KR20010033938A - 붕괴제 - Google Patents

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KR20010033938A
KR20010033938A KR1020007007521A KR20007007521A KR20010033938A KR 20010033938 A KR20010033938 A KR 20010033938A KR 1020007007521 A KR1020007007521 A KR 1020007007521A KR 20007007521 A KR20007007521 A KR 20007007521A KR 20010033938 A KR20010033938 A KR 20010033938A
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weight
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무라카미토시오
이노리타카
사쿠라이히로요키
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스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 함유하는 붕괴제에 관한 것이다.

Description

붕괴제 {DISINTEGRATING AGENT}
경구투여되는 의약품이나 건강식품 등은 투여 후, 소화기관에 도달하며, 의약품이나 건강식품에 포함되는 약효성분과 영양성분이 흡수되고 생체내에 분포되어 효과가 발휘되는 것이다. 경구투여의 제형으로는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 환제, 산제 등을 들 수 있다. 이들은 또한 체내에서의 약효성분이나 영양성분의 흡수성을 향상시키기 위한 수단과 복용성의 향상을 목표로 하여 고안하는 경우가 많다.
제제의 붕괴성이 좋지 않으면, 소화관 내에서 약효성분 등의 용출이 충분하지 않고, 그에 따라 흡수성이 저하되는 경우가 있다. 그리하여, 붕괴성을 향상시키는 방법으로서, 제제에 수팽윤성의 붕괴제를 배합하는 방법이 행해지고 있다. 수팽윤성의 붕괴제로는, 예를 들면, 저치환 히드록시프로필셀루로우즈, 크로스카르멜로우스 나트륨, 카르멜로우즈, 카르멜로우즈 칼슘 등이 주로 이용되고 있다.
이들 수팽윤성 붕괴제는 물에는 불용이나, 흡습이나 물과의 접촉에 의하여 체적팽창이 일으키는 특성을 가진다. 따라서, 정제 등의 고형제제에 배합하는 경우에는 흡습에 의한 제제의 체적팽창이나 정제의 경도저하 등을 고려하여 제제를 설계할 필요가 있다. 특히, 필름 코팅정이나 당의정에서는 코팅전에 수팽윤성 붕괴제를 많이 배합하면, 경시적인 흡습에 의하여 필름코팅층이나 당의층이 금이 가서 갈라지고, 파열하는 등의 문제가 있다. 또한, 셀루로오즈 등은 입자의 직경이 비교적 큰 섬유상의 물질이기 때문에, 복용시에 구강내에서 꺼칠꺼칠한 느낌을 받기 쉽고, 복용감이 나빠진다는 결점이 있다. 특히, 구강내에서 신속하게 붕괴 또는 용해되는 성형물이나 과립제, 산제에서는 이러한 영향이 크다.
고형제제의 붕괴성을 개선하는 고안으로서 상기의 수팽윤성 붕괴제를 배합하는 것이 일반적이지만, 물에 대한 친화성(습윤성의 개선)을 높이기 위해 계면활성제 등을 첨가하는 방법도 알려져 있다. 그러나, 계면활성제는 안전성에 문제가 있으며, 바람직한 첨가물은 아니다.
본 발명은 흡습 등에 의해 제제의 안정성이 경시적으로 악화되는 수팽윤성 붕괴제를 대체하는 상기의 결점이 개선된 새로운 붕괴제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 의약품이나 건강식품 등의 분야에서 이용되는 고형제제의 붕괴제에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1-1∼1-3 및 비교예 l에서의 붕괴시간과 경도의 관계를 나타내는 도이다.
도 2는 실시예 2 및 비교예 2-1, 2-2에서의 붕괴시간과 경도의 관계를 나타내는 도이다.
도 3은 실시예 3 및 비교예 3-1, 3-2에서의 붕괴시간과 경도의 관계를 나타내는 도이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 새로운 붕괴제로 이용할 수 있다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 함유하는 붕괴제 및 이 붕괴제를 함유하는 고형제제를 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 함유하는 붕괴제를 본 발명 붕괴제라고 한다. 본 발명에서 실온이란 l∼30℃를 의미하지만, 본 발명 붕괴제로는 30℃에서 고체인 것이 바람직하다.
