KR20010042225A - 바이러스 엔벨로프 단백질 중 에피토프 및 상기에피토프에 대응하는 특이 항체: 숙주 조직 중 ｈｃｖ바이러스 항원 검출을 위한 용도 - Google Patents
바이러스 엔벨로프 단백질 중 에피토프 및 상기에피토프에 대응하는 특이 항체: 숙주 조직 중 ｈｃｖ바이러스 항원 검출을 위한 용도 Download PDFInfo
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Abstract
숙주로부터 유도된 조직 또는 세포 내에서, 천연 HCV 엔벨로프 항원을 통상적으로 검출하도록 하는 HCV 엔벨로프 단백질 상의 두개의 새로운 에피토프에 대한 항체가 확인되었다. 상기 에피토프는: E1 부위 아미노산 307-326 및 N-말단 과가변성 부위 E2 아미노산 395-415 이다. 놀랍게도, E2 의 과가변성 도메인의 각종 서열과 반응하는 항체를 특성화했다. 상기 에피토프에 대응하고 바이러스 항원의 통상적인 검출을 가능하게 하는 특이 단일클론성 항체를 기재했다.
Description
본 발명의 분야
본 발명은 HCV 의 E1 및 E2 단백질의 특이 에피토프에 대응하는 항체가, 숙주 조직 중 바이러스 항원을 검출하는데 사용될 수 있다는 발견을 토대로 한다.
본 발명의 배경
C 형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 선진국 및 개발도상국 모두에 있어서 중요한 보건 문제이다. 세계 인구의 약 1 내지 5 % 가 상기 바이러스에 감염된 것으로 추정된다. HCV 감염은 수혈-관련 간염의 가장 중요한 원인이고 종종 만성적인 간 손상으로 진행된다. 또한, 간세포암 유발에 있어서도 HCV 가 관련된다는 증거가 있다. 따라서, 신뢰할만한 진단 방법 및 효과적인 치료제에 대한 요구가 높다. 또한 HCV-감염 혈액-생성물에 대한 정교하고 명확한 선별 방법 및 HCV 를 배양하는 개선된 방법이 요구된다.
HCV 는 세개 이상의 구조 단백질 및 여섯개의 비-구조 단백질을 코드하는 약 9,400 개의 염기를 갖는 (+) 사슬 RNA 바이러스이다. 서열 상동에 기초해서, 구조 단백질은 기능적으로 하나의 단독 중심 단백질 및 두개의 엔벨로프 단백질: E1 및 E2 로서 결정된다. E1 단백질은 192 개의 아미노산으로 이루어져 있으며 HCV 의 유전형에 따라 5 내지 6 개의 N-글리코실화 부위를 포함한다. E2 단백질은 HCV 의 유전형에 따라 363 내지 370 개의 아미노산으로 이루어져 있으며 9 내지 11 개의 N-글리코실화 부위를 포함한다 (Major and Feinstone, 1997; Maertens and Stuyver, 1997 을 참조). E1 단백질은 각종 가변성 도메인 (variable domain) 을 포함하는 반면, E2 단백질은 두개의 과가변성 도메인 (hypervariable domain) 을 포함하고, 그중 주요 도메인은 단백질의 N-말단에 위치한다 (Maertens and Stuyver, 1997). 엔벨로프 단백질은 대장균, 곤충 세포, 효모 세포 및 포유류 세포에서 재조합 기술을 사용하여 생산되어 왔다. 고등 진핵 세포, 특히 포유류 세포 배양에서의 발현 시스템 사용은 양질의 엔벨로프 단백질을 유도하므로, PCT/EP95/03031 (Maertens 등) 에 개시되어 있는바와 같이 환자 시료 중 항체에 의해 효과적으로 인식된다.
일반적으로, 세포 또는 조직중 HCV 검출은 주로 바이러스 RNA 증거에 의존한다. 그러나, 세포 또는 조직중 RNA 검출은 RNA 추출 후 역전사 및 네스티드 (nested) PCR 과정을 포함하거나 또는 원위치 (in situ) RT-PCR 및 혼성화를 포함하는 번거로운 기술이다. 상기 기술은 또한 긍정적인 반응성을 가져오지 못하기 쉬워서, 바이러스 RNA 검출은 오로지 혈청 시료 상에서 수행된다. 혈청 및 조직 시료 중 바이러스 단백질 항원 검출에 대한 신뢰할만한 방법이 아직 없다.
HCV 의 복제 부위는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 일반적으로 바이러스는 간세포에서 복제하는 것으로 받아들여지고 있지만, 임파 조직과 같은 다른 조직에서의 복제에 대한 토론이 여전히 활발 이루어지고 있다. 따라서, 세포 중 바이러스 단백질 또는 바이러스 자체의 검출을 위한 신뢰할만한 방법이 상기 문제를 해결할 수 있다.
세포 중 바이러스 단백질 검출은 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하고 천연 HCV 단백질 항원 (즉 HCV 감염 후 숙주에 의해 발현되는 항원) 을 특이적으로 인식할 수 있는 항원이 결여되어서 제한되어 왔다. 따라서, 지금까지 숙주 세포 중 바이러스 HCV 단백질의 존재를 설명하는 것과 관계된 연구 (Guido and Thung, 1996 을 참조) 가 매우적다. 또한, 숙주-유도 항체는 상기 연구의 상당부분에 사용되어 왔다. 그러나, 숙주-유도 항체를 포함하는 제제는 용이하게 재생될 수 없고 상기 제제는 자가면역 항체 뿐 아니라 알려지거나 알려지지 않은 다른 제제에 대한 항체에 의해 오염될 수 있다. 반대로, 재조합 항원과의 면역후 동물에 생성된 항체가 목적 특이성을 갖는 항체를 생산할 것이라는 것이 알려져 있다. 재생산성 특질을 갖기 위해서는, 더욱이 단일클론성 항체가 바람직하다. 또한, HCV 의 엔벨로프 단백질은 양질의 항원을 수득하기 위해 포유류 발현 시스템에 의해 생성될 필요가 있다. 현재, 상기 발현 조건은 이해할 수 없는 문제에 직면해 있다. 따라서, 극소수의 단일클론성 항체만이 환자의 조직 표본 중 HCV 엔벨로프 항체를 검출하는데 사용될 수 있다고 개시되어 있다. 상기 항체는 E1 의 N-말단 부위, 아미노산 (aa) 192-226, (Hiramatsu 등, 1992, Kaito 등, 1994) 또는 E2 의 C-말단 도메인, aa 451-715 (Sansonno 등, 1997a, 1997b) 에 대응된다. 그러나, 상기 문헌 및 Guido and Thung (1996), 및 Liang (1996) 에 대한 참조로부터 혈청 및 조직 시료 중 천연 HCV 단백질 항원을 효율적 및 통상적으로 검출하도록 하는 잘 특성화된 항체에 대한 필요성이 아직까지 존재하고 있는게 확실하다. 상기 필요성은 Dries 및 동료들 (1999) 에 의해 최근 확인되었다. Dries 팀은 HCV RNA 가 간 생체검사 시료에서 검출될 수 있었으나 단지 3/1 의 경우에만 항체의 패널을 사용한 면역조직화학에 의해 검출될 수 있으므로 61 % 의 HCV 항체 양성 및 혈청 RNA 음성 각각이 HCV 의 담체였음을 증명했다. 따라서, 간 생체검사에서의 HCV 항체의 통상적인 검출은 아직 정교함이 결여되어 있다. 또한 혈청 또는 플라스마와 같은 생체 유체 중 바이러스 항원 검출도 동일한 이유로 제한되어 왔다. 지금까지 단 하나의 기술만이 상기 유체에서의 중심 항원의 검출을 가능하게 하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 중심 단백질을 검출하기 위한 기술은, 수산화나트륨을 사용한 시료 중 존재하는 중심 단백질의 완전한 변성을 요구한다 (Kashiwakuma 등, 1996).
