KR20010075375A - 폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸) 및 폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸)을포함하는 열가소성 중합체 혼합물 - Google Patents

폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸) 및 폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸)을포함하는 열가소성 중합체 혼합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 적어도 약 40, 바람직하게는 적어도 약 50 및 가장 바람직하게는 적어도 약 60의 중합도(degree of polymeriation)를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)[poly(α-1,4-D-glucan)]에 관한 것이다. 상기 언급된 중합도를 갖는 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸) 또는 가소화된 열가소성 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물은, 농업, 약제용 활성 성분 및/또는 화장용 활성 성분에 사용되는 활성 성분에 대한 지지 매트릭스로 특히 적합하다.

Description

폴리(알파-1,4-Ｄ-글루칸) 및 폴리(알파-1,4-Ｄ-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물{POLY(ALPHA-1,4-D-GLUCAN) AND THERMOPLASTIC POLYMER MIXTURES CONTAINING THE SAME}
전분(starch)을 약제용의 경구 투여 형태로 사용하는 것은, 특히 스위스 약전(Pharmacopoeia Helvetica)에 기록되어 있다. 압착된 정제 형태의 천연 전분 외에, 열가소성이고 형태가 파괴된(destructurized) 전분의 사용이 EP 118 240, EP 304 401, WO 89/12492, WO 90/14938과 US 5,095,054에 설명되어 있다. 이러한 출원서들은 전분을 기초로 한 열가소성 제제(formulation) 또는 중합체 혼합물의 스트랜드(strand) 또는 외형 압출(profile extrusion)을 설명하고, 물 등과 같이 경구 섭취(oral intake)에 적합한 가소제(plasticizer)를 설명하며, 바람직한 투여 형태가 게시되어 있다. 전분 제제의 높은 전단 용융 점성도(shear melt viscosity)와 예외적인 유사가소성(pseudoplasticity)에 의해, 특히 정제와 같은 투여 형태의 전단 및 열적 분해가 일어난다. 전분의 분해는, 가공성(processability)을 향상시키기 위해 언급된 출원서에서 언급된다. 전분의 분해는 열, 수소 이온 또는 염소 이온에 의해 조절된다. 결과적으로 얻어진 열가소성 제제는, 저 분자량 가소제의 비율에 따라 지나치게 쉽게 부스러지거나 또는 진득거린다.
WO 90/05161과 EP 0 479 964와 같은 추가적인 출원서에는 열가소성 전분(TPS)과 이것의 제조가 설명되어 있다. 열가소성 전분, 이것의 중합체 혼합물은 유용한 기계적 특성을 나타내지만, 일반적으로 가공 온도(processing temperature)는 약 180 - 230℃의 범위에 있고, 이 온도는 많은 활성 약제 성분을 처리하는 데는 상당히 지나치게 높다. 특히, 약제 조성물을 제조할 때 EP 0 468 003에 설명되어 있는 열가소성 전분의 용도는 가공 온도가 지나치게 높기 때문에, 바람직한 결과를 갖지 못한다. 또한, 설명되어 있는 열가소성 전분은 실질적으로 비결정성이 매우 큰데, 이는 전분이 천연 전분으로부터 열가소성 전분을 제조하는 공정 중에 열기계적 변형(thermomechanical transformation)에 의해 결정화되는 전분의 잠재력을 상실하기 때문이다. 결정질 부분(crystalline fraction)이 존재하지 않기 때문에, 열가소성 전분은 지나치게 흡습성(hygroscopic)이 크고, 즉, 물은 대기를 둘러싸고 있는 수분으로부터 흡수된다. 비결정 열가소성 전분의 기계적인 특성은 물함량의 변화로 인해서 광범위하게 변할 수 있기 때문에, 이것은 중대한 손실이다.
본 발명은, 적어도 40, 바람직하게는 50, 보다 바람직하게는 60보다 큰 중합도(degree of polymerization)를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 관한 것이고, 적어도 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물에 관한 것이며, 열가소성 중합체 혼합물의 제조 방법에 관한 것이고, 적어도 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물을 살충제, 살균제, 살충약(insecticide), 제초제, 비료, 약제용 및/또는 화장용 활성 성분과 같은 활성 성분에 대한 운반체(carrier)로 사용하는 것에 관한 것이며, 농화학, 약제용 및/또는 화장용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은, 상대 결정성과 35% 글리세롤로 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸) 비율과의 관계를 나타내는 도면.
도 2는, 35% 글리세롤을 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 X-선 스펙트럼.
도 3은, 강도(strength)와 파단시 신장(elongation at break)과 35% 글리세롤로 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸) 비율과의 관계를 나타내는 도면.
도 4는, 아밀로스 매트릭스 패치(amylose matrix patches)로부터 니코틴의 누적되는 생체외 방출(in vitro release)을 나타내는 도면.
따라서, 본 발명의 목적은, 용융가공되고, 특히 활성 물질(살충제, 살균제, 살충약, 제초제, 비료, 약제용 및/또는 화장용 활성 물질)에 대한 열가소성 운반체 물질로 적합한 혼합물을 제조하는데 알맞은 전분과 유사한 물질(starch-analogous material)을 제공하는 것이다.
적어도 약 40, 바람직하게는 적어도 약 50, 보다 바람직하게는 적어도 약 60의 중합도를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 특히 적어도 상기 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물을 사용할 때, 진술된 목적을 이루는데 적합한 것으로 밝혀지고 있다.
직쇄형(linear) 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 글루코스 단량체(glucose monomer)로 구성되어 있는 다당류(polysaccharide)이고, 글루코스 단량체는 실질적으로 α-1,4-글리코시드 결합(α-1,4-glycosidic linkage)에 의해서만 함께 연결된다. 자연에서 최대로 많이 발견되는 α-1,4-글루칸은 아밀로스(amylose)로, 식물 전분에 있는 성분이다. 최근에, 직쇄형 α-1,4-글루칸의 상업적인 용도는 보다 중요해지고 있다. α-1,4-글루칸의 물리화학적 특성으로 인해서, 아밀로스는 무독성이고 생분해성이 있을 뿐만 아니라, 무색, 무취, 무미한 시트(sheet)를 제조하는데 사용된다. 예를 들어, 식품 산업, 직물 산업, 유리섬유 산업 및 제지 제조와 같은 가능한 많은 응용분야가 알려져 있다.
예를 들어, 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 같이, 본 발명에 의해 제안되는 폴리글루칸과 같은 불수용성 직쇄형 다당류가 선호된다. 이러한 점에서, 위치 6에서의 측쇄도(degree of branching)는 일반적으로 4% 미만, 바람직하게는 2% 이하, 특히 바람직하게는 0.5% 이하이고, 예를 들어 위치 2 또는 3과 같이 직쇄형 연결에 관련되지 않은 다른 위치에서의 측쇄도는, 바람직한 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 경우에 각각의 경우 2% 이하이고 특히 1% 이하인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 측쇄를 갖지 않거나 또는 이것의 측쇄도가 매우 미약해서 통상적인 방법으로는 검출되지 않는 것이다. "α"와 "D"라는 접두사는, 본 발명에 따라 중합체 백본(polymer backbone)을 형성하는 연결만을 가리키고 측쇄는 가리키지 않는다.
상술된 "불수용성 다당류"라는 용어는, 본 발명에 대해 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 나타내는데, 이것은 독일 약전(German Pharmacopeia)에 따라, "용해되기 어려운(sparingly soluble)", "약간 용해되는", "매우 약간만 용해되는" 및 "실질적으로 불용성인(practically insoluble)"의 4 내지 7 등급(class)에 해당하는 화합물의 범주에 속한다. 본 발명에 대해, 예를 들어 40보다 크고, 바람직하게는 50보다 크며, 보다 바람직하게는 60보다 큰 중합도를 갖는 약간 용해되는 폴리(α-1,4-D-글루칸)에서 실질적으로 불용성인 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 같이, 약간 용해되는 화합물에서 실질적으로 불용성인 화합물, 특히 매우 약간 용해되는 화합물에서 실질적으로 불용성인 화합물이 선호된다.