본 발명 붕괴제를 고형제제에 배합하면, 본 발명 붕괴제의 물에 대한 용해도가 크고 물에서 용해속도가 빠르며 포화 수용액의 점도가 낮기 때문에, 고형제제 속에서 물의 침투성이 양호해지고, 붕괴제가 용해함에 따라 고형제제는 붕괴 또는 용해된다고 생각할 수 있다. 또한, 흡습이나 물과 접촉으로 체적팽창을 수반하지 않기 때문에 고형제제가 경시적으로 안정적이다.
본 발명 붕괴제로는 예를 들면, 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨, 말토오즈, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨 및 인산2칼륨 등을 들 수 있고, 이 중에서 특히 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨 및 말토오즈가 바람직하다. 이들 붕괴제는 어느 것이든 1종을 이용해도 좋고, 2종이상을 조합하여 이용해도 좋다.
에리쓰리톨은 포도당 발효 감미료이며, 4가의 당알코올이고 융점 119℃의 백색 결정성 분말이며, 물에 용해되기 쉽고, 용해열 -42.9cal/g에서 냉감을 가지고, 흡습성이 없으며, 설탕의 70∼80%의 감미도를 가지는 감미제이다. 트레할로우즈(α,α-트레할로우즈)는 융점 97℃의 백색 결정성 분말이며, 물에 용해되기 쉽고, 흡습성이 없고(2함수 결정), 설탕의 약 45%의 감미도를 가지는 감미제이다. 크실리톨은 5가의 당알코올이며, 융점 93∼95℃의 백색 결정성 분말로 물에 용해되기 매우 쉽고, 용해열 -35cal/g에서 냉감을 가지고, 흡습성은 약간 있으며, 설탕과 같은 정도의 감미도를 가지는 감미제이다. 말토오즈는 포도당 2분자로 구성되는 2당류이고, 융점은 무수물이 155℃이상이며, 함수물은 120∼130℃의 백색 결정성 분말이고, 물에 용해되기 매우 쉽고, 설탕의 약 33%의 감미도를 가지는 감미제이다.
본 발명 붕괴제의 배합량은 고형제제의 전체 중량에 대하여, 5∼99 중량%의 범위가 적당하지만, 보다 바람직하게는 10∼99중량%, 더 바람직하게는 20∼99중량%이다. 5중량% 미만에서는 붕괴 또는 용해 개선작용이 저하되고, 고형제제의 붕괴성 또는 용해성이 떨어진다.
에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨 및 말토오즈 등은 부형제로도 사용할 수 있다는 점으로 미루어, 이들은 다량으로 배합해도 하등의 지장이 없고, 오히려 많아짐으로써 붕괴 또는 용해 개선작용이 향상된다. 단, 에리쓰리톨을 정제에 배합하는 경우에는 에리쓰리톨을 많이 배합하면 성형성이 악화되고, 정제의 경도가 높아지지 않는다는 문제가 생기기 때문에 80중량% 이하가 적당하다.
본 발명 붕괴제는 고형제제의 붕괴성 또는 용해성을 개선하는 효과가 있으며, 특히 필름코팅정이나 당의정과 같은 소정의 붕괴성을 개선하는데도 적합하다. 예를 들면, 에리쓰리톨은 흡습성이 없고, 팽윤성도 없기 때문에, 소정에 많이 배합하여도 경시적인 흡습에 의한 필름코팅정이나 당의정이 금이 가서 갈라지고, 파열하지 않는다. 또한, 종래부터 사용되고 있는 저치환 히드록시프로필셀루로우즈와 같은 수팽윤성 붕괴제와 에리쓰리톨을 병용함으로써 종래의 수팽윤성 붕괴제의 배합량을 줄일 수 있다. 따라서 제제의 소형화도 가능하다.
또한, 본 발명 붕괴제는 구강내에서 신속하게 붕괴 또는 용해되는 성형물, 츄어블정, 과립제, 산제 등에 배합하는 것이 효과적이다. 즉, 종래부터 사용되고 있는 저치환 히드록시프로필셀루로우즈와 같은 셀루로우즈류 등과 달리 본 발명 붕괴제는 섬유상의 물질이 아니므로, 구강내에서 꺼칠꺼칠한 느낌이 없고, 또한 신속하게 용해되기 때문에 복용성이 우수한 고형제제로 할 수 있다.
