KR20010075107A

KR20010075107A - 광화학 요법 치료제

Info

Publication number: KR20010075107A
Application number: KR1020017003304A
Authority: KR
Inventors: 에키모토히사오; 오니시마사오; 세노지에코; 사카이데루유키
Original assignee: 다께다 가즈히꼬; 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-16
Publication date: 2001-08-09
Also published as: US6500816B1; WO2000016806A1; AU5651799A; EP1120119A1; EP1120119A4; CN1323224A; CA2342602A1

Abstract

종양, 특히 암의 효과적인 치료는, 800 내지 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제를 인간에게 투여한 후에 800 내지 1200 nm의 파장의 광선을 조사함으로써 달성할 수 있다.

Description

광화학 요법 치료제{REMEDIES FOR PHOTOCHEMOTHERAPY}

현재, 광화학 요법은 암 등의 종양에 대한 효과적인 요법중의 하나로서 실용화되어 있다. 광화학 요법에 관한 연구는 비교적 일찍 시작되었는데, 그 임상적용은 1976년 초기에 실용화되었다. 여기에 관해서 많은 문헌과 특허가 발표되어 있는데, 그 중의 한가지 예로서 Michael J. Manya 등의 보고서 (J. Clin. Oncology, 6, 380, 1988)가 있다. 이들 문헌과 특허에 의하면 이제까지 연구되어 광화학 요법 치료제로서 임상적으로 적용되고 있는 화합물들은 거의가 포르피린계 화합물이며, 일본국에서는 현재 Nippon Lederle에서 Photofrin?이라는 상품명으로 디헤마토포르피린을 시판하고 있다.

이하, 이러한 포르피린계 화합물을 사용하는 광화학 요법에 대해 설명한다.

약물을 암환자에게 투여할 경우 (외과치료가 포함되지 않는 경우에 있어서, 상기 요법이 적용되는 암의 종류는 원칙적으로 피부암 등의 체표면에 인접한 부위에서의 암에 한정됨), 약물의 거의 대부분은 수일내에 정상세포내에서 대사되는 반면, 암세포가 섭취한 약물은 세포내에 잔존하게 된다. 암세포내에 잔존하는 약물의량은 정상세포에서의 경우보다 수배 내지 수십배이다. 파장 600 내지 700 nm의 광을 암세포에 조사하면 약물을 유지하는 이들 세포만이 특이하게 사멸하는 반면 정상세포는 영향을 받음이 없이 잔존한다. 암세포에만 약물이 잔존하게 되는 이유는 아직 규명되어 있지 않으나, 이러한 현상은 정상세포와 암세포 사이의 혈행(血行)상태의 차이에 기인하고 있거나, 혹은 임파성 세포 등의 면역계의 활성의 차이에 기인하고 있는 것이라 생각된다. 또한, 약물을 유지하는 암세포가 광의 조사에 의해 사멸되는 이유에 대해 명확한 해석이 되어 있지 않으나, 광의 조사에 의해 활성화된 약물로부터의 에너지 전달에 의해 주위의 산소가 보다 강력한 독성을 가진 싱글렛(singlet) 산소로 변화된다는데 기인하는 것으로 보고있다.

그러나 상기 포르피린계 화합물을 사용하는 광화학 요법은 몇가지 문제점을 가지고 있다. 그 한가지 문제점은 화합물 자체의 흡수파장과 치료에 사용된 광의 파장 사이의 관계에 존재한다. 치료에 사용된 광의 파장은, 조사된 광이 생체내의 물질들에 의해 흡수 또는 산란되지 않고, 또한 적혈구의 헤모글로빈 등에 영향을 미치지 아니하는 600 nm 이상인 것이 바람직하다. 그러나 예컨대 600 nm 이상의 파장영역의 디헤마토포르피린으로 시판되고 있는 상기한 Photofrin에 의한 광흡수는 이 화합물의 최대 흡수파장 363 nm에서의 경우의 불과 2 내지 3%이다. 따라서 실질적으로 효능이 극히 불량한 광화학 요법을 실시할 수 밖에 별다른 대안이 없고, 또한 이로 인하여 약물의 투여량을 증가시킨다거나 광 조사량을 증가시킬 필요가 있기 때문에 부작용이 많아지거나, 혹은 장비에 소요되는 경비의 부담이 커진다.

다른 문제는 피부 등에 대한 포르피린계 화합물의 광독성인데, 이로 인해 약물투여 환자는 약 6주 내지 8주 동안 일광 등의 광에 조사되지 않도록 생활해야 한다. 또 다른 문제는 630 nm 부근의 파장영역의 광선이 조직속으로 불과 수 mm만 침투하기 때문에 치료범위가 한정된다는 것이다. 이것은 상기한 화합물의 임상적용시에 장애가 되고 있다.

본 발명은, 예컨대 종양, 특히 암의 치료에 유효한 광화학 요법 치료제에 관한 것이다.

본 발명은 상기한 종래의 문제점들을 해결하기 위해 전혀 새로운 타입의 광화학 요법 치료제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명자들은 기능성 색소중에서 조직 침투성이 극히 높고 강력한 흡수성을 가진 광화학 요법 치료제를 발견하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 아래의 (1) 내지 (30)의 개시내용에 관한 것이다.

(1) 파장 800 ∼ 1200 nm에서 최대 흡수를 나타내는 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.

(2) 800 ∼ 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 디이모늄(diimonium) 타입 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.

(3) 상기 (2)에 있어서, 디이모늄 타입 화합물은 아래의 구조식 (12)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 화합물인 광화학 요법 치료제.

(4) 상기 (2)에 있어서, 디이모늄 타입 화합물은 아래의 구조식 (3)으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 R₁∼R₈은 독립하여 C1∼C12 치환기를 나타내고, X는 음이온을 나타내며, n은 1 또는 2의 수이고, 환 A 및 4개의 환 B는 서로간에 독립하여 각각 1∼4개의 치환기를 가져도 좋다.

(5) 상기 (4)에 있어서, R₁∼R₈은 각각 소수성기인 광화학 요법 치료제.

(6) 상기 (4)에 있어서, R₁∼R₈은 각각 C1∼C5 알킬기이고, 환 A 및 4개의 환 B는 치환기가 없는 광화학 요법 치료제.

(7) 800 ∼ 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 아미늄(aminium)타입 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.

(8) 상기 (7)에 있어서, 아미늄 타입 화합물은 아래의 구조식 (13)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 화합물인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 m은 1 또는 2의 수이다.

(9) 상기 (7)에 있어서, 아미늄 타입 화합물은 아래의 구조식 (4)로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 R₁∼R₈은 독립하여 C1∼C12 치환기를 나타내고, X는 음이온을 나타내며, n은 1 또는 1/2의 수이고, m은 1 또는 2의 수이며, 1 또는 2개의 환 A 및 4개의 환 B는 서로간에 독립하여 각각 1∼4개의 치환기를 가져도 좋다.

(10) 상기 (9)에 있어서, R₁∼R₈은 각각 소수성기인 광화학 요법 치료제.

(11) 상기 (9)에 있어서, R₁∼R₈은 각각 C1∼C5 알킬기이고, m은 1이며, 환 A 및 4개의 환 B는 치환기가 없는 광화학 요법 치료제.

(12) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 나프탈로시아닌 타입 화합물 또는 안트라시아닌 타입 화합물인 광화학 요법 치료제.

(13) 상기 (12)에 있어서, 화합물은 아래의 구조식 (1) 또는 (2)의 화합물 혹은 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 X는 산소원자, 황원자, NH, SO₂, CO 또는 단일결합을 나타내고; R¹은 임의로 치환된 아릴, 아랄킬 또는 알킬기, 알콕실기, 알킬아미노기 또는 히드록실기를 나타내며; k, l, m 및 n은 각각 0∼4의 정수를 나타내고, k+l+m+n이 2 이상인 경우에는, R¹및 X는 동일하거나 상이해도 좋고; M은 할로겐 원자, 히드록실기, 아릴옥시기, 알콕실기, 트리알킬실록시기, 트리아릴실록시기, 트리알콕시실록시기, 트리아릴옥시실록시기, 트리틸옥시기, 아실옥시기 등의 리간드의 1종 이상을 배위해 있어도 좋은 산화금속 혹은 금속을 나타낸다.

