KR20010080569A - 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 - Google Patents

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멜제르구이도
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Abstract

당단백질 IbIX 길항제로서 R, R1및 R2가 앞서 나타낸 의미를 갖는 화학식 Ⅰ 의 신규한 화합물, 및 그의 염 또는 용매화합물.
[화학식 Ⅰ]

Description

치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온{SUBSTITUTED BENZO[DE]ISOQUINOLINE-1,3-DIONES}
본 출원은 본원에 참고문헌으로서 전체가 포함된 일련번호 09/199,409 의 연속 부분이다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다:
[ 식 중,
R 은 H 또는 NO2이고,
R1은 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, NO2, -N=CH-Ar, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2,-Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)o-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)o-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)o-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8,-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6또는 -Y-[X-NH]u-X1-OH 이고,
R2는 -Ar, -Ar'-D-H, -Het1, -Het1-Ar, -Ar'-Het1, -Ar'-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-C(A)2-R3, -Het1-R3, -Ar'-Het1-R3, -Ar'-(CH2)n-R6, -Ar'-SO2-Het, -Ar'-NH-SO2-Het, Ar'-SO2-R7, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-(CH2)n-CO-Het, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2또는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H 이고,
R3는 C(O)A, CONH2, CONHA, CONA2, COOH 또는 COOA 이고,
R4는 Ph 또는 OH 이고,
R5는 CH3, CH2Cl, CF3또는 Ph 이고,
R6는 NH2, NHA, NA2, NH(D-H) 또는 NH-C(O)A 이고,
R7는 NA(D-H), NHA, NH(D-H) 또는 NA2이고,
R8는 -NH-(C=NH)-NH2, -NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, -NA-(C=NH)-NHA 또는 -NA-(C=NH)-NA2이고,
R11는 -CH(A)-Ph 이고,
Ar' 는 페닐렌, 비페닐렌, 나프틸렌 또는 피라졸-4-일이고, 이는 비치환 또는 A, OH, OA, OCF3, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2Ph, SO2NAH,SO2NA2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 비페닐, 스틸빌, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 1-이미다졸릴, 피라졸릴, 인다닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 디벤조푸라닐, 9-H-플루오레닐, 9-H-카르바졸릴, [1,1',4',1'']테르페닐, 안트라세닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 플루오렌-9-온-2-일이고, 이는 비치환 또는 A, OH, OA, OCF3, O-Ph, O-Ph-CH3, CH2-Ph, O-CH2-Ph, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2Ph, SO2NAH, SO2NA2또는 R8에 의하여 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het 는 5 내지 13 개의 고리원을 갖는, 포화, 부분 또는 완전 불포화된 모노-, 디- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로시클릭 라디칼이 CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2, 옥소 또는 R5에 의하여 일- 또는 이치환될 수 있고, 여기서 피라졸은 N 을 통하여 결합되어 있지 않고,
Het1은 5 내지 13 개의 고리 원을 갖는 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고/거나 Hal, A, OH, OA, 옥소 또는 CF3또는 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 또는 피롤리딘-2-온에 의하여 일- 또는 이치환될 수 있고,
A 는 1 내지 8 개의 C 원자를 갖는 미분지 또는 분지 알킬이고,
A' 는 2 내지 6 개의 C 원자를 갖는 미분지 또는 분지 알킬이고,
Alk 는 4 내지 8 개의 C 원자를 갖는 미분지 알킬이고,
D 는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬렌 또는 시클로-헥센-1-일이고,
Hal 는 F, Cl, Br 또는 I 이고,
X, X1,X2는 각 경우에 있어서 서로 독립적으로 1 내지 12 개의 C 원자를 갖는 알킬렌이고,
Y 는 O, S, NH 또는 NA 이고,
i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,
k 는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,
m 는 0, 1 또는 2 이고,
n 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
o 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이고,
t 는 0, 1 또는 2 이고,
u 는 1 또는 2 이고,
여기서 R2가 4-클로로페닐인 경우, R1는 -NH-CH2-CH2-OH 가 아님].
염료로서 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 모 구조를 갖는 유사 화합물이 US 4,200,752, FR 2 271 215, FR 2 271 216 A, [Chemical Abstracts, Vol. 73, No. 2, 1970 년 7 월 13 일], [Chemical Abstracts, Vol. 57, No. 13, 1962 년 12 월 24일] 및 [Chemical Abstracts, Vol. 111, No. 20, 1989 11 월 13 일] 에 개시되어 있다.
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 의약 제조에 사용될 수 있는 것들을 발견해내는 목적을 토대로 한다.
화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물이 우수한 허용가능성과 함께 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는 것이 발견되었다. 이들은 특히, 구체적으로는 상기 수용체와 리간드 폰 빌레브란트 인자 (vWF) 의 상호작용을 억제하는 GPIbIX 억제제, 로서 작용한다. 상기 작용은, 예를 들어 [S. Meyer 등, J. Biol. Chem. 1993,268, 20555-20562] 에 기재된 방법에 의하여 증명될 수 있다. 또한, GPIbIX 수용체가 알파-트롬빈에 결합할 수 있고 [N.J. Greco, Biochemistry 1996,35, 915-921], 상기 상호 작용은 본 발명에 따른 화합물에 의하여 블로킹될 수 있다.
발현된 vWF 에 결합하여 혈소판과 동맥경화성으로 변형된 혈관벽간의 일차 상호작용을 중재하는, 혈소판 상의 점착 수용체로서 GPIbIX 의 중요성이 많은 저서 (예를 들어 [Z.M. Ruggeri, Thromb. Hemost. 1997,78, 611-616]) 에 기재되어 있다. GPIbIX-vWF 상호작용에 뒤따르는 또 다른 혈소판 점착 수용체, GPIIbIIIa 의 작용은 혈소판 응집 및 이에 따른 혈전성 혈관 폐색으로 유도한다.
이에따라 GPIbIX 길항제는 혈전 형성 시작을 예방할 수 있고 따라서 또한 예를 들어 혈전 성장을 촉진하고 혈관벽 상의 부가적인 영양 작용을 갖는 혈소판으로부터 활성 물질을 방출시킬 수 있다. 이는 각종 실험 모델에서의 억제성 펩티드또는 항체에서 나타난다 (예를 들어 [H Yamamoto 등, Thromb. Hemost. 1998,79, 202-210].
[J.J. Sixma 등, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1996,16, 64-71] 에 기재된 바와 같이, 더욱 높은 전단력의 경우, GPIbIX 억제제의 블로킹 작용은 그의 최대 효과를 나타낸다. 여기서 사용되는 유동 용기법에 따라, 화학식 Ⅰ 의 화합물이 전체 혈액에서 GPIbIX 억제제로서 특성화될 수 있다.
GPIbIX 억제제의 혈전 형성 억제는 응집 자극제로서 보트로세틴 또는 리스토세틴을 사용하는 변형된 골 법에 의하여 측정될 수 있다 [Nature 1962,4832, 927-929].
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물은 그러므로 인간 및 수의 의약에서 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 이들은 점착 수용체 길항제, 구체적으로는 당단백질 IbIX 길항제로서 작용하며, 혈전성 장애 및 그로 인한 후유증 치료 및/또는 예방에 적절하다. 우선적으로 가장 우수한 작용은 동맥 혈관계에서의 혈전성 장애의 경우에 기대되지만, GPIbIX 억제제는 또한 정맥 혈관층에서의 혈전성 장애의 경우에도 효과가 있다. 장애에는 급성 관상 증후군, 협심증, 심근경색증, 말초 혈관장애, 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 동맥경화증, 혈관성형술/스텐트 이식 후 재폐색/재협착이 있다. 본 화합물은 또한 신체가 삽입물, 카테터 또는 심박조율기와 같은 이물 표면과 접촉할 경우 항-점착 물질로서 사용될 수 있다.
언급될 수 있는 시장에 도입된 비교 약물에는 아스피린 및 GPIIbIIIa 길항제, 구체적으로는 ReoPro가 있다.
본 발명은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염 및 용매화합물, 및 하기를 특징으로 하는 상기 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 가용매분해제 또는 가수소분해제를 처리하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 그의 관능 유도체 중 하나로부터 방출시키거나, 또는
b) 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고:
[식 중,
R9는 Cl, Br, NO2또는 R1이고,
R1은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]
[식 중, R2는 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
필요한 경우, 라디칼 R9를 라디칼 R1로 전환시키거나, 또는
(c) 라디칼 R 및/또는 R2및/또는 R9를 예를 들어
- 아미드화제와 반응시킴으로써 아미노기를 구아니디노기로 전환시킴,
- 붕소산을 사용한 Suzuki 커플링에 의하여 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 반응시켜서 상응하는 커플링 생성물을 산출함,
- 니트로기, 술포닐기 또는 술폭실기를 환원시킴,
- OH 기를 에테르화시키거나 OA 기를 에테르 절단시킴,
- 일차 또는 2 차 아미노기를 알킬화시킴,
- CN 기를 부분 또는 완전 가수분해시킴,
- 에스테르기를 절단하거나 또는 카르복실산 라디칼을 에스테르화시킴,
- 또는 친핵성 또는 친전자성 치환을 수행함으로써,
또 다른 라디칼 R 및/또는 R2및/또는 R9로 전환시키고, 및/또는
(d) 화학식 Ⅰ 의 염기 또는 산을 그의 염 또는 용매화합물 중 하나로 변환시킴.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 그러므로 수많은 입체이성질체 형태로 발생한다. 상기 모든 형태 (예를 들어 R 및 S 형태) 및 그의 혼합물 (예를 들어 RS 형태) 가 화학식 Ⅰ 에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 소위 전구약물 유도체, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 슈가 또는 올리고펩티드로 변형된 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함하고, 이는 생체에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 산출한다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 그러므로 수많은 입체이성질체 형태로 발생한다. 상기 모든 형태 (예를 들어 R 및 S 형태) 및 그의 혼합물 (예를 들어 RS 형태) 가 화학식 Ⅰ 에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 소위 전구약물 유도체, 즉 알킬 또는 아실기, 슈가 또는 올리고펩티드로 변형된 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함하고, 이는 생체에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 산출한다.