본 발명에서 고형제제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니다. 제형으로는 예를 들면, 정제, 트로치제, 캡슐제, 과립제, 산제 및 환제 등을 들 수 있다. 정제로는 츄어블정, 발포정, 구강내에서 신속하게 용해, 붕괴되고 물 없이도 복용할 수 있는 성형물 등을 들 수 있다. 또한, 과립제, 산제에는 복용시 용해하여 이용하는 드라이 시럽제가 포함되고, 또 구강내에서 신속하게 용해, 붕괴되어 물 없이도 복용할 수 있는 입상물도 포함된다.
본 발명 붕괴제는 의약품이나 건강식품 등에 배합할 수 있다. 이들 의약품이나 건강식품에 포함되는 약효성분이나 영양성분에는 특별히 제한은 없고, 용도에 따라 배합할 수 있다. 이들 성분은 분말상, 결정상, 유상, 용액상 등 어떠한 형태의 것이라도 좋다.
의약품이나 건강식품에 포함되는 성분으로는 예를 들면, 비타민A, 비타민Bl(염산티아민 등), 비타민B2, 비타민B6, 비타민Bl2, 비타민C(아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨 등), 비타민D, 비타민E, 니코틴산아미드, 판토텐산칼슘, 판테틴(pantethine), 입실론 아미노카프론산, 트라넥삼산, 감마 아미노부티르산, 염화 카프로늄, 염산프로카인아미드, 타르타르산 알리메마진(alimemazine tartrate), 이소니아지드, 염산 필시카이니드(pilsicainide hydrochloride), 염산 티클로딘, 말레인산 시네파지드, 술피린, 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 시메티딘, 파모티딘, 카페인, 오프록사신, 레보플록사신, 날리딕스산, 카르베디롤, 술파디메톡신, 레세르핀, 염산 로페푸라민, 말로티레이트, 바클로펜, 프로부콜, 술파모노메톡신, 레보도파, 티미페론, 염산 세트락사이트, 플로프로피온, 부토라라진, 옥시페르틴, 에피리졸 등을 들 수 있다. 약효성분이나 영양성분은 고형제제에 1종 또는 2종이상이 배합되어 있어도 좋다.
본 발명 붕괴제를 포함하는 고형제제에는 본 발명 붕괴제의 효과(붕괴시간의 단축, 경시안정성의 향상 등)에 지장이 없는 한, 일반적으로 이용되는 각종 제제첨가물을 적당량 더 포함하여도 좋다. 제제첨가물로는 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 감미제, 교미제 등을 들 수 있다. 이하에, 이들의 구체예를 든다.
부형제로는 유당, 백당, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 마크로골, 분말 환원 맥아당 시럽, 환원 유당과 같은 수용성 부형제, 옥수수전분, 감자전분, 보리전분, 쌀 전분, 결정 셀루로오즈, 경질 무수규산, 건조 수산화알루미늄겔, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 합성규산알루미늄, 합성 히드로탈사이트, 함수2산화규소, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산수소칼슘과 같은 수불용성 부형제를 들 수 있다.
붕괴제로는 부분 알파화 전분, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸전분 과 같은 전분류, 결정 셀루로오즈, 분말 셀루로오즈, 저치환 히드록시프로필셀루로우즈, 카르멜로우즈, 카르멜로우즈칼슘, 크로스카르멜로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀루로우즈와 같은 셀루로우즈류, 아르긴산, 구아검, 카세인포름아미드, 펙틴, 이온교환수지, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 고분자화합물, 벤토나이트(콜로이드성 함수 규산알루미늄), 비검(규산마그네슘과 규산알루미늄의 혼합물)과 같은 무기물질류 등을 들 수 있다.
결합제로는 메틸셀루로우즈, 히드록시프로필셀루로우즈, 히드록시프로필메틸셀루로우즈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 자당지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
착색제로는 식용황색 5호 색소, 식용적색 2호 색소, 식용청색 2호 색소, 식용 레이크 색소, 황색 삼이산화철, 산화티탄 등을 들 수 있다.
감미제로는 아스파르탐, 스테비아, 소마틴, 사카린 나트륨, 글리시레틴산 2칼륨 등을 들 수 있다.