더불어, 항체에 영향받기 쉽고 조직 또는 생체 유체 시료 중 항원 검출을 가능하도록 하는 새로운 특이 HCV 에피토프에 대한 확인이 긴급히 요구된다. HCV 엔벨로프 단백질은, 상기 단백질이 모든 생물학적 시료: 유체 중, 바이러스의 막 상에, 및 완전한 복제 사이클을 거친 감염 초기 상태 (예를 들어 바이러스 침입) 로부터의 세포 안에 존재하게 되므로, 상기 에피토프를 찾기위한 추정되는 후보 목표가 된다. 그러나, 상기 엔벨로프 단백질은 매우 다양해서 다른 유전형을 갖는 HCV 에 대한 높은 교차 활성을 갖는 항체가 요구된다. 따라서, 상기 에피토프의 확인 및 HCV 서열의 다양성에 대한 높은 교차 활성을 갖는 항체에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 출원은 HCV 의 엔벨로프 단백질 중 특정 에피토프에 대응하고, 환자의 조직 표본 중 HCV 항원을 검출할 수 있는 특이 단일클론성 항체에 관한 것이다. 총 두개의 상기 에피토프 및 해당하는 항체 중에서: 엔벨로프 단백질 E1 의 C-말단 부위 (aa 227-383) 중 하나 및 E2 (aa 384-450) 의 N-말단 과가변성 부위 (HVR) 중 하나를 발견했다. 후자의 부위, 더욱 상세하게는 395-415 부위외에도, 놀랍게도 E2 중 HVR 의 각종 공지된 서열과 반응하는 항체가 과가변성인 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적
HCV 에 대한 신뢰할만한 진단 방법, 신뢰할만한 백신 및 효과적인 치료제를 개발하기 위한 긴급한 필요성이 있음이 명백하다. 또한 HCV-감염 혈액 생성물에 대한 정교하고 특이한 선별 방법 및 HCV 배양을 위한 개선된 방법이 요구된다. 동물 또는 시험관내 모델, 또는 그의 천연 숙주 중 바이러스를 검출할 수 있는 새로운 항체는 효과적인 진단 도구 및 치료제를 고안하는데 도움이 될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 각종 조직 또는 세포 중 HCV 항원 검출에 사용될 수 있는 E1 또는 E2-HVR 중 하나에 대응하는 단일클론성 항체의 놀라운 발견에 기초한다. 상기 조직은 간 뿐 아니라 혈액 심플로부토 유도된 세포를 포함한다. 상기 조직은 간을 포함하지만 혈액 시료로부터 유도된 세포 또한 포함한다. 그러므로, 본 발명은 E1 단백질의 주요 부분 (C-말단), 및 E2 단백질의 N-말단 부위를 포함하는 HCV 엔벨로프 단백질 부위 aa 227-450 에 특이적으로 결합하는 항체를 제공하고 사용하는 것에 목적이 있다. 상기 항체는 천연 HCV 단백질 항원의 검출을 가능하고 하고, 천연 HCV 단백질 항원 검출 키트를 제조하는데 사용될 수 있다. 명백히, 완전한 E1 단백질은 aa 192-383 에 해당하고, 완전한 E2 단백질은 aa 384-747 에 해당한다 (참조: Major and Feinstone, 1997; Maertens and Stuyver, 1997).
더욱 상세하게는, 본 발명은 하나 이상의 하기 에피토프에 특이적으로 결합하는 상기와 같은 항체를 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다:
- HCV E1 단백질의 aa 307-326 (SEQ ID 30)
- HCV E2 단백질의 aa 395-415 (SEQ ID 31).
또한, 본 발명은 단일클론성 항체인 상기 정의된 항체를 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다. 이와같이, 본 발명은 ECACC 수탁 번호 제 98031215 번 또는 제 98031214 번인 히브리도마 주에 의해 분비되는 단일클론성 항체를 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 상기 임의의 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편, 및 그의 변이 형태, 또는 SEQ ID 30 및 SEQ ID 31 과 유사한 기능적 결합 반응성을 나타내는 분자, 예를 들어 파지 또는 다른 라이브러리로부터 수득한 서열을 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 HCV E1 단백질 (aa 227-383) 또는 HCV E2 N-말단 과가변성 부위 (aa 384-450) 에 특이적으로 결합하고 천연 HCV 단백질 항원 검출을 가능하게 하며, 천연 HCV 단백질 항원 검출 키트를 제조하는데 사용될 수 있는 단일클론성 항체를 분비하는 히브리도마 세포주를 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 ECACC 수탁 번호 제 98031215 번 또는 제 98031214 번에 해당하는 히브리도마 세포주를 제공하고 사용하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원의 검출 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.:
- 상기 항체 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편과 HCV 단백질 항원을 포함할 수 있는 시험 시료와 접촉하여 항체-항원 복합체를 형성하고,
- 상기 항원-항체 복합체를 적절한 마커로 측정한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 상기 시험 시료가 인간 세포, 예를 들어 말초 혈액 세포, 또는 인간 조직, 예를 들어 간 조직을 함유하는 상기 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
마지막으로, 본 발명은 하기를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원을 검출하기 위한 분석 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다:
- 상기 항체, 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편, 및
- 시험 시료 중 HCV 단백질 항원과 상기 항체 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편 사이에 형성되는 복합체를 측정할 수 있는 적절한 마커.