본 발명에 따라 사용된 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 경우에는, 사용된 양의 적어도 98%, 특히 적어도 99.5%가 정상 조건(T = 25℃ ±20%, p = 101,325 Pa ±20%) 하에서 물에 불용성임(4 등급과 5등급에 해당됨)을 의미한다.
6등급에 해당하는 "매우 약간만 용해되는"이라는 것은, 다음의 시험 조건에 의해 설명될 수 있다: 검사하고자 하는 폴리글루칸 1g을 1bar의 압력 하에서 탈이온수 1리터에서 130℃로 가열한다. 얻어진 용액은 몇 분의 매우 짧은 시간 동안만 안정하게 유지된다. 정상 조건에서 냉각시키면 물질은 재침전한다. 실온으로 냉각시키고 원심분리에 의해 제거한 후, 실험적인 손실을 고려해서 사용된 양의 적어도 66%를 회수하는 것이 가능하다.
직쇄형 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 제조(분리)는, 예를 들어 WO 95/31553에 설명되어 있다. 이러한 점에서, 상기 국제 특허 출원서의 청구항 1항과 2항 중 한 항을 특징으로 하는 DNA 서열에 의해 코드화된 아밀로수크라제(amylosucrase)의 효소 활성을 나타내는 단백질이 설명되어 있다. 이러한 단백질은 직쇄형 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 제조하는데 적합하다. 포스포릴라제(phosphorylase), 글리코겐 신테타제(glycogen synthetase), 글루칸 트랜스페라제(glucan transferase), 전분 신테타제와 같은 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 합성하기 위한 활성을 갖는 추가 단백질은, 본 발명의 목적을 위한 폴리글루칸을 제조하는데 적합하다. 이와 마찬가지로 박테리아, 균류(fungi) 또는 조류(algae)와 같이 유전학적으로 변형된 미생물, 또는 폴리글루칸을 합성하는 활성을 갖는 포스포릴라제, 글리코겐 신테타제, 글루칸 트랜스페라제, 전분 신테타제 또는 아밀로수크라제와 같이 상기 단백질을 포함하는 보다 고도한 식물(higher plant)을 사용함으로써, 폴리글루칸을 제조하기 위한 본발명의 목적에는 생체내 방법(in vivo method)이 적합하다.
예를 들어, 60 - 100와 같이, 약 40 - 300의 중합도(DP) 범위에 있는 폴리(α-1,4-D-글루칸)[폴리언하이드로-D-글루코스(polyanhydro-D-glucose)(PADG)로도 표시]은, 본 발명에 따라 바람직한데, 핵 자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)과 X-선 회절법(X-ray diffraction)에 의해 검출될 수 있는 규칙적인 구조, 이중-나선 분자 형태 및 높은 결정 함량을 형성하는 두드러진 특성을 나타낸다. 열적 변형에 의한 결정 구조의 변화는 감자 전분의 결정 구조 변화와 유사하다. 그러나, 이러한 변형의 역학(kinetics)은 감자 전분의 변형 역학보다 빠르다. 지방산처럼 적합한 저 분자량의 혼합 성분(mixing component)과 분자 착물(molecular complex)을 형성하는 것은, 아밀로스의 경우에 잘 알려져 있는 바와 같이 단일나선 V 구조(monohelical V structure), 및 부분적으로는 제 2의 확인되지 않고 알려지지 않은 구조로의 부분적인 형태 변형과 결부되어 있다. 착물 형성 능력은 아밀로스보다 약 3배가 크다. 신규한 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 아밀로스와 아밀로펙틴(amylopectin)의 2개의 전분 성분의 능력을 결합시켜서, 대안적으로는 이러한 2개의 성분을 특징으로 하는 규칙적인 형태 특징을 형성한다. 전분의 중합도(DP > 1000)에 비해 α-1,4-D-글루칸의 낮은 중합도의 장점은, 전분과 같이 유사하고 규칙적인 형태를 형성하는 능력과 결부되어, 열가소성에 기초한 농화학, 약제용 및 화장용 제제를 제조할 때 운반체 물질이나 또는 운반체 매트릭스(carrier matrix)로 본 발명에 따라 유리하게 사용될 수 있다.
즉, 본 발명에 따라 제안된 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 분해된 전분의 우수한가공성과 결정질 전분의 바람직한 특성을 유리한 방식으로 결합시킨다. 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 저 분자량과 함께 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 높은 결정성(crystallinity)은, 연결 분자(connecting molecules)에 미소결정(crystallite)이 부족한 구조를 초래한다. 연결 분자는, 열가소성 전분을 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 첨가함으로써 도입될 수 있다. 결정질과 비결정 상(phase)의 바람직한 부피 분율 비(volume fraction ratio)는 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분을 혼합함으로써 조절될 수 있다. 추가적인 양상은 가소화된 전분(plasticized starch)의 가공성이다. 전분과 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 평균 중합도의 비는 적어도 10인 것이 바람직하다. 충분히 낮은 전단 속도(shear rate)에서 전단 점성도의 극한값은 전단 점성도 0[η(γ)0으로, η은 점성도이고 γ은 전단 속도]으로 지칭된다. 전단 점성도 0은, 중량 평균 분자량의 3.4승(중량 평균 분자량3.4)에 비례한다. 전단 속도, 가소제 함량 및 온도가 동일한 파라미터라면, 열가소성 전분의 전단 점성도는 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 전단 점성도보다 1000배 이상 크다. 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분의 혼합물이 가공성에서 상당히 향상되었기 때문에, 이러한 결과가 본 발명에서 더욱 중요한 면이다. 또한, 이러한 혼합물은 유리한 기계적 특성을 갖는다.
따라서, 예를 들어 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분이 1:3의 비율로 혼합된 열가소성 혼합물은, 순수한 열가소성 전분에 대한 해당값과 비교해서, 파단(break)시 신장(elongation)을 6배 내지 7배 증가시키고, 파단시 에너지를 2배내지 3배 증가시켰다. 동일한 혼합물의 전단 속도에 따른 전단 점성도는, 열가소성 전분의 가공 온도에서 열가소성 전분 자체의 전단 속도에 따른 전단 점성도보다 2배가 낮다.
열가소성 전분과 폴리(α-1,4-D-글루칸)이 1:3의 비율로 혼합된 혼합물은 열가소성 전분과 같이 파단시 동일한 에너지를 나타내지만, 전단 속도에 따른 전단 점성도는 열가소성 전분의 전단 속도에 따른 전단 점성도보다 10배 이상 작다.
폴리(α-1,4-D-글루칸)의 용융 가공성은 본 발명의 중요한 특징이다. 활성 물질/열가소성 폴리(α-1,4-D-글루칸) 혼합물을 압출함으로써 제조되는 형상 입자의 규칙적인 기하구조는, 예를 들어 약제(medicament)의 방출과 같은 활성 물질의 방출을 조절할 수 있도록 한다. 이러한 형상 입자(particle)의 팽창 시간(swelling time), 분해 시간(disintegration time) 및 용해 시간은 활성 물질의 방출 시간을 한정한다. 열에 의해 형성된 부분 또는 이것의 입자들은, 상기 역학 공정(kinetic process)이 해당 평균보다 작은 표준 편차를 나타내도록 충분히 작아야 한다. 중합체 용융물에서 활성물질의 일정하고 균일한 분포는, 적절한 혼합 성분이 제공되는 시계 반대방향으로 회전하는 이중 스크류 압출기(counter-rotating twin-screw extruder)에 의해 단순화될 수 있다. 결론적으로, 모든 필요한 요구조건들이 충분히 만족될 수 있기 때문에 현재는 이것이 가능하다고 말할 수 있다.
