DE69628430T2 - Verwendung von lactoferrin zur prävention des nachoperativen astigmatismus - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus, welches Lactoferrin als einen aktiven Inhaltsstoff enthält.
- Im Hintergrund stehender Stand der Technik
- Chirurgische Techniken, welche sicher sind und nur schwer Entzündungen hervorrufen, wurden in letzter Zeit bei der Grauen-Star-Chirurgie und bei Hornhauttransplantationen entwickelt. Ein Problem der Chirurgen ist es, die postoperativen Funktionsstörungen zu unterdrücken. Eine der ernsthaften postoperativen Funktionsstörungen ist Astigmatismus, welcher durch Störungen einer Wundverschlußstelle hervorgerufen wird und postoperativer Astigmatismus genannt wird.
- Verschiedene Versuche sind bisher vorgenommen worden, um den postoperativen Astigmatismus zu reduzieren. Zum Bei spiel kann bei der Grauen-Star-Chirurgie der postoperative Astigmatismus reduziert werden, indem Sclera und Cornea gleichzeitig eingeschnitten werden (nachstehend als sclerocorneale Inzision bezeichnet) und eine intraokulare Spüllösung nach der Phacoemulsifikation zur Selbstschließung der Wunde injiziert wird. Diese Methode hat ebenso einen Effekt, daß wenn keine Naht verwendet wird, die Infiltration von infaammatorischen Zellen, welche durch Nähte verursacht wird, nicht in einer frühen Phase nach der Chirurgie beobachtet wird (Journal of Japanese Ophthalmological Society, 98, 636–640 (1994)). Weiterhin wird berichtet, daß eine frühzeitige Nahtentfernung möglich ist und postoperativer Astigmatismus durch Trefinierung von Wirtscornea in zwei Stufen in penetrierender Keratoplastie reduziert wird (Japanese Journal of Ophthalmic Surgery, 6, 319–323 (1993)). Diese Berichte beziehen sich auf Methoden, welche postoperativen Astigmatismus schwerpunktmäßig durch Verbesserung von chirurgischen Maßnahmen verhindern. Andererseits ist als ein Beispiel zur Verwendung von Medikamenten berichtet worden, daß Astigmatismus, welcher unmittelbar nach der Chirurgie beobachtet wird, bei der Grauen-Star-Chirurgie nach dem Nähen des Sclerocorneas durch die Verwendung eines Bioadhesives, wie Fibrinklebstoff und durch das Entfernen der Nähte in einem frühem Stadium reduziert wird (Journal of the Eye, 4, 250–252 (1987)). Jedoch hat diese Methode einige Probleme. Zum Beispiel falls das von außen verabreichte Bioadhesiv mit der Iris in Kontakt gerät, kann dieses an der Iris haften bleiben und Inflammation verursachen.
- Andererseits ist Lactoferrin ein Protein, welches in Milch und menschlichen Tränen vorkommt, Bovin etc., und es ist bekannt, daß es pharmakologische Effekte wie antibakterielle Effekte und einen lymphozytischen Proliferationseffekt hat (Japanisches offengelegtes Patent Veröffentlichungsnummer 48534/1990). Zusätzlich wurde erkannt, daß Lactoferrin einen exzellenten Effekt auf die Promotion der cornealen Keratozyten-Proliferation hat und sich als therapeutisches Mittel für corneale Funktionsstörungen in der Augenheilkunde eignet (WO 92/08477).
- Jedoch hat es bisher noch keine Untersuchung bezüglich der Verwendung von Lactoferrin hinsichtlich der Augenchirurgie gegeben, wobei im speziellen die Verwendung von Lactoferrin für die Graue-Star-Chirurgie und die Hornhauttransplantation praktiziert wurde, um postoperativen Astigmatismus zu verhindern.
- Es war eine sehr interessante Aufgabe, ein Medikament zu finden, welches geeignet ist, postoperativen Astigmatismus zu verhindern, welcher im speziellen unter den postoperativen Funktionsstörungen bei der Grauen-Star-Chirurgie und der Hornhauttransplantation ein ernsthaftes Problem darstellt.