본 발명의 모든 목적은 하기 실시 형태에 의해서 설명되는 것으로 여겨진다.
표 및 도면의 간단한 설명
표 1 은 본 출원에 언급된 모든 펩티드의 펩티드 서열을 제공한다.
표 2 는 E2 에 있는 과가변성 도메인의 각종 서열에 대한 IGH 222 의 교차 반응성을 나타낸다. 모든 펩티드는 비오틴화되고, 스트렙타비딘-코팅된 마이크로타이터플레이트에 결합되어, IGH 222 와 반응하도록 한다.
도 1 은 HCV 환자의 간 생체검사에서 단일클론성 항체 IGH 222 에 의해 나타난 E2 항원의 착색을 나타낸다. 면역조직화학은 세 단계의 간접적인 면역-과산화효소 과정을 사용하여 신선한 냉동 물질의 4 ㎛ 두께의 저온유지장치 구획 상에서 수행했다 (간 생체검사는 액체 질소-냉각된 이소펜탄에서 급냉되고 사용시까지 -70 ℃ 에서 저장되었다). 구획은 4 ℃ 에서 단일클론성 항체 IGH 222 와 함께 밤새 인큐베이션되었다 (정제 IgG1: 10 ng/㎕). 이차 및 삼차 항체는 각각 과산화제-접합 토끼 항-마우스 및 과산화제-접합 돼지 항-토끼 IgG 로 이루어져 있다 (둘 모두 Dakopatts, Copenhagen, Denmark 로부터 수득; 작업 희석물은 각각 1/50 및 1/100). 각각의 인큐베이션은 실온에서 30 분간 수행한 후 pH 7.2 의 포스페이트 완충된 염수를 3회 교환하여 세척했다. 반응 생성물은 0.05 % 3-아미노-9-에틸-카르바졸 및 0.01 % H2O2를 포함하는 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 5.2) 에서 15 분간 인큐베이션되어 전개되어, 면역-반응 부위의 밝은 적색 착색을 초래했다. 구획은 헤모톡실린과 대조염색된다. 일차 항체로서 비슷한 이소타입의 부적절한 단일클론성 항체, 또는 색원체 단독으로 이루어진 대조구 (보이지 않음): 상기 대조구는 변함없이 음성이었다. 사진은 25 배 확대도이다. 가장 어두운 착색부분은 단지 간세포 중 HCV 항원의 존재를 나타낸다.
도 2A 는 HCV 환자의 간 생체검사 상에서 단일클론성 항체 IGH 210 에 의해 나타나는 E1 항원의 착색을 보여준다. 후속 과정은 단일클론성 항체의 농도가 30 ng/㎕ 라는 것을 제외하면 도 1 에 기재된 것과 동일하다. 사진은 림프구 침윤 중 세포의 착색이 우세한 10 배 확대도이다. 가장 어두운 착색부분은 간세포 및 림프구 중 HCV 항원 (화살표 참조) 의 존재를 나타낸다.
도 2B 는 HCV 환자의 간 생체검사 상에서 단일클론성 항체 IGH 210 에 의해 나타나는 E1 항원의 착색을 보여준다. 간 생체검사는 포름알데히드로 고정시키고 파라핀에 넣어졌다. 구획은 열 (마이크로파 방법) 및 단백질 분해효소 소화에 의해 예비처리된다. 항체의 농도는 6 ng/㎕ 이었다. 사진은 간세포 분야에서 명백히 착색된 단리된 단핵 세포 (화살표) 를 보여주고, 상기 단일클론을 착색하지는 않는다.
도 3 은 단일클론성 항체 IGH 207 에 의해 나타나는, 말초 혈액 단핵 세포중 세포안 E1 항원의 착색을 보여준다. 말초 백색 혈액 세포 (0.5 ×106) 는 200 ㎕ PBS-0.1 % 사포닌에 현탁되고, 2 ㎍ 의 IGH 207 을 첨가하고 4 ℃ 에서 25 분간 반응하도록 한다. 세포를 3 ml PBS-0.1 % 사포닌으로 3회 및 PBS-0.2 % NaN3로 3회 세척한다. 마지막으로 세포를 250 ㎕ 의 PBS-0.2 % NaN3에 재현탁하고 유동 세포계수로 분석한다. 단핵 세포 분획 (오른쪽 컬럼) 상에서 게이팅 (gating) 한 후, 형광이 플로팅되었다 (왼쪽 컬럼). 시료 1 내지 5 는 HCV 만성적 담체로부터 유도되고 시료 6 은 건강한 혈액 담체로부터 유도된다. 왼쪽 컬럼은 단핵 세포 분획 (시료 2 내지 6) 상 게이팅의 두가지 예를 보여주고, 오른쪽 컬럼은 상기 단핵 세포에서 발견되는 형광을 보여준다. 대조구 시료가 상기 단핵 항체 모두에 대해 착색을 보이지 않는 반면, 약한 시그날을 보인 환자 4 를 제외하고는, 모든 HCV 환자에게서는 뚜렷한 양성 시그날이 있다.
도 4 는 단일클론성 항체 IGH201 에 의해 나타나는, 말초 혈액 단핵 세포 중 세포안 E1 항원의 착색을 보여준다. 기술은 도 3 에 기재된 것과 유사하다. 시료 7 내지 11 은 HCV 만성적 담체로부터 유도되고 시료 12 는 건강한 혈액 담체로부터 유도된 것이다. 왼쪽 컬럼은 단핵 세포 분획 (시료 7 및 12) 상 게이팅의 두가지 예를 보여주고, 오른쪽 컬럼은 상기 단핵 세포에서 발견되는 형광을 보여준다. 대조구 시료는 배경에 대한 높은 착색을 나타내는 것에도 불구하고, 환자 시료에서의 반응은 검출될 수 있는 두가지 집단: 대조구에서와 유사한 착색을 갖는 집단 및 대조구에서는 보이지 않는, 고강도의 착색을 갖는 두 번째 집단에 기초해서 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명은 이미 출판된 저작물 및 개류중인 특허 출원을 기재하고 있다. 예를 들어, 상기 저작물은 과학 논문, 특허 또는 개류중인 특허 출원으로 이루어져 있다. 이미 기재되거나 하기된 상기 출판물 및 출원 모두는 본원에서 참고 문헌으로서 포함되어 있다.
