JPH0248534A - 抗菌組成物の配合方法及び配合された抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、製造と使用との間の貯蔵中の劣化を防止する
ために、抗菌組成物を配合する方法に関するものであり
、それはまた、該方法により配合された抗菌組成物に関
するものである。

本発明の一部を構成する該方法により配合された抗菌組
成物は、ラクトペルオキシダーゼ、チオノアン酸塩、ｔ
ｉ離酸素供与体及び、必要に応してラクトフェリンを含
有する。

水性媒体中におけるチオンアン酸塩、ＷＫＩ酸素及びラ
クトペルオキシダーゼの存在が、その酸の形（ＨＯＳ　
ＣＮ）との酸塩基平衡で１価の次チアシアン酸イオン（
Ｏ３ＣＮ）の形の菌抑制剤をつくり出すことは知られて
いる。（例えばヨーロッパ特許第０１３３７３６号参照
）。

水の存在は、かくして上記の反応を開始するのに必要で
ある。従って、これらの混合物の貯蔵は、劣化を引き起
こしかねない。劣化の度合は貯蔵期間の関数であり、ま
た媒体の湿度の関数でもある。

ヨーロッパ特許第０１３３７３６号では、井水媒体、例
えば、クリセリンまたはプロピレングリコールを用いる
ことにより、或いは組成物中の水の量を制限すること（
最高１０重量％）により、この困難性を克服するための
試みがなされている。同特許は、媒体中に含まれている
水を捕捉するために１−５重量％の量で組成物中にシリ
カゲルを使用することも教示している。

英国特許第２１６２０６３号では、多量の乾燥粉末中に
活性＠Ｑ質を分散させることによりこの困難性を克服す
るの試み（明示的にはそれに触れていない。）が開示さ
れている。こうすることによって、活性な粒子が相互に
衝突し、湿度が０でないならば、最初に過酸化水素を放
出し、次いで酸形（ＨＯ３ＣＮ）との平衡でイオン（Ｏ
３ＣＮ）の生成する機会を最少にすることができる。

ひとたび媒体が水性にされると、反応を促進し及び／ま
たは同時に反応に与かる多量の水のために、これら粒子
の活動性が増加する。活性物質のための担体として多量
の乾燥粉末を用いると、その様な組成物の使用は特に家
庭用にデリケートなものにする。

ヨーロッパ特許第０１３３７３６号に記載された組成物
についての、または英国特許第２１６２０６３号に記載
された組成物についてのすべての場合において、活性物
質の劣化おそれが存在する。

フランス特許第２３４５９４０号からも知られているこ
とは、腸内の塩基性媒体中で浸透性になり及び／または
溶解する物質からなる保護層によって、′ｉｉ離酸素供
与体が被覆できるということである。その様な物質の１
例は、アセトフタール酸セルローズである。その様な特
別の保護の目的は、胃の酸性に対する保護である。この
称許で請求されている抗菌組成物は１．媒体が塩基性で
ある腸にだけ指向されている。この組成物は、媒体が中
性または酸性である例えば口、眼、皮膚及び膣の様な他
の部位を治療するためには使用できない。

本発明の一部を構成する方法の一つの目的は、得られる
組成物が腸及び前述した他の部位を治療するのに有用で
ある様に、ラクトペルオキシダーゼ−チオシアン酸塩遊
離酸素供与体の系を含有する抗菌組成物を調製すること
である。

この抗菌組成物における遊離酸素供与体は、酵素酸化系
または有機過酸化物または無機過酸化物でよい。

該方法の他の目的は、長期間所望の濃度でその様な組成
物を貯蔵する可能性を提供することである。これは該組
成物の酵素活性の状態を持続的に維持する。

実際の方法によれば、過酸化物または酵素酸化系の成分
の一つは、該組成物の残部から実質的に分離されている
。

このために、本発明の−ａ様によれば、その一部を構成
する方法は、この分離をもたらすために用いられる物質
が水性媒体中で、水溶性であるか浸透性であることを本
質的に特徴とする。

