JP6286383B2

JP6286383B2 - 固形医薬組成物

Info

Publication number: JP6286383B2
Application number: JP2015065447A
Authority: JP
Inventors: 圭祐弘津
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-03-27
Filing date: 2015-03-27
Publication date: 2018-02-28
Anticipated expiration: 2035-03-27
Also published as: JP2016183138A

Description

本発明は、オンジエキスを含有する固形医薬組成物に関する。

オンジ（遠志）は、イトヒメハギ（ＰｏｌｙｇａｌａｔｅｎｕｉｆｏｌｉａＷｉｌｆｅｎｏｗ）の根であり、中国北部、シベリア、朝鮮半島北部に分布するヒメハギ科の多年草である。「遠志」は「志が遠大になる」からと言われ、不眠症、健忘症などの精神・神経疾患にも用いられている。このようなオンジが有する精神、神経疾患に対する効果に着目して、オンジの様々な薬効が報告されている。具体的には、記憶学習障害に関する改善作用や、アルツハイマー病などにおける痴呆症状を改善できる可能性（非特許文献１）、鎮静作用、抗痴呆作用、抗潰瘍作用、去痰作用、抗アレルギー作用、抗ウイルス作用等の様々な薬効が報告されている。

医薬品などの原料としてオンジを使用する場合、オンジの抽出物であるオンジエキスを用いることが出来る。通常、オンジエキスの形態としては、オンジを濃縮、乾燥し、粉末化して得られるオンジエキス末などを使用することができる。しかし、オンジエキスは吸湿または酸化されやすく、オンジエキスを含む組成物は保存中に吸湿や酸化による変色が生じるという問題がある。

このようなエキスの変色を抑制する方法として、例えば特許文献１では漢方エキスにポリ酢酸ビニルを配合した固形製剤が紹介されている。しかし、この方法で変色抑制効果を得るためには、ポリ酢酸ビニルを漢方エキスに噴霧して混合（コーティング）する工程が必要となる。また、包装形態で変色を抑制する方法としては、乾燥剤と一緒に保存する方法等が紹介されている（非特許文献３）。しかし、このような方法では包装形態に制限が生じ、乾燥剤等の余分な包材コストがかかるという問題がある。このため、上記のような新たな製造工程が発生したり、また余分な包材コストがかからない、一層簡便な方法が求められていた。

特開２０１４−１６６９９４号公報

ＪＩＭ１４巻５号ｐ４４３−４４５「遠志と神経」（２００４）月刊漢方研究２００５年９月号ｐ３５−４２「生薬の薬効・薬理シリーズ８６オンジ（遠志）」臨床と薬物治療６９号ｐ２７８−２８２「特集エキス剤を活用した漢方の使い方〈総論〉エキス製剤の保管について」（１９９２）

本発明の課題は、調製工程または保存における変色を抑制し、安定性に優れたオンジエキスを含有する固形医薬組成物を提供することにある。また、本発明の課題は、新たな製造工程や包材コストを増やすことなく、上記特性を有する固形医薬組成物を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、オンジエキスに含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される少なくとも一種のケイ酸化合物を配合し、固形形状に調製することにより、オンジエキスの安定性が高まり、変色が効果的に抑制できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明は以下の固形医薬組成物等を提供するものである。
項１：（Ａ）オンジエキス、及び、（Ｂ）含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される少なくとも一種のケイ酸化合物を含有する固形医薬組成物。
項２：さらに（Ｃ）セルロース化合物を含有する、項１に記載の固形医薬組成物。
項３：前記（Ｃ）成分が、カルメロースカルシウムである、項２に記載の固形医薬組成物
項４：（Ａ）成分が４０〜８０重量％、（Ｂ）成分が１〜２０重量％、（Ｃ）成分が１〜２０重量％である、項２または３に記載の固形医薬組成物。
項５：錠剤である、項１〜４のいずれかに記載の固形医薬組成物。
項６：（Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｂ）成分が１〜４０重量部である、項１〜５のいずれかに記載の固形医薬組成物。
項７．（Ａ）オンジエキスに（Ｂ）含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される少なくとも一種のケイ酸化合物を配合して固形形態に成型することを特徴とする、（Ａ）オンジエキスを含有する医薬組成物の変色抑制方法。
項８：さらに（Ｃ）セルロース化合物を配合する、項７に記載の変色抑制方法。
項９：前記（Ｃ）成分が、カルメロースカルシウムである、項８に記載の変色抑制方法。
項１０：最終医薬組成物１００重量％中の割合が、（Ａ）成分が４０〜８０重量％、（Ｂ）成分が１〜２０重量％、（Ｃ）成分が１〜２０重量％である、項８または９に記載の変色抑制方法。
項１１：固形形態が錠剤である、項７〜１０のいずれかに記載の変色抑制方法。
項１２：（Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｂ）成分が１〜４０重量部である、項７〜１１のいずれかに記載の変色抑制方法。