바이러스 단백질의 검출은 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하고 천연 HCV 단백질 항원 (즉, HCV 감염 후 숙주에 의해 발현되는 단백질 항원) 을 인식할 수 있는 항체가 부족해서 제한되어 왔음이 분명하다. 본 발명은 숙주로부터 유도되는 생물학적 시료에서, 상기 에피토프에 대응하는 항체에 의해, 천연 HCV 단백질 항원의 통상적인 검출을 가능하게 하는 HCV 엔벨로프 단백질 상의 두가지 새로운 에피토프의 발견에 기초한 것이다. 따라서, 본 발명은 천연 HCV 단백질 항원 검출 키트를 제조하기 위한 HCV E1 단백질의 C-말단 부위 (aa 227-383) 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (aa 384-450) 에 특이적으로 결합하는 항체의 사용에 관한 것이다. "HCV E1 단백질의 C-말단 부위 (aa 227-383) 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (aa 384-450) 에 특이적으로 결합하는 항체" 라는 용어는 C 형 간염 바이러스 입자 또는 상기 바이러스 입자로부터 유도된 임의의 분자, 더욱 구체적으로는 E1 단백질의 C-말단 부위 및 E2 단백질의 N-말단 부위에 결합하는 임의의 다클론성 또는 단일클론성 항체를 의미한다. HCV 바이러스의 "엔벨로프 부위", 즉 "HCV E1 단백질의 C-말단 부위 (aa 227-383) 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (aa 384-450)" 는 당 업계의 숙련된 사람들에 의해 잘 알려진 부위이다 (Wengler, 1991; Major and Feinstone, 1997; Maertens and Stuyver, 1997).
"결합하다" 라는 용어는 본 발명의 항체가 HCV 단백질에 물리적으로 연결되어 있다는 것을 의미한다. 구체적으로는, 항체가 HCV 엔벨로프 단백질에 특이적으로 결합한다는 것은, HCV 의 다른 성분 또는 다른 단백질과의 교차 반응이 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 항체의 HCV 단백질로의 결합은 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 분석, 예를 들어 결합-, ELISA-, 및 RIA-형 분석 또는 경쟁 분석 (competition assay) 에 의해 증명될 수 있다 (Current protocols in immunology 를 참조). 항체에 결합하는 HCV 엔벨로프 단백질 부위는 인접하는 서열로 구성될 필요는 없다는 것이 명백하다.
본 원에 사용되는 "단일클론성 항체" 라는 용어는 동종 항체 집단을 갖는 항체 조성물을 의미한다. 용어는 항체의 종류 또는 원에 관해 한정시키지 않으며, 만들어지는 방법에 의해 제한되지도 않는다. 또한, "항체" 라는 용어는 미국 특허 제 4,946,778 번에 기재된 것과 같이 면역글로불린의 틀 부위의 한 부분 이상이 인간의 면역글로불린 서열 및 단일 사슬 항체로부터 유도된 인간화 항체, 및 항체의 단편, 예를 들어 Fab, F'(ab)2, Fv및 항원 결합 기능과 모항체의 특이성을 유지하는 다른 단편들을 의미한다. 또한 "항체" 라는 용어는 유럽 출원 제 97870092.0 번 (Lorre 등) 에 기재되어 있는 것과 같이, 모 항체의 특이성 및 항원 결합 기능을 유지하는 2가, 3가 및 4가 항체를 포함한다. 본 발명에 기재된 항체는 천연 HCV 단백질 항원의 검출 방법에 사용될 수 있다는 것이 명백하다.
"시험 시료" 이라는 용어는 숙주, 예를 들어 혈청, 플라스마, 타액, 점액, 척수 유체, 또는 생체검사로부터 수득되는 임의의 시료를 의미한다. 이와 관련하여, "시험 시료" 및 "생물학적 시료" 이라는 용어는 본원에서 교환가능하게 사용된다. "생체 검사" 라는 용어는 구체적으로 세포, 구체적으로는 인간의 세포를 포함하는 시료를 의미한다. 또한, 후자의 용어는 액체 조직, 예를 들어 말초 혈액 세포, 또는 고체 조직, 예를 들어 간 조직으로부터 유도되는 시료를 의미한다. 항원 검출이 생체검사 상에서 수행될 경우, "원위치 검출" 이라는 용어가 사용된다.
"천연 HCV 단백질 항원 검출 키트" 라는 용어는 임의의 HCV 단백질 항원 검출을 위한 키트, 바람직하게는 그의 천연 또는 본래 위치 중, 당 업계에 숙련된 사람에게 알려진 임의의 방법에 의해, HCV E1 단백질의 C-말단 부위 (aa 227-383) 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (aa 384-450), 바람직하게는 시험 시료에 존재하는 항원의 검출을 의미한다. 다시 말해서, 후자의 용어는 본 발명의 항체의 결합에 의한 천연 숙주 세포 또는 조직 안에 또는 조직상에 HCV E1 의 C-말단 부위 (aa 227-383) 단백질 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (aa 384-450) 의 시각화를 의미한다. 검출 키트는 하기 성분으로 이루어진다:
(ⅰ) 적절할 경우 시험 시료 단리 수단,
(ⅱ) 가능한 세포 투과 용액,
(ⅲ) 본원에 기재된 항체, 또는 기능적으로 동등한 그의 변이체 또는 그의 단편,
(ⅳ) 가능한 이차 또는 가능한 삼차 항체,
(ⅴ) 가능한 인큐베이션 및/또는 세척 완충액,
(ⅵ) 가능한 착색 용액.
바람직하게는, 상기 키트는 HCV 엔벨로프 단백질의 원위치 검출을 위해 사용된다.