또한, 본 발명은 유리 아미노기에 적절한 통상적인 "아미노 보호기" 가 제공된 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 용매화합물은 서로간의 인력으로 형성되는 화학식 Ⅰ 의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 유의한 부가 생성물로서 이해된다. 용매화합물에는 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트가 있다.
사용되는 약어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
BOC tert-부톡시카르보닐
CBZ 벤질록시카르보닐
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
Fmoc 플루오레닐메톡시카르보닐
Me 메틸
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐
OBut tert-부틸 에스테르
OMe 메톡시
OEt 에톡시
POA 페녹시아세틸
Ph 페닐
tert-bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
상기 화학식들에서, A 는 알킬이고 1 내지 8, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 C 원자를 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 부가적으로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-메틸헥실, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4- 또는 3,3-디메틸펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-에틸펜틸, 1,1,2-, 1,1,3-, 1,1,4-, 1,2,2-, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,3,3-, 1,3,4-, 1,4,4- 또는 2,2,3-트리메틸부틸 또는 옥틸이다.
A' 는 알킬이고 2 내지 6 개의 C 원자, 바람직하게는 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는다. A' 는 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
Alk 는 4 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 분지 알킬, 바람직하게는 n-부틸,n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 또는 n-옥틸이다.
Ar 는 우선적으로 페닐, 바람직하게는 - 나타낸 바와 같이 - 일치환된 페닐, 특히 우선적으로 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-술폰아모일페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-페녹시페닐, o-, m- 또는 p-(페닐메톡시)페닐, o-, m- 또는 p-(트리플루오로메틸)페닐, o-, m- 또는 p-(트리플루오로메톡시)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-요오도페닐, 4-벤젠술포닐-페닐, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐, 더욱 우선적으로 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디히드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 3-클로로-2-메틸-, 4-클로로-2-메틸-, 5-클로로-2-메틸-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸-, 4-클로로-3-메틸페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 3-브로모-2-메틸-, 4-브로모-2-메틸-, 5-브로모-2-메틸-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸-, 4-브로모-3-메틸페닐, 2-요오도-3-메틸-, 2-요오도-4-메틸-, 2-요오도-5-메틸-, 2-요오도-6-메틸-, 3-요오도-2-메틸-, 4-요오도-2-메틸-, 5-요오도-2-메틸-, 3-요오도-4-메틸-, 3-요오도-5-메틸-, 4-요오도- 3-메틸페닐, 2-클로로-3-메톡시-, 2-클로로-4-메톡시-, 2-클로로-5-메톡시-, 2-클로로-6-메톡시-, 3-클로로-2-메톡시-, 4-클로로-2-메톡시-, 5-클로로-2-메톡시-, 3-클로로-4-메톡시-, 3-클로로-5-메톡시-, 4-클로로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-히드록시-, 2-클로로-4-히드록시-, 2-클로로-5-히드록시-, 2-클로로-6-히드록시-, 3-클로로-2-히드록시-, 4-클로로-2-히드록시-, 5-클로로-2-히드록시-, 3-클로로-4-히드록시-, 3-클로로-5-히드록시-, 4-클로로-3-히드록시페닐, 3-플루오로-4-메톡시, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-플루오로-, 2-클로로-4-플루오로-, 2-클로로-5-플루오로-, 2-클로로-6-플루오로-, 3-클로로-2-플루오로-, 4-클로로-2-플루오로-, 5-클로로-2-플루오로-, 3-클로로-4-플루오로-, 3-클로로-5-플루오로-, 4-클로로-3-플루오로페닐, 2-플루오로-3-메틸-, 2-플루오로-4-메틸-, 2-플루오로-5-메틸-, 2-플루오로-6-메틸-, 3-플루오로-2-메틸-, 4-플루오로-2-메틸-, 5-플루오로-2-메틸-, 3-플루오로-4-메틸-, 3-플루오로-5-메틸-, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2-시아노-4,5-디메톡시페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시-페닐, 2-시아노-3,4-디메톡시페닐 또는 3,4,5-트리메톡시-페닐이다. 그러나, 더욱, 또한 우선적으로는 비치환 비페닐 - 나타낸 바와 같이 - 또는 선택적으로는 일치환된 비페닐, 특히 우선적으로는 비페닐-4-일 또는 비페닐-3-일, 2'-메틸비페닐-4-일, 3'-메틸비페닐-4-일, 4'-메틸비페닐-4-일, 2'-메틸-비페닐-3-일, 3'-메틸비페닐-3-일, 4'-메틸-비페닐-3-일, 2-메틸비페닐-4-일, 3-메틸비페닐-4-일, 2-메틸비페닐-3-일, 4-메틸비페닐-3-일, 2'-tert-부틸비페닐-4-일, 3'-tert-부틸비페닐-4-일, 4'-tert-부틸비페닐-4-일, 2'-tert-부틸비페닐-3-일, 3'-tert-부틸비페닐-3-일, 4'-tert-부틸비페닐-3-일, 2-tert-부틸비페닐-4-일, 3-tert-부틸비페닐-4-일, 2-tert-부틸비페닐-3-일, 4-tert-부틸비페닐-3-일, 2'-이소프로필비페닐-4-일, 3'-이소프로필비페닐-4-일, 4'-이소프로필비페닐-4-일, 2'-이소프로필비페닐-3-일, 3'-이소프로필비페닐-3-일, 4'-이소프로필비페닐-3-일, 2-이소프로필비페닐-4-일, 3-이소프로필비페닐-4-일, 2-이소프로필비페닐-3-일, 4-이소프로필비페닐-3-일, 2'-플루오로-비페닐-4-일, 3'-플루오로비페닐-4-일, 4'-플루오로-비페닐-4-일, 2'-플루오로비페닐-3-일, 3'-플루오로-비페닐-3-일, 4'-플루오로비페닐-3-일, 2-플루오로비페닐-4-일, 3-플루오로비페닐-4-일, 2-플루오로비페닐-3-일, 4-플루오로비페닐-3-일, 2'-메톡시비페닐-4-일, 3'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-메톡시비페닐-4-일, 2'-메톡시비페닐-3-일, 3'-메톡시비페닐-3-일, 4'-메톡시비페닐-3-일, 2-메톡시비페닐-4-일, 3-메톡시비페닐-4-일, 2-메톡시비페닐-3-일, 4-메톡시비페닐-3-일, 2'-니트로비페닐-4-일, 3'-니트로비페닐-4-일, 4'-니트로비페닐-4-일, 2'-니트로비페닐-3-일, 3'-니트로비페닐-3-일, 4'-니트로비페닐-3-일, 2-니트로비페닐-4-일, 3-니트로비페닐-4-일, 2-니트로비페닐-3-일, 4-니트로비페닐-3-일, 2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 4'-트리-플루오로메틸비페닐-4-일, 2'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 2-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 3-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 2-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 4-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 2'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일, 4'-트리-플루오로메톡시비페닐-4-일, 2'-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 4'-트리-플루오로메톡시비페닐-3-일, 2-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 3-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 2-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 4-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 더욱 우선적으로는 이치환된 비페닐, 예를 들어 2'-메틸-3'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-4'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-5'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-6'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-2'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-4'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-5'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-6'-니트로비페닐-4-일, 4'-메틸-2'-니트로비페닐-4-일, 4'-메틸-3'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-3'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-4'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-5'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-6'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-2'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-4'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-5'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-6'-니트로비페닐-3-일, 4'-메틸-2'-니트로비페닐-3-일, 4'-메틸-3'-니트로비페닐-3-일, 2'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 4'-메톡시-3-니트로비페닐-4-일, 2'-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-5'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-6'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-5'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-6'-플루오로비페닐-4-일, 4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일, 4'-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-3'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-4'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-5'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-2'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-4'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-5'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-일, 4'-클로로-2'-플루오로비페닐-3-일, 4'-클로로-3'-플루오로비페닐-3-일, (2',3'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',4'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',5'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',6'-디메톡시)-비페닐-4-일, (3',4'-디메톡시)비페닐-4-일, (3',5'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',3'-디메톡시)-비페닐-3-일, (2',4'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',5'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',6'-디메톡시)-비페닐-3-일, (3',4'-디메톡시)비페닐)-3-일, (3',5'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',3'-디(트리플루오로메틸))-비페닐-4-일, (2',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',5'-디(트리-플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',6'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (3',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (3',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',3'-디(트리플루오로메틸))-비페닐-3-일, (2',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2',6'-디(트리플루오로메틸))-비페닐-3-일, (3',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (3',5'-디(트리플루오로메틸)비페닐-3-일, (2,2'-디메틸)비페닐-4-일, (2,'3-디메틸)비페닐-4-일, (2,4'-디메틸)비페닐-4-일, (2,2'-디메틸)비페닐-3-일, (2,3'-디메틸)비페닐-3-일 또는 (2,4'-디메틸)비페닐-3-일이다.
그러나, 더욱, 또한 우선적으로는 벤조[1,3]-디옥솔-5-일, 9-H-카르바졸릴, 퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 9-H-플루오레닐, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 9H-플루오렌-9-올-1-일, 플루오렌-9-온-2-일, 이미다졸릴, 인다닐, 1-이미다졸릴, 피라졸릴, 9-H-카르바졸릴, [1,1',4',1'']테르페닐, 안트라세닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 4-브로모-나프탈렌-1-일, 4-시아노-나프탈렌-1-일, 4-클로로-나프탈렌-1-일, 4-니트로-나프탈렌-1-일, 4-메톡시-나프탈렌-2-일, 6-히드록시-나프탈렌-1-일, 7-히드록시-나프탈렌-1-일, 8-히드록시-나프탈렌-1-일 또는 스틸빌이 있다.