교미제로는 L-멘톨, 캠퍼, 박하, L-글루타민산나트륨, 이노신산 2나트륨, 염화마그네슘 등을 들 수 있다.
이들 제제첨가물은 고형제제 제조시에 적절한 공정으로 첨가하면 좋다.
본 발명 붕괴제를 포함하는 고형제제는 공지의 고형제제 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 조립방법으로는 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동유동층 조립법, 압출조립법, 분무 조립법 및 파쇄 조립법 등을 이용할 수 있다.
이하, 유동층 조립법을 이용한 제조방법의 일례를 설명한다.
약효성분 및/ 또는 영양성분에 에리쓰리톨, 필요에 따라 유당, 옥수수전분과 같은 부형제를 가하고, 히드록시프로필셀루로우즈, 폴리비닐알코올 과 같은 결합제의 수용액을 이용하여 유동층 조립건조기로 조립하고, 필요에 따라 아스파탐과 같은 감미제를 가하고, 혼합기로 혼합하여 과립제, 산제 또는 세립제로 하면 좋다. 또한, 얻어진 조립물에 스테아린산마그네슘, 탈크와 같은 활택제를 필요량 첨가하여 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 타정기로 타정하고, 정제나 츄어블정으로 할 수도 있다.
[실시예]
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
＜시험 방법＞
본 발명을 상세하게 설명하기 위해 하기와 같은 시험을 실시하였다.
(1) 물에 대한 용해도의 측정
37℃에서 각 시료의 포화 수용액을 조제한 후, 맴브레인 필터로 여과하고, 여과액의 일정양의 중량을 정확하게 칭량하고, 동결건조법으로 건조하고, 수분량을 산출하였다.
(2) 포화 수용액의 점도측정
37℃에서 각 시료의 포화 수용액을 조제한 후, 맴브레인 필터로 여과하고 여과액을 이용하여 B형 점도계로 37℃에서의 점도를 측정하였다.
(3) 정제경도
정제 경도계 [Freund Industrail Co., Ltd: Schleuniger 정제 경도계]를 이용하여 직경 방향의 경도를 측정하였다. 시험은 5정에 대해서 하고, 그 평균치를 나타낸다.
(4) 붕괴시험
일본 약국방 제13개정 붕괴 시험법의 정제에 따라, 보조접시를 이용하지 않고 측정하였다[Toyama Sangyo:붕괴 시험기] 시험은 6정에 대하여 하고, 그 평균치를 나타낸다.
(5) 구강내 붕괴시험
건강한 성인남자 3명의 구강내 타액(물을 포함하지 않은)으로 정제가 완전히 붕괴되기까지의 시간을 측정하였다.
(6) 타정압력
타정압력을 계측하고, 펀칭당 평균 타정압(kg/펀칭)을 나타낸다.
(7) 흡습 증량
흡습 전후의 중량을 측정하고, 흡습 증가량(%)을 산출하였다.
(8) 체적 팽창률
흡습 전후의 정제의 체적을 측정하고, 체적 팽창률(%)을 산출하였다.
시험예 1
시험예 1로서, 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨, 말토오즈, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨을 이용하여 37℃에서 포화 용해도 및 포화 수용액의 점도를 측정하였다. 또한, 참고예 1로서, 유당, D-만니톨, D-소르비톨, 환원맥아당수사탕, 환원유당, 포도당, 백당에 대하여 시험예 1과 같이 포화 용해도 및 포화 수용액의 점도를 측정하였다. 결과를 표 l에 나타낸다.
시료 용해도(37℃)W/V% 점도(37℃)mPa·s
시험예1 에리쓰리톨 45 3.5
트레할로우즈 50 11
크실리톨 74 37
말토오즈 46 38
아세트산칼륨 76 30
아세트산나트륨 38 5.2
시트르산나트륨 36 5.8
참고예1 유당 25 1.7
D-만니톨 24 1.6
D-소르비톨 88이상*1 2090이상
환원맥아당시럽 79 488
환원유당 74 218
포도당 83 282
백당 78 1120
주) *1: 용해도가 커서, 포화용액의 조제가 곤란하였다.