천연 숙주 세포 또는 조직은 임의의 숙주종으로부터 유도된 임의의 숙주 세포 또는 조직일 수 있다. 구체적으로는, 천연 숙주 세포는 말초 혈액 세포를 의미하고 천연 조직은 간 조직을 의미한다 (또한 본 발명의 실시예 부분을 참조). 천연 숙주는, 구체적으로는 인간을 의미하지만, 또한 인간이 아닌 영장류 또는 다른 포유류를 의미한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하나 이상의 하기 에피토프: HCV E1 단백질의 aa 307-326 및 HCV E2 단백질의 aa 395-415 에 특이적으로 결합하는 항체에 관한 것이다. 후자의 항체는 European Collection of Cell Cultures (ECACC), Centre for Applied Microbioloby ＆ Research, 살리스부리, 윌트쉬어 SP4 OJG, 영국 (전화: +44 1980 612512; 팩스: +44 1980 611315) 에 1998 년 3월 13일에 수탁되고, 하기 수탁 번호를 갖는 히브리도마에 의해 분비된다: 에피토프 aa 395-415 (SEQ ID 31) 에 결합하는, mAb IGH 222 를 분비하는 히브리도마 17H10F4D10 제 98031215 번, 및 에피토프 aa 307-326 (SEQ ID 30) 에 결합하는, mAb IGH 207 을 분비하는 히브리도마 14H11B2 제 98031214 번. 이와 관련하여, 상기 에피토프 부분에 결합하는 항체 또한 본 발명의 일부임이 명백하다. 예를 들어, 하기 에피토프에 결합하는 항체는 하기를 포함한다:
본 발명은 또한 기능적으로 동등한 상기 항체의 변헝체 또는 단편에 관한 것이다. "기능적으로 동등한 변이체 또는 단편" 이라는 용어는 모항체의 특이성 및 항원 결합 기능을 유지하는 상기 항체의 당 업계에 공지된 임의의 변이체 또는 단편을 의미한다.
더욱 구체적으로는, 후자의 용어는 상기 단일 사슬 항체 및 인간화된 항체 및 항체의 단편, 예를 들어 Fab, F'(ab)2, Fv등을 의미한다. 또한 상기와 같은 2가, 3가 및 4가 항체 뿐 아니라 그의 변이 형태 또는 SEQ ID 30 및 31, 예를 들어 파지- 또는 Ladner, 1995; Maclennan, 1995 및 Cannon 등, 1996 에 의해 기재된 것과 같은 다른 라이브러리로부터 수득한 서열과 유사한 기능적 결합 반응성을 보이는 분자를 포함한다. 실제, 상기 저자에 의해 기재된, 천연 HCV 단백질 항원의 검출을 가능하도록 하는 임의의 펩티드는 강제성의 여부를 떠나서, 본 발명의 일부이다.
본 발명은 또한 상기 항체를 분비하는 히브리도마 세포주에 관한 것이다. 이와 관련하여, mAbs 를 얻기위한 히브리도마 기술은 당 업계에 숙련된 사람, 예를 들어 주로 Kohler 및 Milstein (1975) 에 의해 잘 알려졌음이 명백하다. 또한 mAbs 가 특이적으로 결합하는 에피토프의 유전지도작성은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 PCT/EP97/07268 (Depla 등) 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있음이 명백하다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원의 검출 방법에 관한 것이다:
- HCV 단백질 항원을 포함할 수 있는 시험 시료를 상기 항체 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편과 접촉시켜, 항체-항원 복합체를 형성하고,
- 상기 항원-항체 복합체를 적절한 마커로 측정한다.
바람직하게는, 상기 방법은 HCV 엔벨로프 단백질의 원위치 검출에 사용된다.
"적절한 마커로 상기 항원-항체 복합체를 측정하는" 이라는 용어는 상기 항원-항체 복합체를 검출, 또는 시각화하는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 형광 유동 세포계측법, 결합-, ELISA-, 및 RIA-형 분석 또는 경쟁 분석 (실시예 부분, Hertogs 등, 1993, 및 WO 93/04084 Mehta 등) 을 의미한다. 유사하게, "적절한 마커" 라는 용어는 상기 항원-항체 복합체를 시각화하는, 당 업계에 공지된 임의의 마커, 예를 들어 WO 93/04084 (Mehta 등 및 Coligan 등, 1992) 에 기재된 것을 의미한다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원의 검출을 위한 분석 키트에 관한 것이다: 상기 항체, 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편, 및 시험 시료 중 HCV 단백질 항원과 상기 하체 또는 기능적으로 동등한 상기 항체의 변이체 또는 단편 사이에 형성된 복합체를 결성하도록 하는 적절한 마커.
본 발명은 이제 구체적으로 유리한 실시 형태를 진술하는 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 그러나, 상기 실시 형태는 단지 예시할 뿐이고, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 인식해야만 한다.
실시예 1: E1 및 E2 에 대응하는 단일클론성 항체의 발생.
마우스를 E1 (aa 192-326) 및 E2 (aa 384-673) 의 절단 형태로 면역시키고 PCT/EP 95/03031 (Maertens 등) 에 기재된 재조합 바시니아 (vaccinia) 바이러스로 발현시켰다. 면역 후 마우스의 비세포를 미엘로마 세포주와 융합시켰다. E1 또는 E2 에 대한 특정 항체를 분비하는, 생성된 히브리도마를 ELISA 방법에 의해 선별했다.
실시예 2: 단일클론성 항체의 선별.
E1 또는 E2 에 대응하는 광범위한 일련의 단일클론들 (총 25, 상세하게는 14; 후자는 Innogenetics NV, 젠트, 벨기에로부터 수득될 수 있다) 을 HCV 환자의 간 생체검사 중 천연 HCV 항원 및 대조구 착색으로 평가했다 (하기를 참조). 착색은 저온 구획 또는 포름알데히드 고정된 생체검사 중 하나로 수행되었다 (프로토콜로서, 도표를 참조). 단지 세개의 단일클론성 항체만이 명백하고 특이한 착색을 나타냈다. 다른 모든 단일클론성 항체는 착색되지 않거나 매우 약하게 착색되거나, 비특이적 착색을 나타냈다. 두드러지게, 두개의 다른 항원 착색 패턴이 나타났다. E2에 대응하는 단일클론성 IGH 222 는 명백히 간세포를 착색하고 (도 1), E1 에 대응하는 IGH 207 및 IGH 210 은 간에 침윤하는 림프구를 착색했다 (도 2a 및 2b). IGH 207 은 또한 간세포를 착색시키지만, IGH 222 보다 약한 정도이다 (도 1 및 2a 를 비교). 상기 착색 패턴은 5 명의 다른 환자에 대한 일련의 생체검사 상에서 확인되었다.