- Die Distortion der Wundverschlußstelle nach der sclerocornealen Inzision oder cornealen Inzision wird dafür angesehen, eine Ursache für postoperativen Astigmatismus zu sein. Falls die Stärke der Wundverschließung gering ist, wird durch eine Änderung des intraocularen Drucks, etc. ein Verschieben der Verschließung oder eine Unebenheit der Hornhautoberfläche verursacht und dabei die Distortion der Wundverschließungsstelle verursacht.
- Bei der Suche nach Medikamenten, welche die Stärke der Wundverschließungsstelle verbessern und zwar vor dem Hintergrund, ein neues Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus zu finden, haben die Erfinder herausgefunden, daß Lactoferrin die Stärke der Wundverschließung nach der cornealen Inzision erhöht. Konkret wurde nachgewiesen, daß Lactoferrin sich als Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus eignet.
- Offenbarung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abwehrmittel für postoperativer Astigmatismus, welches Lactoferrin als einen aktiven Inhaltsstoff enthält.
- „Postoperativer Astigmatismus" steht in der vorliegenden Erfindung für Astigmatismus, welcher durch Distortionen einer Wundverschließungsstelle aufgrund von einer schwachen Wundverschließungsstärke nach der Vornahme einer sclerocornealen Inzision oder cornealen Inzision bei der Grauen-Star-Chirurgie, penetrierenden Keratoplastie, etc., verursacht wird. Verschiedene Versuche sind bisher gemacht worden, um postoperativen Astigmatismus bei der Grauen-Star-Chirurgie und bei der Hornhauttransplantation zu reduzieren (Journal of the Eye, 4, 250–252 (1987), Ja panese Journal of Ophthalmic Surgery, 6, 319–323 (1993) und Journal of Japanese Ophthalmological Society, 98, 636–640 (1994)).
- Die Entwicklung einer Augenlösung, welche außerdem postoperativen Astigmatismus reduziert, wird gewünscht.
- Andererseits ist bekannt, daß Lactoferrin einen antibakteriellen Effekt, einen lymphozytischen Proliferationseffekt (offengelegte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 48534/1990) und einen keratocytischen Proliferationspromotionseffekt (WO 92/08477) hat. Jedoch ist bisher noch nichts über die Verwendung von Lactoferrin zur Verhinderung von postoperativem Astigmatismus bei der Grauen-Star-Chirurgie und bei der Hornhauttransplantation berichtet worden.
- Die Erfinder haben nach Medikamenten gesucht, welche vor dem Hintergrund der Suche nach einem Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus die Stärke der Wundverschließung verbessern. Als Resultat wurde herausgefunden, wie detaillierte Daten, welche dort aufgeführt sind, wo die Wirkungen der Erfindung aufgeführt sind, zeigen, daß Lactoferrin die Stärke der Wundverschließung nach der cornealen Inzision erhöht, und es wurde bewiesen, daß Lactoferrin nützlich als Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus ist.
- Beispiele für die Dosierungsform von Lactoferrin sind eine Augenlösung, Injektionen etc. Lactoferrin kann durch die konventionellen Methoden in die Zubereitungen gebracht werden. Zum Beispiel können Augenlösungen dadurch hergestellt werden, indem ein isotonisches Mittel, wie Natriumchlorid und konzentriertes Glycerin, Pufferungsmittel wie Natriumphosphat und Natriumacetat, nichtionische oberflächenaktive Substanzen wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat (nachstehend als „Polysorbat 80" bezeichnet), Sterinpolyoxyl 40 und Polyoxyethylen hydriertes Castoröl, Stabilisierungsmittel wie Natriumcitrat und Natriumedetat, Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid und Paraben, etc, eingesetzt werden, wobei der pH-Wert der Augenlösungen in einem Bereich sein kann, welcher für Augenpräparationen akzeptabel ist. Ein bevorzugter pH-Bereich ist zwischen 4 und 8.
- Die Dosierung kann in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter, der Dosierungsform etc. in geeigneter Weise angepaßt werden. Im Falle von Augenlösungen ist die Dosierung 0,01 bis 3,0% (w/v), bevorzugt 0,1 bis 1,0% (w/v), und ein bis mehrere Tropfen können pro Tag eingetröpfelt werden. Im Falle von Injektionen beträgt die normale tägliche Dosierung 0,01 bis 100 mg, bevorzugt 0,1 bis 10 mg, welche in einer oder einigen wenigen geteilten Dosen verabreicht werden können.