本発明は、例示のために示される実施例を伴った以下の
詳細な説明を読むことによって、−ｉよく理解されるで
あろう。

ラクトフェリン及びラクトペルオキダーゼ−チオシアン
酸塩−Ｈｔ　Ｏｚの系の抗菌性はよく知られている。ラ
クトフェリンは、媒体中に存する鉄分を捕獲し、この鉄
分を必要とする細菌の発育を妨げる。ラクトペルオキサ
イドゼは、チオシアン酸塩と酸素供与体との間の反応を
促進し、抗菌性の阻害剤である１価の次チオシアン酸イ
オン（Ｏ３ＣＮ）をつくり出す触媒の役目を演しる。こ
れらのイオンは、それらの酸の形（ＨＯ３ＣＮ）と酸塩
基平衡で存在する。

本明細書の記載においては、過酸化物または酵素酸化系
は、ｉＨＩ酸素供与体とみなされている。実際に、これ
らの遊離酸素供与体の役目は、所望の水性媒体において
過酸化水素の分子（Ｈ，０２）をつくり出すことである
。

後者の過酸化水素は、ラクトペルオキサイドの助りによ
りチオンアン酸イオン（ＳＣＮ）を酸化して次チオシア
ン酸イオン（ＯＳ　ＣＮ）をつくり出す。

過酸化水素水（Ｈｚ　Ｏｚ　）及び次チオンアン酸イオ
ンの生成を確実にするためには水性媒体が必要である。

これらの２段階の反応は２％より高い湿度によって、但
し比較的緩慢な速度で開始される。この速度は、それら
が含まれている全体の世中における、反応に与かる分子
の濃度に依存する。若しもこれら分子の濃度が比較的高
いときは、反応を可能にする２２度では、反応の速度は
大である。他方、活性分子の濃度が高く且つ湿度が上記
反応可能湿度より低いときには、酵素及び蛋白質と接触
する強い酸化剤の存在が、後者の蛋白質を変性させる。

本発明の一部を構成する方法は、水溶性物質または水性
媒体浸透性物質による、酵素、蛋白質及びｔ１諦酸素生
成能のあるその他のすべての成分の間の、物理的分離に
基礎をおいている。「その他のすべての成分」という用
語は、ここでは、自律的な形で遊離酸素を生成する能力
のあるすべての物質を意味している。

従って、抗菌効果をつくり出す作用を誘発するおそれ、
または、酵素自体を劣化するおそれを回避しながら、よ
り高い濃度の酵素を使用することができる。

その生成物が抗菌効果をもつ、上記反応のための所望の
ａ離酸素供与体は、既に知られている様に、有機の過酸
化物か、無機の過酸化物かまたは酸化酵素系でよい。

無機の過酸化物は、例えば、過酸化マグネシウムまたは
過酸化ナトリウムでよく、また、を機の過酸化物は、例
えば、過酸化ヘンジイルでよい。

酸化酵素系は、例えば、グルコース−グルコース−オキ
シダーゼ等でよい（例えばヨーロッパ特許第０１３３７
３６号参照）。これらすべての酸素供Ｊｊ体は、文献に
記載されている。

本発明の一部を構成する方法によれば、酸化酵素系を用
いる例では、これらの成分の一つは、抗菌組成物の残部
から分離される。この分離された成分は、グルコースグ
ルコース−オキシダーゼについては、グルコースでよく
、そして、有機または無機の過酸化物を用いる例では、
この過酸化物は、抗菌組成物の残部から分離される。

本発明による該分離は、過酸化物の粒子または酸化酵素
系の一成分の粒子及び好適には基質を例えば蔗糖、澱粉
、ゼラチン、カルボキンメチルセルローズ等の様な水溶
性保護層で被覆することにより、または、過酸化物また
は酸化酵素系の成分の一つをその中に含有している、例
えば、カルシウムイオンと結合したペクチンの様な乾燥
ゲルの粒子により実現される。ここで、ゲルの網状組織
の孔のサイズは、加湿されたときに少なくとも、過酸化
物または基質及び酵素により構成される酸化酵素系の成
分の一つの自由な通路を可能にする様に十分な大きさで
ある。