단일클론 엔벨로프 착색 패턴
IGH 200 E1 음성
IGH 201 E1 약함
IGH 202 E1 음성
IGH 204 E1 약함
IGH 207 E1 림프구에 대한 강한 양성, 간세포에 대한 약한 양성
IGH 209 E1 음성
IGH 210 E1 림프구에 대한 양성 (포름알데히드 고정후에만 주목됨)
IGH 212 E2 약함
IGH 214 E2 음성
IGH 215 E2 음성
IGH 216 E2 음성
IGH 219 E2 음성
IGH 221 E2 음성
IGH 222 E2 간세포에 대한 강한 양성
실시예 3: 말초 혈액 세포 중 바이러스 엔벨로프 검출을 가능하게 하는 단일클론성 항체의 확인
간에 침윤한 림프구가 HCV 엔벨로프 항원에 대하여 착색될 수 있다는 발견은 또한 우리로 하여금 말초 혈액 단핵 세포에 주목하도록 한다. 세포내 착색을 가능하도록 하기 위해, 말초 혈액 세포를 사포닌과 함께 투과시키고, 그 후 단일클론성 항체 IGH 201 또는 20
실시예 4: E1 또는 E2 에 대응하는 반응성 단일클론성 항체의 유전지도 작성
대응하는 항체가 생성되는 E1 및 E2 단백질을 주사한 (scainning) 펩티드를 사용하여 그들 각각의 에피토프에 대한 14 개의 모든 단일클론성 항체의 유전지도를 작성하였다. 상기 펩티드를 비오틴화해서, 스트렙타비딘 민감성의 마이크로타이터플레이트에 결합시키고, 단일클론성 항체와 반응하도록 한다. 양성 대조구로서 재조합 엔벨로프 단백질이 체크되었다.
각각의 단일클론성 항체 반응성은 두개의 겹쳐지는 펩티드에 의해 정의되는 특이 에피토프 부위에 해당된다 (상세한 서열은 표 Ⅰ을 참조).
펩티드 aa 부위 반응성 단일클론
V1V2 192-226 IGH 201, 204, 202, 200
V2V3 212-244 IGH 201, 204, 202, 200
V3V4 230-263
HR 261-290
V5V4 288-327 IGH 207, 210, 209
V4V6 307-340 IGH 207, 210, 209
재조합 192-326 IGH 201, 207, 210, 204, 202, 200, 209
HVR Ⅰ 384-415 IGH 222, 215
HVR1/C1a 395-428 IGH 222, 215
C1a 413-447
C1b 430-467
HVR Ⅱ 460-487 IGH 212, 214, 221
C2a 480-513 IGH 219, 216
C2b 500-530
V3-C3 523-566
V4 561-590
C4a 578-627
C4b 621-648
C4c 641-673
재조합 384-673 IGH 222, 215, 212, 214, 221, 219, 216
IGH 210 에 대한 에피토프는 부위 212-216 (SEQ ID 29), IGH 207 및 IGH 210 에 대한 것은 307-326 (SEQ ID 30) 및 IGH 222 에 대한 것은 395-415 (SEQ ID 31) 로서 정의될 수 있다. IGH 201 의 아미노산 부위는 HCV 의 E1 단백질의 보다 가변성인 부위이고 이미 예전에 HCV 의 원위치 검출에 관하여 보고된 바 있다 (Hiramatsu 등, 1992, Kaito 등, 1994). 그러나, 본 연구로부터, 상기 항체를 착색하는 간 생체검사가 음성이고 말초 혈액 림파구에 대한 착색은 배경 부분이 상당히 나타났던 바와 같이 상기 에피토프에 대응하는 항체는 HCV 의 원위치 검출에 있어서 덜 적절하다는 것이 명백하다. 반대로, IGH 207 및 IGH 210 은 E1 의 완벽히 보존된 부위를 인식한다 (Maertens 및 Stuyver, 1997). 단일클론성 IGH 222 의 N-말단 과가변성 도메인 부분인 E2 부분을 인식하며, HCV 의 효율적인 원위치 검출에 있어서 매우 적절하다는 것을 증명했다.
실시예 5: 다양한 에피토프에 대한 교차 반응성의 측정
E2 의 N-말단 과가변성 에피토프의 다양한 서열로부터 유도되는, 확장된 일련의 펩티드를 사용하여, IGH 222 를 더 특성화하였다. 표 2 는 상기 실험을 요약해서 보여준다. 상기 표로부터 상기 단일클론이 몇가지 서열과 반응하지만, 다른 몇가지와는 반응하는데 실패하는 것으로 결론지을 수 있다. 상기 에피토프를 안다는 것은 IGH 222 에 의해 인식되지 않는 다른 서열에 대한 더 나은 반응성을 지니는 상기 에피토프에 대응하는 추가적인 항체를 제조해내는 당 업계에 숙련된 사람에게 충분하다. 상기 서열은 예를 들어 490, 940, 884, 484 및 494 번 펩티드이지만, aa 395-415 사이에 있는 부위의 다른 서열은 그에 대응하여 IGH 222 가 반응하는데 실패할 수 있음이 발견된다.
상기 실시예로부터 단일클론성 항체 IGH 201, 207, 210 및 222 에 의해 인식되는 에피토프는 항체 결합이 잘 되고 간 생체검사 및 말초 혈액 세포 중 항원을 검출하도록 한다. 동일한 에피토프에 대응하는 다른 단일클론들은 높은 배경 착색 및 특이적 착색의 결함을 보이므로, 단일클론성 항체 IGH 201, 207, 210 및 222 의 특성은 보다 독특하다. 예를 들어, 단일클론성 항체 IGH 207, 209 및 210 모두는 동일한 에피토프를 인식하지만, IGH 209 는 임의의 세포 형태 중 E1 항원을 착색 할수 없고, IGH 210 은 단지 림프구를 착색하고 IGH 207 은 림프구 및 간세포 모두를 착색한다. 본 발명으로, 당 업계의 숙련된 사람들이 광범위한 일련의 항체 (각 종에서, 천연의 다클론 또는 단일클론) 를 제조하는 것이 가능하도록 해서, 천연 HCV 단백질 항원 검출에 사용될 수 있도록 해야 한다.