시험예 2
시험예 2로서, 에리쓰리톨, 트레할로우즈(함수결정, Hayashibara Shoji Inc.), 크실리톨 및 말토오즈(무수결정, Nihon Shokuhin Kako co., Ltd.)를 이용하여, 25℃, 상대습도 75%의 조건에서 7일간 보존하고, 각각의 흡습 증가량(%)을 측정하였다. 또한, 참고예 2로서, 옥수수전분, 저치환 히드록시프로필셀루로우즈, 카르멜로우즈, 카르멜로우즈칼슘 및 크로스칼멜로우즈나트륨을 이용하여 시험예 2와 같이 흡습 증가량(%)을 측정하였다. 또한, 미리 건조기로 80℃에서 l시간 건조한 것을 시료로 이용하였다.
시 료 25℃, 75%개방, 7일
시험예2 에리쓰리톨 0.03%
트레할로우즈 0.99%
크실리톨 0.05%
말토오즈 0.06%
참고예2 옥수수전분 8.53%
저치환 히드록시프로필 셀룰로오즈 14.09%
카르멜로우즈 11.55%
카르멜로우즈칼슘 17.49%
크로스카르멜로우즈나트륨 21.07%
표 2에 나타난 바와 같이, 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨, 말토오즈는 대부분 흡습되지 않지만, 참고예 2의 수팽윤성 붕괴제인 저치환 히드록시프로필셀루로우즈, 카르멜로우즈, 카르멜로우즈칼슘, 크로스카르멜로우즈나트륨은 흡습성이 있으며, 10∼20%의 흡습 증가량을 나타내었다.
실시예 1
유동층 조립건조기에 유당 및 옥수수전분을 표 3 기재의 실시예 1-1∼l-3의 처방으로 첨가하고, 3분간 혼합한 후, 히드록시프로필셀루로우즈(HPCL, Nippon Soda Co., Ltd.) 5w/v% 수용액 100㎖를 이용하여 스프레이압 1.5kg/㎠, 스프레이액 속도 15㎖/분으로 조립하였다. 건조 후, 16 메쉬 체(l000μm)로 여과하였다. 이에 에리쓰리톨[Nikken Chemicals Co., Ltd. 제: 42 메쉬(350μm) 통과품] 및 스테아린산마그네슘을 표 3 기재의 실시예 1-1∼l-3의 처방으로 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 단발타정기를 이용하여 10mmφ 우각평면의 펀칭로 정제 중량 400㎎, 타정압력으로서 저압∼고압 3종류의 타정압력으로 타정하였다. 또한, 표 3 기재의 비교예 1의 처방으로 실시예 l과 같이 조작하고, 타정하여 비교예로 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 4 및 도 l에 나타낸다.
처 방 실 시 예 비교예
1-1 1-2 1-3 1
유당 247 219 191 275
옥수수전분 106 94 82 118
에리쓰리톨 40 80 120 -
히드록시프로필셀루로오즈 5 5 5 5
스테아린산마그네슘 2 2 2 2
합계 400 400 400 400
주) 처방 중의 수치의 단위는 g이다.
타정압 중량(g) 경도(㎏) 붕괴시간(분)
실시예1-1 530 402 2.0 3.2
1075 400 4.9 2.8
1450 400 8.0 3.3
실시예1-2 520 400 1.3 1.8
1100 403 4.2 1.5
1515 404 6.6 2.0
실시예1-3 505 402 1.0 1.2
1000 401 2.9 1.3
1600 399 5.0 1.3
비교예1 525 402 2.6 3.3
1050 404 6.8 3.4
1475 400 10.4 3.4
표 4 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1-1∼l-3은 비교예 l에 비해 붕괴시간이 단축되었다. 또한, 에리쓰리톨의 배합량이 많아짐에 따라 붕괴시간 단축효과가 보여졌다.
실시예 2
유동층 조립건조기에 에텐자미드(ethenzamide) 및 옥수수전분을 표 5 기재의 실시예 2의 처방으로 첨가하고, 3분간 혼합한 후, 히드록시프로필셀루로우즈 5w/v%수용액 200㎖를 이용하여, 스프레이압 1.5kg/㎠, 스프레이액 속도 15㎖/분으로 조립하였다. 건조후, 16 메쉬 체로 여과하였다. 여기에, 에리쓰리톨 및 스테아린산마그네슘을 표 5 기재의 실시예 2의 처방으로 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 단발타정기를 이용하여, 10mmφ 우각평면의 펀칭로 정제중량 400㎎, 타정압력으로 저압∼고압 3종류의 타정압력으로 타정하였다. 또한, 표 5 기재의 비교예 2-1 및 2-2의 처방에 따라 실시예 2와 같이 조작하고, 타정하여 비교예로 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 6 및 도 2에 나타낸다.