- 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 예를 들어 글리세롤을 가소제로 사용함으로써 제조될 수 있다.
- 글리세롤은 약제용 제제에 대해 생리학적으로 허용가능한 첨가제의 목록에있다.
- 열가소성 전분의 가공 온도는 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 첨가함으로써 적어도 40℃만큼 감소될 수 있다.
본 발명의 한 변형은 열가소성 중합체 혼합물울 제안하고, 상기 혼합물에서 특히 열가소성 전분과 같은 전분의 함량은, 폴리글루칸 및 적절하다면 용융 가공될 수 있는 다른 중합체를 포함하는 중합체 함량을 기준으로 20 과 80 중량% 사이이다.
다음으로 추가 변형은 열가소성 중합체 혼합물울 제안하는데, 상기 혼합물에서 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 함량은 전분 및 적절하다면 용융 가공될 수 있는 다른 중합체를 포함하는 중합체 함량을 기준으로 20 - 80 중량% 이다.
상술되어 있는 선행조건을 기준으로, 본 발명에 따라 열가소성 전분과 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 혼합하고, 특히 이것을, 예를 들어 농약, 약제용 및/또는 화장용 활성 물질에 대한 열가소성 운반체 매트릭스를 제조하기 위해 사용하는 것이 가능하다.
활성 물질은, 본 발명을 위해 임의의 생물활성 물질(bioactive substance)과 가장 넓은 의미에서는 물질 조합(substance combination), 바람직하게는 농업, 원예업 및 임업에서 사용될 수 있는 약제 활성 물질 또는 농약 활성 물질로 간주된다.
농약이라는 용어는, 비료, 제초제, 살균제, 살충약, 살충제, 및 다른 농작물 보호 및 해충 조절 조성물, 저장 제품 보호 조성물, 식물 성장 증진제와 억제제,목초저장제(ensiling agent), 방부제와 토양 개선제(soil improver)를 포함한다. 동물 사료 첨가제, 동물 위생 및 의약 제품 또는 향신제와 방향제도 제외되어서는 안 된다.
예를 들어, 1986년 Weed Research 26의 441-445페이지 또는 "살충제 매뉴얼" 제 1판, 1997년 영국 농작물 보호 협회와 영국 화학 학회(Royal Soc. of Chemistry) 및 이곳에 언급된 문헌에서 설명되어 있는 것과 같이 알려져 있는 활성 물질을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명의 활성 물질 운반체로 주입될 수 있고 언급되어야 하는 알려진 제초제는, 예를 들어 다음의 활성 물질이다[주: 화합물은 국제 표준 기구(ISO)의 "일반명"으로 지칭되거나, 또는 종래의 코드 번호와 적절하게 함께 사용되는 화학명으로 표시된다]: 아트라진(atrazine); 메토타클러(metotachlor); 프로피코나졸(propiconazole); 메타락실(metalaxyl); 디캄바(dicamba)(노바티스의 제품, 상표 및 등록상표); 벤설푸론(bensulfuron); 니코설푸론(nicosulfuron); 메토밀(methomyl); 플루실라졸(flusilazole); 베노밀(benomyl)(듀퐁의 제품, 상표 및 등록상표); 글리포세이트(glyphosate); 알라클러(alachlor); 아세토클러(acetochlor); 부타클러(butachlor); 트리알레이트(triallate)(몽산토의 제품, 상표 및 등록상표); 파라쿠아트(paraquat); L-시할로트린(L-cyhalothrin); 플루아지폽(fluazifop); 시페메트린(cypermethrin); EPTC(제네카의 제품, 상표 및 등록상표); 페녹사프롭(fenoxaprop); 델타메트린(deltametrin); 펜메디팜(phenmedipham); 엔도설판(endosulfan); 글루포시네이트(glufosinate)(AgrEvo의 제품, 상표 및 등록상표); 이미다실로프리드(imidaciloprid); 테부코나졸(tebuconazole); 메타미트론(metamitron); 메트리부진(metribuzin); 메타미도포스(methamidophos)(베이어의 제품, 상표 및 등록상표); 이마제타피(imazethapyr); 펜디메탈린(pendimethalin); 이마자퀸(imazaquin); 테르부포스(terbufos); 이나자피(irnazapyr)(싸이아나미드의 제품, 상표 및 등록상표); 클로피리포스(chlorpyrifos); 트리푸라린(trifuralin); 플루록시피(fluroxypyr); 클로피라리드(clopyralid); 할록시폽(haloxyfop)(다우엘란코의 제품, 상표 및 등록상표); 알디캅(aldicarb); 이프로디온(iprodione); 디누페니칸(dinufenican); 브로목시닐(bromoxynil); 포세틸-Al(fosethyl-Al)(롱 프랑의 제품, 상표 및 등록상표); 벤타존(bentazone); 에폭시코나졸(epoxiconazole); 세톡시딤(sethoxydim); 호르몬; 메타자클러(metazachlor)(BASF의 제품, 상표 및 등록상표);
아세토클러; 아시플루오르펜(acifluorfen); 아클로니펜(aclonifen); AKH 7088, 즉 [[[1-[5-[2-클로로-4-(트리플로로메틸)-페녹시]-2-니트로페닐]-2-메톡시에틸리덴]-아미노]-옥시]-아세트산 및 -아세트산 메틸 에스테르; 알라클러(alachlor); 알리옥시딤(alioxydim); 아메트린(ametryn); 아미도설푸론(amidosulfuron); 아미트리올(amitriol); AMS, 즉 암모늄 설파메이트; 아닐로포스(anilofos); 아수람(asulam); 아트라진(atrazin); 아짐설푸론(DPX-A8947); 아지프로트린(aziprotryn); 아족시스트로빈(azoxystrobin); 바반(barban); BAS 516H, 즉 5-플로로-2-페닐-4H-3,1-벤족사진-4-온; 베나졸린(benazolin); 벤플루라린(benfluralin); 벤푸레세이트(benfuresate); 벤설푸론-메틸(bensulfuron-methyl); 벤설라이드(bensulide); 벤타존(bentazone); 벤조페납(benzofenap); 벤조풀루어(benzofluor); 벤조일프로페틸(benzoylpropethyl); 벤즈티아주론(benzthiazuron); 비알라포스(bialaphos); 비페녹스(bifenox); 브로마실(bromacil); 브로모부타이드(bromobutide); 브로모페녹심(bromofenoxim); 브로목시닐(bromoxynil); 브로무론(bromuron); 부미나포스(buminafos); 부속시논(busoxinone); 부타클러; 부타미포스(butamifos); 부텐아클러(butenachlor); 부티다졸(buthidazole); 부트라린(butralin); 부틸레이트(butylate); 카펜스트롤(cafenstrole)(CH-900); 카르베타미드(carbetamide); 카펜트라존(cafentrazone)(ICI-A0051); CDAA, 즉 2-클로로-N,N-디-2-프로페닐아세트아미드; CDEC, 즉 2-클로로아릴 디에틸디티오카바메이트; 클로메톡시펜; 클로람벤(chloramben); 클로라지폽-부틸(chlorazifop-butyl), 클로메수론(chlormesulon)(ICI-A0051); 클로브로무론(chlorbromuron); 클로부팜(chlorbufam); 클로페낙(chlorfenac); 클로플루레콜-메틸(chlorflurecol-methyl); 클로리다존(chloridazon); 클로리무론 에틸(chlorimuron ethyl); 클로니트로펜(chlornitrofen); 클로로톨루론(chlorotoluron); 클로록수론(chloroxuron); 클로프로팜(chlorpropham); 클로설푸론; 클로탈디메틸(chlorthaldimethyl); 클로티아미드(chlorthiamid); 신메티린(cinmethylin); 시노설푸론(cinosulfuron); 클레토딤(clethodim); 클로디나폽 및 이것의 에스테르 유도체[예를 들어, 클로디나폽-프로파길(clodinafop-propargyl)]; 클로마존(clomazone); 클로메프롭(clomeprop); 클로프록시딤; 