DE19606551C2

DE19606551C2 - rt-PA zur Prävention des Nachstars nach Kataraktoperation

Info

Publication number: DE19606551C2
Application number: DE19606551A
Authority: DE
Inventors: Hannes-Edgar Kompa
Original assignee: Basotherm GmbH
Current assignee: Basotherm GmbH
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1996-02-22
Publication date: 2000-06-08
Anticipated expiration: 2016-02-23
Also published as: CA2247460A1; JP2000504737A; WO1997030724A1; EP0881909A1; AR005949A1; AU1874197A; DE19606551A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von rt-PA zur Prävention der postoperati ven Fibrose der posterioren Kapselwand bei extrakapsulärer Kataraktextraktion.

Die Fibrose der posterioren Kapselwand, eine auch als Nachstar bezeichnete Bindegewebswu cherung, stellt die häufigste Spätkomplikation der extrakapsulären Kataraktextraktion dar (Z. prakt. Augenheilkd. 15, 488 (1994)). In 35-51% der Fälle wird deshalb innerhalb von 5 Jahren eine Nachbehandlung notwendig.

Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist keine wirksame Prävention der Fibrose bekannt. Es wurden oh ne überzeugenden Erfolg und bei negativem Nutzen-Risiko-Verhältnis bereits antiproliferativ wirksame Substanzen wie 5-Fluorouracil oder Kortikoide eingesetzt (A. Knapp et al., Am. J. Ophthalmol. 103, 183-187 (1987); M. C. Gillies et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology 19(4), 299-304). Bei hochgradiger Fibrose wird häufiger die YAG Laser- Kapsulotomie angewandt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es zu Störungen im Glas körper kommen kann, da die Linsen-Glaskörperschranke beeinträchtigt wird. Der dadurch auftretende Hyaluronsäureverlust hat ein erhöhtes Ablatiorisiko zur Folge. Ebenso kann die Diffusion von Prostaglandinen und neovaskulären Wachstumsfaktoren in den Glaskörper das zystoide Makulaödem sowie die Rubeosis iridis zur Folge haben (M. C. Boschi et al., New Trends Ophthalmol., 9(1), 55-57 (1994); D. Altamirano et al., Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 204(5), 286-287 (1994)).

Eine ebenfalls sehr häufige Komplikation nach extrakapsulärer Kataraktextraktion ist die Bil dung von Fibrinmembranen in der Pupillen-Ebene oder der Vorderkammer. A. Wedrich et al. beschreiben in International Ophthalmology 18(5), 277-280 (1995), daß durch intracamerale Injektion von 25 µg rekombinantem tissue plasminogen activator (rt-PA) eine vollständige Fibrinolyse erreicht werden konnte. Derselbe Sachverhalt wird von K. Schmitz et al. in German Journal of Ophtalmology, 4(2), 75-79 (1995) beschrieben.

Des weiteren wird von G. H. Strauss in Journal of Ocular Pharmacology 7 (1), 9-19 (1991) be schrieben, daß t-PA die episclerale Fibrose (Vernarbung) des Filterkissens nach Trabekulek tomie (Glaukom-Operation), eine Hauptursache für das Scheitern dieser Therapie, signifikant vermindert. Bei dieser Operationstechnik wird eine Drainage-Fistel (Filterkissen) durch die Bindehaut gesetzt, die sich infolge Fibroblasten-Proliferation jedoch leicht wieder zusetzt. Als vermutliche Ursache für die erfolgreiche Verhinderung dieser Komplikation durch t-PA geben die Autoren die Inhibition der Bildung einer primären Fibrin/Fibronectin-Matrix an, welche möglicherweise als Gerüst für die anschließende Fibrosierung fungiert.

In der EP-A-0 318 801 wird beschrieben, daß rt-PA die Bildung von Adhäsionen von Organen oder Organteilen nach invasiven Eingriffen in der Brust- oder Bauchhöhle verhindert.

Es wurde nun gefunden, daß durch die intraokulare oder subkonjunktivale Applikation von rt-PA die als Nachstar bekannte Fibrose der posterioren Kapselwand signifikant reduziert wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von rt-PA zur Prävention der als Nachstar bekannten Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Ka taraktextraktion. Mit der Verminderung der Fibrose ist eine Verbesserung des Sehvermögens verbunden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von rt-PA zur Her stellung eines Arzneimittels zur Prävention des Nachstars.