처 방 실시예2 비교예2-1 비교예2-2
에텐자미드 250 250 250
옥수수전분 56 136 56
에리쓰리톨 80 - -
저치환 히드록시프로필셀루로오즈 - - 80
히드록시프로필셀루로우즈 10 10 10
스테아린산마그네슘 4 4 4
합계 400 400 400
주) 처방 중의 수치의 단위는 g이다.
타정압 중량(g) 경도(㎏) 붕괴시간(분)
실시예2 525 404 4.1 1.7
1040 405 8.1 2.5
1550 406 11.8 3.3
비교예2-1 515 401 3.5 14.6
1035 400 8.2 18.7
1550 403 12.3 13.7
비교예2-2 540 409 3.0 2.4
1065 404 7.9 4.2
1530 404 11.2 7.0
표 6 및 도 2에서 나타난 바와 같이, 실시예 2는 비교예 2-1에 비해 붕괴시간의 단축효과가 보여졌다. 또한, 수팽윤성의 붕괴제인 저치환 히드록시프로필셀루로우즈를 배합한 비교예 2-2와 비교해, 동등 이상의 붕괴시간의 단축효과가 보여졌다.
실시예 3
유동층 조립건조기에 트라넥삼산 및 옥수수 전분을 표 7 기재의 실시예 3의 처방으로 첨가하고, 3분간 혼합한 후, 폴리비닐알코올(부분 검화물, PVA205s, Kuraray Co., Ltd.)의 5w/v% 수용액 100㎖를 이용하고, 스프레이압 l.5㎏/㎠, 스프레이액 속도 15㎖/분으로 조립하였다. 건조 후, 16메쉬 체로 여과하였다. 여기에, 에리쓰리톨 및 스테아린산마그네슘을 표 7 기재의 실시예 3의 처방으로 첨가하고, 혼합하였다. 이어서, 단발타정기를 이용하여 10mmφ 우각평면의 펀칭으로 정제 중량 400㎎, 타정압력으로서 저압∼고압 3종류의 타정압력으로 타정하였다. 또한, 표 7 기재의 비교예 3-1 및 3-2의 처방에 따라 실시예 3과 같이 조작하고, 타정하여 비교예로 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 8 및 도 3에 나타낸다.
처 방 실시예3 비교예3-1 비교예3-2
에텐자미드 250 250 250
옥수수전분 63 143 63
에리쓰리톨 80 - -
저치환 히드록시프로필셀루로오즈 - - 80
히드록시프로필셀루로우즈 5 5 5
스테아린산마그네슘 20 2 2
합계 400 400 400
주) 처방 중의 수치의 단위는 g이다.
타정압 중량(g) 경도(㎏) 붕괴시간(분)
실시예3 530 403 1.3 1.3
1015 407 2.6 0.9
1530 413 3.7 1.5
비교예3-1 500 401 1.3 2.6
1015 403 3.0 3.1
1515 408 4.5 3.7
비교예3-2 510 401 2.6 0.9
1030 402 5.7 1.9
1535 406 8.0 3.4
표 8 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 3은 비교예 3-1에 비해 붕괴시간의 단축효과가 보여졌다. 또한, 수팽윤성 붕괴제인 저치환 히드록시프로필셀루로우즈를 배합한 비교예 3-2와 비교하여 동등한 붕괴시간의 단축 효과가 보여졌다.
