JP2000504737A - 白内障手術後における続発性白内障の予防のためのｒｔ―ＰＡ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、続発性白内障として知られる、包外白内障除去後の後部包壁上の水晶体組織の手術後増殖（線維症）を予防するためのrt-PAの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 白内障手術後における続発性白内障の予防のためのrt-PA 本発明は、包外白内障除去の場合における、後部包壁上の水晶体組織の手術後 増殖（線維症）を予防するための、rt-PAの使用に関する。 後部包壁の線維症は、続発性白内障としても公知の結合組織増殖であり、包外 白内障除去の最も頻発する末期の合併症となる（Z．prakt Augenheilkd．15，48 8(1994)）。従って、35〜51％の症例において、５年以内に追跡処置が必要にな る。 現在までのところ、線維症の有効な予防法は知られていなかった。抗増殖効果 を持つ物質（例えば5-フルオロウラシルまたはコルチコイド）が、納得できる成 功例のないまま、そして負の使用危険率を有する状態で使用されてきた（A.Knap pら、Am．J．Ophthalmol．103，183-187(1987); M.C.Gilliesら、Australian an d New Zealand Journal of Ophthalmology，19(4)，299-304）。YAGレーザー被 膜切開術が、重篤な線維症の症例においてより頻繁に用いられている。この手順 は、水晶体／硝子体液関門が損傷を受けるので、硝子体液中に障害を生じさせ得 るという欠点を有する。それによるヒアルロン酸の損失により、結果として剥離 の危険性の増加に至る。同程度に、プロスタグランジンおよび新生血管成長因子 の硝子体液中への拡散により、類嚢胞黄斑水腫および虹彩ルベオーシスに至り得 る（M.C.Boschiら、New Trends Ophthalmol.，9(1)，55-57（1994）；D.Altamir anoら、Klin．Monatsbl．Augenheilkd.，204(5)，286-287(1994)）。 包外白内障除去後の、もう一つの非常に一般的な合併症は、瞳孔平面または前 眼房中のフィブリン膜の形成からなる。A.Wedrichらは、International Ophthal mology 18(5)，277-280(1995)において、25μgの組換え組織プラスミノーゲン活 性化因子（rt-PA）を房内に注入することにより、完全なフィブリン溶解を達成 され得たと記載している。同一の事実はK．Schmitzらにより、German Journal o f Ophthalmology 4(2)，75-79(1995)中に記載されている。 さらに、G.H．Straussは、Journal of Ocular Pharmacology 7(1)，9-19(199 1)において、t-PAが、線維柱帯切除術（緑内障手術）後のフィルタークッション の上強膜線維症（瘢痕形成）（この治療の失敗の主な原因である）を有意に減少 させることを記載している。この手術法において、排液ろう孔（フィルタークッ ション）が結膜を通して作られる。しかし、これは線維芽細胞の増殖のために容 易に再び塞がる。著者らは、t-PAによるこの合併症の予防の成功の推定原因が、 フィブリン／フィブロネクチン一次マトリクスの形成阻害にあるとする。このマ トリクスは、続いておこる線維症の骨格としておそらく機能する。 EP-A-0 318 801には、rt-PAが、胸腔または腹腔中への侵襲性介入後の器官ま たは器官の一部の癒着形成を予防することが記載される。 後部包壁上にある水晶体組織の増殖（続発性白内障として知られる）が、rt-P Aの眼球内または結膜下への適用により有意に減少することが、このほど発見さ れた。 従って、本発明は、包外白内障除去後の後部包壁の線維症（続発性白内障とし て知られる）を予防するためのrt-PAの使用に関する。線維症の減少は、視力の 改善と関連する。本発明はさらに、続発性白内障の予防のための医薬品の調製の ための、rt-PAの使用にも関する。 天然の構造のrt-PAのかわりに、それに由来するイソ型または変異体の使用も 、これらが、同等のフィブリン溶解活性を有する限り可能である。イソ型または 変異体は、天然の構造と比較して、１つまたはそれ以上のアミノ酸のアミノ酸配 列に関して天然に存在するrt-PAとは異なる１つまたはそれ以上のアミノ酸をさ らに含み（従って、異種のアミノ酸配列を有し）または天然t-PAに存在する１つ またはそれ以上のアミノ酸が含まれない形態、それらのグリコシル化および非グ リコシル化の誘導体として理解される。 rt-PAの適用は手術後に行われ、そこでは１〜20μgの量が、好ましくは穿刺術 によって、前眼房中に滴下されるか、または、結膜下に適用される。100μlの0. 2Ｍ水性アルギニン／ポリソルベート緩衝液中に溶解した10μgのrt-PAの用量単 位が、特に優先的に適用される。 rt-PAは、溶解用の凍結乾燥物として適切な用量単位で存在する。ここで、水 性アルギニン／ポリソルベート緩衝液が溶媒として使用される。