本発明の固形医薬組成物によれば、オンジエキスと、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種を含有することで安定性が向上しており、経時的に生じ得る変色を有意に抑制することができる。こうした本発明の効果は、オンジエキスと、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種を含有することのみで得られるので、従来の方法のように、新たにエキスをコーティングする工程を増やしたり、余分な包材コストをかけたりする必要がない。

本発明の固形医薬組成物は、オンジエキス（（Ａ））成分と表記することもある）、及び、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種（（Ｂ）成分と表記することもある）を含有することを特徴とする。さらに、セルロース化合物（（Ｃ）成分と表記することもある）を含有することで、変色抑制効果がより一層向上することを特徴とする。以下、本発明の固形医薬組成物について記述する。

（Ａ）オンジエキス
本発明の固形医薬組成物は、オンジエキス（（Ａ）成分）を含有する。
本発明で用いる（Ａ）成分の形態は、オンジのエキス（抽出物）であれば特に制限されず、当該オンジエキスの濃縮物（軟エキスや流エキスなどの濃縮エキス形態）の形態であっても、また乾燥物（エキス末などの乾燥エキス形態）の形態であってもよい。通常、好ましくはエキス末などの乾燥末形態が使用される。

かかるオンジエキスは生薬原料であるオンジから抽出し加工（濃縮、乾燥）することによって調製することができる。抽出及び加工の方法については、特に限定されず、当該技術分野で一般的に採用される方法を用いることができる。抽出方法としては、好ましくは下記に説明するような溶媒を用いた加熱抽出方法を挙げることができ、また加工方法としては、下記に説明する濃縮、及び乾燥方法が用いられる。

生薬原料であるオンジからオンジエキスを抽出する方法としては、制限されないものの、具体的には、オンジの重量の１〜２５倍量、好ましくは５〜１５倍量の抽出溶媒を加え、７０〜１００℃程度で０．５〜２時間抽出し、必要に応じて遠心分離及び／またはろ過して抽出液を得る方法が挙げられる。抽出溶媒は特に制限されないが、例えば水、エタノール、酢酸及びこれらの混合液などが挙げられる。

また、オンジエキスの濃縮物は、上記で得られた抽出液を例えば減圧下で濃縮することにより製造できる。このとき、得られたオンジエキスの濃縮物に吸着剤を加えることによって、吸着エキスの形態としても良い。吸着剤としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されず、例えば、デキストリン、デンプン、ゼラチン及びケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの吸着剤は、１種単独で使用しても良く、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。吸着剤の量も制限されず、最終的に得られるオンジエキス（乾燥物）１００重量部あたり、２０〜５０重量部、好ましくは３０〜４０重量部が例示される。

また、オンジエキスの乾燥物は、オンジエキスやオンジエキスの濃縮物を乾燥させることにより製造できる。乾燥方法は特に制限されず、例えばスプレードライ、減圧濃縮乾燥、凍結乾燥等が挙げられ、好ましくはスプレードライが挙げられる。オンジエキスやオンジエキスの濃縮物を乾燥処理に供する場合、吸着剤を添加しても良い。吸着剤を添加することにより、乾燥の時間を短縮し、得られるエキスの乾燥物の吸湿性を低減させることが可能となり、乾燥物の最終的な収率を向上させることも可能となる。添加剤としては前述と同様に、例えば、デキストリン、デンプン、ゼラチン及びケイ酸カルシウム等が挙げられ、これらは、１種単独で使用しても良く、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。吸着剤の量も制限されず、最終的に得られるオンジエキスの乾燥物１００重量部あたり、２０〜５０重量部、好ましくは３０〜４０重量部が例示される。

本発明の固形医薬組成物における（Ａ）成分の含有量については、特に制限されないが、例えば４０〜８０重量％、好ましくは５０〜７０重量％が挙げられる。

（Ｂ）含水ニ酸化ケイ素、及び軽質無水ケイ酸
本発明の固形医薬組成物は、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種含有する。後述する実施例に示すように、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種を含有することによってオンジエキスの変色を抑制することが可能となる。

本発明で用いられる含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸は、ケイ酸化合物の一種である。その他のケイ酸化合物としては、例えば、重質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム等が挙げられる。しかし、意外なことに、ケイ酸化合物のうち含水ニ酸化ケイ素と軽質無水ケイ酸にはオンジエキスの変色抑制効果が確認されたが、その他のケイ酸化合物では同様の変色抑制効果は確認できなかった。