(14) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 아래의 구조식 (5)로 나타내어지는 착화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, R₁∼R₄는 독립하여 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 알킬티오 또는 아릴티오기를 나타내고, 혹은 R₁과 R₂및/또는 R₃과 R₄는 서로간에 결합하여 치환기(들)을 가진 환을 형성해도 좋으며, M은 Ni, Pd, Co, VO, Cu 또는 Pt를 나타낸다.

(15) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 비스스콰릴륨(bissquarilium) 타입 화합물인 광화학 요법 치료제.

(16) 상기 (15)에 있어서, 화합물이 아래의 구조식 (6)으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, 환 A 및 환 B는 독립하여 질소원자를 가진 헤테로환을 나타내고, X는 아래 구조식의 기 혹은 알킬아미노기로 치환된 벤젠환을 나타낸다.

(위의 식에서 환 C는 질소원자를 가진 헤테로환을 나타낸다.)

(17) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 금속 함유 인도아닐린 타입 화합물인 광화학 요법 치료제.

(18) 상기 (17)에 있어서, 화합물이 아래 구조식 (7)로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

위의 식에서, M은 킬레이트화가 가능한 금속이온을 나타내고; R¹은 수소원자, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕실, 알킬아미노 또는 알킬아미노카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 아실아미노기, 술포닐아미노기, 아미노카르보닐기 또는 니트로기를 나타내며; R²및 R³은 독립하여 할로겐 원자 또는1가 유기기를 나타내고; X는 아래의 구조식의 기,

-OR₆또는 히드록실기를 나타내며; Z^-은 음이온을 나타내고; R⁴, R⁵및 R⁶은 독립하여 임의로 치환된 알킬기를 나타내고; m 및 n은 각각 0∼3의 정수이며, m 및 n이 각각 2 이상인 경우에는 R²및 R³은 동일하거나 상이해도 좋다.

(19) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 폴리메틴(polymethine) 혹은 아래의 구조식 (8) 내지 (11) 중의 어느 하나로 나타내어지는 기타의 타입의 화합물 (인도시아닌 타입 화합물을 제외함) 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, R¹∼R⁷은 서로간에 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬기, 히드록실기, 임의로 치환된 알콕실기, 아미노기 등의 1가 유기기, 포화 지환족기, 불포화 지환족기, 포화 헤테로환기, 방향환기, 헤테로방향환기, 치환 방향환기 또는 치환 헤테로방향환기를 나타내고, R¹∼R³, R²∼R⁴, R³∼R⁵, R⁴∼R⁶및 R⁵∼R⁷의 조합중의 적어도 하나는 5원, 6원 혹은 7원의 치환 또는 비치환 포화 지환식환, 불포화 지환식환, 포화 헤테로환 혹은 방향환, 헤테로방향환 혹은 그 축합환이어도 좋은 환을 형성해도 좋으며;

A 내지 D는 서로간에 독립하여 수소원자, 임의로 치환된 방향환, 헤테로방향환, 아래의 구조식들중의 어느 한가지로 나타내어지는 치환기

(상기 식에서 치환 또는 비치환의 축합환은 R¹∼R², R²∼R³, R³∼R⁴, R⁵∼R⁶및 R⁶∼R⁷의 조합중의 적어도 하나로써 형성되어도 좋음), 또는 아줄렌(azulene) 골격에서의 헤테로 원자를 가진 기를 나타내지만, A 내지 D 중의 둘 이상은 동시에 수소원자가 아니고; R¹∼R⁷은 상기한 1가 유기잔기로부터 선택되고, R₁₄ 및 R₁₅는 상기한 1가 유기잔기 및 임의로 치환된 페닐기로부터 선택되고; A-B 및 C-D는 하나의 환을 형성하여 아래의 식으로 나타내어지는 기를 형성해도 좋으며

[상기 식에서 R⁸및 R⁹는 서로간에 독립하여 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노기 등의 1가 유기잔기로 치환되어도 좋은 방향환기, 스티릴기 혹은 헤테로방향환기를 나타내고; 그리고 X는 산소, 황, 셀레늄 혹은 텔루륨 원자 등의 헤테로 원자를 나타내거나, 또는 치환 질소원자 혹은 아래의 구조식의 것들을나타냄.

(상기 식에서 Y는 산소, 황, 셀레늄 혹은 텔루륨 원자 등의 헤테로 원자, 치환 또는 비치환 메틸렌기, 또는 치환된 질소원자를 나타내지만, R¹∼R⁷은 상기한 1가 유기잔기 중에서 선택됨)];

X는 음이온을 나타낸다.

(20) 상기 (1)에 있어서, 화합물이 분자중에서 라디칼을 가진 것인 광화학 요법 치료제.

(21) 상기 (1) 내지 (20) 중의 어느 하나에 있어서, 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 광화학 요법 치료제.

(22) 상기 (21)에 있어서, 약리학적으로 허용되는 담체가 용매인 광화학 요법 치료제.

(23) 상기 (22)에 있어서, 상기 (1) 내지 (20) 중의 어느 하나에 의한 화합물을 0.1 내지 100 mg/ml의 농도로 함유하는 광화학 요법 치료제.

(24) 상기 (22) 또는 (23)에 있어서, 용매가 생리 식염수, 5% 글루코오스 용액 또는 만니톨 용액인 광화학 요법 치료제.

(25) 상기 (22) 또는 (23)에 있어서, 용매가 글리세롤, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 크레모포어(Cremophor) 등의 수용성 유기용매인 광화학 요법 치료제.

(26) 상기 (22) 또는 (23)에 있어서, 용매가 물과 수용성 유기용매의 혼합물인 광화학 요법 치료제.

(27) 상기 (25) 또는 (26)에 있어서, 수용성 유기용매가 디메틸 술폭시드 또는 에탄올인 광화학 요법 치료제.

(28) 상기 (1) 내지 (27) 중의 어느 하나에 의한 광화학 요법 치료제를 투여한 후에 800 내지 1200 nm 범위의 파장의 광선을 조사하는 것을 포함하는, 종양의 광화학 요법 치료법.

(29) 상기 (28)에 있어서, 투여는, 종양표면에 광화학 요법 치료제를 도포하거나 직접 종양에 광화학 요법 치료제를 주사함으로써 실시하는 광화학 요법 치료법.

(30) 상기 (28)에 있어서, 광선이 레이저 비임인 광화학 요법 치료법.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 광화학 요법 치료제의 유효성분으로서 사용할 수 있는 800 내지 1200 nm 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 화합물들은 한정되는 것이 아니다. 예컨대 나프탈로시아닌 타입 화합물, 안트라시아닌 타입 화합물, 디이모늄 타입 화합물, 특히 구조식 (12)로 나타내어지는 골격구조를 가진 것들, 아미늄 타입 화합물, 특히 구조식 (13)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 것들, 비스스콰릴륨 타입 화합물, 금속함유 인도아닐린 타입 화합물, 폴리메틴 타입 화합물, 시아닌 타입 화합물, 아조시아닌 타입 화합물, 및 각종의 착화합물을 사용할 수 있으나, 구조식 (1) 내지 (11) 중의 어느 한가지로 나타내어지는 화합물들 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염이 바람직하다. 특히 구조식 (12)로 나타내어지는 골격구조를 가진 디이모늄 타입 화합물, 구조식 (13)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 아미늄 타입 화합물, 및 구조식 (1) 내지 (11) 중의 어느 한가지로 나타내어지는 화합물들 또는 930 내지 1100 nm 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 약리학적으로 허용되는 이들의 염이 바람직하다.