클로피라리드(clopyralid); 쿠밀우론(cumyluron)(JC 940);시아나진(cyanazine), 시클로에이트(cycloate), 시클로설파무론(cyclosulfamuron)(AC 104); 시클록시딤(cycloxydim); 시클루론(cycluron); 시할로폽(cyhalofop)과 이것의 에스테르 유도체(예를 들어, 부틸 에스테르, DEH-112); 시퍼쿠아트(cyperquat); 시프라진(cyprazine); 시프라졸(cyprazole); 다이무론(daimuron); 2,4-DB; 다라폰(dalapon); 데스메디팜(desmedipham); 데스메트린(desmetryn); 디-알레이트(di-allate); 디캄바; 디클로베닐(dichlobenil); 디클로프롭(dichlorprop); 디클로폽(diclofop)과 디클로폽-메틸과 같은 디클로폽의 에스테르; 디에타틸(diethatyl); 디페녹수론(difenoxuron); 디펜조쿠아트(difenzoquat); 디플루페니칸(diflufenican); 디메푸론(dimefuron); 디메타클러; 디메타메트린; 디메텐아미드 (SAN-582H); 디메타존, 클로마존(clomazon); 디메티핀(dimethipin); 디메트라설푸론, 디니트라민(dinitramine); 디노셉(dinoseb); 디노텁(dinoterb); 디펜아미드; 디프로페트린(dipropetryn); 디쿠아트(diquat); 디티오피(dithiopyr); 디우론(diuron); DNOC; 에글리나진-에틸(eglinazine-ethyl); EL 77, 즉 5-시아노-1-(1,1-디메틸에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드; 엔도탈(endothal); EPTC; 에스프로캅(esprocarb); 에탈플루라린(ethalfluralin); 에이하메트설푸론-메틸(eihametsulfuron-methyl); 에티디무론(ethidimuron); 에티오진(ethiozin); 에토푸메세이트(ethofumesate); F5231, 즉 N-[2-클로로-4-플루오로-5-[4-(3-플로로프로필)-4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸-1-일]페닐)]에탄설폰아미드; 에톡시펜과 이것의 에스테르(예를 들어, 에틸 에스테르, HN-252); 에토반자니드(etobanzanid)(HW 52); 페노프롭; 페녹산, 페녹사프롭과 페녹사프롭-P 및 이들의 에스테르, 예를 들어 페녹사프롭-P-에틸과 페녹사프롭-에틸; 페녹시딤; 페누론(fenuron); 플람프롭메틸(flampropmethyl); 플라자설푸론(flazasulfuron); 플루아지폽(fluazifop); 플루아지폽-P와 이것의 에스테르, 예를 들어 플루아지폽-부틸과 플루아지폽-P-부틸; 플루클로라린(fluchloralin); 플루메트설람(flumetsulam); 플루메투론(flumeturon); 플루미클로락(flumiclorac)과 이것의 에스테르(예를 들어, 펜틸 에스테르, S-23031); 플루미옥사진(flumioxazin)(S-482); 플루미프로핀(flumipropyn); 플루폭삼(flupoxam) (KNW-739); 플루오로디펜(fluorodifen); 플루오로글리코펜-에틸(fluoroglycofen-ethyl), 플루프로파실(flupropacil)(USIC-4243); 플루리돈(fluridone); 플루로클로리돈(flurochloridone); 플루록시피(fluroxypyr); 플루타몬(flutamone); 포메사펜(fomesafen); 포사민(fosamine); 푸릴옥시펜(furyloxyfen); 글루포시네이트(glufosinate); 글리포세이트(glyphosate), 할로사펜(halosafen); 할로설푸론(halosulfuron)과 이것이 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르, NC-319); 할록시폽(haloxyfop)과 이것이 에스테르; 할록시폽-P (=R-할록시폽)과 이것의 에스테르; 헥사진온(hexazinone); 이마자메타벤즈-메틸(imazamethabenz-methyl); 이마자피(imazapyr); 이마자퀸(imazaquin)과 암모늄 염과 같은 염; 이마제타메타피(imazethamethapyr); 이마제타피(imazethapyr); 이마조설푸론(imazosulfuron); 이미다클로프리드(imidacloprid);이옥시닐(ioxynil); 이소카바미드; 이소프로파린(isopropalin(; 이소프로투론(isoproturon); 이소우론(isouron); 이소카벤; 이속사피리폽(isoxapyrifop); 카르부틸레이트(karbutilate), 크레속심(kresoxim); 크레속심-메틸; KTU 3616; 라코펜(lacofen); 레나실(lenacil); 리누론(linuron); MCPA; MCPB; 메코프롭(mecoprop); 메펜아세트(mefenacet); 메플루이디드(mefluidid); 메타미트론; 메타자클로르-, 메타벤즈티아주론(methabenzthiazuron); 메탐(metham); 메타졸; 메톡시펜온; 메틸딤론(methyldymron); 메타벤주론; 메토-벤주론; 메토브로무론(metobromuron); 메토라클러(metolachlor); 메토설람(metosulam) (XRD 511); 메톡수론(metoxuron); 메트리부진(metribuzin); 메트설푸론-마틸(metsulfuron-mathyl); MH; 몰리네이트(molinate); 모나리드(monalide); 모노카바미드 이수소황산염; 모노리누론(monolinuron); 모누론(monuron); MT 128, 즉 6-클로로-N-(3-클로로-2-프로펜일)-5-메틸-N-페닐-3-피리다진아민; MT-5950, 즉 N-[3-클로로-4-(1-메틸에틸)페닐]-2-메틸펜탄아미드; 나프로아닐리드(naproanilide); 나프로파미드(napropamide); 나프타람(naptalam); NC 310, 즉 4-(2,4-디클로로벤조일)-1-메틸-5-벤질옥시피라졸; 네부론(neburon); 니코설푸론(nicosulfuron); 니피라클로펜(nipyraclophen); 니트라린(nitralin); 니트로펜(nitrofen); 니트로플루오르펜(nitrofluorfen); 노르플루라존(norflurazon); 오르벤카브(orbencarb); 오리자린(oryzalin); 옥사디아길(oxadiargyl) (RP-020630); 옥사디아존; 옥시플루오르펜(oxyfluorfen); 파라쿠아트(paraquat), 페부레이트-(pebulate-), 펜디메탈린(pendimethalin); 퍼클루이돈(perfluidone); 페니소펨(phenisophem); 페니소팜(phenisopharm); 펜메디팜(phenmedipharm); 피클로람(picloram); 피페로포스(piperophos); 피리부티캅(piributicarb); 피리펜옵-부틸(pirifenop-butyl); 프리티라클러(pretilachlor); 프리미설푸론-메틸; 프로케이진(procayzine); 프로디아민(prodiamine); 프로플루라린(profluraline); 프로글리나진-에틸(proglinazine-ethyl); 프로메톤(prometon); 프로메트린(prometryn); 프로파클러(propachlor); 프로파닐(propanil); 프로파쿠이자폽(propaquizafop)과 이것의 에스테르; 프로파진; 프로팜; 프로피소클러(propisochlor); 프로피즈아미드(propyzamide); 프로설파린; 프로설포카브(prosulfocarb); 프로설푸론 (CGA-152005); 프리나클러(prynachlor); 피라졸리네이트(pyrazolinate), 피라존(pyrazone);