실시예 4
유동층 조립건조기에 에리쓰리톨 및 옥수수전분을 표 9 기재의 실시예 4의 처방으로 첨가하고, 3분간 혼합한 후, 물 800㎖를 이용하여, 스프레이압 2.0㎏/㎠, 스프레이액 속도 20㎖/분으로 조립하였다. 건조 후, 16메쉬 체로 여과하였다. 여기에 스테아린산마그네슘을 0.5중량% 첨가하고, 혼합하였다. 이어서, 단발타정기를 이용하여 10mmφ 우각평면의 펀칭로 정제중량 400㎎, 타정압력 300∼1300㎏/펀칭로 타정하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
실시예 5
실시예 4의 에리쓰리톨을 트레할로우즈(함수결정, Hayashibara Shoji Inc.)로 대체하여 표 9 기재의 실시예 5의 처방으로 실시예 4와 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
실시예 6
실시예 4의 에리쓰리톨을 크실리톨(Towa Chemical Industry Co., Ltd.)로 대체하여 표 9 기재의 실시예 6의 처방으로 실시예 4와 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
실시예 7
실시예 4의 에리쓰리톨을 말토오즈(무수결정, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.)로 대체하여 표 9기재의 실시예 7의 처방으로 실시예 4와 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
비교예 4
실시예 4의 에리쓰리톨을 D-소르비톨(Towa Chemical Industry Co., Ltd.)로 대체하여 표 9 기재의 비교예 4의 처방으로 실시예 4와 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
비교예 5
실시예 4의 에리쓰리톨을 환원 맥아당 시럽(Towa Chemical Industry Co., Ltd.)로 대체하여, 표 9 기재의 비교예 5의 처방으로 실시예 4와 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험, 구강내 붕괴시험을 하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
처방 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 비교예4 비교예5
옥수수전분 240 240 240 240 240 240
에리쓰리톨 560 - - - - -
트레할로우즈 - 560 - - - -
크실리톨 - - 560 - - -
말토오즈 - - - 560 - -
D-소르비탄 - - - - 560 -
환원맥아당 시럽 - - - - - 560
합계 800 800 800 800 800 800
주) 처방 중의 수치의 단위는 g이다.
타정압(kg/펀칭) 중량(g) 경도(㎏) 붕괴시간(초) 구강내붕괴시간(초)
실시예4 1091 400 4.0 16 15∼22
실시예5 450 412 2.8 53 50∼60
실시예6 850 400 1.8 43 51∼78
실시예7 730 398 0.6 40 21∼26
비교예4 1100 406 2.0 46 70∼145
비교예5 960 412 2.3 108 72∼159
표 10에 나타난 바와 같이, 실시예 4∼7은 비교예 4∼5에 비하여 붕괴 시간이 비교적 빠르며, 특히 구강내 붕괴시간에 대해서는 큰 단축 효과가 보여졌다. 이러한 점에서 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨, 말토오즈는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 고체제제의 붕괴제로 우수하다고 할 수 있다.
실시예 8
유동층 조립건조기에 에텐자미드, 옥수수전분 및 에리쓰리톨을 표 11 기재의 실시예 8의 처방으로 첨가하고, 3분간 혼합한 후, 히드록시프로필셀루로우즈 5w/v% 수용액 200㎖를 이용하여 스프레이압 1.5㎏/㎠, 스프레이액 속도 15㎖/분으로 조립하였다. 건조 후, 16메쉬 체로 여과하였다. 여기에 스테아린산마그네슘을 표 11기재의 실시예 8의 처방으로 첨가하고, 혼합하였다. 이어서, 단발타정기를 이용하여 10mmφ 우각평면의 펀칭로 정제중량 400㎎, 타정압력으로 100∼800㎏/펀칭로 타정하였다. 얻어진 정제에 대하여 붕괴시험을 하고, 또 흡습조건하에서의 안정성시험을 하였다. 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다.
실시예 9
실시예 8의 에리쓰리톨을 트레할로우즈로 대체하고, 표 11 기재의 실시예 9의 처방으로 실시예 8과 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 관하여 붕괴시험을 하고, 또한 흡습조건하에서의 안정성시험을 하였다. 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다.
비교예 6
실시예 8의 에리쓰리톨을 크로스카르멜로우즈나트륨으로 대체하고, 표 11 기재의 비교예 6의 처방으로 실시예 8과 같은 조작을 하였다. 얻어진 정제에 관하여 붕괴시험을 하고, 또한 흡습 조건하에서의 안정성시험을 하였다. 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다.
처 방 실시예8 실시예9 비교예6
에텐자미드 250 250 250
옥수수전분 56 56 116
에리쓰리톨 80 - -
트레할로우즈 - 80 -
크로스카르멜로우즈나트륨 - - 20
히드록시프로필셀루로우즈 10 10 10
스테아린산마그네슘 4 4 4
합계 400 400 400
주) 처방중의 수치의 단위는 g이다.