また、抗菌組成物中に水性媒体で該ゲルを加水分解する
ことのできる酵素を含ませることも可能であり、こうす
ることによって、連続固相の分解及び内側の物質の全部
の’ｉｆｉＭが可能になる。ペクチン及び他の同等な物
質を用いることができることは、言うまでもなく明らか
である。ペクチンを用いる場合には、ペクチナーゼが加
水分解促進酵素として用いられるべきである。

過酸化物か酸化酵素系の成分の一つかを囲むこれらのペ
クチンの粒子を得るため、ペクチン及び包囲物質は、水
ン容１＆にン容解され、その）客演は次いでカルンウム
イオンを含有する溶液に細かい較正された小滴の形で注
がれる。

落下する滴は、カルシウムイオンでゲルの粒を形成し、
後者のカルシウムイオンは、該物質を包囲している。こ
れらの粒は、収集乾燥され、次いで他の成分と混合され
て抗菌組成物を形成する。

注目すべきことは、例えばグルコース、グルコースグル
コ−スの系の様な酸化酵素系を用いる場合、基質即ちこ
の場合ではグルコースは、酵素「グルコースーオキノタ
ーゼ」で用いることのできる形で与えられてもよく、又
は、使用中にそれを生成することのできる他のものを用
いて与えられてもよい。

例えば、グルコースの代わりに、５粉又はマルトデキス
トリンを用いることもでき、これらは、明らかに使用中
に適当な酵素と結合して澱粉−（α−アミラーゼ）マル
トデキストリン−（アミルグルコノナーゼ）−グルコー
スの反応によりグルコースを生成する。

この場合、澱粉又はマルトデキストリンは、特にαアミ
ラーゼかアミルグルコンナーゼだけを含有する抗菌組成
物の残部から分離されるべきである。同様に、グルコー
スの代わりにフルクトース、グルコース−イソメラーゼ
、ラクトース−β−ガラクトノダーゼの系を用いてもよ
い。

ラクトフェリンの活性を改良するため、換言すれば、ラ
クトフェリンに媒体中の利用し得る鉄分と複合体を形成
する非常に大きな能力を付与するために、該抗菌組成物
中にアルカリ金属の重炭酸塩例えば重炭酸ソーダを入れ
ることができる。ラクトフェリンが強い複合活性を有す
る様に、使用巾約０．１〜１重盪％の重炭酸塩を含有す
る媒体中におかれるべきである。重炭酸塩のこの７農度
は、好適には媒体の０．６重量％である。

−ｉ的に言えば、チオシアン酸塩を酸化するのに利用で
きる酸素の量は、この酸化に必要な量の２倍であるべき
である。例えば、若し組成物中に×Ｍのチオシアン酸塩
を入れるならば、２ｘＭのＨ，Ｏ□を生成するために十
分な量の過酸化物又は酸化酵素系をいれることが必要で
ある。

これは、チオシアン酸塩のその量の完全な利用を確実に
するために好適であると思われる。

また、鉄分を含まないラクトフェリン−このラクトフェ
リンはアポラクトフェリンとして知られているーを用い
ることも可能である。

ラクトフェリンと同時に作用し媒体の鉄を使用して複合
体を形成するような物質が、複合体形成能に拘わらず鉄
の全部または一部を遊離し、これが再度細菌に利用され
得る場合には、これらの物質を除くことが必要なことも
注意すべきである。これらの物質の例は、酒石酸塩、蓚
酸塩、またはくえん酸塩である。

該方法による抗菌組成物の状態は、乾燥粉末形であって
もよく、それを構成する粒子のあるものは、水溶性層の
過酸化物または酵素系の被覆層成分の一つを含有する。

この層は蔗糖、澱粉、カルボキンメチルセルローズ等で
構成してもよい。

被覆技術は、製薬業界でそれ自体知られていることを注
意すべきである。

分離されるべき粒子は、前述したゲルの粒子または他の
糖質または水溶性ポリマーの中へ囲まれていてもよい。

基質及び酵素から成る酸化酵素系を使用する場合は、そ
の基質を被覆することが望ましい。例えば、酵素系のグ
ルコース、グルコース−オキシダーゼについては、その
グルコースを該分離用の層で被覆する。この組成物は、
例えば、包み袋、カプセルまたは錠剤のような通常の形
態であってもよい。その様な組成物は、カプセルまたは
錠剤の形で経口投与してもよく、または、膝用カプセル
または錠剤として用いることもできる。錠剤の形の場合
には、可溶性錠剤として用いてもよい。