또한, Ar 은 우선적으로는 피리딜-2-, 피리딜-3-, 피리딜-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일, 피리미딘-2-, 피리미딘-4-, 피리미딘-5-일이고, 이는 비치환 또는 A 또는 Hal, 특히 우선적으로는 피리딜-2-, 피리딜-3-일, 4-클로로-피리딜-2-일, 1-메틸피라졸-4-일 또는 피리미딘-2-일로 치환된다.
Ar' 는 우선적으로 페닐렌, 비페닐렌, 1-나프틸렌 또는 피라졸-4-일이고, 이는 비치환 또는 A, OH, OA, CF3, OCF3또는 Hal 로 일치환된다. 비치환된 페닐렌 또는 1-나프틸렌, 2-메톡시페닐헨, 2-메틸페닐렌, 3-비페닐렌, 4-비페닐렌 또는 1-메틸피라졸-4-일이 특히 바람직하다.
Ar1및 Ar2은 각 경우에 있어서 서로 독립적으로 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는 Ar 이다. 서로 독립적으로 Ar1및 Ar2에 대하여 페닐이 특히 바람직하다.
-Ar'-D-H 에 있어서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 D 는 하기 언급되는 바람직하거나 특히 바람직한 의미를 갖는 것이다.
가 -Ar'-D-H 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-Het1에 있어서, Ar' 는 우선적으로는 비치환 또는 치환 페닐렌이고, 여기서 Het1는 하기 언급된 바람직하거나 또는 특히 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.
가 -Ar'-Het' 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-Y-C(A)2-R3에서, Ar' 는 우선적으로는 비치환 또는 치환된 비페닐렌이고, 여기서 R3는 우선적으로는 알킬록시카르보닐기이고 A 는 상기 언급한 바와 같은 바람직한 의미를 갖는다.
가 -Ar'-Y-C(A)2-R3에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-R3에서, Ar' 는 우선적으로는 비치환 또는 치환 페닐렌, 나프틸렌, 비페닐렌 또는 피라졸-4-일이고, 여기서 R3은 우선적으로는 아미도기, 알킬아미도기 또는 디알킬아미도기, 카르복실기, 알킬록시카르보닐기 또는 알킬카르보닐기이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
가 Ar'-(CH2)n-R3에 대하여 특히 바람직하다.
Ar'-Y-(CH2)n-R3에 있어서, Ar' 는 우선적으로는 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Y 는 우선적으로는 S 또는 O 이고, R3는 우선적으로 아미도기, 알킬아미도기 또는 디알킬아미도기, 알킬록시카르보닐 또는 알킬카르보닐기이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
가 -Ar'-Y-(CH2)n-R3에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-Het1-R3에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Het1은 우선적으로 하기에 나타낸 의미 중 하나를 갖고, R3은 우선적으로 알킬카르보닐이다.
가 -Ar'-Het1-R3에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-R6에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌 또는 비페닐렌이고, 여기서 R6는 우선적으로는 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 알킬록시카르보닐아미노기이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
가 -Ar'-(CH2)n-R6에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-SO2-Het 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 나프틸렌 또는 페닐렌이고, 여기서 Het 는 우선적으로 하기 나타낸 의미 중 하나를 갖는다.
가 -Ar'-SO2-Het 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-NH-SO2-Het 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Het 는 특히 바람직한 5-메톡시-피리딘-2-일이다.
가 -Ar'-NH-SO2-Het 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-SO2-R7에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 나프틸렌이고, 여기서 R7은 우선적으로 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기 또는 알킬시클로알킬아미노기이다.
가 -Ar'-SO2-R7에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 R6는 우선적으로 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 시클로알킬아미노기이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 D 는 하기 언급한 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 D 는 하기 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 R11는 -CH(A)-Ph 이고, 여기서 A 는 앞서 언급한 바람직한 의미 중 하나를 갖고, Ph 는 페닐이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 R11는 -CH(A)-Ph 이고, 여기서 A 는 앞서 언급한 바람직한 의미 중 하나를 갖고, Ph 는 페닐이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CO)-Het 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Het 는 하기에 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CO)-Het 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar 에서, Ar' 가 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Ar 은 앞서 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Ar 은 앞서 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Het1는 하기 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0,1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Het1는 하기 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는12 일 수 있다.
가 -Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar 에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Ar 는 앞서 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Ar1및 Ar2는 서로 독립적으로 앞서 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2에 대하여 특히 바람직하다.
-Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2에서, Ar' 는 우선적으로 비치환 또는 치환된 페닐렌이고, 여기서 Ar1및 Ar2는 서로 독립적으로 앞서 언급된 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다.
가 -Ar'-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2에 대하여 특히 바람직하다.
상기 화학식들에서, D 는 시클로알킬렌이고, 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는다. 시클로알킬렌은 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 특히 우선적으로 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또한, D 는 우선적으로 시클로헥센-1-일이다.
Hal 는 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 요오드이다.
Het1는 우선적으로 치환 또는 비치환된 푸란-2-일 또는 푸란-3-일, 카르바졸-9-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,3,4]-티아디아졸-2-일, 1,2-디히드로피라졸-3-온-4-일, 1,2-디히드로피라졸-3-온-5-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 3H-벤조트리아졸-5-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이미다졸-1-일 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-온-1-일이다. 또한 푸란-2-일, 카르바졸-9-일, 3,6-디-tert-부틸-카르바졸-9-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-[1,3,4]-티아디아졸-2-일, 1,5-디메틸-1,2-디히드로피라졸-3-온-4-일, 벤조푸란-2-일, 6-메틸-벤조티아졸-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 3H-벤조트리아졸-5-일, 벤조티오펜-2-일, 이미다졸-1-일 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-온-1-일이 특히 바람직하다.
-Het1-Ar 에서, Het1및 Ar 는 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, 여기서 Ar 는 바람직하게는 페닐이다. 4-페닐티아졸-2-일, 5-페닐-[1,3,4]-티아디아졸-2-일 또는 1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로피라졸-3-온-4-일이 Het1-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Het1-R3에서, Het1는 바람직하게는 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일이고 R3는바람직하게는 CO(A) 이다.
가 Het1-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
Het 는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-,2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 이에따라 Het 는 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, -2- 또는 4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제파닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀리닐이다. 테트라히드로-1-피롤릴, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 1-피페리디닐, 2,6-테트라메틸피페리딘-4-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-메틸피페라진-1-일, 4-페닐피페라진-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일이 특히 바람직하다.
-Het-SO2-Ar 에서, Het 및 Ar 는 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, 여기서 Het 는 바람직하게는 피페라진-1,4-디일이다.
가 -Het-SO2-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Het-R5에서, Het 는 앞서 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, 여기서 Het 는 바람직하게는 피페라진-1,4-디일이고, R5는 우선적으로 페닐, 메틸, 클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
가 -Het-R5에 대하여 특히 바람직하다.
-Het-(CH2)n-Ar 에서, Het 및 Ar 는 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, 여기서 Het 는 바람직하게는 피페라진-1,4-디일이고, n 은 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
가 -Het-(CH2)n-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
X 및/또는 X1및/또는 X2는 알킬렌이고 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 더욱 또한 펜틸렌 또는 헥실렌이다.
Y 는 바람직하게는 O, S, NH 또는 NA 이다.
-Y-(CH2)n-Het 에서, Y 는 바람직하게는 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Het 는 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, n 은 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
가 -Y-(CH2)n-Het 에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-Ar'-R3에서, Y 는 바람직하게는 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Ar' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖고, R3는 우선적으로 알킬카르보닐기이다.
가 -Y-Ar'-R3에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-Ar 에서, Y 는 바람직하게는 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Ar 은 앞서 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 나타내고, n 은 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
가 -Y-(CH2)n-Ar 에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Ar' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R6는 바람직하게는 아미노 또는 알킬아미노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다.
가 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6에 대하여 매우 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서D 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R6는 바람직하게는 아미노 또는 알킬아미노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다.
가 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6에 대하여 매우 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Het 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R6는 바람직하게는 아미노 또는 알킬아미노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다.
가 -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6에 대하여 매우 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R6는 바람직하게는 아미노 또는 알킬아미노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다. -NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH2가 -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6에 대하여 매우 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 D 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R8는 바람직하게는 구아니디노 또는 알킬구아니디노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다.
가 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 Ar' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R8는 바람직하게는 구아니디노 또는알킬구아니디노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다.
가 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, R8는 바람직하게는 구아니디노 또는 알킬구아니디노이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이다. -NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2가 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 X, X1및 X2는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다. 또한, R6는 바람직하게는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, t 는 0, 1 또는 2 이고, u 는 1 또는 2 이다. -NH-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2가 -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6에 대하여 특히 바람직하다.
또한, -Y-[X-NH]u-X1-OH 에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 X 및 X2는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, u 는 1 또는 2 일 수 있다. -NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH 가 -Y-[X-NH]u-X1-OH 에 대하여 특히 바람직하다.
R 는 바람직하게는 H 또는 NO2이다.
R1는 바람직하게는 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, NO2, -N=CH-Ar, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2,
-Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)o-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)o-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)o-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8,
-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6또는 -Y-[X-NH]u-X1-OH 이고, 여기서 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8, -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6및, -Y-[X-NH]u-X1-OH 가 특히, 앞서 나타낸 바람직하거나 또는 특히 바람직한 의미를 갖는다.
또한, -N=CH-Ar 에서 Ar 은 바람직하게는 2-히드록시-페닐이다.
NHAlk 에서, Alk 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다.
NH-(n-C5H11) 가 NHAlk 에 대하여 특히 바람직하다.
NAAlk 에서, A 및 Alk 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, 여기서 N(CH3)-(n-C4H9) 가 NAAlk 에 대하여 특히 바람직하다.
NHA' 에서, A' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다. NH-(n-C3H7) 가 NHA' 에 대하여 특히 바람직하다.
또한, NA'2에서의 A' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, 여기서 N(C2H5)2가 NA'2에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-D-H 에서, R1치환기로서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 D 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다. -NH-C6H11또는 -NH-C5H9가 -Y-D-H 에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)o-R3에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 R3는 바람직하게는 알킬록시카르보닐이고, o 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 일 수 있다.