구조식 (12) 및 (13)에 있어서 질소원자가 1 위치에 결합되어 있으면 치환 아미노기는 4개의 페닐기 각각의 4 위치에 결합해도 좋다. 본 발명에서 사용되는 화합물들의 최대 흡수파장에서의 분자 흡광계수 (ε)는 5 × 10³이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ×10⁴이상, 특히 2 ×10⁴이상이다.

이하, 구조식 (1) 내지 (11)의 화합물들 각각에 대해 상세히 설명한다.

i)구조식 (1) 및 (2)의 화합물

임의로 치환된 아릴기로서는, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 15, 보다 바람직하게는 1 내지 10인 알킬기, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 15, 보다 바람직하게는 1 내지 10인 알콕실기 혹은 알킬티오기 등의 치환기(들)을 가져도 좋은 페닐기, 나프틸기 및 헤테로방향환 화합물 잔기를 포함한다. 이들 기의 실질적인 예로서는 알킬 치환 페닐 혹은 나프틸기 (예컨대 페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-부틸페닐, 4-(tert-부틸)페닐, 4-노닐페닐 및 β-나프틸기), 알콕시 및/또는 알킬티오 치환 페닐 혹은 나프틸기 (예컨대 4-메톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-옥틸옥시페닐 및 4-에틸티오페닐기), 및 헤테로방향환 화합물 잔기 (예컨대, γ-피리딜 및 8-퀴놀릴기)를 들 수 있다.

임의로 치환된 아랄킬기로서는, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 15, 보다 바람직하게는 1 내지 3인 알킬기, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3인 알콕실기 등의 치환기(들)을 가져도 좋은 벤질기 및 페닐에틸기를 포함한다. 이들 기의 실질적인 예로서는 벤질, 2-페닐에틸, (4-메틸페닐)메틸 및 (4-에톡시페닐)메틸이다. 임의로 치환된 알킬기로서는, 직쇄상 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-헥실, n-노닐 및 n-도데실기) 및 분지 알킬기 (예컨대 이소프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, tert-펜틸, 네오펜틸 및 2-메틸펜틸기)를 들 수 있다. 이들 알킬기의 탄소수는 1 내지 10 이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 6 이다. 이들 알킬기는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 술폰기 및 아래 구조식의 기 등의 치환기를 가져도 좋다.

(상기 식에서, R₂는 C2-C3 알킬렌기를 나타내고, R₃은 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 C1-C6 알킬기를 나타내며, p는 0 내지 10의 정수, 바람직하게는 0 내지 6의 정수이다.) 임의로 치환된 알콕실기에서의 알킬기는 상기한 임의로 치환된 알킬기와 동일하다. 또한, 임의로 치환된 알킬아미노기에서의 알킬기는 상기한 임의로 치환된 알킬기와 동일하다. 이들 알킬기는 모노체(mono-form) 혹은 디체(di-form)이어도 좋으며, 후자의 경우에 있어서 알킬기는 같거나 상이해도 좋다.

k, l, m 및 n은 각각 0 내지 4의 정수, 바람직하게는1 내지 2의 정수를 나타낸다. k+l+m+n은 1 이상의 정수, 바람직하게는 4 내지 8의 정수이다.

M으로 나타내어지는 금속으로서는 Cu, Ni, Mg, Pb, V, Si, Pd, Co, Nb, Al, Sn, Zn, Ca, In, Ga, Fe 및 Ge를 포함한다. 이들 금속중에서 Cu, Ni, Mg, Zn, V, Co 및 Si가 바람직하다.

M에 배위되어도 좋은 할로겐 원자로서는 F, Cl 및 Br을 포함한다. M에 배위되어도 좋은 기들 중에서 아릴기는, 예컨대 페닐, 알콕실기는, 예컨대 탄소원자 1 내지 6의 것, 알킬기는, 예컨대 탄소원자 1 내지 6의 것, 아실기는, 예컨대 탄소원자 1 내지 6의 것이다. 할로겐 혹은 상기한 기가 M에 배위할 경우에 있어서 배위수는 통상적으로 1 내지 2이다.

ii)구조식 (3)의 화합물

환 A 또는 B에 존재할 수 있는 치환기들인 R₁∼R₈및 X는 아래에서 설명하는 구조식 (4)의 화합물들의 치환기들과 동일한 기들이다.

또한, R₁∼R₈로 나타내어지는 바람직한 치환기들은 아래에서 설명하는 구조식 (4)의 화합물들의 치환기들과 동일한 기들이다.

X가 1가 음이온인 경우는 n은 2이고, X가 2가 음이온인 경우는 n은 1이다.

iii)구조식 (4)의 화합물

환 A 및 각각의 환 B는 치환기를 1 내지 4개 가져도 좋고, 혹은 가지지 않아도 좋다. 이들 환에 결합하는 치환기의 예로서는, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕실기, 시아노기, 저급 알킬기를 들 수 있다. 할로겐 원자는, 예컨대 플루오르 원자, 염소원자, 브롬원자 혹은 요오드 원자이다. 알콕실기로서는 메톡시기 혹은 에톡시기 등의 C1-C5 알콕실기를 사용한다. 저급 알킬기로서는 메틸기 혹은 에틸기 등의 C1-C5 알킬기를 사용한다. 환 A가 치환기를 전혀 가지지 않거나 할로겐 원자 (특히 염소원자 혹은 브롬원자), 메틸기 또는 시아노기로써 치환되는 것이 바람직하다. 환 B는 각각 치환기를 전혀 가지지 않는 것이 바람직하다.

상기한 구조식에서 R₁∼R₈로 나타내어지는 C1-C12 치환기의 예로서는 소수성(疏水性) 기를 들 수 있는데 그 구체적인 예로서는, 알킬기, 알콕시알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 및 알키닐기를 들 수 있다. 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-아밀, t-아밀, h-헥실, n-옥틸 및 t-옥틸기를 들 수 있다. 이들 알킬기중에서 탄소원자 1 내지 5의 것들이 바람직하다. 알콕시알킬기의 예로서는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬기, 예컨대 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시프로필기를 들 수 있다. 알케닐기의 예로서는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐기를 들 수 있다. 탄소원자 1 내지 5의 알케닐기가 바람직하다. 아랄킬기로서는 페닐(C1-C4)알킬기 (예컨대벤질기, p-클로로벤질기, p-메틸벤질기, 2-페닐에틸기, 2-페닐프로필기 및 3-페닐프로필기) 및 나프틸(C1-C4)알킬기 (예컨대 α-나프틸메틸기 및 β-나프틸메틸기)를 들 수 있다. 알키닐기로서는 프로파르길, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등의 C1-C5 알키닐기를 들 수 있다. 이들 기중에서 탄소원자 1 내지 5의 알킬기가 바람직하다.

X는 1가 혹은 2가 음이온을 나타낸다. 이것이 1가 음이온일 때는 n은 1이고, 이것이 2가 음이온일 때는 n은 1/2이다. X로 나타내어지는 1가 음이온으로서는 유기산 1가 음이온과 무기 1가 음이온이 있다. 유기산 1가 음이온의 예로서는 아세테이트 이온, 락테이트 이온, 트리플루오로아세테이트 이온, 프로피오네이트 이온, 벤조에이트 이온, 옥살레이트 이온, 숙시네이트 이온 및 스테아레이트 이온 등의 유기 카르복실레이트 이온과, 메탄술포네이트 이온, 톨루엔술폰이트 이온, 나프탈렌모노술포네이트 이온, 클로로벤젠술포네이트 이온, 니트로벤젠술포네이트 이온, 도데실벤젠술포네이트 이온, 벤젠술포네이트 이온, 에탄술포네이트 이온 및 트리플루오로메탄술포네이트 이온 등의 유기 술포네이트 이온, 및 테트라페닐보레이트 이온, 부틸트리페닐보레이트 이온 등의 유기 보레이트 이온을 들 수가 있다. 트리플루오로메탄술포네이트 이온 및 톨루엔술포네이트 이온 등의 할로게노알킬술포네이트 이온 또는 알킬아릴술포네이트 이온이 바람직하다.