Anstelle von rt-PA nativer Struktur können auch davon abgeleitete Isoformen oder Mutanten eingesetzt werden, sofern sie eine vergleichbare fibrinolytische Aktivität besitzen. Unter Iso formen oder Mutanten sind solche Formen zu verstehen, die gegenüber der nativen Struktur eine oder mehrere Aminosäuren zusätzlich enthalten, sich in der Aminosäuresequenz bezüglich einer oder mehrerer Aminosäuren vom in der Natur vorkommenden t-PA unterscheiden (also eine heterologe Aminosäuresequenz aufweisen), oder worin eine oder mehrere Aminosäuren, die im natürlichen t-PA vorkommen, nicht enthalten sind, sowie deren glykosilierte und nicht glykosilierte Derivate.

Die Applikation von rt-PA erfolgt postoperativ, wobei eine Menge von 1-20 µg vorzugsweise durch die Parazentese in die Vorderkammer instilliert oder subkonjunktival appliziert wird. Nach 5 Tagen wird geprüft, ob die Vorderkammer noch Fibrin aufweist und blutkoagelfrei ist und sich auf der Intraokularlinse Fibrinreste befinden. Falls noch Fibrinreste erkennbar sind, kann eine zweite Injektion vorgenommen werden. Besonders bevorzugt wird eine Dosiseinheit von 10 µg rt-PA gelöst in 100 µl 0.2 mol/l wäßrigen Arginin/Polysorbat-Puffer appliziert.

In einer geeigneten Dosiseinheit liegt rt-PA als Lyophilisat zur Lösung vor, wobei als Lö sungsmittel ein wäßriger Arginin/Polysorbat-Puffer verwendet wird. Die Konzentration der wirksamen Dosis beträgt nach Rekonstitution der Lösung 1-20 µg rt-PA in 0.01-0.1 ml pro Injektion.

Ein geeignetes Arzneimittel zur Prävention der als Nachstar bekannten Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Kataraktextraktion enthält beispielsweise in einer Einheit das Fibrinolytikum rt-PA als Lyophilisat in einer Menge von 0.10-0.50 mg, vorzugsweise zusam men mit Stabilisatoren oder Puffern wie Arginin, Phosphorsäure und Polysorbat 80, sowie in einer zweiten Einheit als Verdünnungsmittel 2 bis 6 ml eines wäßrigen 0.1-0.3 mol/l Argi nin/Polysorbat-Puffers, zweckmäßigerweise in eine Spritze vorgeftüllt, sodaß nach Rekonstitu tion der rt-PA-Lösung das Fibrinolytikum in einer Konzentration von 0.05 bis 0.2 mg/ml vor liegt. Von dieser Lösung wird eine Dosis von 1-20 µg rt-PA durch Injektion eines entspre chenden Volumens der rekonstituierten Lösung appliziert.

Das Lyophilisat enthält bevorzugt 0.3 mg rt-PA und als Verdünnungsmittel werden bevorzugt 3 ml 0.2 mol/l Arginin/Phosphat Puffer mit einem pH-Wert von 7.3 verwendet. Die bevorzugte Applikationsmenge beträgt 10 µg rt-PA in 100 µl des genannten Puffer.

Untersuchungen zur Wirksamkeit:

Zum Nachweis der Wirksamkeit von rt-PA zur Prävention der als Nachstar bekannten Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Kataraktextraktion wurden folgende Unter suchungen vorgenommen:

Im Rahmen einer klinischen Studie wurde der Effekt einer Einzeldosis von rt-PA auf die Inzi denz der Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Kataraktextraktion über prüft. Die Untersuchungen wurden in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen- Studie durchgeführt. Es wurde der Effekt einer Einzeldosis von 10 µg rt-PA, instilliert in die Vorderkammer des Auges unmittelbar nach Beendigung einer komplikationsfreien Katarakt operation, untersucht. Die Dosiseinheit von 10 µg rt-PA lag als Lösung in 100 µl 0.2 mol/l Ar ginin-Puffer vor, als Placebo wurden 100 µl 0.2 mol/l Arginin-Puffer allein verwendet. An der Studie waren insgesamt 112 Patienten beteiligt, davon in der Verum-Gruppe 56 Patienten im Alter von 41 bis 90 Jahren, in der Placebo-Gruppe ebenfalls 56 Patienten im Alter von 37 bis 89 Jahren.