-NH-(CH2)2-COOMe 가 -Y-(CH2)o-R3에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 R4는 바람직하게는 페닐 또는 히드록실이고, R5는 우선적으로 메틸, 클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
가 -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-C[(CH2)o-OH]3에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 o 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 일 수 있다. -NH-C[CH2-OH]3가 -Y-C[(CH2)o-OH]3에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)m-NA2에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, m 는 0, 1 또는 2 일 수 있다.
-NH-(CH2)2-N(C2H5)2또는 -N(CH3)-(CH2)2-N(C2H5)2가 -Y-(CH2)m-NA2 에 대하여 특히 바람직하다.
In -Y-(CH2)m-NHA' 에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 A' 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖고, m 는 0, 1 또는 2 일 수 있다. -NH-(CH2)2-NH-(C3H7) 가 -Y-(CH2)m-NHA' 에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)o-OH 에서, Y 는 바람직하게는 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 o 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이다. -NH-(CH2)2-OH 또는 -NH-(CH2)5-OH 가 -Y-(CH2)o-OH 에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)k-R6에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 R6는 바람직하게는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, k 는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다. -NH-(CH2)3-NH2, -NH-(CH2)4-NH2, -NH-(CH2)5-NH2, -NH-(CH2)7-NH2, -NH-(CH2)8-NH2, -NH-(CH2)3-N(CH3)2, -NH-(CH2)3-NH(CH3), -N(CH3)-(CH2)3-NH(CH3)
가 -Y-(CH2)k-R6에 대하여 특히 바람직하다.
-Y-(CH2)i-R8에서, Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 R8는 바람직하게는 -NH-(C=NH)-NH2, -NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, -NA-(C=NH)-NHA, -NA-(C=NH)-NA2이고, i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 일 수 있다. -NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2, -NH-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2, -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH2, -NH-(CH2)5-NH-C(=NH)-NH2, -NH-(CH2)6-NH-C(=NH)-NH2, -NH-(CH2)7-NH-C(=NH)-NH2또는
가 -Y-(CH2)i-R8에 대하여 특히 바람직하다.
,
Y 는 우선적으로 O, S, NH 또는 NA 이고, 여기서 R6는 바람직하게는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, n 는 0, 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
가
에 대하여 특히 바람직하다.
R2는 바람직하게는 -Ar, -Ar'-D-H, -Het1, -Het1-Ar, -Ar'-Het1, -Ar'-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-C(A)2-R3, -Het1-R3, -Ar'-Het1-R3, -Ar'-(CH2)n-R6, -Ar'-SO2-Het, -Ar'-NH-SO2-Het, Ar'-SO2-R7, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-(CH2)n-CO-Het, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2또는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H 이고, Ar, Ar', Ar1, Ar2, A, D, Het, Het1, R3, R6, R11, Y, n 및 i 는 구체적으로는 앞서 나타낸 바람직하거나 또는 특히 바람직한 의미 중 하나를 가질 수 있다.
R3는 바람직하게는 C(O)A, CONH2, CONHA, CONA2, COOH 또는 COOA 이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.
R4는 우선적으로 페닐 또는 히드록실이다.
R5는 바람직하게는 메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
R6는 우선적으로 NH2, NHA, NA2, NH(D-H) 또는 NHC(O)A 이고, 여기서 A 및 D 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다.
R7는 바람직하게는 NA(D-H), NHA, NH(D-H) 또는 NA2이고, 여기서 A 및 D 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다.
R8는 우선적으로 -NH-(C=NH)-NH2, -NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, -NA-(C=NH)-NHA, -NA-(C=NH)-NA2이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다.
R11는 우선적으로 -CH(A)-Ph 이고, 여기서 A 는 앞서 나타낸 바람직한 의미를 갖는다.
화합물의 몇가지 바람직한 기를 하기의 하위화학식 Ia 내지 Iz 및 I1 내지 I5 로 나타낼 수 있고, 이는 하기 화학식 I 에 해당한다:
[화학식 I]
여기서, 더욱 상세하게 고안되지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 갖지만, 여기서:
Ia 에서, R 은 NO2이고,
R1은 NO2이고
R2은 Ar 이고;
Ib 에서, R 은 H 이고,
R2은 Ar 이고
R1은 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, NO2, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2, -Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)o-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)o-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)o-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6이고;
Ic 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Het1이고
R1는 NO2이고;
Id 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Het1-Ar 이고
R1는 NO2이고;
Ie 에서, R 는 H 이고
R2는 -Ar'-(CH2)n-R3이고
R1는 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, NO2, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2, -Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)o-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)o-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)o-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6, -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6또는 -Y-[X-NH]u-X1-OH 이고;
If 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-Y-(CH2)n-R3이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar 이고;
Ig 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-SO2-Het 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6이고;
Ih 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-SO2-R7이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6이고;
Ii 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6이고;
Ik 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8또는 -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8이고;
Il 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8,
이고;
Im 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1이고
R1는 -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8또는 -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8이고;
In 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6,-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6이고;
Io 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2이고
R1는 -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8또는 -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8이고;
Ip 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-Het1이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8또는 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6이고;
Iq 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-Het1-R3이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6또는 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6이고;
Ir 에서, R 는 H 이고
R2는 -Ar'-(CH2)n-R6이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6또는 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6이고:
Is 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-Y-C(A)2-R3이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6이고;
It 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-NH-SO2-Het 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6이고;
Iu 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Het1-R3이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6이고;
Iv 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-D-H 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6이고;
Iw 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6이고;
Ix 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-(CH2)n-CO-Het 이고
R1는 -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6이고;
Iy 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar 이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
Iz 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
I1 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-DH 이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
I2 에서, R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
I3 에서 R 는 H 이고,
R2는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
I4 에서 R 는 H 이고,
R2는 Ar, -Ar'-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar 이고
R1는 -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)i-R8; -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8이고;
I5 에서, R 는 H 이고,
R2는 Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11또는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11이고
R1는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6또는 -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8임.
화학식 Ⅰ 의 바람직한 화합물은 하기이다:
3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸]-프로피온아미드;
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(7-히드록시-나프탈렌-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
6-[(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-4,5-디메톡시-벤조니트릴;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-히드록시-2-메틸-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
N-(3-{[2-(4'메톡시-비페닐-4-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤질)-구아니딘;
3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드;
N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[3-(6-{3-[(3-구아니디노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
N-(2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
N-[3-({2-[4-(3,6-디-tert-부틸-카르바졸-9-일)-페닐]-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸)-벤질]-구아니딘 및
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온.
화학식 Ⅰ 의 화합물 및 또한 그의 제조용 출발 물질이 하기 문헌 (예를 들어 [Houben-Weyl, Methoden der organischen ChemieMethods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 와 같은 표준서) 에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법으로, 즉 공지되어 있고 언급된 반응에 적절한 반응 조건 하에서 달리 제조된다. 이러한 경우, 그 자체로 공지되어 있는 변형 또한 사용될 수 있지만, 본원에서는 보다 상세하게 기재하지 않는다.
목적할 경우, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 즉시 더 반응하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 산출하도록 원위치에서 형성될 수 있다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해에 의하여 그의 관능 유도체로부터 그를 방출시킴으로써 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해용으로 바람직한 출발 물질은 이외에도 화학식 Ⅰ 에 상응하지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신 상응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기를 포함하는 것, 구체적으로는 H-N- 기 대신 R'-N- (여기서 R' 는 아미노 보호기임) 를 갖는 것 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실 보호기를 갖는 것, 예를 들어 -COOH 기 대신 -COOR" 기 (여기서 R" 는 히드록실 보호기임) 를 갖는, 화학식 Ⅰ 에 해당하는 것들이다.
또한 많은 -동일하거나 상이한- 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이할 경우, 많은 경우에 있어서 이들은 선별적으로 제거될 수 있다.
"아미노 보호기" 라는 표현은 일반적으로 공지되어 있고 화학 반응에 대해서 아미노기를 보호 (블로킹) 하는데 적절한 기에 관한 것이지만, 이는 목적하는 화학 반응이 분자 내 다른 위치에서 수행된 후 쉽게 제거가능하다. 상기 형태의 전형적인 기에는, 특히 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기가 목적하는 반응 (또는 일련의 반응) 후 제거되기 때문에, 그의 성질 및 크기는 달리 임계적이지 않다; 그러나, 1 내지 20, 특히 1 내지 8 개의 C 원자를 갖는 것이 바람직하다. "아실기" 라는 표현은 본 발명과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석된다. 이는 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유래하는 아실기 및, 특히 알콕시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 형태의 아실기의 예로는 알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴; 아르알카노일, 예를 들어 페닐아세틸; 아로일, 예를 들어 벤조일 또는 톨루일; 아릴록시알카노일, 예를 들어 POA; 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알킬록시카르보닐, 예를 들어 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질록시카르보닐, Fmoc; 아릴술포닐, 예를 들어 Mtr 가 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, 더욱이 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
또한 "히드록실 보호기" 라는 표현은 일반적으로 공지되어 있고 화학 반응에 대하여 히드록실기를 보호하는데 적절한 기에 관한 것이지만, 이는 분자 내 다른 위치에서 목적하는 화학 반응이 수행된 후 용이하게 제거될 수 있다. 상기 형태의 전형적인 기는 상기 언급한 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 더욱 또한 알킬기가 있다. 히드록실 보호기의 성질 및 크기는 임계적이지 않는데, 이는 이들이 목적하는 화학 반응 또는 일련의 반응 후 다시 제거되기 때문이고; 1 내지 20, 특히 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 기가 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는, 그중에서도 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루올술포닐, tert-부틸 및 아세틸, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
그의 관능성 유도체로부터의 화학식 Ⅰ 의 화합물의 방출은 -사용되는 보호기에 따라- 예를 들어 강산, 편의상 TFA 또는 과염소산 및 다른 강한 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예를 들어 트리클로로아세트산 또는 술폰산, 예를 들어 벤젠- 또는 p-톨루엔- 술폰산을 사용하여 수행된다. 부가적인 불활성 용매가 존재하는 것이 가능하지만, 항상 필수적인 것은 아니다. 적절한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 더욱 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 또한 물이다. 또한, 상기 언급한 용매의 혼합물이 가능하다. TFA 가 바람직하게는 또 다른 용매인 아세트산 및 70 % 과염소산의 9 : 1 비의 혼합물 형태의 과염소산을 첨가하지 않고 과량으로 사용된다. 분해를 위한 반응 온도는 편의상 대략 0 내지 50 ℃ 이고; 반응은 바람직하게는 15 내지 30 ℃ (실온) 에서 수행된다.