含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸は、１種単独で上記（Ａ）成分と併用することができるし、また両者を組み合わせて（Ａ）成分と併用することもできる。なお、本発明の効果が妨げられないことを限度として、含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸はいずれも、上記するその他のケイ酸化合物と組み合わせて用いることができ、それを制限するものではない。

本発明の固形医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量については、特に制限されないが、例えば１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％が挙げられる。また、固形医薬組成物を錠剤として調製する場合は、（Ａ）成分を１００重量部としたときの（Ｂ）成分の含有割合は１〜４０重量部であることが特に好ましい。

（Ｃ）セルロース化合物
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）オンジエキス、（Ｂ）含水ニ酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸の少なくとも一種に加えて、（Ｃ）セルロース化合物、を含有しても良い。（Ｃ）成分を含有することによって、（Ｂ）成分のみを含有する場合よりも一層（Ａ）成分の変色を抑制することが可能となる。

本発明で用いられる（Ｃ）成分の種類については、例えば、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルメロースナトリウム）、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、及びカルメロースカリウム（カルボキシメチルセルロースカリウム）等が挙げられる。これらは１種単独で上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と併用することができるし、また２種以上を任意に組み合わせて（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と併用することもできる。変色を抑制するという観点からは、カルメロースカルシウムが特に好ましい。

本発明の固形医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、特に制限されないが、例えば１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％が挙げられる。

その他成分
本発明の固形医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の賦形剤（例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖など）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポビドンなど）、崩壊剤（例えば、寒天、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクなど）、着色剤（例えば、カラメル、クチナシ色素、酸化チタン、酸化鉄など）、保存剤（例えば、L-アスコルビン酸など）、防腐剤（例えば、安息香酸など）、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、界面活性剤（例えば、サポニン、レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなど）、コーティング剤（例えば、シェラック、ヒプロメロース、マクロゴール、カルナバロウ、ヒドロキシプロピルセルロースなど）などの成分を含有して調製することもできる。

本発明の固形医薬組成物は、固形製剤であれば限定されず、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤のいずれでもよい。

本発明の固形医薬組成物は好ましくは錠剤として調製される。錠剤の調製は、本発明の属する技術分野において周知の方法、例えば、打錠機を用いての圧縮成型法により行うことができる。打錠は、混合した成分をそのまま打錠してもよく、または混合した成分を造粒工程に付し、得られる顆粒を打錠してもよい。１つの態様において、本発明の錠剤は、各成分を処方に従って添加し、混合、造粒、乾燥、整粒および混合を行い、得られた調製混合物を打錠することによって調製することができる。また、錠剤の成形後に、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしてもよい。本発明の固形医薬組成物としては、コーティングを施していない錠剤（裸錠）においても、特に変色抑制効果を発揮できることを特徴としている。

本発明の固形医薬組成物は顆粒として調製してもよい。顆粒の調製は、本発明の属する技術分野において周知の方法、例えば、転動造粒法、流動層造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、攪拌造粒法などにより行うことができる。当該顆粒の製造は、例えば、結合水などを使用する湿式造粒、または乾式造粒により行ってもよい。当該顆粒をカプセルに充填することにより、カプセル剤とすることもできる。

本発明の固形医薬組成物の１日あたりの摂取量は、対象の体型、年齢、体調などにより、適宜調整することができる。例えば、大人（１５歳以上）が摂取する１日量としては、オンジエキスの乾燥物として、通常５００ｍｇ〜２５００ｍｇ程度である。本発明の医薬組成物は通常、１日１〜３回に分けて経口投与の形態で食前又は食間に服用する。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

１．オンジエキスの乾燥物の製造方法
本試験例では、以下のようにして取得したオンジエキスの乾燥物を用いた。
５〜１０ｍｍ程度に裁断されたオンジの根の乾燥物２ｋｇに、９５℃の水を３０ｋｇ加え、６０分間攪拌抽出した。次いで固液分離し得られた抽出液を、ロータリーエバポレーターを用いて６０℃以下で減圧濃縮し、濃縮液をスプレードライすることでオンジエキスの乾燥物５００（ｇ）を得た。