무기 1가 음이온으로서는 플루오르 이온, 염소 이온, 브롬 이온 및 요오드 이온 등의 할로겐 이온과, 티오시아네이트 이온, 헥사플루오로안티모네이트 이온, 과염소산 이온, 과요오드산 이온, 아질산 이온, 테트라플루오로보레이트 이온, 헥사플루오로포스포네이트 이온, 몰리브데네이트 이온, 텅스테이트 이온, 티타네이트이온, 바나데이트 이온, 포스포네이트 이온, 및 보레이트 이온을 들 수 있다. 이들 무기 1가 음이온중에서 과염소산 이온, 요오드산 이온, 테트라플루오로보레이트 이온, 헥사플루오로포스포네이트 이온 및 헥사플루오로안티모네이트 이온이 바람직하다.

2가 음이온으로서는 나프탈렌디술폰산 유도체, 예컨대 나프탈렌-1,5-디술폰산, R-산, G-산, H-산, 벤조일 H-산, p-클로로벤조일 H-산, p-톨루엔술포닐 H-산, 클로로 H-산, 클로로아세틸 H-산, 메타닐 γ-산, 6-술포나프틸-γ-산, C-산, ε-산, p-톨루엔술포닐 R-산, 나프탈렌-1,6-디술폰산, 및 1-나프톨-4,8-디술폰산과, 2가 유기산의 이온, 예컨대 카르보닐 J-산, 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디술폰산, 디 J-산, 나프탈산, 나프탈렌-2,3-디카르복실산, 디펜산, 스틸벤-4,4'-디카르복실산, 6-술포-2-옥시-3-나프토산, 안트라퀴논-1,8-디술폰산, 1,6-디아미노안트라퀴논-2,7-디술폰산, 2-(4-술포페닐)-6-아미노벤조트리아졸-5-술폰산, 6-(3-메틸-5-피라졸로닐)-나프탈렌-1,3-디술폰산, 및 1-나프톨-6-(4-아미노-3-술포)아닐리노-3-술폰산을 들 수 있다.

이들 음이온중에서 바람직한 예로서는 염소 이온, 브롬 이온, 과염소산 이온, 요오드 이온, 테트라플루오로보레이트 이온, 헥사플루오로포스포네이트 이온, 헥사플루오로안티모네이트 이온, 트리플루오로메탄술포네이트 이온 및 톨루엔술포네이트 이온을 들 수 있다.

iv)구조식 (5)의 화합물

알킬기로서 탄소원자 1 내지 10의 것들, 특히 1 내지 6의 것들, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이 바람직하다. 아릴기로서는 페닐기 및 나프틸기를 들 수 있다. 알킬티오기로서는 탄소원자 1 내지 10의 것들, 특히 1 내지 6의 것들, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 바람직하다. 아릴티오기로서는 페닐티오기 및 나프틸티오기를 들 수 있다.

이들 알킬, 아릴, 알킬티오 및 아릴티오기들은 치환기(들)을 가져도 좋다. 이러한 치환기의 예로서는 할로겐 원자 (플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), C1-C6 알킬아미노 혹은 디알킬아미노기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 아실기, 및 C1-C6 알킬기가 있으며, 치환기의 수는 1 내지 5가 바람직하다.

R₁및 R₂, 및/또는 R₃및 R₄가 결합하여 환을 형성할 경우, 이러한 환은, 예컨대 C5-C7 방향환 혹은 헤테로환이다. 상기한 치환기(들)은 환중에 존재해도 좋다.

M은 하전되어도 좋으며, 구조식 (5)의 화합물은 양이온과의 염구조를 취해도 좋다.

v)구조식 (6)의 화합물

환 A, B 및 C의 대표적인 예로서 아래 구조식의 질소함유 축합환을 들 수 있다.

상기 구조식에서 환 A, B 및 C는 같거나 상이해도 좋다. 환 D, E 및 F는 서로간에 독립하여 치환기(들)을 가져도 좋은 벤젠환 혹은 나프탈린환이어도 좋다. 이러한 치환기들의 바람직한 예로서는 메틸, 에틸기 등의 저급 알킬기, 메톡시, 에톡시기 등의 저급 알콕실기, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 예컨대 퍼플루오로알킬기 (예: 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기) 등의 할로겐 치환 알킬기, 술폰산기, 카르복실산기, 히드록실기 및 인산기 등이 있다. 이들 치환기중에서 2개 이상이 결합해도 좋다.

R¹, R⁴및 R⁵는, 예컨대 치환기(들)을 가져도 좋은 알킬기이어도 좋다. 이러한 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-헥실 및 n-옥틸기 등의 C1-C8 비치환 알킬기; 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 메톡시에톡시에톡시에틸기 등의 에테르기 1 내지 4개를 가진 알킬기; 예컨대 임의로 치환된 페닐기 등의 아릴기로 치환된 알킬기, 예컨대 페닐에틸기, 페닐프로필기; 예컨대 임의로 치환된 페녹시기 등의 아릴옥시기로 치환된 알킬기, 예컨대 페녹시에틸기, 페녹시프로필기; 플루오르 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자로 치환된 알킬기; 및 에스테르기, 시아노기, 니트로기, 티오에테르기, 카르보닐기, 술포닐기, 아미노기, 치환 아미노기, 아미드기, 티오아미드기, 히드록실기, 티올기, 카르복실산 에스테르기, 술폰기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기 등의 치환기를 가진 기타의 알킬기를 들 수 있다.

R²및 R³는 각각 알킬기를 나타낸다. 이들이 서로간에 결합하여 환을 형성해도 좋다. 이들 R²및 R³로 나타내어지는 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필 및부틸기 등의 저급 알킬기이다. 이들 R²및 R³에 의해 형성된 환의 예로서는 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환 등의 지방족 탄화수소환, 혹은 노르보르난환, 아다만탄환 및 비시클로[3.3.1]노난환 등의 가교구조를 가져도 좋은 탄화수소환을 들 수 있다.

X의 알킬아미노기로 치환된 벤젠환의 예로서는 아래의 구조식으로 나타내어지는 것들이 있다.

상기 식에서 R⁶및 R⁷은 R¹, R⁴및 R⁵로 지정된 것과 동일한 알킬기이어도 좋다. R⁶및 R⁷의 알킬기는 페닐기와 함께 결합하여 질소 함유 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성해도 좋고, 혹은 더욱이 페닐기와 축합환을 형성해도 좋다.

R⁸및 R⁹는 각각 수소원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알콕실기, 아실아미노기를 나타낸다. R⁸및 R⁹로 나타내어지는 임의로 치환된 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-헥실 및 n-옥틸기 등의 비치환 C1-C8 알킬기와, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 메톡시에톡시에톡시에틸기 등의, 에테르기 1 내지 4개를 가진 알킬기를 들 수 있다. 임의로 치환된 알콕실기로서는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, n-부틸옥시, n-헥실옥시 및 n-옥틸옥시기 등의 비치환 C1-C8 알콕실기; 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로필옥시 및 메톡시에톡시에톡시에톡시기 등의, 에테르기 1 내지 4개를 가진 알콕실기를 들 수 있다. 아실아미노기로서는 아세틸아미노기 및 프로피오닐아미노기 등의 알킬카르보닐아미노기를 들 수 있다.

vi)구조식 (7)의 화합물

M은 니켈 이온, 구리 이온, 코발트 이온, 철 이온 및 아연 이온 등의 킬레이트성 금속이온을 나타내는데, 니켈 이온과 구리 이온이 바람직하다.