BOC 및 O부틸기는 바람직하게는 예를 들어 15 ℃ 내지 30 ℃ 에서 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하거나 또는 디옥산 중 대략 3 내지 5N HCl 을 사용하여 제거될 수 있고, Fmoc 기는 15 내지 30 ℃ 에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50 % 용액을 사용하여 제거될 수 있다.
가수소용해적으로 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질) 가 예를 들어 촉매 (예를 들어 편의상 탄소와 같은 지지체 상에서의 귀금속 촉매, 예를 들어 팔라듐) 의 존재 하에 수소로 처리하여 제거될 수 있다. 이와같은 경우에 있어서 적절한 용매는 상기 나타낸 것들, 특히, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 통상적으로, 가수소분해는 대략 0 내지 100 ℃ 의 온도 및 대략 1 내지 200 bar 의 압력, 우선적으로는 20 내지 30 ℃ 및 1 내지 10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는 예를 들어 20 내지 30 ℃ 에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 또는 메탄올 중 5 내지 10 % Pd/C 상에서 용이하게 일어날 수 있다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 또한 바람직하게는 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응시켜서 수득될 수 있다. 통상적으로, 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ 의 출발화합물은 공지되어 있고 시판된다. 그러나, 미지의 화합물이 그 자체로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 Ⅱ 의 화합물은 나프탈렌-1,8-디카르복실산 무수물 유도체이다. 이들은 적절하게 치환된 1,8-나프탈렌디카르복실산 또는 상응하는 유도체로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 또한 통상적인 친전자성 또는 별법으로 친핵성 치환에 의하여 적절한 치환기를 방향족으로 도입하는 것이 가능하다.
화학식 Ⅲ 의 화합물은 일차 아민이고, 또한 이들은 통상적으로 시판된다. 또한, 일차 아민 제조용 합성법, 에를 들어 가브리엘 합성법이 사용될 수 있다.
통상적으로 반응은 불활성 용매에서 수행된다. 사용하는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분에서 수 일이고, 반응 온도는 대략 0 ℃ 내지 150 ℃, 정상적으로 20 ℃ 내지 130 ℃ 이다. 반응은 [Eur. J. Chem. Chim. Ther. 1981,16, 207-212] 및 [J. Med. Chem. 1982,25, 714-719] 에서 지시한 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
적절한 불활성 용매로는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 (메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 언급된 용매의 혼합물들이 있다.
일차 또는 부가적인 2 차 아미노기를 갖는 유도체가 편의상 보호된 형태로 사용된다. 가능한 보호기는 앞서 언급된 것들이다.
R1및/또는 R2가 H2N-C(=NH)-NH- 인 화학식 Ⅰ 의 화합물 제조를 위하여, 적절한 아미노-치환된 화합물이 아미드화제를 사용하여 처리될 수 있다. 바람직한 아미드화제는 특히 그의 질산염 형태로 사용되는 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 (DPFN), 또는 피라졸-1-카르복사미딘이다. 반응은 편의상 예를 들어 DMF 와 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기를 첨가하여 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행된다.
R2가 비치환 또는 치환된 비페닐, -Ar'-Het1, -Ar'-Het1-R3, -Ar'-(CH2)n-R3및/또는 -Ar'-(CH2)-R6인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조하기 위하여, Suzuki 반응에서 R2가 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드인 화학식 Ⅰ 의 적절한 화합물을적절한 붕소산 유도체와 반응시킬 수 있다. Suzuki 반응은 편의상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐-중재된 형태, 바람직하게는 Pd(PPh3)4를 첨가하여 수행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 수 일이다. 붕소산 유도체는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고 시판된다. 반응은 [Suzuki 등, J. Am. Chem. Soc. 1989,111, 314ff.] 및 [Suzuki 등, Chem. Rev. 1995,95, 2457ff] 에 나타낸 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
에스테르화를 위하여, 화학식 I 의 산 (R1= COOH 또는 -Y-(CH2)n-COOH 및/또는 R2= COOH) 을 편의상 강산, 예를 들어 염산 또는 황산의 존재 하에 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 과량의 알콜로 처리할 수 있다. 거꾸로, 화학식 I 의 에스테르 (R1= COOA 또는 -Y-(CH2)n-COOA 및/또는 R2= COOA) 를 편의상 상기 나타낸 방법 중 하나에 따른 가용매분해, 예를 들어 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서 물-디옥산 중 NaOH 또는 KOH 를 사용하여 화학식 I 의 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
또한, 유리 아미노기를 편의상 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF 에서 및/또는 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 -60 ℃ 내지 + 30 ℃ 의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방법으로 아실화시킬 수 있다.
화학식 I 의 염기가, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중 산 및 염기 당량의 반응 및 뒤이은 증발에 의하여, 산을 사용하여 관계된 산 부가염으로 전환될 수 있다. 생리적으로 허용가능한 염을 산출하는 산이 상기 반응에 특히 적절하다. 이에따라 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예를 들어 오르토인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 일- 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산이 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산의 염, 예를 들어 피크레이트가 화학식 Ⅰ 의 화합물의 단리 및/또는 정제를 위하여 사용될 수 있다.
한편, 염기와의 화학식 I 의 화합물 (예를 들어 나트늄 또는 칼륨 히드록시드 또는 카르보네이트) 이 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 상응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.
화학식 Ⅰ 의 화합물 제조를 위한 본원에서 나타낸 모든 합성법 및 적절한 모든 다른 방법이 또한 조합 화학의 신규한 방법, 예를 들어 로봇- 및 컴퓨터-원조 합성법에 의하여 수행되고, 질량 스크리닝될 수 있다 (하기를 참조: US 5,463,564; [M. A. Gallop 등, J. Med. Chem.1994,37, 1233-1251 및 1385-1401] 및 [M.J. Sofia, Drugs Discovery Today1996,1, 27-34]).
본 발명은 또한 특히, 비-화학적인 방식으로 제조된, 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 이러한 경우에 있어서, 화학식 Ⅰ 의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제 및, 적절할 경우 하나 이상의 다른 활성 화합물과 배합하여 함께 적절한 투여 형태로 유도할 수 있다.
상기 제제는 인간 또는 수의 의약에서 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장 (예를 들어 경구) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적절하고 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 카르보히드레이트, 예를 들어 락토스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 석유 젤리이다. 특히, 경구 투여를 위하여 정제, 환, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 즙 또는 과적이 사용되고, 직장 투여용으로는 좌제가 사용되고, 비경구 투여 용으로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 에멀션 또는 삽입물이 사용되고, 국소 적용을 위해서는 연고, 크림 또는 분말이 사용된다. 또한 신규한 화합물을 동결건조하여 수득한 동결건조물이, 예를 들어 주사 제제 제조를 위하여 사용된다. 나타낸 제제는 멸균될 수 있고 및/또는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀션화제, 삼투압 유지용 염, 완충 물질, 착색제, 향료 및/또는 하나 이상의 다른 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염이 점착 수용체 길항제, 특히 당단백질 IbIX 길항제로서 작용하고, 혈전성 장애 및 그로 인한 후유증 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 장애는 급성 관상 증후군, 협심증, 심근경색증, 말초 순환 장애, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화증 및 혈관성형술/스텐트 이식 후 재폐색/재협착이 있다.
상기 경우에 있어서, 본 발명에 따른 물질은 통상적으로 당단백질 IIbIIIa 길항제 ReoPro의 투여량으로 투여 단위 당 바람직하게는 대략 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg 으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 대략 0.02 내지 10 mg 이다. 그러나, 각 환자에 대한 구체적인 투여량은 모든 종류의 요소, 예를 들어 사용되는 구체적인 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 성별, 식이법, 투여 시간 및 경로, 배출율, 약학적 조합 및 특정 장애의 심각성 및 이에 적용하는 치료법에 따라 다르다. 경구 투여가 바람직하다.
전후에서, 모든 온도는 ℃ 로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 작업" 은 하기를 의미한다: 필요에 따라, 최종 생성물의 구성에 따라 필요할 경우 물을 첨가하고, 혼합물의 pH 를 2 내지 10 으로 조절하고 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 재결정하여 정제한다. 질량 분광법 (MS) 기구 Kratos Maldi Ⅲ 및 Finnigan LCQ. (M + H)+값을 측정하였다.
실시예 1:
100 ml 톨루엔 중 6.6 g 의 6,7-디니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온의 현탁액을 3.3 g 의 5-클로로피리딘-2-일아민으로 처리하고 혼합물을 환류하 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 통상적으로 작업하였다. 2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,7-디니트로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 2:
100 ml of 톨루엔 중 4 g 의 6-클로로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온의 현탁액을 4.6 g 의 2,5-디클로로페닐아민으로 처리하고 환류하 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 통상적으로 작업하였다. 6-클로로-2-(2,5-디클로로페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다. 그 후 상기 화합물을 전환 완료시까지 모르폴린에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 통상적으로 작업하여 2-(2,5-디클로로페닐)-6-모르폴린-4-일벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다. MS: 계산치: 426; 실측치: 427.