주어진 에피토프에 대응하는 일련의 항체 제조에 대한 필요성은, 항체의 반응이, 인식되는 에피토프 뿐 아니라 에피토프, 용해성, 이소타입, 및 발생되는 종에 대한 친화력 및 화합력과 같은 2차적인 특성에 의해 전적으로 결정되지는 않는다는 사실을 반영한다. 각각의 적용에 대해 다른 2차적인 특성을 갖는 항체가 요구될 수 있다. 따라서, 상기 광범위한 일련의 항체 제조는 그중 몇몇을 IGH 201, 207, 210 및 222 와 같은 유사한 특성을 갖는것을 확인하도록, 즉 숙주의 생물학적 시료 중 HCV 엔벨로프 단백질의 존재를 나타낼 수 있도록 할 것이다. 실제로, 숙주에서 발현되었을 때, 명백히 HCV 엔벨로프 단백질에 영향받기 쉽다는 것은, 그 자체 뿐아니라 용액 내 (예를 들어 플라스마 또는 혈청 내) 존재하는 상기 항원을 검출하기 위한 분석 방법을 개발하는 필수 정보를 제공한다. 단일클론성 항체 IGH 201, 207, 210 또는 222, 또는 동일한 에피토프에 대하여 개발되고 용해성 항원 검출을 위한 최적의 특성을 갖는 다른 것들은, 가능한 다른 것과 배합 형태로, 또한 상기 분석을 개발하는데 사용될 수 있다.
참고문헌 목록
〈110〉 INNOGENETICS N.V.
〈120〉 Epitopes in Viral envelope proteins and specific antibodies
directed against these epitopes: use for detection of HCV viral
antigen in host tissue.
〈150〉 EP98870060.5
〈151〉 1998-03-27
〈160〉 41
〈170〉 KopatentIn 1.71
〈210〉 1
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 1
Tyr Glu Val Arg Asn Val Ser Gly Ile Tyr His Val Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Met Ile Met His Thr
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 2
〈211〉 29
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 2
Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Met Ile Met His Thr Pro Gly Cys Val
1 5 10 15
Pro Cys Val Arg Glu Asn Asn Ser Ser Arg Cys Trp Val
20 25
〈210〉 3
〈211〉 34
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 3
Val Arg Glu Asn Asn Ser Ser Arg Cys Trp Val Ala Leu Thr Pro Thr
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asn Ala Ser Val Pro Thr Thr Thr Ile Arg Arg His
20 25 30
Val Asp
〈210〉 4
〈211〉 30
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 4
His Val Asp Leu Leu Val Gly Ala Ala Ala Phe Cys Ser Ala Met Tyr
1 5 10 15
Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Ser Gln Leu
20 25 30
〈210〉 5
〈211〉 40
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 5
Ser Gln Leu Phe Thr Ile Ser Pro Arg Arg His Glu Thr Val Gln Asp
1 5 10 15
Cys Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala
20 25 30
Trp Asp Met Met Met Asn Trp Ser
35 40
〈210〉 6
〈211〉 34
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 6
Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp Asp Met
1 5 10 15
Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Thr Ala Leu Val Val Ser Gln Leu Leu
20 25 30
Arg Ile
〈210〉 7
〈211〉 32
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 7
His Thr Arg Val Ser Gly Gly Ala Ala Ala Ser Asn Thr Arg Gly Leu
1 5 10 15
Val Ser Leu Phe Ser Pro Gly Ser Ala Gln Lys Ile Gln Leu Val Asn
20 25 30
〈210〉 8
〈211〉 34
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 8
Asn Thr Arg Gly Leu Val Ser Leu Phe Ser Pro Gly Ser Ala Gln Lys
1 5 10 15
Ile Gln Leu Val Asn Thr Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala
20 25 30
Leu Asn
〈210〉 9
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 9
Leu Val Asn Thr Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn
1 5 10 15
Cys Asn Asp Ser Leu Gln Thr Gly Phe Phe Ala Ala Leu Phe Tyr Lys
20 25 30
His Lys Phe
35
〈210〉 10
〈211〉 38
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 10
Asn Asp Ser Leu Gln Thr Gly Phe Phe Ala Ala Leu Phe Tyr Lys His
1 5 10 15
Lys Phe Asn Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Ser
20 25 30
Ile Asp Lys Phe Ala Gln
35
〈210〉 11
〈211〉 28
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 11
Arg Ser Ile Asp Lys Phe Ala Gln Gly Trp Gly Pro Leu Thr Tyr Thr
1 5 10 15
Glu Pro Asn Ser Ser Asp Gln Arg Pro Tyr Cys Trp
20 25
〈210〉 12
〈211〉 34
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 12
Ser Asp Gln Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Ala Pro Arg Pro Cys Gly
1 5 10 15
Ile Val Pro Ala Ser Gln Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro
20 25 30
Ser Pro
〈210〉 13
〈211〉 31
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 13
Ser Gln Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser Pro Val Val
1 5 10 15
Val Gly Thr Thr Asp Arg Phe Gly Val Pro Thr Tyr Asn Trp Gly
20 25 30
〈210〉 14
〈211〉 44
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 14
Gly Val Pro Thr Tyr Asn Trp Gly Ala Asn Asp Ser Asp Val Leu Ile
1 5 10 15
Leu Asn Asn Thr Arg Pro Pro Arg Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp
20 25 30
Met Asn Gly Thr Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Gly
35 40
〈210〉 15
〈211〉 30
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 15
Thr Lys Thr Cys Gly Gly Pro Pro Cys Asn Ile Gly Gly Ala Gly Asn
1 5 10 15
Asn Thr Leu Thr Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro
20 25 30
〈210〉 16
〈211〉 45
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 16
Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala Thr Tyr Ala Arg Cys Gly
1 5 10 15
Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys Met Val His Tyr Pro Tyr Arg
20 25 30
Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn Phe Thr Ile Phe
35 40 45
〈210〉 17
〈211〉 28
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 17
Thr Val Asn Phe Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
1 5 10 15
Glu His Arg Phe Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg
20 25
〈210〉 18
〈211〉 33
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 18
Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp
1 5 10 15
Arg Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Glu Trp
20 25 30
Gln
〈210〉 19
〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 19
Lys Thr Thr Asn Arg Leu Val Ser Met Phe Ala Ser Gly Pro Lys Gln
1 5 10 15
Asn Val His Leu Ile Asn Thr
20
〈210〉 20
〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 20
His Thr Thr Ser Thr Leu Ala Ser Leu Phe Ser Pro Gly Ala Ser Gln
1 5 10 15
Arg Ile Gln Leu Val Asn Thr
20
〈210〉 21
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〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 21
His Val Thr Cys Thr Leu Thr Ser Leu Phe Arg Pro Gly Ala Ser Gln
1 5 10 15
Lys Ile Gln Leu Val Asn Thr
20
〈210〉 22
〈211〉 24
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 22
Ala His Asn Ala Arg Thr Leu Thr Gly Met Phe Ser Leu Gly Ala Arg
1 5 10 15
Gln Lys Ile Gln Leu Ile Asn Thr
20
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〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 23