R₁으로 나타내어지는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕실, 알킬아미노 및 알킬아미노카르보닐기의 치환기의 예로서는 할로겐 원자 (플루오르 원자, 염소 원자 등), 알킬기, 아릴기, 헤테로환기, 니트로기, 시아노기, 알콕실기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 케토기, 술폰아미드기, 술파모일기, 아실아미노기, 카르바모일기, 술포닐기, 술피닐기, 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 및 1차 및 2차 아미노기를 들 수 있다.

알킬기로서는 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 8, 보다 바람직하게는 1 내지 6인 직쇄상 혹은 분기상 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 옥틸기 들을 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.

알콕실기로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시기를 들 수 있다. 알킬아미노카르보닐기로서는 N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필아미노카르보닐, N-n-부틸아미노카르보닐, N-이소부틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N,N-n-디프로필아미노카르보닐, N,N-이소-디프로필아미노카르보닐, N,N-n-디부틸아미노카르보닐 및 N,N-이소디부틸아미노카르보닐기를 들 수 있다. 아실아미노기로서는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노기를 들 수 있다.

R²및 R³는 할로겐 원자 혹은 1가 유기기를 나타낸다. 할로겐 원자로서는 염소 원자 혹은 플루오르 원자가 바람직하다. 1가 유기기는 임의로 치환된 알킬기 (메틸기 및 에틸기 등의 C1-C8 알킬기), 임의로 치환된 알콕실기 (메톡시기 및 에톡시기 등의 C1-C10 알콕실기), -CONR⁷R⁸, -NHCOR⁹, -NHCO₂R⁹, -NHSO₂R⁹, -NHSO₂NR⁷R⁸, -COOR⁹, -SO₂R⁹, -NHCONR⁷R⁸및 시아노기 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 상기 구조식에서 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 8인 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 등의 아릴기, 혹은 헤테로환기 (피리딜기, 푸릴기 등)를 나타낸다. R⁹는 수소원자, 탄소원자가 바람직하게는 1 내지 8인 알킬기, 페닐기 등의 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로환기 (피리딜기, 푸릴기 등), 혹은 아미노기를 나타낸다. 각각의 기는 치환기를 가져도 좋다.

이러한 치환기의 예로서는 할로겐 원자 (플루오르 원자, 염소 원자 등), C1-C6 알킬기, 페닐기 등의 아릴기, 헤테로환기 (피리딜기, 푸릴기 등), 니트로기, 시아노기, C1-C4 알콕실기, 아릴옥시기 (페닐옥시기 등), C1-C4 알킬티오기, 아릴티오기 (페닐티오기 등), 케토기, 술폰아미드기, 술파모일기, C1-C4 아실아미노기, 카르바모일기, 술포닐기, 술피닐기, 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 및 1차 및 2차 C1-C4 아미노기를 들 수 있다.

R⁴, R⁵및 R⁶으로 나타내어지는 알킬기가 C1-C4 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 혹은 n-부틸기)인 것이 특히 바람직하다. 이들 알킬기는 치환기(들)을 가진 것들을 포함한다. 이러한 치환기의 바람직한 예는 히드록실기, 알콕실기 (예: 메톡시기 혹은 에톡시기 등), 알킬술폰아미드기 (예: 메탄술폰아미드기), 술포기, 카르복실기, 술파모일기 및 카르바모일기이다.

Z^-로 나타내어지는 음이온은 공지의 것들인데, 예컨대 I^-, Br^-, Cl^-, ClO^4-, CH₃COO^-, BF₃ ^-,

가 바람직하다.

vii)구조식 (8) ∼ (11) 의 화합물

X^e는 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온, 과염소산 이온, 벤젠술포네이트 이온, p-톨루엔술포네이트 이온, 메틸술페이트 이온, 에틸술페이트 이온, 프로필술페이트 이온, 테트라플루오로보레이트 이온, 테트라페닐 보레이트 이온, 헥사플루오로포스페이트 이온, 벤젠술피네이트 이온, 아세테이트 이온, 트리플루오로아세테이트 이온, 프로피오네이트 이온, 벤조에이트 이온, 옥살레이트 이온, 숙시네이트 이온, 말로네이트 이온, 올레에이트 이온, 스테아레이트 이온, 시트레이트 이온, 인산수소 이온, 인산 2수소 이온, 펜타클로로스타네이트 이온, 클로로술포네이트 이온, 플루오로술포네이트 이온, 트리플루오로메탄술포네이트 이온, 헥사플루오로안티모네이트 이온, 헥사플루오로아르시네이트 이온, 몰리브데네이트 이온, 텅스테이트 이온, 티타네이트 이온, 및 지르코네이트 이온 등의 음이온을 나타낸다.

R¹내지 R⁷의 예로서는, 수소 원자, 중수소, 할로겐 원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자), 알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-아밀, t-아밀, n-헥실, n-옥틸, t-옥틸 및 도데실기 등의 C1-C12 알킬기), 기타 알킬기, 예컨데, 치환 알킬기(할로겐 원자, 알콕실기 등으로 치환된 C1-C12 알킬기, 예컨데, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-아세톡시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 2-술포에틸, 3-술포프로필, 4-술포부틸, 3-술페이트프로필, 4-술페이트부틸, N-(메틸술포닐)-카르바밀메틸, 3-(아세틸술파밀)프로필, 4-(아세틸술파밀)부틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-니트로에틸 및 2-시아노에틸기), 환상 알킬기(시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 등의 C1-C12 환상 알킬기), 알릴기(즉, 알릴, 이소부테닐 및 프레닐기 등의 C1-C12 알릴기), 알케닐기(비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐 또는 도데시닐기 등의 C1-C12 알케닐기), 아랄킬기(벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸 및 β-나프틸메틸기 등의 C1-C12 아랄킬기), 치환 아랄킬기(카르복시벤질, 술포벤질, 히드록시벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 크실레닐, 아미노벤질, 메톡시카르보닐벤질, 클로로벤질 또는 플루오로벤질기 등), 아실기(아세틸, 프로피오닐, 부티로일, 발레로릴, 벤조일, 톨리오일, 나프토일 및 프탈로일기 등의 C1-C12 아실기), 아미노기(아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 디페닐아미노, 디-p-디메틸아미노페닐아미노 및 디-p-디에틸아미노페닐아미노기 등), 티올기, 치환 티오기(메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 벤질티오, 페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오, p-메톡시페닐티오, p-아미노페닐티오 및 p-디메틸아미노페닐티오기 등), 치환 또는 비치환 아릴기(페닐, 나프틸, 톨릴, 크실릴, 안트라닐, 피레닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 에틸페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 니트로페닐, 아미노페닐, 디메틸아미노페닐, 디에틸아미노페닐, 디프로필아미노페닐, 디부틸아미노페닐, 시아노페닐, 메틸티오페닐, 페녹시페닐, 페닐티오페닐, 2,4-디니트로페닐, 디메톡시디페닐 및 트리메톡시페닐기 등), 치환 또는 비치환 헤테로환기(피페리디노, 모르폴리노, 피리딜, 퀴놀릴, 레피딜, 메틸피리딜, 푸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 티오나프틸, 페노티아질, 페녹사질, 인돌릴, 피롤릴, 카르바졸릴 및 N-에틸카르바졸릴기 등), 치환 또는 비치환 스티릴기(스티릴, 메톡시스티릴, 디메톡시스티릴, 트리메톡시스티릴, 에톡시스티릴, 디메틸아미노스티릴, 디에틸아미노스티릴, 디프로필아미노스티릴, 디벤질아미노스티릴, 디페닐아미노스티릴, 2,2-디페닐비닐, 2-페닐-2-메틸비닐, 2-(디메틸아미노페닐)-2-페닐비닐, 2-(디에틸아미노페닐)-2-페닐비닐, 2-(디벤질아미노페닐)-2-페닐비닐, 2,2-디(디에틸아미노페닐)비닐, 2,2-디(메톡시페닐)비닐, 2,2-디(에톡시페닐)비닐, 2-(디메틸아미노페닐)-2-메틸비닐 및 2-(디에틸아미노페닐)-2-에틸비닐기 등) 및 치환 및 비치환 아릴아조기(페닐아조, α-나프틸아조, β-나프틸아조, 디메틸아미노페닐아조, 클로로페닐아조, 니트로페닐아조, 메톡시페닐아조 및 톨릴아조기 등) 등을 들 수 있다.