유사하게, 6-클로로-2-(2,5-디클로로페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R1-H 과 반응시켜서 하기 화학식 Iba 의 화합물을 수득하였다:
실시예 3:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-클로로페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 4:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibc 의 화합물을 수득하였다:
실시예 5:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-니트로페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibd 의 화합물을 수득하였다:
실시예 6:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-메톡시페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibe 의 화합물을 수득하였다:
실시예 7:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-스티릴페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibf 의 화합물을 수득하였다:
실시예 8:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar 과 반응시킨 후 (필요할 경우) R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibg 의 화합물을 수득하였다:
실시예 9:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-클로로-4-메틸페닐아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibh 의 화합물을 수득하였다:
실시예 10:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar 과반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibg 의 화합물을 수득하였다:
[화학식 Ibg]
실시예 11:
100 ml 의 톨루엔 중 4 g 의 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온의 현탁액을 3.1 g 의 4-요오도페닐아민으로 처리하고 혼합물을 환류하 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 통상적으로 작업하였다. 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다. 1.2 당량의 K2CO3, 1.2 당량의 Ph-B-(OH)2및 10 mol% 의 Pd((PPh)3)4를 80 ml 의 DMF 중 상기 화합물의 용액에첨가하고, 전환 완료시까지 이를 80 ℃ 에서 가열하였다. 촉매의 여과 제거 및 통상적인 작업 후, 전환 완료시까지 1,3-디아미노프로판과 함께 6-니트로-2-비페닐-4-일벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 통상적으로 작업하여 6-(3-아미노프로필아미노)-2-비페닐-4-일벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
유사하게, 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 Ph-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시킴으로써, 하기 화학식 Ibk 의 화합물을 수득하였다:
실시예 12:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibl 의 화합물을 수득하였다:
실시예 13:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(3-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibm 의 화합물을 수득하였다:
실시예 14:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(3-요오도-4-메틸페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibn 의 화합물을수득하였다:
실시예 15:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(4-요오도-3-메틸페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ibo 의 화합물을 수득하였다:
실시예 16:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Het1과 반응시켰다. 하기 화학식 Ic 의 화합물을 수득하였다:
실시예 17:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Het1-Ar 과 반응시켰다. 하기 화학식 Id 의 화합물을 수득하였다:
실시예 18:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(3-아미노-페닐)아세트아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식Iea 의 화합물을 수득하였다:
실시예 19:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(4-아미노-페닐)아세트아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ieb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 20:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-아미노벤즈아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Iec 의 화합물을 수득하였다:
실시예 21:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-(4-아미노페닐)부티르아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ied 의 화합물을 수득하였다:
실시예 22:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-프로피온아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Iee 의 화합물을 수득하였다:
실시예 23:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-아미노-4-메톡시벤즈아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ief 의 화합물을 수득하였다:
실시예 24:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-R3와 반응시킨 후 (필요할 경우) R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ieg 의 화합물을 수득하였다:
실시예 25:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(3-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 또는 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R3-(CH2)n-Ph-B-(OH)2및 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ieh (Ph-Ph=Ar') 의 화합물을 수득하였다:
실시예 26:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(4-아미노페닐술파닐)아세트아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ifa 의 화합물을 수득하였다:
실시예 27:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(4-아미노페녹시)아세트아미드와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ifb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 28:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 5-(피페리딘-1-술포닐)나프탈렌-1-일아민과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ig 의 화합물을 수득하였다:
실시예 29:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-SO2-R7와 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ih 의 화합물을 수득하였다:
실시예 30:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-NH2와 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Ii 의 화합물을 수득하였다:
실시예 31:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C6H11와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ika 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9및 H2N-(CH2)5-NH2와 반응시켰다. 그 후 1 당량의 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트를 60 ml 의 DMF 중 3-{3-[6-(5-아미노펜틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]페닐}-N-(2-시클로헥스-1-엔일에틸)프로피온아미드의 용액에 첨가하고, 반응 완료 후, 1,2-디클로로에탄 중 TFA 를 첨가하여 BOC 보호기를 제거하였다. N-(2-시클로헥스-1-엔일에틸)-3-{3-[6-(5-구아니디노펜틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조-[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}프로피온아미드를 수득하였다.
유사하게 각 경우에 있어서 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9를 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시키고 보호기를 제거하여 하기 화학식 Ikb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 33:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-Ar 와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ila 의 화합물을 수득하였다:
실시예 34:
실시예 32 와 유사하게, 각 경우에 있어서 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)3-C6H5, 적절한 디아민 및 (적절할 경우) tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다.보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 35:
실시예 32 와 유사하게, 각 경우에 있어서 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H4-SO2-NH2, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilc 의 화합물을 수득하였다:
실시예 36:
실시예 32 와 유사하게, 각 경우에 있어서 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-C6H5, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ild 의 화합물을 수득하였다:
실시예 37:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilea-Ilef 의 화합물을 수득하였다:
실시예 38:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-Ar, 상응하는 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)-카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilfa 의 화합물을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C10H7와 함께 수득하였다:
보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilfb 의 화합물을 H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C9H9와 함께 수득하였다:
실시예 39:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로피온-아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilg 의 화합물을 수득하였다:
실시예 40:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(4-페닐부틸)프로피온-아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilh 의 화합물을 수득하였다:
실시예 41:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilia-Ilic 의 화합물을 수득하였다:
실시예 42:
100 ml 의 빙초산 중 4.1 g 의 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온의 현탁액을 4.3 g 의 3-(3-아미노페닐)프로피온산으로 처리하고 혼합물을 환류하 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 통상적으로 작업하였다. 80 ml 의 THF 중 3-[3-(6-니트로-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-페날렌-2-일)페닐]프로피온산을 1.5 당량의 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 혼합물을 교반하고, 1.5 당량의 2-p-톨릴에틸아민을 첨가하였다. 전환 완료 후, 혼합물을 통상적으로 작업하였다. 80 ml 의 DMF 중 3-[3-(6-니트로-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-페날렌-2-일)페닐]-N-(2-p-톨릴에틸)프로피온아미드의 용액을 1 당량의 프로판-1,3-디아민으로 처리하고 혼합물을 환류하 가열하였다. 통상적인 작업 후, 수득한 아민을 80 ml 의 DMF 중 1.5 당량의 피라졸-1-카르복스아미딘 및 디이소프로필에틸아민과 함께 가열하였다. 반응 완료 및 통상적인 작업 후, 3-{3-[6-(3-구아니디노프로필아미노)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-페날렌-2-일]페닐}-N-(2-p-톨릴에틸)프로피온아미드를 수득하였다. MS: 계산치: 576.7; 실측치: 577.4.
실시예 43:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilka-Ilke 의 화합물을 수득하였다:
실시예 44:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilm 의 화합물을 수득하였다:
실시예 45:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilna-Ilnc 의 화합물을 수득하였다:
실시예 46:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Iloa-Iloc 의 화합물을 수득하였다:
실시예 47:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-페녹시페닐)프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilp 의 화합물을 수득하였다:
실시예 48:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-벤질록시페닐)프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilq 의 화합물을 수득하였다:
실시예 49:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-나프탈렌-2-일프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트를 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilr 의 화합물을 수득하였다:
실시예 50:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-벤질프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐-이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ils 의 화합물을 수득하였다:
실시예 51:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilt 의 화합물을 수득하였다:
실시예 52:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노페닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)프로피온아미드, 적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilu 의 화합물을 수득하였다:
실시예 53:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilva-Ilvb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 54:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ilw 의 화합물을 수득하였다:
실시예 55:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Im 의 화합물을 수득하였다:
실시예 56:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(4-아미노페닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로피오니트릴과 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 In 의 화합물을 수득하였다:
실시예 57:
실온에서 10 ml 의 TFA 를 40 ml 의 디클로로메탄 중 2.4 g 의 tert-부틸 [3-(2-{4-[1-시아노-2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]페닐}-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일아미노)프로필]-카르바메이트의 용액 [6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온과 2-(4-아미노페닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로피오니트릴 및 H2N-(CH2)3-NHBOC 의 반응에 의하여 수득가능함] 에 첨가하고 제거 완료시까지반응 혼합물을 교반하였다. 통상적인 작업 후, 2-{4-[6-(3-아미노프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조-[데]이소퀴놀린-2-일}-3-(4-디메틸아미노-페닐)프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 58:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로-벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Ioa 의 화합물을 수득하였다:
실시예 59:
실시예 32 와 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을
,
적절한 디아민 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피로졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Iob 의 화합물을 수득하였다:
실시예 60:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-요오도페닐아민 또는 3-요오도페닐아민 (= I-Ar'-NH2), Het1-B(OH)2와 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ip 의 화합물을 수득하였다:
실시예 61:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-요오도페닐아민 또는 3-요오도페닐아민 (= I-Ar'-NH2), R3-Het1-B(OH)2과 반응시킨 후R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 Iq 의 화합물을 수득하였다:
실시예 62:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-요오도페닐아민 또는 3-요오도페닐아민 (= I-Ph-NH2), R6-(CH2)n-Ph-B-(OH)2과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다 (Ph-Ph = Ar'). 하기 화학식 Ir 의 화합물을 수득하였다:
실시예 63:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조-[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2과 반응시키는데, 여기서 R10는
및 프로판-1,3-디아민이다. 2-{4'-[6-(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소 -1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-비페닐-4-일옥시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 64:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 5-메톡시-피리미딘-2-술폰산 (4-아미노-페닐)-아미드 및 프로판-1,3-디아민과 반응시켰다. 5-메톡시-피리미딘-2-술폰산 {4-[6-(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-아미드를 수득하였다.
실시예 65:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 1-(6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온 및 프로판-1,3-디아민과 반응시켰다. 2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-6-(3-아미노-프로필아미노)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 66:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐아민 및 프로판-1,3-디아민과 반응시켰다. 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 67:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-시클로헥실페닐아민 및 프로판-1,3-디아민과 반응시켰다. 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4-시클로헥실-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 68:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노-페닐)-N-(2-페닐-프로필)-프로피온아미드 및 3-아미노메틸벤질아민과 반응시켰다. 3-{3-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(2-페닐-프로필)-프로피온아미드를 수득하였다.