피라조설푸론-에틸; 피라족시펜(pyrazoxyfen); 피리데이트(pyridate); 피리티오박(pyrithiobac) (KIH-2031); 피록소폽(pyroxofop)과 이것의 에스테르(예를 들어, 프로파길 에스테르); 퀸클로락(quinclorac); 퀸메락(quinmerac); 퀴노폽과 이것의 에스테르 유도체, 퀴자로폽(quizalofop)과 퀴자로폽-P 및 예를 들어 퀴자로폽-에틸과 같은 이들 에스테르 유도체; 퀴자로폽-P-테푸릴과 -에틸; 렌리두론(renriduron); 림설푸론 (DPX-E 9636); S 275, 즉 2-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-프로피닐옥시)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸; 섹부메톤(secbumeton); 세톡시딤(sethoxydim); 시두론(siduron); 시마진(simazine); 시메트린(simetryn); SN 106279, 즉 2-[[7-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프탈렌일]옥시]프로판산과 메틸 에스테르; 설펜트라존(sulfentrazon) (FMC-97285, F-6285); 설파주론(sulfazuron); 설포메투론-모틸(sulfometuron-mothyl); 설포세이트 (ICI-A0224); TCA; 테부탐(tebutam) (GCP-5544); 테부티우론(tebuthiuron); 레르바실(lerbacil); 테르부캅(terbucarb); 테르부클러(terbuchlor); 테르부메톤(terbumeton); 테르부틸라진; 테르부트린(terbutryn); TFH 450, 즉 N,N-디에틸-3-[(2-에틸-6-메틸페닐)설포닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복사미드; 테닐클러(thenylchlor) (NSK-850); 티아자플루론(thiazafluron); 티아조피(thiazopyr) (Mon-13200); 티디아지민 (thidiazimin)(SN-24085) 티펜설푸론-메틸(thifensulfuron-methyl); 티오벤카브(thiobencarb); 티오카바질(tiocarbazil); 트랄콕시딤(tralkoxydim); 트리-알레이트; 트리아설푸론; 트리아조펜아미드; 트리벤우론-메틸(tribenuron-methyl); 트리클로피(triclopyr); 트리디판(tridiphane); 트리에타진(trietazine); 트리풀루라린(trifluralin); 트리플루설푸론(triflusulfuron)과 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르, DPX-66037); 트리메투론; 치토데프(tsitodef); 베르놀레이트(vernolate); WL 11 0547, 즉 5-페녹시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-테트라졸; UBH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC-324; NC-330; KH-218; DPX-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V-53482; PP-600, MBH-001; KIH-9210; ET-751; KIH-6127 및 KIH-2023.
적절한 약제 활성 물질은, 특히,
- 니코틴
- 스코폴아민(scopolamine) 또는 L-하이오신(hyoscine)
- 예를 들어 에스트라디올과 같은 에스트로겐 유도체; 레보노게스트렐(levonorgestrel) 또는 노레티스테론 아세테이트(norethisterone acetate)과 같은 게스타겐 유도체; 테스토스테론(testosterone)인 호르몬
- 글리세롤 트리니트레이트
- 예를 들어, 펜타닐(fentanyl)과 같은 합성 아편양제제 진통제(synthetic opioid analgesics)
- 예를 들어, 플루비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac)과 같은 비스테로이드성 항염증 약품
- 특히 클로니딘(clonidine)과 같은 α-아드레날린 수용체 작용물질(α-adrenoceptor agonist), 특히 또한 프로프라놀올(propranolol), 그 중에서도 특히 메핀돌올(mepindolol)과 같이 β-차단제(β-blocker)로 불리는 저혈압 활성 물질(hypotensive active substance)
- 인슐린, 류프롤리드(leuprolide), 엔케파린(enkephalin), 옥시토신(oxytocin), 라모렉릭스(ramorelix), 칼시토닌(calcitonin), 부세레린(buserelin) 및 이들의 유도체와 같은 펩타이드
- 캠퍼(camphor)
- 에탄올
- 예를 들어, 5-플루오로우라실과 같은 세포증식억제제(cytostatics)
- 특히 세레길인(selegiline)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제, 특히 또한도파민 D2작용물질, 특히 또한 구체적으로는 파이소스티그민(physostigmine)과 같은 클린에스테라제 억제제인 부교감신경유사작용제(parasympathomimetics)인, 파킨슨증 치료 약제
- 신경이완제(neuroleptics)
예를 들어, 경구 사용을 위한 잠재적인 활성 물질은 다음과 같다.
- 예를 들어, 특히 메토프롤올(metoprolol), 아세부톨올(acebutolol), 아테놀올(atenolol)과 같은 β-수용체 차단제
- 예를 들어, 레보도파(levodopa), 벤세라지드(benserazide), 비페리덴 또는 여러 가지 파킨슨증 억제 약제의 조합과 같은 파킨슨증 억제 약제
- 예를 들어, 특히 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem)과 같은 칼슘 경로 차단제(calcium channel blocker)
- 예를 들어, 특히 캡토프릴(captopril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril)과 같은 ACE 억제제
- 예를 들어, 모르핀 황산염과 같은 아편양제제와 아편양제제 진통제
- 예를 들어, 특히 테르펜아딘(terfenadine), 로라타딘(loratadine)과 같은 항알레르기제(antiallergics)
- 예를 들어, 멕시틸(mexitil)과 같은 항부정맥제(antiarrhythmics)
- 예를 들어, 카바마제핀과 같은 항간질제(antiepileptics)
- 예를 들어, 피록시캄, 인도메타신과 같은 항염증 약품
- 기관지경련 용해제(bronchospasmolytic)와 같은 테오필린(theophylline)과 유도체
- 예를 들어, 푸로세마이드(furosemide), 피레타나이드(piretanide)와 같은 이뇨제(diuretics)
- 예를 들어, 알로푸린올(allopurinol)과 같은 항통풍제(antigout)
- 예를 들어, 클로화이브레이트(clofibrate), 로바스타틴(lovastatin)과 같은 지질 감소제(lipid-lowering agent)
- 예를 들어, 아미트립틸린(amytriptyline)과 같은 항우울제(antidepressant)
물론 상기 목록에 언급되어 있는 활성 물질은, 본 발명을 상세히 설명하기 위한 예일 뿐이다.
물론, 폴리(α-1,4-D-글루칸) 및 상기 언급되어 있는 열가소성 전분과 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 열가소성 혼합물 모두는, 바람직하게는 생리학적으로 허용될 뿐만 아니라, 바람직하게는 생체적합성이 있는 용융가공되는 다른 중합체와 혼합될 수 있다. 이것의 가능한 예는, 에틸렌/비닐 알콜과, 비닐 아세테이트 및 비닐 아크릴레이트와 에틸렌의 공중합체와 같은 비닐 화합물이다. 예를 들어, 다른 적절한 중합체는, 특히 지방족 폴리에스테르와 같은 폴리알카노에이트(polyalkanoate)이다.
또한, α-1,4-글루칸은, 예를 들어 팔미트산과 착물을 형성하는 것이 가능하다. 또한, 적절한 경우에 약제용, 화장용, 농업용 및 이와 유사한 활성 물질을 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 착물화(complexation)에 의해 결합시키기 위해 착물화가 사용될 수 있다. 이러한 점에서, 2와 20 중량% 사이의 착물화제(complexing agent)와 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 혼합시키는 것이 제안된다.
이제 아래에서 본 발명은 실시예에 의해 상세하게 설명되고, 본 발명은 언급된 실시예에 의해 한정되지 않음이 자명해진다.