それはまた、使用直前に水に溶角７して溶液として用い
てもよい。

溶解したものは、経口投与により口内洗剤として、含そ
う剤として、治療または殺精子用膣潅注剤として、また
は皮膚科用、耳科用、化粧用または眼科用に使用してよ
い。勿論、用ｌはこれらの用途のそれぞれに対してｉ！
当なものである。これらの用量の例については後述する
。

外用としては、例えばカルボキンメチルセルローズまた
は既知の張力活性剤の様な乾燥形の濃稠化剤を該粉末に
加えることができ、こうすることによって、該組成物が
加湿されたときに多少ペースト状にすることを可能にす
る。

このペースト状は、例えば皮膚科用に好適である。

本発明によって、配合された抗菌組成物は、例えば使用
の際に噛んで加湿されるチューインガムの様な固形体へ
入れることができる。

本発明に従って配合された抗菌組成物は、動物用の飼料
に入れることもできる。

以下、各種の製品に入れて各場合の組成物を得るための
活性物質のいくつかの用量例を示す。

チエ−インガム（錠剤当り） 口内洗剤（２５ｍＩ２の７容ン夜当たり）含そう剤（２
５ｍ７！の溶液当たり） ラクトフェリン　　　　　　　５−５０１ｇラクトペル
オキシダーゼ　　０．１−１■チオシアン酸塩　　　　
　　　　　５■グルコース　　　　　　　　２５−５０
ｍｇグルコースオキシダーゼ　　０．１−１■グルコー
スとグルコースオキシダーゼとにより構成される組成物
は、例えば、２０−１００ｍｇ、好適には約３５ｍｇの
量の過酸化マグネシウムにより置換してもよい。

４１可り加１（５−２５ｍ　ｅ当たり）２５Ｉ１１１の
口内洗浄剤に入れられる活性物質の盪は、５２５ｍ１の
溶液の星で眼科用に入れることができる。

皮膚上皿の）容？（１（１００ｍｅの）容’ｔ＆当たり
）ラクトフェリン　　　　　　１０−１００１ｇラクト
ペルオキシダーゼ　　　３−１０ｍｇチオシアン酸塩　
　　　　　２５−３５ｍｇグルコース　　　　　　　　
２５−１００ｍｇグルコースオキノダーゼ　　０．１−
２　ｍｇグルコースとグルコースオキシダーゼとで構成
された組成物は、例えば、３５ｍｇから１５０ｍｇの範
囲の過酸化マグネシウムで置換してもよい。

上扛且ｐＡ工’ｔｆ＋、。（１００ｆのン容ン夜当たり
）ラクトフェリン　　　　　　５１ｇ ラクトペルオキシダーゼ　　３　ｎａｇチオシアン酸塩
　　　　　２５ｍｇ Ｍｇ０ｚ　　　　　　　　　　３５ｍｇＮａ　　感を痙
　カプセル（服用量適たり）ラクトフェリン　　　　　
３０１５０　ＩＩ＋ｇ好適１　　　　　　　６０１００
ｍｇ ラクトペルオキシダーゼ　　４　　１０ｍｇ好適ｉ１　
　　　　　　　６−　　８ｍｇグルコース　　　　　　
ｔｏｏ−５００…ｇ好適量　　　　　　　　　　２００
ｍｇグルコースオキシダーゼ　０．５−　　２　ｍｇ好
適世　　　　　　　　　　　　２　ｍｇグルコースとグ
ルコースオキシダーゼとにより構成された組成物は、例
えば、２５−１５０ｍｇ、好適には３５　ｍｇの量の過
酸化マグネシウムで互換してよい。