- Die nachfolgenden Beispiele bezüglich der Formulierungen von Präparationen von Lactoferrin Augenlösungen sind zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung aufgeführt, jedoch beschränken sie nicht den Schutzbereich der Erfindung.
- Beste Ausführungsform der Erfindung
- Herstellungsbeispiel
- Lactoferrin Augenlösungen, welche eine Lactoferrinkonzentration von 0,5% (w/v) (Formulierungen 1 bis 6) haben, wurden auf eine solche Weise hergestellt, daß die Konzentration der Inhaltsstoffe, bei denen es sich nicht um Lactoferrin handelt, einen in Tabelle 1 gezeigten Wert annehmen.
- Die Werte für jeden Inhaltsstoff, welche in Tabelle 1 gezeigt sind, sind in Gewichtsprozent (w/v) ausgedrückt.
-
- Zusätzlich wurden Lactoferrin Augenlösungen, welche Lactoferrinkonzentrationen von 0,01, 0,1, 1,0 und 3,0% (w/v) haben, ebenso durch Variation des Gehalts an Lactoferrin, welches in jede Formulierung hinzugegeben wird, hergestellt.
- Pharmakologischer Test
- Henrick et al. berichtete, daß die Stärke der Wundverschließungen durch die Bestimmung des intraokularen Drucks nach der cornealen Inzision bewertet werden kann (J. Cataract Refract. Surg., 13, 551–553 (1987)). Die Auswirkungen von Lactoferrin bezüglich der Stärke des Wundverschlusses wurden untersucht, indem Kaninchen durch die folgende Methode, welche in dieser Literatur beschrieben ist, eingesetzt wurden.
- Experimentelle Methode
- In männliche japanische weiße Kaninchen wurden corneale Inzisionen von 3,5 mm Länge hergestellt und Lactoferrin wurde ab zwei Stunden nach der Chirurgie vier mal täglich eingeflößt. Die Kaninchen wurden durch Narkose fünf Tage nach der Operation geopfert. Eine 25-gauge hypodermische Nadel, welche mit einem Druckmeßgerät und einer Injektionspumpe verbunden war, wurde in die vordere Kammer durch die cornea eingesetzt. Physiologische Salzlösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 0,35 ml pro Minute inji ziert und Änderungen des intraokularen Drucks wurden gemessen.
- Die Stärke des Wundverschlusses wurde durch den intraokularen Druck angezeigt, bei welchem die Verschlußstelle leckt (nachstehend als maximaler intraokularer Druck bezeichnet, welcher kein Lecken verursacht).
- Ergebnisse
- Tabelle 2 zeigt die maximalen intraokulen Drücke, bei denen kein Lecken erfolgt, wenn 0, 0,01, 0,1 und 1,0% (w/v) Lactoferrin Augenlösungen eingetröpfelt werden und zwar als Beispiele von experimentellen Ergebnissen.
- Tabelle 2
- Wie in Tabelle 2 gezeigt, steigt der maximale intraoculare Druck, bei dem noch kein Lecken erfolgt, durch die Verabreichung von Lactoferrin, und die Wirkung von Lactoferrin erreicht ein Plateau bei einer Konzentration von 0,1% (w/v).
- Ausgehend von den vorstehend erwähnten Resultaten konnte erkannt werden, daß Lactoferrin eine exzellente Wirkung im Hinblick auf die Verbesserung der Stärke des Wundverschlusses hat und daß Lactoferrin nützlich als ein Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus ist.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abwehrmittel für postoperativen Astigmatismus, welches Lactoferrin als einen aktiven Inhaltsstoff aufweist.
Claims (3)
- Verwendung von Lactoferrin für die Herstellung eines Abwehrmittels für postoperativen Astigmatismus.
- Verwendung von Lactoferrin nach Anspruch 1, wobei die Dosierungsform des Abwehrmittels eine Augenlösung ist.
- Verwendung von Lactoferrin nach Anspruch 1, wobei die Konzentration von Lactoferrin 0,1 bis 1,0% (w/v) beträgt.
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