실시예 1 내지 7:
열가소성 전분과 폴리(α-1,4-D-글루칸) 혼합물의 적합성을 조사하기 위해, 전체적인 일련의 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분의 혼합물이 결정성과 기계적인 특성에 대해 조사되었다. 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 사용된 가소제는 35% 글리세롤로, 이것은 이 물질이 매우 적합함이 판명되었고, 또한 이미 앞에서 언급된 바와 같이 이 물질이 약제용 및/또는 화장용 조제물에서 허용가능하게 사용될 수있기 때문이다. 이 경우에 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 앞에서 언급된 글리세롤과 같은 가소제와 약 170℃에서 혼합된다. 다음으로, 이러한 방식으로 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)은, 약 160℃ 내지 180℃ 범위의 온도, 압출기에 머무르는 시간은 조성물에서 따라 1분과 5분 사이, 분당 50 내지 200회 회전, 바람직하게는 100rpm에서 다시 한 번 열가소성 전분과 혼합된다. 가소화하고 혼합하기 위해 압출기에 도입되는 일은, 폴리(α-1,4-D-글루칸) kg 당 0.2와 0.4kWh 사이이다.
폴리(α-1,4-D-글루칸)으로 혼합물을 제조하기 위해 사용되는 열가소성 전분은, 예를 들어 35% 글리세롤과 같은 가소제와 약 160℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 혼합함으로써 제조되고, 이제 열가소성 전분의 제조에 필수적인 특징은, 혼합 공정 중에 전분/가소제 혼합물을 기준으로 용융물에 있는 물 함량이 적어도 5 중량% 미만으로 감소되는 것이다. 만일 그렇지 않으면, 유럽 특허 EP 0 397 819가 참조되는데, 이것은 열가소성 전분을 제조하기 위해 처음에 언급되었던 WO 90/05161로부터 얻어진다.
그러나, 또한 대안적으로는 약 170℃의 압출기에서 35% 글리세롤과 폴리(α-1,4-D-글루칸) 및 천연 전분을 함께 용융시키고 몰딩(molding)함으로써, 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분 사이의 열가소성 혼합물을 한 단계로 제조하는 것이 가능하고, 열가소성 전분을 제조하기 위해 다시 한 번 용융물로부터 천연 전분의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 값으로 수분을 제거하고, 예를 들어 전분에 첨가되는 35% 글리세롤과 같은 가소제의 양과 균형을 맞추는 것이 필요하다.
결정성을 측정하기 위해, 조성이 다른 여러 가지 샘플들은 조제후 3일째 X-선 회절법에 의해 조사되었고, 다음으로 X-선 스펙트럼의 결정질 함량(Ac)은 얻어진 스펙트럼의 비결정질 할로(amorphous halo)(Aa)와 분리되며, 결정도(degree of crystallinity)(C)는 다음 공식에 의해 퍼센트 단위로 계산된다.
C = 100 ×Ac/(Aa+ Ac)
각각의 경우에 가소제로 중량비(weight fraction) 0.35의 글리세롤을 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 중량비를 기준으로 일련의 혼합물에 대한 결정성이 표 1에 나타나 있다.
순수한 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 대한 45.8%의 결정성을 1로 놓고, 이것에 대한 다른 샘플들의 결정성의 관계식을 구하면, 상대 결정성과 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 비율 사이에는 거의 선형 관계식을 얻는다. 위에서 표시된 일련의 수는 첨부되어 있는 도면의 도 1에 또한 도시되어 있다.
따라서 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 열가소성 전분상(starch phase)의 결정성을 증가시키지 않고, 이와는 반대로, TPS 함량은 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 결정성을 감소시키지 않는다. 발견된 구조는 V 아밀로스와 아직 확인되지 않은 구조의 혼합물로, 이것에 대한 참조 사항이 도 2에 나타나 있다.
35% 글리세롤로 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분과의 일련의 혼합물의 기계적 특성이 또한 측정되고, 다음의 값이 얻어진다.
폴리(α-1,4-D-글루칸)중량비 EMPa δmMPa εb% C%
실시예 1 1.00 52.7+/-7 2.8+/-0.5 11.7+/-2 0.458
실시예 2 0.875 55.3+/-9 4.5+/-0.5 21.1+/-3 0.386
실시예 3 0.75 46.2+/-6 5.6+/-0.7 26.2+/-5 0.382
실시예 4 0.62 31.3+/-1 4.0+/-0.1 23.8+/-1 0.285
실시예 5 0.50 18.1+/-2 3.5+/-0.2 42.0+/-7 0.247
실시예 6 0.25 24.2+/-7 4.6+/-0.4 79.0+/-6 0.072
실시예 7 0 184+/-34 9.4+/-0.5 15.8+/-5 0.045
각각의 샘플에 대해 5번의 인장 시험(tensile test)를 수행하였다. 도 3에는 폴리(α-1,4-D-글루칸) 함량을 표시하면서 강도 변화와 파단시 신장의 변화가 나타나 있다. 일련의 혼합물 내에서, 순수한 열가소성 전분의 강도는 최대 9.4MPa이고, 이 후 급속하게 감소해서 50%의 α-1,4-글루칸에 대해서는 최소 3.5MPa에 도달하는데, 이것은 순수한 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 대한 2.8MPa의 강도보다 단지 약간만 높을 뿐이다. 이 최소값 후에, 강도는 다시 증가해서 75%의 폴리(α-1,4-D-글루칸)에서 중간 최대치에 도달하고 이 후에 100% 폴리(α-1,4-D-글루칸)까지 다시 감소한다. 이러한 S자형의 강도 곡선(S-shaped strength profile)이 일반적이고, 이러한 반응을 일련의 많은 혼합물에서 관찰할 수 있다. 25% TPS 함량에서 파단시 에너지는 순수한 열가소성 전분과 유사하다. 35% 글리세롤을 갖는 100% TPS에 대한 탄성율(modulus of elasticity)은 184MPa이고, 그 다음으로 이것은 50% 폴리(α-1,4-D-글루칸)에서 약 20MPa로 감소한 후 순수한 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 대해 약 50MPa까지 다시 증가한다. TPS와 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 파단시 신장에 대해서는 서로 유사하다. 그러나, 25%의 폴리(α-1,4-D-글루칸) 함량은 파단시 신장을 79%까지 분명하게 향상시켜준다.
앞에서 이미 언급된 바와 같이, 글레세롤은 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 대한 적절한 가소제로, 예를 들어 35% 글리세롤을 사용함으로써, 이와 같이 35% 글리세롤로 가소화된 열가소성 전분과 실질적으로 동일한 특성을 얻어내는 것이 가능하다. 그러나, 원칙적으로는, 예를 들어 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 가소화시키기 위해 이와 같이 열가소성 전분을 가소화시키는데 적합한 모든 물질들을 사용하는 것이 가능하다. 적합한 예로는, 몇 가지만 든다면, 글리세롤, DMSO, 구연산 단일 수화물(citric acid monohydrate), 소르비톨(sorbitol) 등이 있다. 일반적으로, 30MPa보다 큰 용해도 파라미터를 갖는 모든 물질이 적합하고, 이들은 약제 응용 범위에서 생리학적으로 허용가능해야만 한다. 특히, 35% 구연산 단일 수화물을 사용하면 놀라운 기계적 특성을 갖는 물질이 생겨난다. 따라서, 예를 들어 550MPa의 탄성율과 15%의 파단 신장을 갖는 15MPa의 강도가 발견된다.