구조식 (1)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-63-95269에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (2)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-3-316161에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (3) 및 (4)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-B-43-25335에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (5)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-60-51166에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (6)으로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-8-245895에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (7)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-4-78579에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다. 구조식 (8), (9), (10) 및 (11)로 나타내어지는 화합물들은, 예컨대 JP-A-62-123252, JP-A-3-226736, JP-A-5-313305, JP-A-6-43583, 유럽특허 0430244A, 및 J. Am. Chem.Soc., 80, 3772-3777 (1958)에 기재된 합성법에 의해 합성할 수 있다.

구조식 (1) 내지 (11)의 화합물들을 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 형태로 제공할 수 있다. 이들 염으로서는 상기한 것들 외에, 약리학적으로 허용되는 염으로서 통상적으로 사용되고 있는 것들, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 시트르산염 및 p-톨루엔술포네이트염 등의 산과의 염, 및 예컨대 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염 및 메틸아민염, 에틸렌디아민염 등의 유기염 등의 염기와의 염을 들 수 있다.

본 발명의 광화학 요법 치료제로서 유용한 이들 화합물의 몇가지 대표적인 예는 아래에 나와있다. 이들 화합물이 최대 흡수를 나타내는 파장 (최대 흡수 파장)은 표 1에 나와있다.

대표적인 화합물

폴리메틴 타입 1

폴리메틴 타입 2

폴리메틴 타입 3

폴리메틴 타입 4

나프탈로시아닌 타입 5

안트라시아닌 타입 6

착화합물 타입 7

금속함유 인도아닐린 타입 8

디이모늄 타입 9

아미늄 타입 10

[표 1]

대표적인 화합물들의 최대 흡수 파장

화합물 No.	최대 흡수 파장(λmax)
폴리메틴 타입 1폴리메틴 타입 2폴리메틴 타입 3폴리메틴 타입 4나프탈로시아닌 타입 5안트라시아닌 타입 6착화합물 타입 7금속함유 인도아닐린 타입 8디이모늄 타입 9아미늄 타입 10	820 nm830 nm822 nm1045 nm840 nm800 nm860 nm840 nm1090 nm950 nm

표 1로부터 명백한 바와 같이 이들 화합물 모두는 파장영역 800 내지 1200 nm에서 최대 흡수를 나타내므로 극히 흡수효율이 높은 광화학 요법 치료를 가능하게 한다.

본 발명에 사용되는 화합물들, 특히 구조식 (1) 내지 (11)의 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염들은 파장영역 800 내지 1200 nm에서 최대 흡수를 나타내므로 다음과 같은 특성을 가지고 있다.

(가) 최대 흡수파장 영역이 800 내지 1200 nm이므로 이들 화합물을 생체조직의 훨씬 깊은 곳까지의 치료에 적용할 수 있다.

(나) 이들 화합물은 광에 노출되면 극히 활성이 커지므로, 예컨대 고형암 같은 것을 말살할 수 있다.

(다) 이들 화합물은, 예컨대 암세포 등의 표적세포에 대한 친화성이 있으므로 감염부위를 극히 효율적으로 치료할 수 있다.

(라) 이들 화합물은 광에 노출되지 아니한 생체에는 거의 작용하지 않으므로 그 부작용은 제한된다.

(마) 이들 화합물은 용매에 용해하므로 그 자체를 가지고 주사제 등의 각종 투여제형을 제조할 수 있다.

본 발명의 광화학 요법 치료제의 작용 메카니즘은 아직 충분히 해명되어 있지 않으나, 이 치료제의 치료효과는 이들의 발열작용에 의해 생성되는 화합물들의 발열효과 및 분자중의 유리 라디칼 혹은 유사한 분자종의 생성에서 기인하는 것이라 생각된다. 특히 아미늄 타입 화합물의 경우에 있어서, 이들은 분자중에 유리 라디칼을 가지고 있기 때문에 이들 유리 라디칼에 의한 작용도 고려된다.

본 발명의 광화학 요법 치료제는 혈전증, 동맥 경화증, 심근계 질환 등에 대해 치료효과를 나타내지만, 종양, 특히 암의 치료제로서 유용하며, 또한 체내의 깊숙한 부위에서 성장하는 암의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 광화학 요법 치료제는 주사제, 정제, 산제 등의 통상적으로 사용되는 의약제제 형태로 제공된다. 이들 제제를 제조함에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 약리학적으로 허용되는 담체들, 예컨대 결합제, 윤활제, 붕해제, 용매, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 진통제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있다. 주사제의 경우에 있어서, 통상적으로 용매가 사용된다. 용매로서는, 예컨대 생리 식염수, 5% 글루코오스 혹은 만니톨액, 수용성 유기용매 [예컨대 글리세롤, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포어(Cremophor)], 및 이들 수용성 유기용매와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 800 내지 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 화합물의 제제중에서의 량은 사용되는 화합물의 종류 및 투여제형에 따라 달라지겠으나, 통상적으로 0.1 내지 100 중량%이다. 주사제의 경우에 있어서 800 내지 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 화합물은 농도 0.1 내지 100 mg/ml로 함유되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 사용되는 화합물의 종류에 따라 달라지는데, 예컨대, 물 (생리 식염수 등) 혹은 수용성 유기용매 (에탄올, 디메틸 술폭시드 등)를 사용할 수 있다. 또한, 이들 용매를 단독 혹은 2종 이상의 혼합물로 하여 사용해도 좋다.

본 발명의 광화학 요법 치료제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질환상태, 치료효과, 투여경로, 투여시간과 기간(일수), 및 기타의 요인에 따라 달라지지만, 통상적으로 이 치료제를 2주 내지 4주당 1회, 모두 3회 내지 6회에 걸쳐 10 내지 500 mg, 바람직하게는 4주당 1회, 모두 5회로 하고, 100 내지 500 mg의 투여량으로 하여 투여한다.

본 발명에 의한 종양의 광화학 요법 치료방법은, 상기한 광화학 요법 치료제를 투여한 다음에 800 내지 1200 nm의 파장영역의 광선을 조사함을 특징으로 한다. 종양으로서는 치료가능한 것은 고형종양인데, 이것은 무해성 종양과 악성 종양으로 구분된다. 무해성 종양의 예로서는, 유두종, 선종(腺腫; 폴립), 지방종, 혈관종, 임파관종, 섬유종 및 흑점을 들 수 있고, 악성 종양으로서는 암종증 및 육종을 들 수 있다. 비경구 투여가 권장할만 하지만 경구 혹은 비경구로 투여한다. 주사시에는 정맥내, 동맥내, 피하에 주사하거나, 혹은 감염부위 (종양부위)에 대해 직접 주사한다. 바람직하게는 광화학 요법 치료제를 연고 등의 찰제(liniment)로 만들어 종양표면에 도포하거나, 혹은 주사제로 만들어 종양에다 직접 주사하는 것이 바람직하다.

본 발명의 광화학 요법 치료에 사용되는 광은, 화합물의 최대 흡수 파장을 포함하는 파장대역 혹은 이 치료제에 함유된 화합물의 최대 흡수 파장과 실질적으로 동일한 파장을 가진 것이면 어떠한 광이라도 좋다. 통상적으로 파장영역 800 내지 1200 nm의 광선, 바람직하게는 이러한 파장의 레이저광을 사용한다. 광의 조사량은 치료대상의 종류 및 상태, 환자의 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 체질, 사용되는 화합물의 종류 등에 따라 달라지지만, 통상적으로 10 내지 200 J/cm²의 범위이다. 단일파장 혹은 단일밴드의 파장의 광을 1종류만을 사용하거나, 혹은 상이한 파장 또는 상이한 밴드의 파장의 광을 2종 이상을 사용할 수 있다.