婦　材用　　錠またはカプセル（服用呈当たり）ラクト
フェリン　　　　　　５−６０ｍｇラクトペルオキシダ
ーゼ　　１−１０ｍｇ好適１１４−５ｍｇ チオシアン酸塩　　　　　２４−３５ｍｇグルコース　
　　　　　ｌ　ＯＯ−２００ｍｇグルコースオキンダー
ゼ　　ｌ−２＋ｍｇグルコースとグルコースとで構成さ
れる組成物は２５１００ｍｇの量の過酸化マグネシウム
で互換してよい。

情　　　剤またはカプセル（服用量適たり）ラクトフェ
リン　　　　　　所望量 ラクトベルオキンダーゼ　　ｌｏｎｇ 千オシチオシアン酸塩　　　２５ｍｇ Ｍｇ０□　　　　　　　　　　３５ｍｇラクトフェリン
が殺精子効果を有することは知られていないが、その抗
菌力によって衛生剤として組成物に入れられ得ることは
注目すべきである。

抗菌または殺精子組成物を含有する卵細胞の二つの部分
における滲透圧が均等でなければならないということに
も注目すべきである。これは、活性粒子が卵細胞の一方
から他方へ移動するのを回避する。滲透圧は均等であり
得ないので、水溶性または熱可融性フィルムにより卵細
胞のこの二つの部分を分離すると、この移動を大いに残
少する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）ラクトペルオキダーゼ、チオシアン酸塩、遊素酸
   素供与体及び所要ならば製造と消費との間の変性を防ぐ
   ためにラクトフェリンを含有する乾燥形態の抗菌組成物
   であり、該遊離酸素供与体が酸化酵素系または有機もし
   くは無機の過酸化物であり、該過酸化物または酸化酵素
   系成分中の一成分が該組成物の他の成分から実質的に分
   離されているものの配合方法であって、この分離をさせ
   るために用いられる物質が水溶性であるかまたは水性媒
   体中で滲透性であることを特徴とする配合方法。
2. （２）前記過酸化物または酸化酸素系成分中の一成分が
   、（ａ）例えば蔗糖、澱粉、カルボキシメチルセルロー
   ズ等の物質から成るマイクロカプセル形成用の水溶性保
   護層により、または、 （ｂ）例えばカルシウムイオンと結合したペクチンの様
   な乾燥ゲルの粒子（その中に前記過酸化物または前記酸
   化酵素系成分中の一成分が含有されており、該ゲルの網
   状組織の孔のサイズは、加湿されたときに少なくとも過
   酸化物または、基質と酸素とから構成される酸化酵素系
   の２成分の自由な通過を可能にする様に十分な大きさで
   ある。）によって、前記組成物の他の成分から分離され
   ていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. （３）ラクトフェリンが入っている場合に、前記組成物
   中に例えば重炭酸ナトリウムの様なアルカリ金属の重炭
   酸塩が入っており、且つその含有量が使用中に０．１−
   １重量％、好適には０．６％であることを特徴とする、
   請求項１または２に記載の方法。
4. （４）請求項１、２または３の方法により配合され、次
   いで適当な濃度で水性媒体中に希釈された、経口投与用
   、皮膚科用、眼科用、耳科用、膣潅注剤用、含そう剤用
   、口内洗剤用の乾燥粉末状の抗菌組成物。
5. （５）活性物質が請求項１、２または３により配合され
   、剤形及び用量が経口剤、婦人科用錠剤、可溶性錠剤の
   用途に適していることを特徴とする錠剤形の抗菌組成物
   。
6. （６）活性物質が請求項１、２または３により配合され
   、その剤形及び用量が経口投与用及び婦人科用の用途に
   適したカプセル形態の抗菌組成物。
7. （７）請求項１、２また３により配合された活性物質を
   含有する固形ガムで構成されることを特徴とする、チュ
   ーインガムとしての使用に適した抗菌組成物。
8. （８）請求項１、２または３により配合された粉末によ
   り構成されることを特徴とする、動物用飼料と混合する
   ための抗菌組成物。