타정압(㎏/펀칭) 중량(g) 경도(㎏) 붕괴시간(초)
실시예8 ① 390 405 7.7 2.0
② 680 401 11.8 2.5
실시예9 ① 150 409 3.9 7.8
② 300 408 7.0 11.7
비교예6 ① 290 407 3.5 11.9
② 600 409 7.3 11.1
개시시간 25℃, 75% 개방 7일 40℃, 75% 개방 7일
실시예8-② 경도(㎏) 11.8 11.0 9.6
붕괴시간(분) 2.5 2.5 2.5
흡습증가량(%) - 1.3 0.4
정직경(㎜) 10.06 10.12 10.12
정두께(㎜) 4.56 4.65 4.70
체적팽창률(%) - 3.3 3.7
실시예9-② 경도(㎏) 7.0 6.2 4.8
붕괴시간(분) 11.7 8.3 10.2
흡습증가량(%) - 1.2 0.4
정직경(㎜) 10.06 10.02 10.10
정두께(㎜) 4.97 5.03 5.04
체적팽창률(%) - 0.4 2.1
비교예6-② 경도(㎏) 7.3 4.3 3.2
붕괴시간(분) 11.1 10.7 10.9
흡습증가량(%) - 3.0 1.5
정직경(㎜) 10.09 10.28 10.25
정두께(㎜) 4.82 5.06 5.04
체적팽창률(%) - 9.0 7.9
표 12에 나타난 바와 같이, 실시예 8 및 9는 수팽윤성 붕괴제인 크로스카르멜로우즈 나트륨을 배합한 비교예 6과 비교하여 동등 이상의 붕괴시간의 단축효과가 보여졌다. 또한, 흡습조건하에서의 안정성에 대해서는 표 13에 나타난 바와 같이, 실시예 8 및 9는 비교예 6에 비하여, 경도저하, 흡습증가량, 체적팽창율 모두가 작고, 양호한 안정성을 나타내었다. 또한, 실시예 8 및 9의 에리쓰리톨 및 트레할로우즈는 흡습성을 가지지 않지만, 처방중에 배합한 옥수수전분이 흡습하여 약간의 체적팽창을 나타낸 것이다.
본 발명 붕괴제를 포함하는 고형제제는 종래부터 이용되고 있는 수팽윤성 붕괴제와 동등 이상의 붕괴시간의 단축효과를 나타낸다. 또한, 본 발명 붕괴제는 팽윤성을 가지지 않기 때문에, 경시적인 흡습에 의한 체적팽창이 생기지 않는 점으로 미루어, 특히, 필름코팅정과 당의정의 경시안정성이 향상된다. 나아가서는 구강내에서 신속하게 붕괴 또는 용해되는 성형물이나 츄어블정, 과립제, 산제에 적용할 경우, 구강내에서 꺼칠꺼칠한 느낌이 없고, 신속하게 용해되기 때문에, 복용성이 우수한 고형제제라고 할 수 있다. 또한, 본 발명 붕괴제를 포함하는 고형제제는 공정수가 많다는 등의 복잡한 제조법을 필요로 하지 않고, 일반적인 제조법으로 제조할 수 있어 경제적으로 공업생산성이 높은 것이다.

Claims (5)

  1. 실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 함유하는 붕괴제.
  2. 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨 및 말토오즈로 구성되는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 물질을 함유하는 붕괴제.
  3. 청구항 1 또는 2 기재의 붕괴제를 함유하는 고형제제.
  4. 실온에서 고체이고, 37℃에서 물에 대한 용해도가 30중량% 이상이며, 37℃에서 포화 수용액의 점도가 50mPa·s 이하인 물질을 함유하는 붕괴제의 함유량이 고형제제의 전체 중량에 대하여 5∼99중량%인 붕괴제를 함유하는 고형제제.
  5. 에리쓰리톨, 트레할로우즈, 크실리톨 및 말토오즈로 구성되는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 물질을 함유하는 붕괴제의 함유량이 고형제제의 전체 중량에 대하여 5∼99중량%인 고형제제.
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