약제용 및 화장용 조성물 제조
다시 한 번 처음 시작되는 출발점은, 이미 앞에서 실시예 1 내지 7과 관련해서 설명된 방법에 의해 제조된 바와 같은 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)이다. 농약, 약제용 및/또는 화장용 활성 물질에 대한 운반체 매트릭스로 적합한 열가소성 중합체는, 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 열가소성 전분의 혼합물, 또는 폴리글루칸과 몇 가지만 예를 든다면 비닐 화합물, 폴리알카노에이트와 같은 다른 적합한 중합체와의 혼합물을 사용함으로써 제조될 수 있다. 물론 이러한 점에서, 이들 다른 중합체들은 용융가공되고, 생리학적으로 허용되며, 바람직하게는 생체적합성이 있어야 됨은 기본이다. 또한, 물론 상기 운반체 매트릭스를 제조하기 위해서는 폴리글루칸, 열가소성 전분 및 이와 다른 중합체들의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 열가소성 중합체 혼합물을 제조하기 위해 성분들을 혼합하는 순서는, 원래 자유롭게 선택될 수 있고, 즉 열가소성 전분으로 시작해서 여기에 가소화된 폴리글루칸이 첨가되거나, 또는 이와 달리 열가소성 전분과 이와 다른 중합체와의 중합체 혼합물로 시작해서 여기에 압출기 등에서 폴리글루칸이 첨가되는 것이 가능하다.
최종적으로, 농약, 약제용 및/또는 화장용 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 농약 또는 약제용 또는 화장용 활성 물질(들), 및 이와는 다른 생리학적으로 허용되는 첨가제, 충진제(filler) 등이 상기 열가소성 중합체 혼합물의 용융물에 첨가된다. 이러한 점에서, 압출기 또는 용융물에서 혼합할 때의 온도가 지나치게 높게 선택되지 않아서, 약제용 또는 화장용 활성 물질에 대한 손상이 일어나지 않는 것이 필수적이다.
실시예 8: 경피성 치료 시스템(transdermal therapeutic system)의 제조
구성성분으로 경피성 치료 시스템을 갖는 아밀로스 막을 제조하기 위해, 우선적으로 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 약 170℃인 압출기의 용융물에 있는 열가소성 전분이 1:2의 비율로 혼합되는데, 2개의 물질 각각은 가소제로 35% 글리세롤을 포함하고 있다. 다음으로 중합체 용융물은 약 140℃로 온도가 내려가고, 약제용 활성 물질로 니코틴이 첨가되고 약 5%의 물이 첨가된 후, 얻어진 약제용 중합체 용융물은 200μ의 두께를 갖는 시트(sheet)로 압출된다. 니코틴 투여량(dosage)은, 압출된 막으로부터 절단되어진 7cm2가 일반적으로 약 35mg의 니코틴을 함유하는 정도이다. 일반적으로, 이러한 방식으로 얻어지는 아밀로스 막은 방출(release)을 시험하기 위해 직접 사용되지는 않는다. 이와 반대로, 소위 니코틴/아밀로스 24h 패치(patch)가 다음 구조로 제조된다.
- 중합체 적층물의 투명한 덮개 시트(covering sheet),
- 본 발명에 따라 제조된 아밀로스 막, 또는 앞에서 언급된 니코틴, 35% 글리세롤을 포함하는 폴리글루칸/TPS 혼합물과 같은 활성 물질의 저장소(reservoir),
- 고리 모양의 접착층(annular adhesive layer), 및
- 다중층의 보호 적층층(multilayer protective laminate layer).
중합체 적층물, 접착층 및 보호 적층층을 제조하기 위한 물질들이 일반적으로 알려져 있다.
일반적으로 7cm2크기의 시험 "플라스터(plaster)"가 상기 층 구조로부터 절단되어 방출 시험에 사용된다.
시험 디자인(test design):
추출 셀(extraction cell)을 구비하는 Sotax AT7 용해 장치(USP XXIV에 따름)
방출 배지(release medium): 구연산염(citrate)/인산염(phosphate) 완충액 pH 5.9; 900ml
방출 온도 32℃
퍼킨 엘마 람다 20 UV/VIS 분광기를 이용한 온라인 검출
UV 검출: 290nm
첨부되어 있는 도 4는, 니코틴/아밀로스 24h 패치와 아밀로스/TPS 매트릭스 패치로부터 누적되는 니코틴의 생체외 방출을 나타낸다. 일반적으로 방출 곡선은 매트릭스 패치에 대해 Higuchi의 제곱근 법칙과 유사하다.
니코틴 대신에, 예를 들어 시트 또는 소위 플라스터 형태인, 경피 투여를 위한 많은 다른 약제용 활성 물질을 사용하는 것이 가능하다.
실시예 9: 활성 물질의 경구 투여를 위한 압출 펠렛(extruded pellet)
다시 한 번, 다중 단위 투여 형태의 법칙에 따라 활성 물질을 경구 투여하기 위해 폴리(α-1,4-D-글루칸)/TPS 중합체 혼합물이 압출 펠렛에 대한 매트릭스로 사용된다.
우선적으로, 경피성 투여를 위한 구성성분으로 활성 물질을 포함하는 아밀로스/TPS 막과 유사하게 시트가 다시 한 번 제조된다. 그러나, 경구 사용에 적절한 잠재적인 활성 물질만이 중합체 용융물과 결합되어 시트로 압출된다. 이러한 방식으로 얻어지는 시트는 약 1-2mm 폭의 가느다란 조각(strip)으로 절단된 후 다시 절단되어 약 1mm2크기의 시트 조각을 생성한다. 이러한 방식으로 얻어지는 이러한 조각들은 약제 활성 물질을 포함하는데, 정제 형태로 압축되거나 또는 이와 달리 단단한 젤라틴 캡슐로 포장된다.
소위 이러한 다중 단위 투여 형태의 장점은, 많은 부단위(subunit)로 생체내에서 신속하게 분해되는 약품 제제가 이러한 방식으로 얻어진다는 것이다. 예를 들어, 종래의 정제와 같은 단일 단위 투여 형태가 사용된다면, 분해와 이에 따른 활성 물질의 방출이 용이하게 재현되지는 않는다. 적절한 약제용 부형제(excipient) 또는 측정(measure)의 조합으로 제제화된 펠렛을 사용함으로써, 활성 물질(예를 들어 Beloc-Zok) 방출의 0차에 근접한 반응속도론(kinetics)을 얻어내는 것이 가능하다. 펠렛에서 활성 물질이 방출되는 것은, 예를 들어 열가소성 전분과 결합되어 있는 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 사용함으로써, 활성 물질의 기하구조와 투여 형태(정제 또는 캡슐)를 통해 조절될 수 있다. 다른 부형제의 사용이 절대적으로 필요한 것은 아니다.
펠렛 또는 절단된 조각은, 위산(gastric juice)을 견딜 수 있는 코팅이 제공될 수 있는 캡슐로 포장될 수 있다. 그러나, 절단된 조각 또는 펠렛은, 위산을 견디는 물질로 압출된 시트를 적절히 코팅함으로써 위산을 견디는 코팅을 스스로 또한 받아들일 수 있다. 예를 들어, 이러한 일은 다중 시트의 공압출(coextrusion)에 의해 일어날 수 있는데, 이 경우 중간에 있는 층이 경구 사용을 위한 약제용 활성 물질을 포함하는 아밀로스/TPS 층으로 선택된다. 만일 이러한 펠렛 또는 절단된 조각이 캡슐로 포장되지 않으면, 이미 앞에서 언급된 바와 같이 일반적으로는 정제로 압축된다. 다음으로 위산을 견디거나 또는 활성 물질의 방출을 조절하기 위한 코팅이 제공될 수 있다.
실시예 10: 농약 제제의 제조
실시예 8의 경피성 치료 시스템의 제조와 유사하게, 다시 한 번 처음에는 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 약 170℃인 압출기의 용융물에 있는 열가소성 전분이 1:2의 비율로 혼합되는데, 2개의 물질 각각은 가소제로 35% 글리세롤을 포함한다. 다음으로, 중합체 용융물은 약 140℃로 온도가 내려가고, 농약 활성 물질로 벤설푸론-메틸(bensulfuron-methyl)(Mw= 396.4)과 약 5% 물이 첨가된 후, 얻어지는 농약 중합체 용융물이 압출되어 프로파일 압출에 의해 넓은 시트를 생성한다.
