된 약제의 망막 및 다른 조직으로의 전달 및 생체적합성 개선.
  17. 제 1 항에 있어서, 치료량의 상기 약제를 눈의 후면부에 분산시키기에 충분한 형태와 투여량으로 처음에 눈의 전면부에 상기 약제를 투여함으로써 상기 약제를 안구의 후면부 내에 투여하는 방법.
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