溶液の再構成後 の有効な用量濃度は、一回の注入当たり0.01〜0.1ml中に1〜20μgのrt-PAの量と なる。 包外白内障除去後の後部包壁の線維症（続発性白内障として知られる）を予防 する適切な医薬品は、たとえば、１つの単位に、0.10〜0.50mg量の凍結乾燥物と してフィブリン溶解性物質rt-PAを、好ましくはアルギニン、リン酸およびポリ ソルベート80のような安定剤または緩衝液と一緒に含み、そして第二の単位に、 rt-PA溶液の再構成後にフィブリン溶解性物質が0.05〜0.2mg/mlの濃度で存在す るように、希釈剤として、シリンジ中に便宜的にあらかじめ入れておいた２〜６ mlの0.1〜0.3M水性アルギニン／ポリソルベート緩衝液を含む。この溶液のうち 、1〜20μg用量のrt-PAが、適切な容量の再構成溶液の注入により適用される。 凍結乾燥物は、好ましくは0.3mgのrt-PAを含み、そしてpH値が7.3の3mlの0.2M アルギニン／リン酸緩衝液を希釈剤として用いることが好ましい。好ましい適用 量は、前述の緩衝液100μl中に10μgのrt-PAである。有効性の研究 包外白内障除去後の後部包壁の線維症（続発性白内障として知られる）の予防 におけるrt-PAの有効性を証明するために、以下のテストを行った。 包外白内障除去後の後部包壁の線維症発症率に対する、単一用量のrt-PAの効 果を臨床研究において調査した。無作為化した、二重盲平行群研究においてテス トを行った。合併症のない白内障手術の終わりに前眼房中に直接滴下した、一用 量の10μg rt-PAの効果を調査した。10μg rt-PAの用量単位は、100μlの0.2Mア ルギニン緩衝液中に溶液の形態で存在し、そして100μlの0.2Mアルギニン緩衝液 のみのものをプラセボとして用いた。全部で、112人の患者がこの研究に参加し 、活性物質を受容した群には41〜90歳の年齢幅にある56人の患者、およびプラセ ボ群には37〜89歳の年齢幅にあるさらなる56人の患者を含んだ。 患者は、手術前および手術後２日（全患者）、２週間（全患者）、３ヶ月（11 2患者のうち111人）、そして11〜31ヶ月の時間範囲の中で（112患者のうち108） の各々の機会に、眼科学全般の検査を受けた。 ３ヶ月後、後部包の中央線維症は、プラセボ群で56患者中25人に、そして活性 物質を受容した群では56患者中11人に見られた（統計学的有意性：p=0.0056、χ² 検定に従って測定した）。11〜31ヶ月後には、差異の統計学的有意性はp=0.024 （χ²検定）であった。 視覚は、フィブリン形成または中央包線維症に一定の依存性があるが、３ヶ月 後に、活性物質を受容した群に有利な、有意な差異を示す（統計学的有意性：p= 0.016、Mann-Whitney U-検定）。 上記のデータは、包外白内障除去の終了後に一用量の10μg rt-PAを直接滴下 した結果、後部包壁の中央線維症の発生の危険度が半分以上減少することを証明 する。 ガレノス式処方 結乾燥させる。 成分 1ml 中の量 rt-PA 1.0mg L-アルギニン 34.84mg リン酸 10.72mg ポリソルベート80 ≦0.10mg 注入用の水 1.0mlとする 次に、凍結乾燥物は以下の組成を有する： 成分 フラスコ当たりの名目量 rt-pA 0.3mg L-アルギニン 10.45mg リン酸 3.22mg ポリソルベート80 ≦0.03mg 希釈剤として、3mlの0.2Mアルギニン／リン酸緩衝液を3mlシリンジ中に入れる 。希釈剤は、以下の組成を有する： 成分 1ml 中の量 L-アルギニン 34.84mg リン酸 10.72mg ポリソルベート80 ≦0.10mg 注入用の水 1.0mlとする 凍結乾燥物を3mlの希釈剤で再構成した後、その生成物は以下の組成を有する ： 成分 再構成後の1ml中の量 rt-PA 0.1mg L-アルギニン 38.32mg リン酸 11.79mg ポリソルベート80 ≦0.10mg 注入用の水 1.0mlとする この溶液のうち100μl(0.01mgのrt-PAを含む)を、眼内に適用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．続発性白内障として知られる、包外白内障除去後の後部包壁上の水晶体組織 の手術後増殖（線維症）を予防するためのrt-PAの使用。 ２．続発性白内障として知られる、包外白内障除去後の後部包壁上の水晶体組織 の手術後増殖（線維症）を予防するための、医薬品の調製のためのrt-PAの 使用。 ３．続発性白内障として知られる、包外白内障除去後の後部包壁上の水晶体組織 の手術後増殖（線維症）を予防するための、二単位で構成された医薬品であ って、第一の単位は、フィブリン溶解性物質rt-PAを0.10〜0.50mgの量の凍 結乾燥物として、必要に応じてアルギニン、リン酸およびポリソルベート80 のような安定剤または緩衝液と共に含み、そして、第二の単位は、希釈剤と して、２〜６mlの水性0.1〜0.3Mアルギニン／ポリソルベート緩衝液を含み 、ここで該希釈剤が、rt-PA溶液の再構成後に該フィブリン溶解性物質が0.0 5〜0.2mg/mlの濃度で存在するように、必要に応じてシリンジ中にあらかじ め入れられる、医薬品。