Die Patienten wurden präoperativ sowie jeweils zwei Tage (alle Patienten), zwei Wochen (alle Patienten) und drei Monate (111 von 112 Patienten) nach der Operation einer vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen.

Postoperatives Fibrin wurde am zweiten Tag nach der Operation bei 2 von 56 Patienten in der Placebogruppe und bei keinem der 56 Patienten in der Verumgruppe festgestellt. Posteriore Synechien nach Dilation der Pupille wurde nur in der Placebogruppe bei 3 der 56 Patienten nach 3 Monaten gefunden. Nach 3 Monaten wurde eine zentrale Fibrose der posterioren Kap sel bei 25 der 56 Patienten in der Placebogruppe und bei 11 der 56 Patienten in der Verum gruppe gefunden (statistische Signifikanz: p = 0.0056, ermittelt nach dem Chi²-Test).

Der Visus, der eine gewisse Abhängigkeit von der Fibrinbildung oder der zentralen kapsulären Fibrose aufweist, zeigt signifikante Unterschiede nach 3 Monaten zum Vorteil der Verum gruppe (statistische Signifikanz: p = 0.016, Mann-Whitney U-Test).

Die vorstehenden Daten belegen, daß durch die Instillation einer Einzeldosis von 10 µg rt-PA unmittelbar nach Beendigung einer extrakapsulärer Kataraktextraktion das Risiko des Auftre tens einer zentralen Fibrose der posterioren Kapselwand um mehr als die Hälfte vermindert wird.

Galenische Formulierung

0.3 ml einer Lösung der folgenden Zusammensetzung

Komponente	Menge in 1 ml
rt-PA	1.0 m
L-Arginin	34.84 m
Phosphorsäure	10.72 m
Polysorbat 80	≦0.10 mg
Wasser zur Injektion	ad 1.0 ml

werden in ein Glasfläschchen gefüllt und lyophilisiert. Das Lyophilisat hat dann die folgende Zusammensetzung:

Komponente	Nominale Menge pro Fläschchen
rt-PA	0.3 m
L-Arginin	10.45 m
Phosphorsäure	3.22 m
Polysorbat 80	≦0.03 m

Als Verdünnungsmittel werden 3 ml steriler 0.2 mol/l Arginin/Phosphat-Puffer in eine 3 ml Spritze gefüllt. Das Verdünnungsmittel hat die folgende Zusammensetzung:

Komponente	Menge in 1 ml
L-Arginin	34.84 m
Phosphorsäure	10.72 m
Polysorbat 80	≦0.10 m
Wasser zur Injektion	ad 1.0 ml

Nach Rekonstitution des Lyophilisats mit 3 ml des Verdünnungsmittels hat das Produkt die folgende Zusammensetzung:

Komponente	Menge in 1 ml nach Rekonstitution
rt-PA	0.1 m
L-Arginin	38.32 m
Phosphorsäure	11.79 m
Polysorbat 80	≦0.10 mg
Wasser zur Injektion	ad 1.0 ml

Von dieser Lösung werden 100 µl, welche 0.01 mg rt-PA enthalten, intraokular appliziert.

Claims

1. Verwendung von rt-PA zur Prävention der als Nachstar bekannten postoperativen Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Kataraktextraktion.

2. Ein aus 2 Einheiten bestehendes Arzneimittel zur Prävention der als Nachstar bekannten Fibrose der posterioren Kapselwand nach extrakapsulärer Kataraktextraktion, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Einheit das Fibrinolytikum rt-PA als Lyophilisat in einer Menge von 0.10-0.50 mg und die zweite Einheit als Verdünnungsmittel 2 bis 6 ml eines wäßrigen 0.1-0.3 mol/l Arginin/Polysorbat-Puffers enthält, sodaß nach Rekonstitution der rt-PA-Lösung das Fibrinolytikum in einer Konzentration von 0.05 bis 0.2 mg/ml vorliegt.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Einheit einen oder mehrere Stabilisatoren oder Puffer enthält.

4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator oder Puffer Arginin, Phosphorsäure und Polysorbat 80 verwendet werden.

5. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel der zweiten Einheit in eine Spritze vorgefüllt ist.