Ser Asp Thr Arg Gly Leu Val Ser Leu Phe Ser Pro Gly Ser Ala Gln
1 5 10 15
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20
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〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 24
Ser Ser Thr Gln Ser Leu Val Ser Trp Leu Ser Gln Gly Pro Ser Gln
1 5 10 15
Lys Ile Gln Leu Val Asn Thr
20
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〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 25
His Thr Met Thr Gly Ile Val Arg Phe Phe Ala Pro Gly Pro Lys Gln
1 5 10 15
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20
〈210〉 26
〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 26
Arg Ala Met Ser Gly Leu Val Ser Leu Phe Thr Pro Gly Ala Lys Gln
1 5 10 15
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20
〈210〉 27
〈211〉 23
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 27
His Val Thr Gly Thr Leu Thr Ser Leu Phe Arg Pro Gly Ala Ser Gln
1 5 10 15
Lys Ile Gln Leu Val Asn Thr
20
〈210〉 28
〈211〉 23
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〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 28
Arg Thr Thr Gln Gly Leu Val Ser Leu Phe Ser Arg Gly Ala Lys Gln
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Asp Ile Gln Leu Ile Asn Thr
20
〈210〉 29
〈211〉 15
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 29
Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Met Ile Met His Thr Pro Gly Cys
1 5 10 15
〈210〉 30
〈211〉 20
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 30
Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp Asp Met
1 5 10 15
Met Met Asn Trp
20
〈210〉 31
〈211〉 21
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 31
Asn Thr Arg Gly Leu Val Ser Leu Phe Ser Pro Gly Ser Ala Gln Lys
1 5 10 15
Ile Gln Leu Val Asn
20
〈210〉 32
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 32
Tyr Gln Val Arg Asn Ser Thr Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Pro Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 33
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 33
Val Glu Val Lys Asn Asn Ser Asn Ser Tyr Met Ala Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Ile Trp Gln Leu Glu Gly Ala Val Leu His Thr
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 34
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 34
Val Glu Val Lys Asn Thr Ser Thr Ser Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Val Trp Gln Leu Glu Gly Ala Val Leu His Thr
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 35
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 35
Leu Glu Trp Arg Asn Thr Ser Gly Leu Tyr Val Leu Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Asp Val Ile Leu His Thr
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 36
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 36
Ile Asn Tyr Arg Asn Val Ser Gly Ile Tyr His Val Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 37
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 37
Val Pro Tyr Arg Asn Ala Ser Gly Ile Tyr His Ile Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Pro Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asp Asn Leu Ile Leu His Ala
20 25 30
Pro Gly Cys
35
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〈211〉 35
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〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 38
Leu Thr Tyr Gly Asn Ser Ser Gly Leu Tyr His Leu Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Val Leu Glu Ala Asp Ala Met Ile Leu His Leu
20 25 30
Pro Gly Cys
35
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〈211〉 34
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 39
Leu Asn Tyr Ala Asn Lys Ser Gly Leu Tyr His Leu Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Pro Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Asn Gly Met Ile Leu His Leu
20 25 30
Pro Gly
〈210〉 40
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 40
Ile Gln Val Lys Asn Ala Ser Gly Ile Tyr His Leu Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Ser Ser Ile Val Phe Glu Ala Glu Thr Met Ile Leu His Leu
20 25 30
Pro Gly Cys
35
〈210〉 41
〈211〉 35
〈212〉 PRT
〈213〉 Hepatitis C virus
〈400〉 41
Leu Glu Tyr Arg Asn Ala Ser Gly Leu Tyr Met Val Thr Asn Asp Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Ser Ile Val Tyr Glu Ala Gly Asp Ile Ile Leu His Leu
20 25 30
Pro Gly Cys
35
7 (E1 에 대응하고 간 생체검사에서 각각 약하고 강한 양성을 보이는) 과 반응하도록 한다. 마지막으로, 2차 FITC-마커된 항체를 사용하여 형광 세포 분류기 상에서 반응성을 체크한다. 간에 침윤한 림프구를 이미 착색한 IGH 207 은 높은 특이성을 보인다. 상기 단일클론과 함께, 배경은 거의 착색되지 않았고, 5 명의 환자 중 4 명이 명백히 양성으로 착색되었다 (도 3). 또한 E1 에 대응하는 두번째 단일 클론인, IGH 201 (SEQ ID 29 에 결합; ECACC 수탁 번호 제 98031216 번) 는 더 짙은 배경을 수득하지만, 대조구 시료와 비교해 높은 형광성을 갖는 명백한 세포 모집단을 보여주는 도 4 에 나타나는 막대 그래프로부터 추론할 수 있듯이, 5 명의 환자 중 5 명에게서 세포내 E1 이 검출된다.
Claims (13)
- 천연 HCV 단백질 항원 검출 키트를 제조하기 위한, HCV E1 단백질의 C-말단 부위 (아미노산 227-383) 또는 HCV E2 단백질의 N-말단 부위 (아미노산 384-450) 에 특이적으로 결합하는 항체의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 항체가 하기 에피토프 중 하나에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 용도:- HCV E1 단백질의 아미노산 307-326 (SEQ ID 30)- HCV E2 단백질의 아미노산 395-415 (SEQ ID 31).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 항체가 단일클론성 항체인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 ECACC 수탁 번호 제 98031214 번 또는 제 98031215 번의 수탁물에 의해 분비되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 기능적으로 동등한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 항체의 변이체 또는 단편의 용도.
- ECACC 수탁 번호 제 98031214 번의 수탁물에 의해 분비되는 단일클론성 항체.
- 기능적으로 동등한 제 6 항에 따른 항체의 변이체 또는 단편.
- ECACC 수탁 번호 제 98031214 번의 수탁물의 히브리도마 세포주.
- 하기 단계를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원의 검출 방법:- HCV 단백질 항원을 포함할 수 있는 시험 시료를 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 항체 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편과 접촉시켜서, 항체-항원 복합체를 형성하는 단계, 및- 상기 항원-항체 복합체를 적절한 마커로 측정하는 단계.
- 제 9 항에 있어서, 상기 시험 시표가 인간의 세포 또는 조직을 포함하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 인간의 세포가 말초 혈액 세포인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 인간 조직이 간 조직인 방법.
- 하기를 포함하는 천연 HCV 단백질 항원 검출을 위한 분석 키트:- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편, 및- 시험 시료 중 HCV 단백질 항원과 상기 항체 또는 상기 항체와 기능적으로 동등한 변이체 또는 단편 사이에 형성되는 복합체를 측정할 수 있는 적절한 마커.
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