본 발명을 아래의 각 실시예에 따라 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:마우스에 대한 급성 독성 시험

1) 방법

디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 디메틸 술폭시드에 용해하고, 화합물을 150 mg/kg, 100 mg/kg, 25 mg/kg 혹은 6.25 mg/kg의 투여량으로 투여할 수 있도록 각 용액의 농도를 조정하였다. 각 용액을 CDF1 (암컷) 마우스에 대해 마우스 체중 20 g 당 0.05 ml의 양으로 하여 복강내에 1회 투여하였다.

2) 결과

디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 투여한 결과, 설정 투여량 150 mg/kg에서도 마우스의 사망은 없었다. 또한, 투여후에 체중감량이 없었고, 각 화합물의 독성의 징후가 나타나지 않았다.

실시예 2:인간의 인두암 HEp-2에 대한 항종양 효과

1) 방법

인간의 인두암 HEp-2 시편을 2 mm³의 입방체로 슬라이싱하여 BALB/c (암컷)누우드 마우스의 뒷등부위의 피부밑에 투관침(trocar)을 사용하여 이식하였다. 이 종양이 약 200 mm³의 체적까지 성장하였을 때, 치료실험에 사용하였다. 디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10의 디메틸 술폭시드 용액을, 화합물의 투여량이 150 mg/kg이 되도록 그 농도를 조정하여 제조하였다. 이 용액중의 50 ㎕을 마취시킨 마우스의 종양부위에 투여한 즉시 파장 980 nm의 반도체 레이저광을 이 부위에다 500 mW/cm²의 조사량으로 하여 10분간 조사하여 암에 대해 광역학 요법을 실시하였다. 레이저광만을 조사한 마우스를 대조로 하여 비교하였다.

2) 결과

디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 사용하여 광역학 요법을 실시한 마우스에 있어서 종양부위는 레이저 조사한 날에 검게 변하여 가피(痂皮; crust)가 형성되어 있었다. 조사 15일 후에는 가피가 떨어져 나가고 종양은 완전히 소멸되었다. 한편, 레이저광만을 조사한 마우스에 있어서는 종양부위에 단순히 약간의 백색 반점만이 형성되었고 종양은 계속 성장하였다.

실시예 3:1064 nm 레이저 조사가 미치는 인간의 인두암 HEp-2에 대한 항종양 효과

1) 방법

인간의 인두암 HEp-2 시편을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 하여 누우드 마우스에 이식하고, 종양이 100 mm³이상의 체적까지 되었을 때, 치료실험에 사용하였다. 화합물의 투여량이 37.5 mg/kg 또는 150 mg/kg이 되도록 그 농도를 조정한,디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10의 디메틸 술폭시드 용액 50 ㎕을 종양부위에 투여한 즉시 파장 1064 nm의 Nd-YAG 레이저광을 종양부위에다 300 J/cm²의 조사량으로 하여 조사하여 광역학 요법을 실시하였다. 레이저광만을 조사한 마우스를 대조로 하여 비교하였다.

2) 결과

디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 사용하여 광역학 요법을 실시한 마우스에 있어서 종양부위는 레이저 조사한 날에 검게 변하여 가피(痂皮; crust)가 형성되어 있었고, 결국에는 종양이 괴사되었다. 놀랍게도 디이모늄 타입 화합물 9를 사용한 경우에 있어서는 종양은 완전히 가피형성이 되어 있었고 그 성장은 강력히 억제되어 있었다. 그러나 레이저광만을 조사한 대조로서의 마우스의 경우 및 디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 투여하고 레이저광을 조사하지 아니한 경우에 있어서는 종양괴사는 일어나지 않았다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]본 발명의 화합물의 종양괴사 작용

본 발명의 화합물	화합물 투여량(mg/kg)	조사량 (J/cm²)	효과
대조디이모늄 타입 화합물 9아미늄 타입 화합물 4	37.5150	30003000300	종양 성장종양 성장종양 괴사종양 성장종양 일부괴사

실시예 4:혈행 정지효과

1) 방법

실시예 2에서와 동일한 방법으로 이식한 종양에 의해 유발된 혈관 또는 누우드 마우스의 피하혈관에서의 혈행을 현미경으로 관찰하였다. 디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10을 피하에 투여하거나 종양에다 직접 투여하고, 몇분 경과후에 980 nm의 반도체 레이저광을 화합물 투여부위에 165 또는 250 J/cm²의 조사량으로 조사하였다. 조사부위에서의 혈행의 영상을 CCD 카메라로 계속하여 모니터링하여 녹화하였다.

2) 결과

디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10의 투여부위 및 그 인접부위에서의 혈관내의 혈행을 레이저광을 조사하여 차단하였다. 그 결과는 표 3에 나와있다.

[표 3]본 발명의 화합물이 미치는 혈행정지 효과

본 발명의 화합물	농도 (mg/ml)	투여부위	조사량 (J/cm²)	혈행정지 효과
대조디이모늄 타입화합물 9아미늄 타입화합물 10	5505	피하종양속피하피하	250250250250250	없음부분적부분적강력함부분적

주:

강력함: 화합물 투여부위 및 그 인접부위에서의 혈행의 거의 전부가 완전히 차단되어 있음.

부분적: 화합물 투여부위 및 그 인접부위에서의 혈행의 일부가 완전히 차단되어 있음.

약함: 화합물 투여부위 및 그 인접부위에서의 혈행이 불완전하게 차단되어 있음.

없음: 화합물 투여부위 및 그 인접부위에서의 혈행이 차단되어 있지 않음.

따라서 디이모늄 타입 화합물 9 또는 아미늄 타입 화합물 10이 레이저광과 반응하여 유리 라디칼을 생성하고, 이들 유리 라디칼이 혈관의 내피에 대해 상해효과를 미쳐 혈전증을 유발하는 것을 시사하고 있다.

종양, 특히 암에 대한 광화학 요법 치료제를, 종래의 포르피린계 약물과는 전혀 상이한 종류의 것인 본 발명에 의한 치료제를 사용하여 실현한다. 또한, 본 발명의 치료제의 유효성분은 800 내지 1200 nm의 긴 파장영역에서 최대 흡수를 나타내며 강력한 흡수를 가지고 있으므로 종양을 극히 효율적으로 치료할 수 있게 한다. 더욱이 이러한 파장범위는 조직 침투성이 크기 때문에 체내의 깊숙한 부위에서 성장하는 종양, 특히 암을 치료할 수 있게 된다.