이러한 방식으로 얻어지는 시트는, 입자를 형성하기 위해 잘게 절단됨으로써 크기가 감소한다.
다음으로 이러한 방식으로 제조되는 입자들은, 예를 들어 헥타르(hectare) 당 약 30-100g의 투여량으로 외부에 도포된다. 농약 활성 물질을 포함하는 이러한 아밀로스 막 입자들을 사용하는 가장 큰 장점은, 우수한 투여가 가능하고, 방출이 지연되게 일어난다는 것이다. 또한, 본 발명의 목적에 따라 활성 물질을 부가함으로써 지연된 방출을 조절하는 것이 가능하다. 본 실시예에서 활성 물질의 부가(loading)는 단지 5%이지만, 50%까지 활성 물질을 보다 많이 부가하는 것이 물론 완전히 가능하다.
물론, 열가소성 폴리(α-1,4-D-글루칸)과 상술되어 있는 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하는 열가소성 중합체 혼합물의 가능한 응용과 사용은, 본 발명을 설명하기 위한 실례일 뿐이다. 물론, 본 발명은 앞에서 언급되어 있는 응용에 한정되거나 또는 본 실시예에 언급되어 있는 폴리(α-1,4-D-글루칸) 등에 대한 활성 물질,공정 파라미터, 중합체 성분 파트너(partner)에 한정되지 않는다. 이와 반대로, 추가 구성성분을 첨가하고, 다른 공정 파라미터 등을 선택함으로써 임의의 바람직한 방식으로 추가 또는 수정될 수 있다.

Claims (21)

  1. 적어도 약 40의 중합도(degree of polymerization)를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸)[poly(α-1,4-D-glucan)].
  2. 제 1항에 있어서, 약 50보다 큰 중합도를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸).
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약 50 내지 약 56의 중합도를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸).
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약 60보다 큰 중합도를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸).
  5. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300을 초과하지 않는 중합도를 갖는 폴리(α-1,4-D-글루칸).
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 기재되어 있는 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 적어도 포함하는 열가소성 중합체 혼합물(thermoplastic polymer mixture), 및 가소제(plasticizer).
  7. 제 6항에 있어서, 용융가공되고, 바람직하게는 생리학적으로 허용되고/되거나 생체적합성(biocompatible)이 있는 다른 중합체를 적어도 하나 포함하는, 중합체 혼합물.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 다른 중합체로 예를 들어 에틸렌과 비닐 아세테이트 또는 비닐 아크릴레이트의 공중합체와 같은 비닐 화합물을 포함하거나, 또는 예를 들어 지방족 폴리에스테르와 같은 폴리에틸렌/비닐 알콜 및/또는 폴리알카노에이트를 포함하는, 중합체 혼합물.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 전분, 특히 열가소성 전분과 같이 화학적 또는 물리적으로 변형된 전분을 적어도 추가로 포함하는, 중합체 혼합물.
  10. 제 9항에 있어서, 혼합물은 전분/가소제 혼합물을 기준으로 5 중량% 미만의 물 함량을 갖는 용융물에 있는 가소제와 천연 전분 또는 전분 유도체를 혼합함으로써 얻어질 수 있는 열가소성 전분을 포함하는, 중합체 혼합물.
  11. 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(α-1,4-D-글루칸) 및/또는 다른 중합체 및/또는 전분에 대한 가소제로,
    다음 목록, 즉 소르비톨, 글리세롤과 이것의 올리고머(oligomer) 및 축합 생성물, DMSO, 숙신산, 구연산 단일 수화물(citric acid monohydrate), 말레산(maleic acid) 및/또는 주석산(tartaric acid)으로부터 적어도 하나의 물질을 포함하는, 중합체 혼합물.
  12. 제 6항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 열가소성 전분과 같은 전분의 함량은, 폴리글루칸 및 적절한 경우 용융가공되는 다른 중합체를 포함하는 중합체 함량을 기준으로 20과 80 중량% 사이인, 중합체 혼합물.
  13. 제 6항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(α-1,4-D-글루칸)의 함량은, 전분 및 적절한 경우 용융가공되는 다른 중합체를 포함하는 중합체 함량을 기준으로 20과 80 중량% 사이인, 중합체 혼합물.
  14. 제 6항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(α-1,4-D-글루칸)에 대해 2와 20 중량% 사이의 착물화제(complexing agent)를 추가로 포함하는, 중합체 혼합물.
  15. 제 6항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제, 살균제, 살충약(insecticide), 제초제, 비료, 약제용 및/또는 화장용 활성 성분과 같은 활성 성분을 추가로 포함하는, 중합체 혼합물
  16. 살충제, 살균제, 살충약, 제초제, 비료, 약제용 및/또는 화장용 활성 성분과 같은 활성 성분을 적어도 하나 흡수하기 위한 열가소성 운반체 매트릭스로, 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 기재되어 있는 상기 중합체 혼합물을 사용하는 방법.
  17. 처음에 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 용융하고 여기에 적어도 20 중량%, 바람직하게는 적어도 30 중량%의 가소제를 약 170℃에서 첨가하는 것을 포함하는, 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 기재된 열가소성 중합체 혼합물을 제조하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 용융되고 가소화된 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 약 140부터 180℃까지의 온도 범위에서 용융물에 있는 적어도 하나의 용융가공되는 다른 중합체와 혼합되고, 용융물에서의 혼합은 압출기에서 일어나는 것이 바람직하며, 상기 압출기에 머무르는 시간은 분당 50 내지 200회, 바람직하게는 100rpm 하에서 1 내지 5분이고, 폴리(α-1,4-D-글루칸) kg 당 가소화하고 혼합하기 위해 도입된 일은 0.2 내지 0.4kWh인, 열가소성 중합체 혼합물을 제조하는 방법.
  19. 약제용 및/또는 화장용 조성물을 제조하는 방법으로,
    가소제와 혼합되어 있는 열가소성 폴리(α-1,4-D-글루칸)은 약 140-180℃의 온도 범위에 있는 용융물에서, 특히 열가소성 전분과 같은 다른 중합체와 혼합되고,
    이어서 상기 용융물은 150℃ 미만의 온도 범위로 온도가 내려가고, 농업적으로 유용하거나 또는 화장용 및/또는 약제용 활성 물질과 혼합되고, 다시 한 번 상기 용융물에서, 혼합은 압출기에서 일어나는 것이 바람직하며, 이어서 이러한 방식으로 얻어지는 상기 용융물은 시트로 압출되거나 열가소성 물품으로 몰딩 주입되는데, 시트 또는 몰딩된 물품에서 열가소성 중합체 혼합물은 폴리(α-1,4-D-글루칸)을 포함하고, 다른 중합체는 운반체 매트릭스로 작용하며, 농업적으로 유용하고, 화장용 및/또는 약제용 활성 물질은 충진제(filler) 형태로 존재하는, 약제용 및/또는 화장용 조성물 제조 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 압출된 시트는, 예를 들어 경피성(transdermal) 또는 농업적으로 유용한 시스템으로 추가 가공되거나, 또는 정제 형태로 분쇄되고, 또는 캡슐로 포장되어 투여될 수 있는 형태로 변환되는, 약제용 및/또는 화장용 조성물 제조 방법.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 열가소성의 몰딩된 물품은 피하 투여 형태(subcutaneous administration form)로 추가 가공되는, 약제용 및/또는 화장용 조성물 제조 방법.
KR1020017003849A 1998-11-17 1999-11-05 폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸) 및 폴리(알파-1,4-ｄ-글루칸)을포함하는 열가소성 중합체 혼합물 KR20010075375A (ko)

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