유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노-페닐)-N-(1-페닐-에틸)-프로피온아미드 및 3-아미노메틸벤질아민과 반응시킴으로써, 3-{3-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(1-페닐-에틸)-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 69:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노-페닐)-1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-프로판-1-온 및 3-아미노메틸-시클로헥실아민과 반응시켰다. 6-[(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-2-{3-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 70:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 Iya 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Iya 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Iyb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 71:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 Iza 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Iza 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 Izb 의 화합물을 수득하였다:
실시예 72:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I1a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I1a 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I1b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 73:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(3-아미노-페닐술파닐)-N-(2-페닐-프로필)-아세트아미드 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 2-{3-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐술파닐}-N-(2-페닐-프로필)-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 32 와 유사하게, 2-{3-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐술파닐}-N-(2-페닐-프로필)-아세트아미드를 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 2-{3-[6-(3-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐술파닐}-N-(2-페닐-프로필)-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 74:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I3a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I3a 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I3b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 75:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(3-아미노-페닐)-N-(4-클로로-벤질)-아세트아미드 및 4-아미노메틸-시클로헥실메틸아민과 반응시켰다. 그 후, 실시예 32 와 유사하게, 2-(3-{6-[(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-N-(4-클로로-벤질)-아세트아미드를 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후 N-(4-클로로-벤질)-2-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
유사하게 6-클로로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(3-아미노-페닐)-N-페네틸-프로피온아미드 및 4-아미노메틸-시클로헥실메틸아민과 반응시키고 생성물인 3-(3-{6-[(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-N-페네틸-프로피온아미드를 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 3-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-N-페네틸-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 76:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I6a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I6a 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I6b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 77:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar 및 3-아미노메틸-시클로헥실메틸-아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I7a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 78:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I8a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I8a 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I8b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 79:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I9a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I9a 의 화합물을 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I9b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 80:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I10a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 32 와 유사하게, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I10a 의 화합물을tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, 하기 화학식 I10b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 81:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-C6H4-(CH2)n-R3과 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 I11a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(3-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 또는 6-니트로-2-(4-요오도페닐)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 H2N-C12H8-(CH2)n-R3과 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 I11b 의 화합물을 수득하였다:
실시예 82:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-요오도페닐아민 또는 3-요오도페닐아민 (= I-Ar'-NH2), Het1-B(OH)2과 반응시킨 후 R1-H와 반응시켰다. 하기 화학식 Ip 의 화합물을 수득하였다:
[화학식 Ip]
실시예 83:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 R6-(CH2)n-Ph-NH2과 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 I12 의 화합물을 수득하였다:
실시예 84:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 (4-아미노-페닐)-페닐-아세토니트릴과 반응시킨 후 R1-H 과 반응시켰다. 하기 화학식 I13 의화합물을 수득하였다:
실시예 85:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(4-요오도-R12-페닐)벤조-[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 I14 의 화합물을 수득하였다:
실시예 86:
실시예 11 과 유사하게, 6-니트로-2-(3-요오도-R12-페닐)벤조-[데]이소퀴놀린 -1,3-디온을 R10-B-(OH)2및 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ibm 의 화합물을 수득하였다:
[화학식 Ibm]
실시예 87:
실시예 2 와 유사하게, 6-니트로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar 과 반응시킨 후 R1-H 와 반응시켰다. 하기 화학식 Ibg 의 화합물을 수득하였다:
[화학식 Ibg]
실시예 88:
실시예 81 에 따른 화합물 3-{4-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(3,3-디메틸-부틸)-프로피온아미드를 실시예 32 에 따라 tert-부틸 (tert-부톡시-카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르바메이트와 반응시켰다. 보호기를 제거한 후, N-(3,3-디메틸-부틸)-3-{4-[6-(3-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 89:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 3-(4-아미노-페닐)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-프로피온아미드 및 C-(3-아미노메틸-시클로헥실)-메틸아민와 반응시켰다. 3-(4-{6-[(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 90:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조-[데]이소크로멘-1,3-디온을 2-(4-아미노-페닐술파닐)-N-(3,3-디메틸부틸)-아세트아미드 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 2-{4-[6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐술파닐}-N-(3,3-디메틸-부틸)-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 91:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 H2N-Ar'-Y-(CH2)n-R3및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 하기 화학식 I12a 의 화합물을 수득하였다:
실시예 92:
실시예 2 와 유사하게, 6-클로로벤조[데]이소크로멘-1,3-디온을 4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐아민 및 3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켰다. 6-(3-아미노메틸-벤질아미노)-2-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 수득하였다.
실시예 93:
당량의 [6-(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-4,5-디메톡시-벤조니트릴 (실시예 87 에 따라, p. 323, 표 1 번째 줄) 및 메탄술폰산을 공지된 과정에 따라 반응시켜서 산 부가 염 [6-(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-4,5-디메톡시-벤조니트릴, 메탄 술포네이트를 산출하였다.
1H-nmr (DMSO-d6):
8.80 (dd, J = 1.0 및 J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 0.8 및 J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (t (N-H), J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (sbr, 2H (NH2)), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H).
nmr-시그날의 약어 (nmr = 핵 자기 공명):
s 단일선,
d 이중선,
dd 이중 이중선,
t 삼중선,
sbr 넓은 단일선,
m 다중선,
q 사중선,
J 커플링 상수 J (Hz)
실시예 93 과 유사하게, 하기 산 부가 염을 수득하였다:
3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 (실시예 40, p. 190, 표 2 번째 줄)
3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.73 (dd, J = 1,0 및 J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.0 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[3-(6-{3-[(3-구아니디노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 7 번째 줄)
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[3-(6-{3-[(3-구아니디노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일)-페닐]-프로피온아미드, 메탄 술포네이트
1H-nmr (DMSO-d6):
10.49 (sbr, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 0.9 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (sbr, 1H(NH)), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H(NH)), 7.90 (t, J 5.9 Hz, 1H(NH)), 7,73 (dd, J = 7.4 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.31-3.15 (m, 6H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H).
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 2 번째 줄)
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.74 (dd, J = 1.0 및 J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.0 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H(NH)), 7.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H(NH)), 7.76 (t, J = 5.1 Hz, 1H(NH)), 7.74 (dd, J = 7.3 및 J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 6 번째 줄)
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.6, 1H(NH)), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 71.4-7.11 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 199-1.91 (m, 2H).
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(2,3-디메톡시페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 87, p. 323, 표 3 번째 줄)
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(2,3-디메톡시페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.75 (dd, J = 0.9 및 J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (sbr, 1H(NH)), 7.75 (dd, J = 7.3 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (sbr, 2H(NH)), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H).
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 12, p. 129, 표 3 번째 줄)
6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (sbr, 1H(NH)), 7.77-7.68 (m, 7H(2xNH)), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H).
6-(3-아미노프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 82, p. 316, 표 1 번째 줄)
6-(3-아미노프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.77 (dd, J = 0.9 및 J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H(NH)), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.72 (sbr, 2H(NH)), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
N-(3-{[2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드 (실시예 85, p. 320, 표 4 번째 줄)
N-(3-{[2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H(NH)), 8.49 (dd, J = 0.8 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H(NH)), 7.78 (dd, J = 7.4 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.36(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
6-(3-아미노프로필아미노)-2-(7-히드록시-나프탈렌-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 87, p. 323, 표 5 번째 줄)
6-(3-아미노프로필아미노)-2-(7-히드록시-나프탈렌-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
9.61 (s, 1H(OH)), 8.79 (dd, J = 0.9 및 J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 0.8 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.4 및 / = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (sbr, 3H(NH)), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.4 및 J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 5 번째 줄)
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.82 (dd, J = 0.8 및 J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (sbr, 1H(NH)), 8.45 (dd, J = 0.8및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H(NH)), 7.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H(NH)), 7.76 (dd, J = 7.4 및 J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 5 번째 줄)
N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 3.1 및 J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H(NH)), 7.84 (sbr, 1H(NH)), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 3.3 및 J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.05-0.90 (m,2H); (시스 이성질체:트랜스 이성질체 = 2:1).
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-프로피온아미드 (실시예 37, p. 173, 표 8 번째 줄)
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-(3-{6-[(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일}-페닐)-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.79 (dd, J = 1.7 및 J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 3.2 및 J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H(NH)), 7.83 (sbr, 1H(NH)), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 2.9 및 J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.3 hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.05-0.90 (m, 2H); (시스 이성질체:트랜스 이성질체 = 2:1).
3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸]-프로피온아미드 (실시예 35, p. 169, 표 5 번째 줄)
3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸]-프로피온아미드, 메탄 술포네이트;
1H-nmr (DMSO-d6):
8.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.66 (sbr, 1H(NH)), 8.50 (dd, J = 0.8 및 J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H(NH)), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
화학식 I 의 활성 화합물 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 을 2N 염산을 사용하여 3 ℓ의 이중-증류수에서 pH 6.5 로 조절하고, 멸균-여과시키고, 주사 바이알로 조제하고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고 무균 밀봉시켰다. 각각의 바이알은 5 mg 의 활성 화합물을 포함하였다.
실시예 B: 좌제
화학식 I 의 활성 화합물 20 g 의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터를 사용하여 용융시키고, 주형에 붓고 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 화합물을 포함하였다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 이중-증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4.2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4.12H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. 혼합물을 pH 6.8 로 조절하고, 1 ℓ로 만들고 방사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 안적 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
화학식 I 의 활성 화합물 500 mg 을 무균 조건 하에서 석유 젤리 99.5 g 롸 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I 의 활성 화합물 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 g 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 을 통상적인 방법으로 압축하여 각 정제당 10 mg 의 활성 화합물을 포함하는 정제를 산출하였다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E 와 유사하게, 정제를 압축한 후 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸스 및 착색제를 통상적인 방법으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
화학식 I 의 활성 화합물 2 kg 을 통상적인 방법으로 고형 젤라틴 캡슐로 조제하여 각 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 포함하도록 하였다.