Claims

800 ∼ 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.
800 ∼ 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 디이모늄(diimonium) 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.
제2항에 있어서, 디이모늄 화합물은 아래의 구조식 (12)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 화합물인 광화학 요법 치료제.
제2항에 있어서, 디이모늄 화합물은 아래의 구조식 (3)으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 R₁∼R₈은 독립하여 C1∼C12 치환기를 나타내고, X는 음이온을 나타내며, n은 1 또는 2의 수이고, 환 A 및 4개의 환 B는 서로간에 독립하여 각각 1∼4개의 치환기를 가져도 좋다.
제4항에 있어서, R₁∼R₈은 각각 소수성기인 광화학 요법 치료제.
제4항에 있어서, R₁∼R₈은 각각 C1∼C5 알킬기이고, 환 A 및 4개의 환 B는 치환기가 없는 광화학 요법 치료제.
800 ∼ 1200 nm의 파장영역에서 최대 흡수를 나타내는 아미늄(aminium) 화합물을 유효성분으로 함유하는 광화학 요법 치료제.
제7항에 있어서, 아미늄 화합물은 아래의 구조식 (13)으로 나타내어지는 골격구조를 가진 화합물인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 m은 1 또는 2의 수이다.
제7항에 있어서, 아미늄 화합물은 아래의 구조식 (4)로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 R₁∼R₈은 독립하여 C1∼C12 치환기를 나타내고, X는 음이온을 나타내며, n은 1 또는 1/2의 수이고, m은 1 또는 2의 수이며, 1 또는 2개의 환 A 및 4개의 환 B는 서로간에 독립하여 각각 1∼4개의 치환기를 가져도 좋다.
제9항에 있어서, R₁∼R₈은 각각 소수성기인 광화학 요법 치료제.
제9항에 있어서, R₁∼R₈은 각각 C1∼C5 알킬기이고, m은 1이며, 환 A 및 4개의 환 B는 치환기가 없는 광화학 요법 치료제.
제1항에 있어서, 화합물이 나프탈로시아닌 화합물 또는 안트라시아닌 화합물인 광화학 요법 치료제.
제12항에 있어서, 화합물은 아래의 구조식 (1) 또는 (2)의 화합물 혹은 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서 X는 산소원자, 황원자, NH, SO₂, CO 또는 단일결합을 나타내고; R¹은 임의로 치환된 아릴, 아랄킬 또는 알킬기, 알콕실기, 알킬아미노기 또는 히드록실기를 나타내며; k, l, m 및 n은 각각 0∼4의 정수를 나타내고, k+l+m+n이 2 이상인 경우에는, R¹및 X는 동일하거나 상이해도 좋고; M은 할로겐 원자, 히드록실기, 아릴옥시기, 알콕실기, 트리알킬실록시기, 트리아릴실록시기, 트리알콕시실록시기, 트리아릴옥시실록시기, 트리틸옥시기, 아실옥시기 등의 리간드의 하나 이상을 배위해 있어도 좋은 산화금속 혹은 금속을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화합물이 아래의 구조식 (5)로 나타내어지는 착화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, R₁∼R₄는 독립하여 수소원자 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 알킬티오 또는 아릴티오기를 나타내고, 혹은 R₁과 R₂및/또는 R₃과 R₄는 서로간에 결합하여 치환기(들)을 가진 환을 형성해도 좋으며, M은 Ni, Pd, Co, VO, Cu 또는 Pt를 나타낸다.
제1항에 있어서, 화합물이 비스스콰릴륨(bissquarilium) 화합물인 광화학 요법 치료제.
제15항에 있어서, 화합물이 아래의 구조식 (6)으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, 환 A 및 환 B는 독립하여 질소원자를 가진 헤테로환을 나타내고, X는 아래 구조식의 기 혹은 알킬아미노기로 치환된 벤젠환을 나타낸다.

(위의 식에서 환 C는 질소원자를 가진 헤테로환을 나타낸다.)
제1항에 있어서, 화합물이 금속 함유 인도아닐린 화합물인 광화학 요법 치료제.
제17항에 있어서, 화합물이 아래 구조식 (7)로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

위의 식에서, M은 킬레이트화가 가능한 금속이온을 나타내고; R¹은 수소원자, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕실, 알킬아미노 또는 알킬아미노카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 아실아미노기, 술포닐아미노기, 아미노카르보닐기 또는 니트로기를 나타내며; R²및 R³은 독립하여 할로겐 원자 또는 1가 유기기를 나타내고; X는 아래의 구조식의 기,

-OR⁶또는 히드록실기를 나타내며; Z^-은 음이온을 나타내고; R⁴, R⁵및 R⁶은 독립하여 임의로 치환된 알킬기를 나타내고; m 및 n은 각각 0∼3의 정수이며, m 및 n이 각각 2 이상인 경우에는 R²및 R³은 동일하거나 상이해도 좋다.
제1항에 있어서, 화합물이 폴리메틴(polymethine) 혹은 아래의 구조식 (8) 내지 (11) 중의 어느 하나로 나타내어지는 기타의 타입의 화합물 (인도시아닌 타입화합물을 제외함) 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 광화학 요법 치료제.

상기 식에서, R¹∼R⁷은 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬기, 히드록실기, 임의로 치환된 알콕실기, 아미노기 등의 1가 유기기, 포화 지환족기, 불포화 지환족기, 포화 헤테로환기, 방향환기, 헤테로방향환기, 치환 방향환기 또는 치환 헤테로방향환기를 나타내고, R¹∼R³, R²∼R⁴, R³∼R⁵, R⁴∼R⁶및 R⁵∼R⁷의 조합중의 적어도 하나는 하나의 환을 형성해도 좋고, 이 환은 5원, 6원 혹은 7원의 치환 또는 비치환 포화 지환식환, 불포화 지환식환, 포화 헤테로환식환, 방향환, 헤테로방향환 혹은 그 축합환이어도 좋은 환을 형성해도 좋으며; A 내지 D는 독립하여 수소원자, 임의로 치환된 방향환, 헤테로방향환, 아래의 구조식들중의 어느한가지로 나타내어지는 치환기

(상기 식에서 치환 또는 비치환의 축합환은 R¹∼R², R²∼R³, R³∼R⁴, R⁵∼R⁶및 R⁶∼R⁷의 조합중의 적어도 하나로써 형성되어도 좋음), 또는 아줄렌(azulene) 골격에서의 헤테로 원자를 가진 기를 나타내지만, A 내지 D 중의 둘 이상은 동시에 수소원자가 아니고; R¹∼R⁷은 상기한 1가 유기잔기로부터 선택되고, R₁₄ 및 R₁₅는 상기한 1가 유기잔기 또는 임의로 치환된 페닐기로부터 선택되고; A-B 및 C-D는 하나의 환을 형성하여 아래의 식중의 어느 하나로 나타내어지는 기를 형성해도 좋으며

[상기 식에서 R⁸및 R⁹는 서로간에 독립하여 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕실기 및 아미노기 등의 1가 유기잔기로 치환되어도 좋은 방향환기, 스티릴기 혹은 헤테로방향환기를 나타내고; 그리고 X는 산소원자, 황원자, 셀레늄 원자 및 텔루륨 원자 등의 헤테로 원자를 나타내거나, 또는 치환 질소원자 혹은 아래의 구조식의 것들을 나타냄.

(상기 식에서 Y는 산소원자, 황원자, 셀레늄 원자 및 텔루륨 원자 등의 헤테로 원자, 치환 또는 비치환 메틸렌기, 또는 치환된 질소원자를 나타내지만, R¹∼R⁷은 상기한 1가 유기잔기 중에서 선택됨)];

X는 음이온을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화합물이 분자중에서 라디칼을 가진 것인 광화학 요법 치료제.
제1항 내지 제20항 중의 어느 하나에 있어서, 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 광화학 요법 치료제.
제21항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 담체가 용매인 광화학 요법 치료제.
제22항에 있어서, 제1항 내지 제20항 중의 어느 하나에 의한 화합물을 0.1 내지 100 mg/ml의 농도로 함유하는 광화학 요법 치료제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 용매가 생리 식염수, 5% 글루코오스 용액 또는 만니톨 용액인 광화학 요법 치료제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 용매가 글리세롤, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 크레모포어(Cremophor) 등의 수용성 유기용매인 광화학 요법 치료제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 용매가 물과 수용성 유기용매의 혼합물인 광화학 요법 치료제.
제25항 또는 제26항에 있어서, 수용성 유기용매가 디메틸 술폭시드 또는 에탄올인 광화학 요법 치료제.
제1항 내지 제27항 중의 어느 하나에 의한 광화학 요법 치료제를 투여한 후에 800 내지 1200 nm 범위의 파장의 광선을 조사하는 것을 포함하는, 종양의 광화학 요법 치료법.
제28항에 있어서, 투여는, 종양표면에 광화학 요법 치료제를 도포하거나 직접 종양에 광화학 요법 치료제를 주사함으로써 실시하는 광화학 요법 치료법.
제28항에 있어서, 광선이 레이저 비임인 광화학 요법 치료법.