２．固形医薬組成物の製造方法
前述の通り得られたオンジエキスの乾燥物、ケイ酸化合物（含水ニ酸化ケイ素：「カープレックス＃８０」（ＤＳＬジャパン株式会社製）、軽質無水ケイ酸：「アドソリダー１０１」（フロイント産業株式会社製）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：「ノイシリン」（富士化学工業株式会社製））、セルロース化合物（カルメロースカルシウム：「ＥＣＧ５０５」（ニチリン化学工業社製）、結晶セルロース：「セオラスＰＨ−１０１」（旭化成株式会社製））、及びステアリン酸マグネシウム：「ステアリン酸マグネシウム植物性」（太平化学産業株式会社製）を後述する表１に従って秤量後に混合し、卓上型標準プレス機（エヌピーシーシステム株式会社製）とそれに対応した臼と杵を用いて５ｋＮの圧力で圧縮成型し、直径９ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤（比較例１〜３、実施例１〜５）を得た。以上のように得られた錠剤形態の組成物を以下の試験に供した。表中の各成分の含有量の単位は重量（ｍｇ）である。

３．試験方法
前記の通りに調製した錠剤形態の組成物（各製剤について６錠ずつ、１錠３００mg）を、スクリュー管（「硼珪酸ガラス（褐色ＮＯ.６）」日本電気硝子製）に充填・密閉して、温度５０℃・湿度６０％の環境下に１週間保存し、保存前後で錠剤の変色具合を確認した。変色具合の評価は、製造直後（保存前）の錠剤と、保存後の錠剤の色差を測定することにより実施した。色差（ΔＥ＊ａｂ）は、コニカミノルタ製の分光測色計ＣＭ−７００ｄを用いて測定した。色差の数値が小さいほど、保存後の錠剤と保存前の錠剤の色の差が少ないことを示し、変色抑制効果が高いことを意味する。評価結果を表１に示す。

表１に示されるように、オンジエキスを含む錠剤において、含水ニ酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸を含まない場合には著しく変色したが（比較例１〜３）、含水ニ酸化ケイ素を含む場合には変色が顕著に抑制されていた（実施例１〜３）。さらに、含水ニ酸化ケイ素に加えてカルメロースカルシウムを含有させた場合（実施例４）には、カルメロースカルシウムを含有しない場合（実施例１）に比べて変色が一層抑制された。また、実施例２の含水ニ酸化ケイ素を、軽質無水ケイ酸に置き換えた場合においてもオンジエキスの変色が有意に抑制された（実施例５）。一方、意外なことに、同じケイ酸化合物であっても、含水ニ酸化ケイ素に代えてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いた場合は、オンジエキスの変色に対する抑制効果は確認されなかった（比較例３）。

処方例１〜９
前述の通り得られたオンジエキスの乾燥物を用いて、表２に示す処方に従い、下記の各成分を混合し、卓上型標準プレス機（エヌピーシーシステム株式会社製）とそれに対応した臼と杵を用いて５ｋＮの圧力で圧縮成型し、直径９ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤（処方例１〜９）を得た。含水ニ酸化ケイ素:「カープレックス＃８０」(ＤＳＬジャパン株式会社製）、軽質無水ケイ酸：「アドソリダー１０１」（フロイント産業株式会社製）、カルメロースカルシウム:「ＥＣＧ５０５」(ニチリン化学工業株式会社製）、クロスカルメロースナトリウム:「キッコレートＮＤ−２００」(ニチリン化学工業株式会社製）、結晶セルロース:「セオラスＰＨ− 101」(旭化成株式会社製）、トウモロコシデンプン:「トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ」(日澱化学株式会社社製）、ステアリン酸マグネシウム:「ステアリン酸マグネシウム植物性」(太平化学産業株式会社製）、タルク：「タルク原末「マルイシ」」（丸石製薬株会社製）。得られた医薬組成物は、いずれも前述の実施例と同様に変色の抑制効果に優れていた。表中の各成分の含有量の単位は重量（ｍｇ）である。

Claims

（Ａ）オンジエキス、及び、（Ｂ）含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される少なくとも一種のケイ酸化合物を含有する固形医薬組成物であって、さらにカルメロースカルシウムを含み、
（Ａ）成分が４０〜８０重量％、（Ｂ）成分が１〜２０重量％、カルメロースカルシウムが１〜２０重量％であり、
生薬成分として、オンジエキスのみを含む、前記固形医薬組成物。
錠剤である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
（Ａ）オンジエキス、及び、（Ｂ）含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸からなる群から選択される少なくとも一種のケイ酸化合物を含有する固形医薬組成物であって、さらに、
（Ｃ）カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルメロースナトリウム）、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、及びカルメロースカリウム（カルボキシメチルセルロースカリウム）から選択されるセルロース化合物を含み、
生薬成分として、オンジエキスのみを含む、
前記固形医薬組成物。