실시예 H: 앰풀
60 ml 의 이중-증류수 중 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물 1 kg 의 용액을 멸균-여과하고, 앰풀로 조제하고, 멸균 조건 하에 동결건조하여 무균 밀봉하였다. 각 앰풀이 10 mg 의 활성 화합물을 포함하였다.
앞선 실시예들은 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 본 발명의 반응물 및/또는 작업 조건을 앞선 실시예에서 사용된 것으로 대체하여 유사한 결과로서 반복될 수 있다.
앞선 기재로부터, 당업계의 숙련자는 본 발명의 주요 특성을 용이하게 확인할 수 있으며, 그의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고, 각종 용도 및 조건에 적합한 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물:
    [화학식 I]
    [ 식 중,
    R 은 H 또는 NO2이고,
    R1은 -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, NO2, -N=CH-Ar, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2,
    -Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y-(CH2)o-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)o-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)o-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8,
    -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6또는 -Y-[X-NH]u-X1-OH 이고,
    R2는 -Ar, -Ar'-D-H, -Het1, -Het1-Ar, -Ar'-Het1, -Ar'-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-C(A)2-R3, -Het1-R3, -Ar'-Het1-R3, -Ar'-(CH2)n-R6, -Ar'-SO2-Het, -Ar'-NH-SO2-Het, Ar'-SO2-R7, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-(CH2)n-CO-Het, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2또는 -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H 이고,
    R3는 C(O)A, CONH2, CONHA, CONA2, COOH 또는 COOA 이고,
    R4는 Ph 또는 OH 이고,
    R5는 CH3, CH2Cl, CF3또는 Ph 이고,
    R6는 NH2, NHA, NA2, NH(D-H) 또는 NH-C(O)A 이고,
    R7는 NA(D-H), NHA, NH(D-H) 또는 NA2이고,
    R8는 -NH-(C=NH)-NH2, -NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, -NA-(C=NH)-NHA 또는 -NA-(C=NH)-NA2이고,
    R11는 -CH(A)-Ph 이고,
    Ar' 는 페닐렌, 비페닐렌, 나프틸렌 또는 피라졸-4-일이고, 이는 비치환 또는 A, OH, OA, OCF3, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2Ph, SO2NAH, SO2NA2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 비페닐, 스틸빌, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 1-이미다졸릴, 피라졸릴, 인다닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 디벤조푸라닐, 9-H-플루오레닐, 9-H-카르바졸릴, [1,1',4',1'']테르페닐, 안트라세닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 플루오렌-9-온-2-일이고, 이는 비치환 또는 A, OH, OA, OCF3, O-Ph, O-Ph-CH3, CH2-Ph, O-CH2-Ph, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2Ph, SO2NAH, SO2NA2또는 R8에 의하여 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Het 는 5 내지 13 개의 고리원을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 헤테로시클릭 라디칼이 CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2, 옥소 또는 R5에 의하여 일- 또는 이치환될 수 있고, 여기서 피라졸은 N 을 통하여 결합되어 있지 않고,
    Het1은 5 내지 13 개의 고리 원을 갖는 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기서 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고/거나 Hal, A, OH, OA, 옥소 또는 CF3또는 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 또는 피롤리딘-2-온에 의하여 일- 또는 이치환될 수 있고,
    A 는 1 내지 8 개의 C 원자를 갖는 미분지 또는 분지 알킬이고,
    A' 는 2 내지 6 개의 C 원자를 갖는 미분지 또는 분지 알킬이고,
    Alk 는 4 내지 8 개의 C 원자를 갖는 미분지 알킬이고,
    D 는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬렌 또는 시클로-헥센-1-일이고,
    Hal 는 F, Cl, Br 또는 I 이고,
    X, X1,X2는 각 경우에 있어서 서로 독립적으로 1 내지 12 개의 C 원자를 갖는 알킬렌이고,
    Y 는 O, S, NH 또는 NA 이고,
    i 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,
    k 는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,
    m 는 0, 1 또는 2 이고,
    n 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
    o 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이고,
    t 는 0, 1 또는 2 이고,
    u 는 1 또는 2 이고,
    여기서 R2가 4-클로로페닐인 경우, R1는 -NH-CH2-CH2-OH 가 아님].
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) 6-벤질아미노-2-(2,5-디클로로페닐)-3a,9b-디히드로-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    b) 3-{3-[6-(2-구아니디노프로필아미노)-1,3-디옥소-3a,9b-디히드로-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]- 페닐}-N-(2-p-톨릴에틸)프로피온아미드;
    c) 3-{3-[6-(2-구아니디노메틸시클로헥실-메틸)아미노]-1,3-디옥소-3a,9b-디히드로-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]페닐}-N-(2-p-톨릴에틸)프로피온아미드;
    d) 3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸]-프로피온아미드;
    e) N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-벤질아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    f) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    g) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(7-히드록시-나프탈렌-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    h) 6-[(3-아미노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일] -4,5-디메톡시-벤조니트릴;
    i) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(2,3-디메톡시-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    j) N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    k) N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    l) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    m) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    n) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-히드록시-2-메틸-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    o) N-(3-{[2-(4'메톡시-비페닐-4-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤질)-구아니딘;
    p) 3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-N-(4-페닐-부틸)-프로피온아미드;
    q) N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(2-구아니디노-에틸아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    r) N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    s) N-(2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[3-(6-{3-[(3-구아니디노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    t) N-(2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-{3-[6-(3-구아니디노-프로필아미노)-1,3-디옥소-1H,3H-벤조[데]이소퀴놀린-2-일]-페닐}-프로피온아미드;
    u) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온;
    v) N-[3-({2-[4-(3,6-디-tert-부틸-카르바졸-9-일)-페닐]-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸)-벤질]-구아니딘;
    w) 6-(3-아미노-프로필아미노)-2-(4-카르바졸-9-일-페닐)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온인 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  3. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염 또는 용매화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅰ 의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그의 관능 유도체 중 하나로부터 방출시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 라디칼 R9를 라디칼 R1로 전환시키거나:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중,
    R9는 Cl, Br, NO2또는 R1이고,
    R1은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]
    [화학식 Ⅲ]
    [식 중, R2는 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
    또는
    (c) 라디칼 R 및/또는 R2및/또는 R9를, 예를 들어,
    - 아미드화제와 반응시킴으로써 아미노기를 구아니디노기로 전환시키거나,
    - 붕소산을 사용한 Suzuki 커플링에 의하여 아릴 브로마이드 또는 요오다이드와 반응시켜서 상응하는 커플링 생성물을 생성시키거나,
    - 니트로기, 술포닐기 또는 술폭실기를 환원시키거나,
    - OH 기를 에테르화시키거나 OA 기를 에테르 절단시키거나,
    - 일차 또는 2 차 아미노기를 알킬화시키거나,
    - CN 기를 부분 또는 완전 가수분해시키거나,
    - 에스테르기를 절단하거나 또는 카르복실산 라디칼을 에스테르화시키거나,
    - 또는 친핵성 또는 친전자성 치환을 수행하여
    또 다른 라디칼 R 및/또는 R2및/또는 R9로 전환시키고/거나
    (d) 화학식 Ⅰ 의 염기 또는 산을 그의 염 또는 용매화합물 중 하나로 변환시킴.
  4. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 당단백질 IbIX 길항제로서 효과적인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 당단백질 IbIX 길항제가 혈전성 장애 및 그로 인한 후유증 제어에 효과적인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 Ⅰ 의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 당단백질 IbIX 길항제로서의 화학식 Ⅰ 의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  9. 혈전성 장애 및 그로 인한 후유증 제어용 의약의 제조 또는 항-점착 물질로서의 용도를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  10. 병 치료, 예를 들어 혈전성 장애 뿐 아니라 후유증, 예를 들어 심근경색증, 동맥경화증, 협심증, 급성 관상 증후군, 말초 순환 장애, 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 혈관 성형술/스텐트 이식 후 재폐색/재협착 예방 및/또는 치료에서, 또는 삽입물, 카테터 또는 심박조율기용 항-점착 물질로서 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429212B1 (en) * 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
WO2003007931A1 (fr) * 2001-06-08 2003-01-30 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Derives de sulfonamide
US6693198B2 (en) * 2002-04-22 2004-02-17 Xanthus Life Sciences, Inc. Amonafide salts
US8097725B2 (en) 2004-12-03 2012-01-17 Roche Diagnostics Operations, Inc. Luminescent indicator dye and optical sensor
FR2915685A1 (fr) * 2007-05-02 2008-11-07 Thales Sa Compose fluorescent a l'etat solide dans l'eau,procede de synthese et utilisation dans des capteurs
EP2970227B1 (en) 2013-03-15 2018-01-10 Alumend, LLC Compositions and methods of using the compositions for plaque softening
US9662324B2 (en) 2013-05-01 2017-05-30 Academia Sinica Methods and compositions for treating β-thalassemia and sickle cell disease
CN103450176B (zh) * 2013-08-15 2016-07-06 大连理工大学 一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用
US20170283408A1 (en) * 2014-09-19 2017-10-05 Yen-Ta Lu Benzo-heterocyclic compounds and their applications
CN106905237B (zh) * 2017-02-08 2019-05-14 上海师范大学 一种pH和乏氧双响应定位肿瘤细胞的萘酰亚胺类比率荧光探针及其合成方法
CN110283123B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110272388B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-二硫代甲酸哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110407865B (zh) * 2019-08-02 2022-04-15 山东师范大学 基于苯磺酰胺结构的式（i）化合物及其制备方法与应用
CN111518075B (zh) * 2020-04-17 2023-03-28 西南大学 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2423546C2 (de) * 1974-05-15 1983-01-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1,8- naphthalsäure-N-arylimid-Verbindungen
ES459497A1 (es) * 1977-06-04 1978-04-16 Made Labor Sa Un metodo para la preparacion industrial de naftalimidas y sus derivados.
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
JP2001503397A (ja) * 1996-10-21 2001-03-13 アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物
WO1998018764A1 (de) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder dihydronaphthochinolinone

Also Published As

Publication number Publication date
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